专利名称：二氟平衡酮类似物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的平衡酮(statone)类似物，用于其制备的方法和中间体及其作为抗病毒剂的应用。
逆转录病毒是一类以核糖核酸而不是脱氧核糖核酸运载遗传物质的病毒。逆转录病毒与名目繁多的人体疾病有关，其中之一是爱滋病。虽然业已公开了其它的抗病毒剂用于治疗爱滋病，例如参见专利申请EP0210688，EP0352000和PCT/US91/09741，本发明化合物未曾公开过，PCT/US91/09741并入本文作为参考。
更具体地说，本发明涉及新的式I二氟平衡酮类似物。 和其立体异构体、水合物，等排物及其药用可接受的盐，其中P1是Q或B，其中B是C1-6亚烷基 ，其中T是[(O)b—W—R]和T’是[(O)b’—W’—R’]或H，其中W和W’各为独立的C1-6亚烷基或没有且R和R’是各自独立的—CH2CHO，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基，Q，
(R3)d或R7；其条件是，当W直接连于R上的氮原子时，W是C2-6亚烷基，其条件是，当W’直接连于R’上的氮原子时，W’是C2-6亚烷基，其条件是，当R或R’是各自独立的芳基时，W或W’是各自独立的C1-6亚烷基，和其条件是，B不是对羟基苯甲基或对烷氧基苯甲基；Q是 P2是C1-6烷基，环戊基，羟基C1-6烷基，苯基，苄基或3—四氢呋喃基；R1是苄氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，苯基，苄基，苯乙基，芴基亚甲氧基，2—异喹啉基，PDL， ，NHSO2R4，N(R4)(苯甲基)，或N(R4)(PDL)，其中PDL是—(CH2)a—2—，3—或4—吡啶基，或对位取代的苄氧基，其中取代基是硝基，OH，氨基，C1-6烷氧基，羟基C1-6亚烷基，或卤；R3是C1-6链烯基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基，或OH，R4是H，C1-6烷基，苯基或苄基，R5是C7-15烷基，C7-15烷氧基，CH([(CH2)d—O—CH2]x—R8)2，支链C1-6亚烷基 ，或CH(y)(Z)其中y是C1-15烷基，羟基C1-15烷基或 和Z是(CH2)d—O—CHO，C1-6亚烷基—O—(CH2)d—(O—CH2—CH2)e—O—C1-6烷基， 或(CH2)d—O(CH2)d’R7其条件是，当R7是哌嗪基，取代的哌嗪基，哌啶基或吗啉基时，d’＝2，且其中V是OR4或羟基C1-6烷基，R6是H或C1-3烷基，R7是哌嗪基，取代的哌嗪基，哌啶基，吗啉基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或苯基，其中取代的哌嗪基是哌嗪基在某一个氮原子上由CHO，C(O)NHR4，C1-4烷基或CO2R4取代；R8是嘧啶基，吡啶基，吡嗪基或苯基；a是零，1，2或3；b和b’是各自独立的零或1；d和d’是各自独立的1或2；e和e′是各自独立的零，1或2；和X是零或1。
式I化合物的等排物包括那些化合物，其中(a)P1和P2取代基的α—氨基酸残基是其非天然构象(当有天然构象时)或(b)当正常肽氨基甲酰键被修饰成如—CH2NH—(还原)， (N—甲酰胺)，—COCH2—(氧代)，—CH(OH)CH2(羟基)，—CH(NH2)CH2—(氨基)，—CH2CH2—(烃)。除非另有指明，氨基酸最好是其L构象。
本发明的化合物可以是游离形式，如两性形式，或是盐，如酸加成或阴离子盐形式。游离形式的化合物可以本领域已知的方式转化成盐形式，反之亦然。
式I肽的药用可接受的盐(以水或油溶或可分散产品的形式)包括这些肽的常规无毒盐或季铵盐，其由例如无机或有机酸或碱形成。这些酸加成盐的实例包括乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸，糖庚酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2—羟基乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，2—萘磺酸盐，烟酸盐，草酸盐，pamoate，果胶酯酸盐，过硫酸盐，3—苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐，和十一酸盐。碱盐包括铵盐，碱金属盐如钠和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，与有机碱的盐如二环己胺盐，N—甲基—D—葡糖胺，和与氨基酸如天冬氨酸，丝氨酸的盐，等等。同样，碱性含氮基团可与如下试剂季铵化如低级烷基卤化物，诸如甲基，乙基，丙基和丁基氯化物，溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐象二甲基，二乙基，二丁基；和二戊基硫酸盐，长链卤化物如十二烷基，月桂基，豆寇基和硬脂基氯化物，溴化物和碘化物，芳烷基卤化物象苄基和苯乙基溴化物和其它。
