专利名称：[的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种[18F]氟标记的苯并吡喃类化合物，该化合物为8-甲氧基-3-(4-[18F]氟苄基)-1，2，3，4，-四氢苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮。
本发明还涉及上述化合物的放射化学制备方法和其作为多巴胺D4受体显像剂的应用。
背景技术：
正电子发射型计算机断层显像(PET)是当前核医学领域最高水平的标志。PET技术是目前唯一的用解剖形态方式进行功能、代谢和受体显像的技术。基于它可显示生物物质相应生物活动的空间分布、数量及其随时间的变化，故称之为生化显像或分子显像。随着PET技术和放射性核素标记配体的发展，放射性受体显像越来越显示其独特的优点，它能在体外定量地显示体内受体的数量和受体的分布以及受体对标记化合物的亲和力，可以了解人类在正常生理状态及各种病理情况下脑受体功能的变化，对许多疾病的诊断和治疗起重要作用。
18F最适合于标记、制备脑受体PET显像剂，可以得到高分辨率、高灵敏度的影像。18F由于其相对较长的半衰期(T1/2＝110分钟)更适合于较复杂的多步有机合成及临床应用，且氟的范德华半径(1.95×10-8cm)与氢的范德华半径(1.20×10-8cm)很接近，在生理系统中的行为与氢相似。因此氟标记的受体配基是受体显像剂重要的研究发展方向。
要实现D4受体的显像，必须找到一种配体，不但要和D4受体有高的亲和性，还要相对D2、D3受体而言，此配体对D4受体有高的选择性，因此，多巴胺D4受体拮抗剂是较好的选择。
多巴胺是一种内源性神经递质，它通过多巴胺受体调控椎体外系的运动功能、精神活动、脑垂体激素的分泌和心血管功能；另外还参与中枢催吐、肠胃道功能、脑内压和视网膜信息传递的调控。多巴胺受体可粗分为多巴胺D1样受体和多巴胺D2样受体，其中多巴胺D1样受体又可分为多巴胺D1受体和多巴胺D5受体两种亚型；多巴胺D2样受体又可分为多巴胺D2、D3、D4受体三种亚型。多巴胺D2和D4受体主要与运动和情绪有关，多巴胺受体系统与多种神经精神疾病相关联，运动性疾病主要包括帕金森氏病、帕金森神经机能障碍、亨廷顿氏舞蹈症、进行性上核麻痹、多系统萎缩、Wilson’s病。
1993年Seeman等人报道了在精神分裂症病人的尾状核中D4受体比对照组增加了6倍，表明D4受体可能在精神病的病理学上起着重要作用，D4受体基于它的药理学性质和它的分布轮廓，已经揭示出可以作为治疗靶用以发展对精神分裂症的治疗。近年来研究报道有NGD94-1，U-101387，L-745，870，IRBI-257，PNU-101958，YM-50001，YM-4361，S18126，NRA0045，PB-12等多种多巴胺D4受体拮抗剂。其中化合物8-甲氧基-3-(4-氟苄基)-1，2，3，4，-四氢苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮，分子结构式为 为多巴胺D4受体拮抗剂，其竞争抑制常数(Ki)为4.3 nM，对D4受体有很高的亲和性，与多巴胺D2受体竞争抑制常数(Ki)大于5800nM，相对于D2受体有大于1350倍的结合选择性。该化合物作为多巴胺D4受体选择性拮抗剂，在治疗和(或)预防像精神分裂症类型的精神病方面有一定作用，同时与其它的经典的精神抑制性药物比较则有很小的副作用。
发明内容
本发明提供了一种[18F]氟标记的苯并吡喃类化合物，即分子结构式如下8-甲氧基-3-(4-[18F]氟苄基)-1，2，3，4，-四氢苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮。
本发明还提供了一种8-甲氧基-3-(4-[18F]氟苄基)-1，2，3，4，-四氢苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮的制备方法，其步骤如下反应一K2CO3，K222、18F-F-与三氟甲基磺酸4-三甲基铵苯甲醛在加热条件下反应，得到4-[18F]氟苯甲醛。反应温度为80-140℃，反应时间为5-15分钟。
反应二4-[18F]氟苯甲醛为甲基化试剂，以8-甲氧基-1，2，3，4，-四氢苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮作为仲胺。并在还原剂和酸性条件下完成胺的还原烷基化反应，得到最终产物8-甲氧基-3-(4-[18F]氟苄基)-1，2，3，4，-四氢苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮；其中仲胺和还原剂的摩尔比为1∶1-6，反应温度为65-135℃，反应时间为5-15分钟。
第一步反应中产物的分离纯化使用一个C-18 Sep-pak(Plus)柱和MgSO4干燥柱，反应混合物通过C-18 Sep-pak(Plus)柱后，柱子用有机溶剂淋洗，这里的有机溶剂是二氯甲烷、乙酸乙酯或乙醚中的一种，溶剂在油浴中用氮气吹干后得到产物。
第二步反应是在醇溶剂中进行，该醇为甲醇、乙醇或正丁醇，反应采用了二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥柱干燥；所述还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠或氰基硼氢化钠中的一种；产物的分离采用高效液相色谱(HPLC)。
产物保留时间tR＝13.2分钟，产物的放化产率为4.7％-15.6％(衰变校正后)，比活度大于1000mCi/μmol。最终产物的放化纯度高于98％。
本制备方法工艺简单，无高温、高压、敏感试剂的特殊要求，普通反应设备即可完成，产品纯化采用溶剂萃取、重结晶、柱层析、高效液相色谱(HPLC)等方法，简单易行，产品纯度(包括放射化学纯度)较高。
具体实施例方式
以下将通过实施例对本发明的有关细节作进一步的说明，但实施例并不限制本发明的保护范围。
实施例14-[18F]苯甲醛的制备取100μL[18F]F-溶液加入到包含有22mg K222和4mg碳酸钾的反应瓶中，将该反应瓶浸入120℃油浴，通入氮气(1mL/min)吹干，加入500uLHPLC乙腈蒸发至干，重复三次。加入溶于1mL DMSO的15mg三氟甲基磺酸4-三甲基铵苯甲醛，80℃下密闭反应5分钟，反应结束后冷却至室温，用10mL 0.5mol/L HCl稀释反应液，转移至一小烧杯，另取10mL 0.5mol/LHCl溶液洗涤反应瓶，洗液并入前一小烧杯，充分混合用20mL注射器注入一个C-18 Sep-pak(Plus)柱。依次用5mL 0.5mol/L HCl和5mL水淋洗，洗出液弃去，再注射空气排空两次除水。在柱下面串联一改装的无水硫酸镁柱，用10mL乙酸乙酯洗脱产物至反应瓶中，在50℃油浴中氮气吹干乙酸乙酯。测定产物放射性活度。
8-甲氧基-3-(4-[18F]氟苄基)-1，2，3，4，-四氢苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮的制备在含有4-[18F]氟苯甲醛的反应瓶中，分别加入7.5 mg(0.033mmol)化合物8-甲氧基-1，2，3，4，-四氢苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮、400μL正丁醇、16μL乙酸、2.1mg(0.033mmol)氰基硼氢化钠。反应混合物在65℃油浴中加热15分钟，反应结束后冷却至室温。反应混合物中加入2mL乙酸乙酯稀释，后加入2mL水洗涤有机相，水相弃去。有机相通过一改装的无水硫酸镁柱干燥，另用2mL乙酸乙酯淋洗硫酸镁柱，有机相合并。溶剂在50℃油浴中氮气吹干，产物溶解在1mL无水甲醇中，样品注入HPLC柱，产物保留时间tR＝13.2分钟，放化产率4.7％，放化纯度和比活度的测定同一条件下完成在。比活度大于1000mCi/μmol。最终产物的放化纯度高于98％。
实施例24-[18F]苯甲醛的制备取100μL[18F]F--溶液加入到包含有22mg K222和4mg碳酸钾的反应瓶中，将该反应瓶浸入120℃油浴，通入氮气(1mL/min)吹干，加入500uLHPLC乙腈蒸发至干，重复三次。加入溶于1mL DMSO的15mg三氟甲基磺酸4-三甲基铵苯甲醛，120℃下密闭反应15分钟，反应结束后冷却至室温，用10mL 0.5mol/L HCl稀释反应液，转移至一小烧杯，另取10mL 0.5mol/L HCl溶液洗涤反应瓶，洗液并入前一小烧杯，充分混合用20mL注射器注入一个C-18 Sep-pak(Plus)柱。依次用5mL 0.5mol/L HCl和5mL水淋洗，洗出液弃去，再注射空气排空两次除水。在柱下面串联一改装的无水硫酸镁柱，用10mL二氯甲烷洗脱产物至反应瓶中，在50℃油浴中氮气吹干二氯甲烷。测定产物放射性活度。