式I化合物的水合物是具有如下部分结构的水合化合物且在其最终用途时通常是活性形式。 通常，如本文所采用的，术语“烷基”包括(除非另有指明)其直链，支链和环状表现形式，特别是这些部分如甲基，乙基，异丙基，正丁基，叔丁基，—CH2—叔丁基，环丙基，正丙基，戊基，环戊基，正己基，环己基和环己基甲基。术语“芳烷基”；当使用时，包括那些连于亚烷基桥部分，优选甲基或乙基的芳基部分。
“芳基”包括碳环和杂环部分，其中主要是苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，吲唑基，呋喃基和噻吩；这些部分包括其位置异构体，例如，2—，3—，或4—吡啶基，2—或3—呋喃基和噻吩基，1—，2—或3—吲哚基或1—和3—吲唑基，以及呋喃基和噻吩部分的二氢和四氢类似物。术语“芳基”中也包括如稠合的碳酸部分如并环戊二烯基，茚基，萘基，薁基，庚搭烯基，苊基，芴基，phenalenyl，菲基，蒽基，醋菲基，醋蒽基，苯并菲基，芘基，屈基和并四苯基。术语“芳基”中包括这样的杂环基如2—或3—苯并[b]噻吩基，2—或3—萘并[2，3—b]噻吩，2—或3—噻蒽基，2H—吡喃—3—(或4—或5—)基，1—异苯并呋喃基，2H—苯并吡喃基—3—基，2—或3—吩恶噻嗯基，2—或3—吡咯基，4—或3—吡唑基，2—吡嗪基，2—嘧啶基，3—哒嗪基，2—中氮茚基，1—异吲哚基，4H—喹嗪—2—基，3—异喹啉基，2—喹啉基，(2，3—二氮杂萘基)，1，8—(1，5—二氮杂萘基，2—喹喔啉基，2—喹唑啉基，3—肉啉基，2—蝶啶基，4aH—咔唑—2—基，2—咔唑基，β—咔啉—3—基，3—菲啶基，2—吖啶基，2— 啶基，1—吩嗪基，3—异噻吩基，2—苯并噻嗪基，3—异恶唑基，2—吩恶嗪基，3—异苯并二氢吡喃基，7—苯并二氢呋喃基，2—吡咯啉—3—基，2—咪唑烷基，2—咪唑啉—4—基，2—吡唑烷基，3—吡唑啉—3—基，2—哌啶基，2—哌嗪基，1—二氢吲哚基，1—异二氢吲哚基，3—吗啉基，苯并[b]异喹啉基和苯并[b]呋喃基，包括其位置异构体，除了杂环部分不能直接经其氮连接一、二或三个取代基，它们独立选自C1-6烷基，卤烷基，烷氧基，硫代烷氧基，氨基烷基氨基，二烷基氨基，羟基，卤，巯基，硝基，甲醛基，羧基，羰烷氧基和甲酰胺基。
同样，术语“亚烷基”包括直链或支链部分。支链亚烷基部分的一些实例为乙基亚乙基，2—甲基三亚甲基，2，2—二甲基三亚甲基等等。例如，C3亚烷基可以指(含1—3个碳原子而不是1—6个碳原子)。
芴甲氧部分是通常简称FMOC的部分，且是带—CH2O—的连于芴基9位的芴基部分。本文定义的其它术语为哌啶基 或取代的哌啶基 ，取代基(★)只在一个氮原子上出现，该氮原子不与分子的其它部分相连(经氮原子相连)，取代基是CHO，C(O)NHR4，C1-4烷基或CO2R4之一。哌啶基和吗啉基经其分别的氮原子连于分子 的其它部分，而嘧啶基，吡啶基和吡嗪基以除其分别的氮原子外的部位连于分子 的其它部分。
更具体地说，当其中P2是C1-6烷基或羟基C1-6烷基时，这些部分如—C(CH3)3，—CH(CH3)2，—CH(CH3)(C2H5)，—C(OH)(CH3)2和—CH(OH)CH3是优选的。“羟基C1—6烷基”部分可由—CH2—OH的例子说明，“C1-6烷氧基C1-6烷基”部分可由—CH2OCH3的例子说明(虽然在各个情况下，C1-6亚烷基可以是直或支链且羟基残基不限于烷基部分的末端碳原子)。 部分表示可由一个或两个R3部分(所述部分可以相同或不同)取代的苯基部分。
由于具有所谓氨基保护基(Pg)通常是很优越的，式I的这些化合物的范围包括那些R1部分，此R1部分与其相邻羰基部分形成这样的基团如乙酰基(Ac)，琥珀酰基(Suc)，苯甲酰基(Bz)，叔丁氧羰基(Boc)，苄氧羰基(CBZ)，甲苯磺酰基(Ts)，丹酰(DNS)，异戊酰(Iva)，甲氧琥珀酰(MeOSuc)，1—金刚烷磺酰基(AdSO2)，1—金刚烷乙酰(AdAc)，苯乙酰，叔丁基乙酰(Tba)，双〔(1—萘基)甲基〕乙酰(BNMA)和Rz，其中Rz是如前面描述的适宜地被1至3个独立选自由下组基团取代氟，氯，溴，碘，三氟甲基，羟基，含1至6个碳的烷基，含1至6个碳的烷氧基，羧基，烷基羰基氨基，其中烷基含1至6个碳，5—四唑基，和含1至15个碳的酰基亚磺酰氨基(即，酰氨基磺酰基和磺酰氨基羰基)，其条件是当酰基亚磺酰氨基含有一个芳基。芳基可以再被一个选自氟，氯，溴，碘和硝基的基团取代。