8-甲氧基-3-(4-[18F]氟苄基)-1，2，3，4，-四氢苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮的制备在含有4-[18F]氟苯甲醛的反应瓶中，分别加入7.5mg(0.033mmol)化合物8-甲氧基-1，2，3，4，-四氢苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮、400μL甲醇、16μL乙酸、3.26mg(0.088mmol)硼氢化钠。反应化合物在135℃油浴中加热5分钟，反应结束后冷却至室温。反应混合物中加入2mL乙酸乙酯稀释，后加入2mL水洗涤有机相，水相弃去。有机相通过一改装的无水硫酸镁柱干燥，另用2mL乙酸乙酯淋洗硫酸镁柱，有机相合并。溶剂在50℃油浴中氮气吹干，产物溶解在1mL无水甲醇中，样品注入HPLC柱，产物保留时间tR＝13.2分钟，放化纯度和比活度的测定同一条件下完成在。放化产率10.8％，比活度大于1000mCi/μmol。最终产物的放化纯度高于98％。
实施例3
4-[18F]苯甲醛的制备取100μL[18F]F--溶液加入到包含有22mg K222和4mg碳酸钾的反应瓶中，将该反应瓶浸入120℃油浴，通入氮气(1mL/min)吹干，加入500uLHPLC乙腈蒸发至干，重复三次。加入溶于1mL DMSO的15mg三氟甲基磺酸4-三甲基铵苯甲醛，140℃下密闭反应15分钟，反应结束后冷却至室温，用10mL 0.5mol/L HCl稀释反应液，转移至一小烧杯，另取10mL 0.5mol/L HCl溶液洗涤反应瓶，洗液并入前一小烧杯，充分混合用20mL注射器注入一个C-18 Sep-pak(Plus)柱。依次用5mL 0.5mol/L HCl和5mL水淋洗，洗出液弃去，再注射空气排空两次除水。在柱下面串联一改装的无水硫酸镁柱，用10mL乙醚洗脱产物至反应瓶中，在50℃油浴中氮气吹干乙醚。测定产物放射性活度。
8-甲氧基-3-(4-[18F]氟苄基)-1，2，3，4，-四氢苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮的制备在含有4-[18F]氟苯甲醛的反应瓶中，分别加入7.5mg(0.033mmol)化合物8-甲氧基-1，2，3，4，-四氢苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酰基、400μL乙醇、16μL乙酸、4.7mg(0.126mmol)氢化铝锂。反应化合物在135℃油浴中加热15分钟，反应结束后冷却至室温。反应混合物中加入2mL二氯甲烷稀释，后加入2mL水洗涤有机相，水相弃去。有机相通过一改装的无水硫酸镁柱干燥，另用2 mL二氯甲烷淋洗硫酸镁柱，有机相合并。溶剂在50℃油浴中氮气吹干，产物溶解在1mL无水甲醇中，样品注入HPLC柱，产物保留时间tR＝13.2分钟，放化纯度和比活度的测定同一条件下完成在。放化产率15.6％，比活度大于1000mCi/μmol。最终产物的放化纯度高于98％。
本制备方法中的原料4-二甲基铵苯甲醛、三氟甲基磺酸甲酯、氰基硼氢化钠、4-氟苯甲醛为Acros公司产品，其它试剂均为国产分析纯试剂。[18F]F-的生产是采用旋风-30回旋加速器通过小体积[18O]H2O完成18O(p，n)18F核反应而得。三氟甲基磺酸4-三甲基铵苯甲醛的合成参见文献(Wilson.A.A.，Dannals.R.F.，Ravert.H.T.，Wagner.H.N.(1990)Reductive Amination of[18F]FluorobenzaldehydesRadiosyntheses of [2-18F] and[4-18F]Fluorodexetimides. Journal of Labelled Compounds andRadiopharmaceuticals.28(10)，1189-1199)。)