在其中有R2部分的那些情况下，优选R2代示酰基亚磺酰氨基，特别那些其中酰基亚磺酰氨基含有被卤取代的芳基部分(优选苯基)。优选的R2部分为4—〔(4—氯苯基)磺酰基氨基羰基〕苯基羰基，4—〔4—溴苯基)磺酰基氨基羰基〕苯基羰基和4—〔苯基磺酰基氨基羰基〕苯基羰基(所述部分分别缩写成4—C1—φ—SAC—Bz，4—Br—φ—SAC—Bz和φ—SAC—Bz)。
期望的氨基保护基中有(1)酰基类型保护基如甲酰，三氟乙酰，邻苯二甲酰，对甲苯磺酰，苯磺酰，硝基苯基亚磺酰，三苯甲基亚磺酰，邻硝基苯氧乙酰和α—氯丁酰；(2)芳族氨基甲酸乙酯型保护基如苄氧羰基和取代的苄氧羰基如对氯苄氧羰基，对甲氧苄氧羰基，对硝基苄氧羰基，对溴苄氧羰基，1—(对二苯基基)—1—甲基乙氧羰基，α，α一二甲基—3，5—二甲氧苄氧羰基和二苯甲氧羰基；(3)脂族氨基甲酸乙酯型保护基如叔丁氧羰基(Boc)，二异丙基甲氧羰基，异丙氧羰基，乙氧羰基，和烯丙氧羰基；(4)环烷基氨基甲酸乙酯型保护基如环戊氧羰基，金刚烷氧羰基，环己氧羰基；(5)硫代氨基甲酸乙酯型保护基如苯基硫代羰基；(6)烷基型保护基如三苯甲基和苄基(Bzl)；(7)三烷基硅烷保护基如三甲基硅烷(如果适合)。优选的氨基保护基为叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(CBZ)。用Boc作氨基酸的α—氨基保护基由Bodansky等描述于“ThePractice of Peptide Synthesis”，Springer—Verlag，Berlin(1984)，P.20。
通常本发明化合物可以采用本领域已知的标准化学反应类似地制备。
当希望制备下式化合物时 II其中R1，P2，P1，R5和R5如前所定义，可优越地采用下列反应示意图概述的方法。反应示意图A 其中R’1代表任选的氨基保护基，如上所定义的，和R1，P1，P2，R5和R6部分如前所定义。
实现反应示意图A时，该方法通过进行Reformatsky型反应开始，其中式(3)醛在有锌存在下，在无水非质子传递溶剂，如，四氢呋喃，乙醚，二甲氧乙烷等中，在氮或氩情性气氛下，与溴二氟乙酸的酯，优选乙酯，进行浓缩反应。将该反应稍微加热至约60℃约1—12小时或超声产生化合物(4)。步骤(b)获得化合物(5)可以直接或间接实现。在一种情况下，将式(4)的酯在大约室温在有水存在时采用部分水可混溶液(如四氢呋喃，二甲氧乙烷，二恶烷)，用强碱(LiOH，KOH，NaOH等)去酯化。然后采用类似肽的偶合方法，将如此得的去酯化化合物与适宜的R5R6取代胺胺化。所述偶合方法是在室温下，在溶剂如CH2Cl2，四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，采用DDC和羟苯并三唑的混合酐方法。另外，酯(4)可以在约80℃有或无溶剂(四氢呋喃)下直接与适宜的R5R6取代胺进行反应。化合物(5)制备后，保护基Pg可用标准方法很容易地去除，如氢化法或酸碱水解。将化合物(6)与适宜的式R1CONH(P2)COOH或R1CO2H保护酸进行肽偶合步骤，采用本文描述的方法(或通过当前可行的任何其它偶合方法)分别产生化合物(7)和(8)。在这一点上，如果需要，与R1形成的酰胺可以可选择地去保护，或如果需要，在R1的范围内酰胺可用另一酰胺替代。然后将醇(7)和(8)氧化成相应的酮且，如果需要，该化合物可转化成其药用可接受的盐。
氧化作用可经熟知的Swern氧化法实现，或用1，1，1—三乙酰氧—2，1—benzoxiodol(Dess—Martin试剂)实现。偶合步骤根据本领域熟知的标准步骤实现。
“Swern氧化”是本领域熟知的〔参见Synthesis，(1981)，165〕。例如，它可以如下实现，通过将约2至20当量的二甲基亚砜(DMSO)与约1至10当量的三氟甲基乙酸酐〔(CF3CO)2O〕或草酰氯〔(COCL)2〕反应，所述反应剂溶于惰性溶剂，例如二氯甲烷(CH2Cl2)，所述反应是在惰性气氛(例如，氮气或相同功能的气体)在无水条件在约-70℃至-30℃温度下形成原位锍加成物，对该加成物加约1当量的适宜的醇，即化合物(7)和(8)。优选，将醇溶于惰性溶剂，例如CH2Cl2，四氢呋喃，或最少量的DMSO，且让反应混合物升温至-50℃或-20℃(经约20—60分钟)，然后加入约3至30当量的叔胺，例如，三乙胺，二异丙基乙胺，N—甲基吗啉等完成此反应。