，8-甲氧基-1，2，3，4，-四氢苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮的合成参见文献(Unangst.P.C.，Capiris.T.，Connor.D.T.，Heffner.T.G.，et al.，(1997)Chromeno[3，4-c]pyridin-5-onesSelective HumanDopamine D4 receptor Antagonists as Potential Antipsychotic Agents.J.Med.Chem.402688-2693)本发明最终产物及主要中间体的理化性质及光谱数据如下1、8-甲氧基-1，2，3，4，-四氢苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮熔点179-181℃；1H-NMRδH(DMSO-d6)2.71(m，2H，CH2)，2.97(t，2H，CH2)，3.53(s，2H，CH2)，3.85(s，3H，OCH3)，6.94-6.99(m，2H，7，9-H)，7.61(d，1H，10-H)；EIMS m/z232(M 1).Anal.(C13H13NO3)C，H，N.
2、8-甲氧基-3-(4-氟苄基)-1，2，3，4，-四氢苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酰基熔点116-118℃；1H-NMRδH(DMSO-d6)3.65(s，2H，CH2Ph)，3.85(s，3H，OCH3)6.95-6.99(m，2H，7，9-H)，7.15(d，CH2Ph)，7.23(d，2H，CH2Ph)，7.62(d，1H，10-H)；EIMS m/z 340(M 1).元素分析C20H18NFO3(分子量339.4)，计算值(％)C70.78，H 5.35，N 4.13；测定值(％)C 69.85，H 5.54，N 4.19
权利要求
1.一种[18F]氟标记的苯并吡喃类化合物，其是结构式如下的8-甲氧基-3-(4-[18F]氟苄基)-1，2，3，4，-四氢苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮。
2.如权利要求1所述的化合物制备方法，其步骤如下反应一K2COa，K222、18F-F-与三氟甲基磺酸4-三甲基铵苯甲醛在加热条件下反应，得到4-[18F]氟苯甲醛，反应温度为80-140℃，反应时间为5-15分钟。反应二4-[18F]氟苯甲醛为甲基化试剂，以8-甲氧基-1，2，3，4，-四氢苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮作为仲胺，并在还原剂和酸性条件下完成胺的还原烷基化反应，得到最终产物8-甲氧基-3-(4-[18F]氟苄基)-1，2，3，4，-四氢苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮；其中仲胺和还原剂的摩尔比为1∶1-6，反应温度为65-135℃，反应时间为5-15分钟。
3.如权利要求2所述的化合物制备方法，其特征在于，第一步反应中产物4-[18F]氟苯甲醛的分离纯化使用一个C-18 Sep-pak(Plus)柱和MgSO4干燥柱，反应混合物通过C-18 Sep-pak(Plus)柱后，柱子用有机溶剂淋洗，这里的有机溶剂是二氯甲烷、乙酸乙酯或乙醚中的一种，溶剂在油浴中用氮气吹干。
4.如权利要求2所述的化合物制备方法，其特征在于，第二步反应是在醇溶剂中进行，该醇为甲醇、乙醇或正丁醇，反应采用了二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥柱干燥；所述还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠或氰基硼氢化钠中的一种；产物的分离采用高效液相色谱。
5.如权利要求1所述的[18F]氟标记的苯并吡喃类化合物作为多巴胺D4受体显像剂的应用。
全文摘要
本发明公开了一种[
文档编号C07D491/00GK1519242SQ0311516
公开日2004年8月11日 申请日期2003年1月24日 优先权日2003年1月24日
发明者尹端沚, 田海滨, 汪勇先, 尹端 申请人:中国科学院上海原子核研究所
技术领域：