另一个将醇转化成所需的酮的替代方法是称作“Dess Martin氧化”反应的和采用Periodone(即，1，1，1—三乙酰氧—2，1—benzox-iodol)氧化反应。〔参见Dess Martin，J.Org.Chem，48，4155，(1983)〕。该氧化作用是如下实现的，将约1当量的醇与1至5当量Periodane(优选1.5当量)接触，所述试剂在惰性气氛(优选氮气)在无水条件在0℃至50℃(优选室温)下悬浮于惰性溶剂(例如，二氯甲烷)，并让反应剂接触约1至48小时。如所期望的，酮分离后，可以实现可选择的氨基保护基的去保护。
通常，改良的Jones氧化法可以如下方便地实现，通过醇与重铬酸吡啶鎓一起在缚水的分子筛(例如磨碎的3A分子筛)粉中接触，将它们反应。其中所述接触是在冰醋酸存在在约0℃至50℃下，优选在室温下，接着分离，然后可选择地去除氨基保护基。
另外，1—5当量三氧化铬—吡啶配合物(即，就地制备的Sarett试剂)[见Fieser和Fieser″Reagents for Organic Synthesis″1卷，145页和Sarett等人，J.A.C.S.25,422，(1953)](该配合物是于0—50℃在惰性溶剂(如CH2Cl2)中在惰性气氛中在无水条件下就地制备的)加1当量醇，该它们反应1—15小时，随后分离，并任选地除去胺保护基。
在某些情况下，优选R5R6基连接后引入适宜的P1基。在这些情况下，P1可以包含保护基直至步骤(a)后。例如，化合物(3)的P1可以是4—(苯甲氧)苯甲基，其可以氢化成苯酚，优选步骤(a)或(b)后催化氢化。引入适宜P1部分的余下部分可以在步骤(b)，(d)或(e)后，通过在碱性条件如碳酸铯或钾，在溶剂如二烷，四氢呋喃或二甲基甲酰胺存在下，与X—C1-6亚烷基R烷基化而实现。
对于必需的醛(3)的制备和与式(6)胺偶合的酸的制备，取决于P1和/或P2部分是或不是天然氨基酸残基，采用替代的烷化方法。制备这些中间体其中P1或P2部分是天然氨基酸残基(或其稍稍修饰物，例如，P1或P2为酪氨酸的甲基醚)，这些化合物或是已知的或通过本领域熟知的方法和技术制备。
制备下式的中间体 (9)其中Pg是氨基保护基，P3是P’1或P’2部分，P’1和P’2为分别对P1和P2所定义的，除了其不为天然有的氨基酸残基，且R9部分是烷基残基，当P3是P’1时优选甲基，当P3是P’2时优选乙基，替代方法是可行的。
制备下式的中间体 (10B) (10A)可以采用如下反应示意图反应示意图B 其中P3如前定义且X是离去基，优选卤或triflate当P3分别是P’1，P’2时，R9分别是甲基或乙基化合物(12)的制备必需采用Krapcho法[Tetrahedron Letters，26，2205(1976)]进行烷基化，其中化合物(11)用碱如LDA(二异丙基酰胺锂)处理，接着在TMEDA(即四甲基亚乙基二胺)在有或无HMPA(即六甲基磷酰胺)的溶剂(四氢呋喃)中，根据标准的Krapcho条件，与所需P3X反应。化合物烷基化后，在约-78℃用二异丁基铝氢化物(Dibal)在溶剂(如乙醚，甲苯，己烷，四氢呋喃)的混合物中，还原1小时。制备式(10B)醛后，将化合物进行反应示意图A的过程。
另外，化合物(12)可通过Malonate/Curtius型反应顺序制备，[参见Yamada，etat，J.Amer.Chem.Soc，.(1972)94，6203]，如下列反应示意图所说明的。
反应示意图C 其中t—Bu是叔丁基，虽然可以采用其它的选择性酸保护基，且P3X如前所定义。该反应涉及丙二酸酯(11)的烷基化，接着选择的去除叔丁基保护基以产生化合物(14)。然后将采用Curtius型重排将这些化合物转变成(12)。该重排必需经中间形成的叠氮化物、异氰酸、胺转化成保护的胺，上述中间体在形成后用标准氨基保护基，优选原位保护。
当其中P3代表P’1部分时，采用标准Dibal还原技术将该酯转变成所需的式(3)醛，特别是在这种状态下(其中P1不是天然氨基酸残基)。另外，(由于优选P1是天然氨基酸残基)该酯去酯化成其相应的酸，转化成其相应的异羟肟酸，且将此异羟肟酸用氢化锂铝处理而转化成其醛。当其中P3代表P’2部分时，去除化合物(12)的乙酯，所得化合物可直接用于偶合，如反应示意图A中概述的。