本发明涉及一种[18F]氟标记的苯并吡喃类化合物，该化合物为8-甲氧基-3-(4-[18F]氟苄基)-1，2，3，4，-四氢苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮。
本发明还涉及上述化合物的放射化学制备方法和其作为多巴胺D4受体显像剂的应用。
背景技术：
正电子发射型计算机断层显像(PET)是当前核医学领域最高水平的标志。PET技术是目前唯一的用解剖形态方式进行功能、代谢和受体显像的技术。基于它可显示生物物质相应生物活动的空间分布、数量及其随时间的变化，故称之为生化显像或分子显像。随着PET技术和放射性核素标记配体的发展，放射性受体显像越来越显示其独特的优点，它能在体外定量地显示体内受体的数量和受体的分布以及受体对标记化合物的亲和力，可以了解人类在正常生理状态及各种病理情况下脑受体功能的变化，对许多疾病的诊断和治疗起重要作用。
18F最适合于标记、制备脑受体PET显像剂，可以得到高分辨率、高灵敏度的影像。18F由于其相对较长的半衰期(T1/2＝110分钟)更适合于较复杂的多步有机合成及临床应用，且氟的范德华半径(1.95×10-8cm)与氢的范德华半径(1.20×10-8cm)很接近，在生理系统中的行为与氢相似。因此氟标记的受体配基是受体显像剂重要的研究发展方向。
要实现D4受体的显像，必须找到一种配体，不但要和D4受体有高的亲和性，还要相对D2、D3受体而言，此配体对D4受体有高的选择性，因此，多巴胺D4受体拮抗剂是较好的选择。
多巴胺是一种内源性神经递质，它通过多巴胺受体调控椎体外系的运动功能、精神活动、脑垂体激素的分泌和心血管功能；另外还参与中枢催吐、肠胃道功能、脑内压和视网膜信息传递的调控。多巴胺受体可粗分为多巴胺D1样受体和多巴胺D2样受体，其中多巴胺D1样受体又可分为多巴胺D1受体和多巴胺D5受体两种亚型；多巴胺D2样受体又可分为多巴胺D2、D3、D4受体三种亚型。多巴胺D2和D4受体主要与运动和情绪有关，多巴胺受体系统与多种神经精神疾病相关联，运动性疾病主要包括帕金森氏病、帕金森神经机能障碍、亨廷顿氏舞蹈症、进行性上核麻痹、多系统萎缩、Wilson’s病。
1993年Seeman等人报道了在精神分裂症病人的尾状核中D4受体比对照组增加了6倍，表明D4受体可能在精神病的病理学上起着重要作用，D4受体基于它的药理学性质和它的分布轮廓，已经揭示出可以作为治疗靶用以发展对精神分裂症的治疗。近年来研究报道有NGD94-1，U-101387，L-745，870，IRBI-257，PNU-101958，YM-50001，YM-4361，S18126，NRA0045，PB-12等多种多巴胺D4受体拮抗剂。其中化合物8-甲氧基-3-(4-氟苄基)-1，2，3，4，-四氢苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮，分子结构式为 为多巴胺D4受体拮抗剂，其竞争抑制常数(Ki)为4.3 nM，对D4受体有很高的亲和性，与多巴胺D2受体竞争抑制常数(Ki)大于5800nM，相对于D2受体有大于1350倍的结合选择性。该化合物作为多巴胺D4受体选择性拮抗剂，在治疗和(或)预防像精神分裂症类型的精神病方面有一定作用，同时与其它的经典的精神抑制性药物比较则有很小的副作用。
发明内容
本发明提供了一种[18F]氟标记的苯并吡喃类化合物，即分子结构式如下8-甲氧基-3-(4-[18F]氟苄基)-1，2，3，4，-四氢苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮。
本发明还提供了一种8-甲氧基-3-(4-[18F]氟苄基)-1，2，3，4，-四氢苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮的制备方法，其步骤如下反应一K2CO3，K222、18F-F-与三氟甲基磺酸4-三甲基铵苯甲醛在加热条件下反应，得到4-[18F]氟苯甲醛。反应温度为80-140℃，反应时间为5-15分钟。