一般性地描述本发明化合物的制备方法后，用下列具体实施例说明可以实现合成的化学和技术。实施例1O—(3—吡啶基甲基)—(D)—缬氨醇 步骤AN—三苯甲基—(D)—缬氨醇将(D)—缬氨醇(4.95g，48.06mmol)，三乙胺(7.4ml，52.87mmol)和三苯甲基氯(14.74g，52.87mmol)的无水二氯甲烷(75ml)溶液在室温下搅拌17小时。将该有机溶液用水(2*75ml)洗涤两次，经硫酸钠干燥。过滤和真空浓缩后，所得油状物(22.4g)经闪式色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚15/85)纯化得标题化合物，产率81％(13.5g，硬油状物)。Rf0.45(乙酸乙酯/石油醚15/85)。步骤BN—三苯甲基—O—(3—吡啶基甲基)—(D)—缬氨醇在氮气氛下，向氢化钠(1.3g，30mmol，55％油分散液，用戊烷预先洗涤两次)的无水二甲基甲酰胺(3ml)悬浮液中搅拌下加入N—三苯甲基—(D)—缬氨醇(3.45g，10mmol)的二甲基甲酰胺(23ml)溶液。将该反应混合物在室温下保持30分钟，然后冷却至0℃，向其中加入固体碘化四丁铵(0.37g，1mmol)。历经5分钟分批加入固体3—吡啶甲基氯盐酸盐(1.81g，11mmol)后，去除冷却浴，并将混合物在室温下搅拌17小时。将在冰浴中预先冷却的反应物混合物用水(100ml)水解，并用乙酸乙酯萃取两次(2×100ml)。有机相用水(2×50ml)洗涤至中性，且合并的有机层经硫酸钠干燥。过滤且真空浓缩产生黄色油状物(4.8g)，用闪式色谱(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯9/1，Rf0.42)纯化，得标题化合物，为油状物(3.4g，产率78％)。步骤CO—(3—吡啶基甲基)—(D)—缬氨醇将N—三苯甲基—O—(3—吡啶基)甲基—(D)—缬氨醇(3.63g，8.3mmol)的甲酸(30ml)溶液在室温下保持5.5小时。在真空中去除甲酸后，将残留物溶于水(100ml)，并用乙酸乙酯萃取两次(100ml，50ml)以去除三苯甲醇。水相用碳酸钠的饱和水溶液(50ml)和4N氢氧化钠(3ml)碱化，并用乙酸乙酯(4×50ml)萃取。用盐水洗涤至中性后(2×50ml)，合并的有机层经硫酸钠干燥。经通常的处理后，所得的胺便可使用，无需再作纯化(1.32g，产率82％)。Rf0.12(硅胶，二氯甲烷/甲醇8/12)。实施例2O—(2—吡啶基甲基)—(D)—缬氨醇 步骤AN—三苯甲基—O—(2—吡啶基甲基)—(D)—缬氨醇标题化合物由实施例1步骤A中给出的化合物，采用实施例1步骤B中描述的烷化方法，用2—吡啶甲基氯盐酸盐替代其3—衍生物而制备，产率81％。Rf5.1(硅胶，二氯甲烷/乙醇乙酯9/1)。步骤BO—(2—吡啶基甲基)—(D)—缬氨醇标题化合物由实施例2步骤A中的化合物，采用实施例1步骤C中描述的甲酸去保护获得产率81％。实施例3O—[2—(2—甲氧乙氧基)—1—乙基]—(D)缬氨醇 步骤AN—三苯甲基—O—[2—(2—甲氧乙氧基)—1—乙基—(D)—缬氨醇标题衍生物由实施例1步骤A的化合物，采用2—(2—甲氧乙氧基)乙基—1—溴化物作为实施例1步骤B中描述的烷化方法的试剂而制备，产率86％。Rf0.74(硅胶，丙酮/石油醚2/8)。步骤BO—[2—(2—甲氧乙氧基)—1—乙基]—(D)—缬氨醇将用HCL气(20ml)饱和的N—三苯甲基—O—[2—(2—甲氧乙氧基)—1—乙基]—(D)—缬氨醇(1.0g，2.28mmol)的无水乙醚溶液在室温下保持2.5小时。真空浓缩后，所得固体用闪式色谱(硅胶，二氯甲烷先洗脱三苯甲醇，然后二氯甲烷/二乙胺95/5，Rf0.20)纯化，给出标题游离胺，为无色油(0.46g，定量)。实施例4O—苯甲基—(D)—缬氨醇 步骤AN—叔丁氧羰基—(D)—缬氨醇将(D)—缬氨醇(5.1g，49.4mmol)和二碳酸二叔丁基酯(10.9g，50mmol)的甲醇(60ml)溶液在室温下搅拌17小时。真空浓缩后，残留物用闪式色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚3/7，Rf0.37)纯化，给出标题化合物，定量产率(10.07g，无色油)。MSMH ＝204.步骤BN—叔丁氧羰基—O—苯甲基—(D)—缬氨醇在-5℃和氮气氛下，向N—叔丁氧羰基—(D)—缬氨醇(10g，49.3mmol)和苯甲基溴(5.86ml，49.3mmol)的无水DMF(50ml)溶液中分批添加固体叔丁醇钾(11.06g，98.6)mmol，这样中间温度不超过 5℃。反应混合物在0℃下搅拌2小时，用乙酸乙酯(2×300ml)稀释，用1N硫酸氢钾溶液(50ml)和水(250ml)萃取，且用水洗涤两次(2×200ml)。有机相经硫酸钠干燥后，过滤和真空浓缩，所得油状物用闪式色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚1/9，Rf0.42)纯化，给出标题化合物，为无色油(9.95g，产率69％)。