反应二4-[18F]氟苯甲醛为甲基化试剂，以8-甲氧基-1，2，3，4，-四氢苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮作为仲胺。并在还原剂和酸性条件下完成胺的还原烷基化反应，得到最终产物8-甲氧基-3-(4-[18F]氟苄基)-1，2，3，4，-四氢苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮；其中仲胺和还原剂的摩尔比为1∶1-6，反应温度为65-135℃，反应时间为5-15分钟。
第一步反应中产物的分离纯化使用一个C-18 Sep-pak(Plus)柱和MgSO4干燥柱，反应混合物通过C-18 Sep-pak(Plus)柱后，柱子用有机溶剂淋洗，这里的有机溶剂是二氯甲烷、乙酸乙酯或乙醚中的一种，溶剂在油浴中用氮气吹干后得到产物。
第二步反应是在醇溶剂中进行，该醇为甲醇、乙醇或正丁醇，反应采用了二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥柱干燥；所述还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠或氰基硼氢化钠中的一种；产物的分离采用高效液相色谱(HPLC)。
产物保留时间tR＝13.2分钟，产物的放化产率为4.7％-15.6％(衰变校正后)，比活度大于1000mCi/μmol。最终产物的放化纯度高于98％。
本制备方法工艺简单，无高温、高压、敏感试剂的特殊要求，普通反应设备即可完成，产品纯化采用溶剂萃取、重结晶、柱层析、高效液相色谱(HPLC)等方法，简单易行，产品纯度(包括放射化学纯度)较高。
具体实施例方式
以下将通过实施例对本发明的有关细节作进一步的说明，但实施例并不限制本发明的保护范围。
实施例14-[18F]苯甲醛的制备取100μL[18F]F-溶液加入到包含有22mg K222和4mg碳酸钾的反应瓶中，将该反应瓶浸入120℃油浴，通入氮气(1mL/min)吹干，加入500uLHPLC乙腈蒸发至干，重复三次。加入溶于1mL DMSO的15mg三氟甲基磺酸4-三甲基铵苯甲醛，80℃下密闭反应5分钟，反应结束后冷却至室温，用10mL 0.5mol/L HCl稀释反应液，转移至一小烧杯，另取10mL 0.5mol/LHCl溶液洗涤反应瓶，洗液并入前一小烧杯，充分混合用20mL注射器注入一个C-18 Sep-pak(Plus)柱。依次用5mL 0.5mol/L HCl和5mL水淋洗，洗出液弃去，再注射空气排空两次除水。在柱下面串联一改装的无水硫酸镁柱，用10mL乙酸乙酯洗脱产物至反应瓶中，在50℃油浴中氮气吹干乙酸乙酯。测定产物放射性活度。
8-甲氧基-3-(4-[18F]氟苄基)-1，2，3，4，-四氢苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮的制备在含有4-[18F]氟苯甲醛的反应瓶中，分别加入7.5 mg(0.033mmol)化合物8-甲氧基-1，2，3，4，-四氢苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮、400μL正丁醇、16μL乙酸、2.1mg(0.033mmol)氰基硼氢化钠。反应混合物在65℃油浴中加热15分钟，反应结束后冷却至室温。反应混合物中加入2mL乙酸乙酯稀释，后加入2mL水洗涤有机相，水相弃去。有机相通过一改装的无水硫酸镁柱干燥，另用2mL乙酸乙酯淋洗硫酸镁柱，有机相合并。溶剂在50℃油浴中氮气吹干，产物溶解在1mL无水甲醇中，样品注入HPLC柱，产物保留时间tR＝13.2分钟，放化产率4.7％，放化纯度和比活度的测定同一条件下完成在。比活度大于1000mCi/μmol。最终产物的放化纯度高于98％。
实施例24-[18F]苯甲醛的制备取100μL[18F]F--溶液加入到包含有22mg K222和4mg碳酸钾的反应瓶中，将该反应瓶浸入120℃油浴，通入氮气(1mL/min)吹干，加入500uLHPLC乙腈蒸发至干，重复三次。加入溶于1mL DMSO的15mg三氟甲基磺酸4-三甲基铵苯甲醛，120℃下密闭反应15分钟，反应结束后冷却至室温，用10mL 0.5mol/L HCl稀释反应液，转移至一小烧杯，另取10mL 0.5mol/L HCl溶液洗涤反应瓶，洗液并入前一小烧杯，充分混合用20mL注射器注入一个C-18 Sep-pak(Plus)柱。依次用5mL 0.5mol/L HCl和5mL水淋洗，洗出液弃去，再注射空气排空两次除水。在柱下面串联一改装的无水硫酸镁柱，用10mL二氯甲烷洗脱产物至反应瓶中，在50℃油浴中氮气吹干二氯甲烷。测定产物放射性活度。