MSMH ＝294.步骤CO—苯甲基—(D)—缬氨醇将N—叔丁氧羰基—O—苯甲基—(D)—缬氨醇(99.5g，34mmol)的甲酸溶液在室温下搅拌4小时。真空去除甲酸后，将粘稠的残留物溶于水(100ml)中，用碳酸氢钠的饱和溶液(100ml)中和，并用乙酸乙酯萃取有机物两次(2×200ml)。有机相用水(2×100ml)洗涤至中性，且合并的有机层经硫酸钠干燥。过滤和真空蒸发溶液，得标题化合物，为淡黄色油(5.20g，79％)。MSMH ＝194.实施例5O—2—甲氧乙氧甲基—(D)—缬氨醇 步骤AN—叔丁氧碳基—O—(2—甲氧乙氧甲基)—(D)—缬氨基向氮气氛-10℃下冷却的N—叔丁氧羰基—(D)—缬氨醇(2.03g，10mmol)的无水二甲基甲酰胺(20ml)溶液。加入1—甲氧乙氧甲基氯(1.37ml，12mmol)，然后分两批加入叔丁醇钾(1.35g，12mmol，用10ml二甲基甲酰胺冲洗)。去除冷却浴，反应混合物在室温下搅拌3.5小时。用水(～5ml)水解后，用高真空泵去除大部分溶剂。残留物用微酸性水(硫酸氢钾)溶解，用乙酸乙酯萃取两次(2×100ml)，有机相用水洗涤至中性(2×50ml)。经通常的处理得一油状物(2.8g)，其通过闪式色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯7/3；Rf0.43)给出标题醚，产率37％。MSMH ＝292，MNH4 ＝309。步骤BO—(2—甲氧乙氧甲基)—(D)—缬氨醇标题胺由实施例5步骤A的化合物，采用实施例4步骤C中描述的方法获得，产率77％，洗涤用盐水进行以避免该胺在水相中损失。实施例64—叔丁氧羰基氨基—2，2—二氟—3—羟基—5—(4—苯甲氧)苯基戊酸乙酯 步骤AN—叔丁氧羰基—L—O—苯甲基酷氨酸—N，O—二甲基—异羟肟酸将N—叔丁氧羰基—L—O—苯甲基酷氨酸(37.1g，100mmol)，二环己基碳化二亚胺(20.6g，100mmol)和N—羟基苯并三唑水合物(15.3g，100mmol)的无水二氯甲烷(350ml)溶液在0℃下，向此混合物加入N，O—二甲基经胺盐酸盐(9.75g，100mmol)和N—甲基吗啉(10.1g，100mmol)。让温度升至室温，同时持续搅拌15小时。滤出蒸发至干燥。粗混合物经闪式色谱(硅胶，乙酸乙酯/环己烷2/8)纯化，分离出34.3g所期异羟肟酸，为白色固体(产率83％)。Rf0.36(乙酸乙酯/环己烷1/1)。步骤BN—叔丁氧羰基—L—O—苯甲基酪氨醛在0℃，向N—叔丁氧羰基—L—O—苯甲基酪氨酸—N，O—二甲基异羟肟酸(18.2g，44mmol)的无水乙醚和二甲氧乙烷4∶1混合物(300ml)的溶液中，分批加入氢化锂铝(1.82g，48mmol)。在0℃下搅拌持续1.5小时。通过滴加1M硫酸氢钾溶液(55ml)进行水解。滗析水相，并用乙酸乙酯再萃取(2×200ml)。合并的有机层用3N盐酸(250ml)和盐水(200ml)洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥。过滤并真空去除溶剂产生所期的醛，为白色固体。由乙酸乙酯/戊烷重结晶，获得13gN—叔丁氧羰基—L—O—苯甲基酪氨醛晶体。Rf0.51(硅胶，乙酸乙酯/环己烷1/1)。步骤C4—叔丁氧羰基氨基—2，2—二氟—3—羟基—5—(4—苯甲氧)苯基戊酸乙酯氮气下，向锌(1.95g，30matg)的无水四氢呋喃(5ml)悬浮液加入溴二氟乙酸乙酯(6.09g，30mmol)和N—叔丁氧羰基—L—O—苯甲基酪氨醛(3.55g，10mmol)的无水四氢呋喃(25ml)混合物。加入2ml此溶液后，将悬浮液搅拌下回流加热。通过缓慢加入(滴加)剩余的醛和溴代酯溶液保持和缓的回流。添加完毕后，在室温下将此混合物再搅拌4小时。加入1M硫酸(20ml)进行水解，并将混合物用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并的有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。过滤并真空去除溶剂，获得一油状物，其经闪式色谱(硅胶，乙酸乙酯/环己烷梯度液1/9至3/7)纯化，分离出1.8g标题化合物(产率38％)。Rf0.55和0.5(乙酸乙酯/环己烷1/1)。
C22H31NO6F2分析计算值C62.62H6.52N2.92实测值 C62.81H6.67N3.05实施例7N—[4—(N—苯甲基羰基—1—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—[(3—吡啶基)甲基]—D—缬氨醇 步骤AN—[4—叔丁氧羰基氨基—2，2—二氟—3—羟基—1—氧代—5—(4—氧甲氧)苯基—戊基]—O—[(3—吡啶基)甲基]—D—缬氨醇将1.14g(2.38mmol)实施例6步骤C的酯和1.32g(6.8mmol)实施例1步骤C的胺的无水四氢呋喃(1.5ml)溶液回流加热2天。冷却后，反应混合物用乙酸乙酯(5ml)，戊烷(10ml)稀释，滤出由此得到的沉淀物，并用戊烷冲洗。残留物(1.25g)由二氯甲烷/(甲醇/戊烷液滴)的混合物重结晶，得标题化合物，为白色固体(0.8g，产率54％)。Rf0.5(硅胶，乙酸乙酯)。MSMH ＝628.步骤BN—[4—氨基—2，2—二氟—3—羟基—1—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—[(3—吡啶基)甲基]—D—缬氨醇按实施例14描述脱保护后进行步骤A，步骤C中用碳酸钠代替碳酸氢钠，从实施例7的氨基甲酸酯制备标题化合物，产率91％，MSMH ＝528。N—[4—(N—苄氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—羟基—1—氧代—5—(4—苄氧基)苯基—苯基]—O—[(3—吡啶基)—甲基]—D—缬氨醇在氮气下，向N—苯甲氧羰基—L—缬氨酸(0.101g，0.4mmol)的无水二甲基甲酰胺(2ml)溶液加入由1ml二甲基甲酰胺辅助的N—羟基苯并三唑水合物(0.115g，0.4mmol)和1—乙基—3(3—二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.085g，0.44mmol)。向室温下搅拌了0.5小时的反应混合物加入带1ml二甲基甲酰胺的实施例7步骤B的胺(0.221g，0.4mmol)。搅拌持续15小时，将反应混合物用乙酸乙酯(80ml)稀释，并用水洗涤两次(2×80ml)，水相用乙酸乙酯(80ml)作第二次萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥。过滤和真空浓缩后，固体残留物(0.360g)用闪式色谱(硅胶，二氯甲烷/乙醇95/5，Rf0.23)纯化，给出标题化合物化合物，产率85％(0.260g)。MSMH ＝761.C42H50N4O7F2的分析计算值C66.38H6.62N7.36实测值C66.68H6.68N7.40步骤DN—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—[(3—吡啶基)甲基]—D—缬氨醇在氮气下，向-60℃的草酰氯(0.23ml，2.63mmol)的无水二氯甲烷(1ml)溶液加入新蒸馏二甲基亚砜(0.42ml，5.26mmol)的2ml二氯甲烷溶液。在-60℃搅拌10分钟后，让温度升至-20℃，紧接着向此混合物滴加实施例7步骤C的醇(0.2g，0.263mmol)的二氯甲烷(7ml)和二甲基亚砜(1ml)溶液。在-20℃搅拌3.5小时后，将此反应混合物冷却至-78℃，和二异丙基乙胺(1.24ml，8.94mmol)水解并在-78℃下再保持5分钟。去除冷却浴，让混合物回到室温。用二氯甲烷(25ml)稀释后，混合物用水洗涤两次(2×25ml)，水层用二氯甲烷(25ml)再作萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥。过滤和真空浓缩后，残留物经闪式色谱(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯30/70，接着用中性氧化铝act。III，四氢呋喃/二氯甲烷/水10/20/0.1，以去除残留的原料)纯化，给出标题酮，产率37％(0.075g)。Rf0.23(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯30/70)。MSMH ＝759C42H48N4O7F2，0.5H2O的分析计算值C65.70H6.43N7.30实测值C65.49H6.34N7.14实施例84—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N—(1—异丙基—2—甲基—丙烷)戊酰胺 步骤A4—叔丁氧羰基氨基—2，2—二氟—3—羟基—5—(4—苯甲氧)苯基—N(1—异丙基—2—甲基—丙烷)戊酰胺将实施例6步骤C的酯(0.50g，1.04mmol)的0.77ml3—氨基—2，4—二甲基戊烷(5.2mmol)溶液在75℃加热90小时。