8-甲氧基-3-(4-[18F]氟苄基)-1，2，3，4，-四氢苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮的制备在含有4-[18F]氟苯甲醛的反应瓶中，分别加入7.5mg(0.033mmol)化合物8-甲氧基-1，2，3，4，-四氢苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮、400μL甲醇、16μL乙酸、3.26mg(0.088mmol)硼氢化钠。反应化合物在135℃油浴中加热5分钟，反应结束后冷却至室温。反应混合物中加入2mL乙酸乙酯稀释，后加入2mL水洗涤有机相，水相弃去。有机相通过一改装的无水硫酸镁柱干燥，另用2mL乙酸乙酯淋洗硫酸镁柱，有机相合并。溶剂在50℃油浴中氮气吹干，产物溶解在1mL无水甲醇中，样品注入HPLC柱，产物保留时间tR＝13.2分钟，放化纯度和比活度的测定同一条件下完成在。放化产率10.8％，比活度大于1000mCi/μmol。最终产物的放化纯度高于98％。
实施例3
4-[18F]苯甲醛的制备取100μL[18F]F--溶液加入到包含有22mg K222和4mg碳酸钾的反应瓶中，将该反应瓶浸入120℃油浴，通入氮气(1mL/min)吹干，加入500uLHPLC乙腈蒸发至干，重复三次。加入溶于1mL DMSO的15mg三氟甲基磺酸4-三甲基铵苯甲醛，140℃下密闭反应15分钟，反应结束后冷却至室温，用10mL 0.5mol/L HCl稀释反应液，转移至一小烧杯，另取10mL 0.5mol/L HCl溶液洗涤反应瓶，洗液并入前一小烧杯，充分混合用20mL注射器注入一个C-18 Sep-pak(Plus)柱。依次用5mL 0.5mol/L HCl和5mL水淋洗，洗出液弃去，再注射空气排空两次除水。在柱下面串联一改装的无水硫酸镁柱，用10mL乙醚洗脱产物至反应瓶中，在50℃油浴中氮气吹干乙醚。测定产物放射性活度。
8-甲氧基-3-(4-[18F]氟苄基)-1，2，3，4，-四氢苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮的制备在含有4-[18F]氟苯甲醛的反应瓶中，分别加入7.5mg(0.033mmol)化合物8-甲氧基-1，2，3，4，-四氢苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酰基、400μL乙醇、16μL乙酸、4.7mg(0.126mmol)氢化铝锂。反应化合物在135℃油浴中加热15分钟，反应结束后冷却至室温。反应混合物中加入2mL二氯甲烷稀释，后加入2mL水洗涤有机相，水相弃去。有机相通过一改装的无水硫酸镁柱干燥，另用2 mL二氯甲烷淋洗硫酸镁柱，有机相合并。溶剂在50℃油浴中氮气吹干，产物溶解在1mL无水甲醇中，样品注入HPLC柱，产物保留时间tR＝13.2分钟，放化纯度和比活度的测定同一条件下完成在。放化产率15.6％，比活度大于1000mCi/μmol。最终产物的放化纯度高于98％。
本制备方法中的原料4-二甲基铵苯甲醛、三氟甲基磺酸甲酯、氰基硼氢化钠、4-氟苯甲醛为Acros公司产品，其它试剂均为国产分析纯试剂。[18F]F-的生产是采用旋风-30回旋加速器通过小体积[18O]H2O完成18O(p，n)18F核反应而得。三氟甲基磺酸4-三甲基铵苯甲醛的合成参见文献(Wilson.A.A.，Dannals.R.F.，Ravert.H.T.，Wagner.H.N.(1990)Reductive Amination of[18F]FluorobenzaldehydesRadiosyntheses of [2-18F] and[4-18F]Fluorodexetimides. Journal of Labelled Compounds andRadiopharmaceuticals.28(10)，1189-1199)。)，8-甲氧基-1，2，3，4，-四氢苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮的合成参见文献(Unangst.P.C.，Capiris.T.，Connor.D.T.，Heffner.T.G.，et al.，(1997)Chromeno[3，4-c]pyridin-5-onesSelective HumanDopamine D4 receptor Antagonists as Potential Antipsychotic Agents.J.Med.Chem.402688-2693)本发明最终产物及主要中间体的理化性质及光谱数据如下1、8-甲氧基-1，2，3，4，-四氢苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮熔点179-181℃；1H-NMRδH(DMSO-d6)2.71(m，2H，CH2)，2.97(t，2H，CH2)，3.53(s，2H，CH2)，3.85(s，3H，OCH3)，6.94-6.99(m，2H，7，9-H)，7.61(d，1H，10-H)；EIMS m/z232(M 1).Anal.(C13H13NO3)C，H，N.
2、8-甲氧基-3-(4-氟苄基)-1，2，3，4，-四氢苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酰基熔点116-118℃；1H-NMRδH(DMSO-d6)3.65(s，2H，CH2Ph)，3.85(s，3H，OCH3)6.95-6.99(m，2H，7，9-H)，7.15(d，CH2Ph)，7.23(d，2H，CH2Ph)，7.62(d，1H，10-H)；EIMS m/z 340(M 1).元素分析C20H18NFO3(分子量339.4)，计算值(％)C70.78，H 5.35，N 4.13；测定值(％)C 69.85，H 5.54，N 4.19
权利要求
1.一种[18F]氟标记的苯并吡喃类化合物，其是结构式如下的8-甲氧基-3-(4-[18F]氟苄基)-1，2，3，4，-四氢苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮。
2.如权利要求1所述的化合物制备方法，其步骤如下反应一K2COa，K222、18F-F-与三氟甲基磺酸4-三甲基铵苯甲醛在加热条件下反应，得到4-[18F]氟苯甲醛，反应温度为80-140℃，反应时间为5-15分钟。反应二4-[18F]氟苯甲醛为甲基化试剂，以8-甲氧基-1，2，3，4，-四氢苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮作为仲胺，并在还原剂和酸性条件下完成胺的还原烷基化反应，得到最终产物8-甲氧基-3-(4-[18F]氟苄基)-1，2，3，4，-四氢苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酮；其中仲胺和还原剂的摩尔比为1∶1-6，反应温度为65-135℃，反应时间为5-15分钟。
3.如权利要求2所述的化合物制备方法，其特征在于，第一步反应中产物4-[18F]氟苯甲醛的分离纯化使用一个C-18 Sep-pak(Plus)柱和MgSO4干燥柱，反应混合物通过C-18 Sep-pak(Plus)柱后，柱子用有机溶剂淋洗，这里的有机溶剂是二氯甲烷、乙酸乙酯或乙醚中的一种，溶剂在油浴中用氮气吹干。
4.如权利要求2所述的化合物制备方法，其特征在于，第二步反应是在醇溶剂中进行，该醇为甲醇、乙醇或正丁醇，反应采用了二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥柱干燥；所述还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠或氰基硼氢化钠中的一种；产物的分离采用高效液相色谱。
5.如权利要求1所述的[18F]氟标记的苯并吡喃类化合物作为多巴胺D4受体显像剂的应用。
全文摘要
本发明公开了一种[
文档编号C07D491/00GK1519242SQ0311516
公开日2004年8月11日 申请日期2003年1月24日 优先权日2003年1月24日
发明者尹端沚, 田海滨, 汪勇先, 尹端 申请人:中国科学院上海原子核研究所
再多了解一些
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