用乙酸乙酯(15ml)稀释后，用1N硫酸氢钾(15ml)萃取和用水(2×15ml)洗涤—水相用乙酸乙酯(15ml)再作萃取—合并的有杨层经硫酸钠干燥。过滤和浓缩溶剂，获得一残留物(0.54g)，其经闪式色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯75/25，Rf0.34)纯化，给出标题化合物，产率42％(0.24g)。MSMH ＝549.步骤B4—氨基—2，2—二氟—3—羟基—5—(4—苯甲氧)苯基—N(1—异丙基—2—甲基—丙烷)戊酰胺标题胺由实施例8步骤A的化合物，采用实施例7步骤B中描停的去保护方法获得，产率92％。MSMH ＝449.步骤C4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—羟基—5—(4—苯甲氧)苯基—N(1—异丙基—2—甲基—丙烷)戊酰胺向N—苯甲氧羰基—L—缬氨酸酐(0.181g，0.37mmol)和实施例8步骤B中描述的胺(0.140g，0.31mmol)的无水二甲基甲酰胺(3ml)的搅拌溶液在氮气下加入0.041mlN—甲基吗啉(0.37mmol)。反应混合物在室温下保持过夜，用水(15ml)稀释，并用乙酸乙酯(2×15ml)萃取，有机层用水作第二次洗涤，然后经硫酸钠干燥。过滤后，真空去除溶剂，并用闪式色谱(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯85/15，Rf0.16)纯化残留物(0.200g)，得标题化合物，为白色固体(0.080g，产率38％)。MSMH ＝682。步骤D4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N(1—异丙基—2—甲基—丙烷)戊酰胺标题化合物由实施例8步骤C的醇，采用实施例7步骤D中描述的Swern氧化法获得，产率51％。MSMH ＝680，MNH4 ＝697。C39H41N3O6F2的分析计算值C64.14H6.97N6.18实测值 C64.53H6.57N5.75实施例94—[N—(3—吡啶丙酰)—L—缬氨酰]氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N(1—异丙基—2—甲基—丙烷)戊酰胺 步骤A4—[N—叔丁氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—羟基—5—(4—苯甲氧)苯基—N—(1—异丙基—2—甲基—丙烷)戊酰胺标题化合物由实施例8步骤B的胺和N—叔丁氧羰基—L—缬氨酸，采用实施例7步骤C中给出的偶合方法，用二氯甲烷作溶剂替代二甲基甲酰而制备，产率76％。Rf0.17(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯90/10)。MSMH ＝648.步骤B4—(L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—羟基—5—(4—苯甲氧)苯基—N(1—异丙基—2—甲基—丙烷)戊酰胺标题胺由实施9步骤A中描述的化合物，采用实施例7步骤B中给出的方法制备，定量产率。MSMH ＝548.步骤C4—[N—(3—吡啶基丙酰)—L—缬氨酰]氨基—2，2—二氟—3—羟基—5—(4—苯甲氧)苯基—N(1—异丙基—2—甲基—丙烷)戊酰胺标题化合物由实施例9步骤B的胺和3—吡啶基丙酸，采用实施例7步骤C中描述的偶合方法制备，产率84％。Rf0.17(硅胶，乙酸乙酯)MSMH ＝681。C38H50N4O5F2的分析测定值C67.04H7.40N8.23实测值 C67.34H7.60N7.74步骤D4—[N—(3—吡啶基丙酰)—L—缬氨酰]氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N(1—异丙基—2—甲基—丙烷)戊酰胺标题化合物由实施例9步骤C的醇，采用实施例7步骤D中描述的Swern氧化法制备，产率57％。Rf0.2(硅胶，乙酸乙酯)；C38H48N4O5F2，0.75H2O的分析计算值C65.92H7.21N8.09实测值 C65.93H7.21N7.92实施例10N—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—二(O—苯甲基)丝氨醇 步骤AN—叔丁羰基丝氨醇标题化合物由商业可得的丝氨醇，采用实施例4步骤A中描述的去保护方法制得，为白色固体，产率94％。Rf0.33(硅胶，乙酸乙酰)。步骤BN—叔丁氧羰基—二(O—苯甲基)丝氨醇标题化合物由N—叔丁氧羰基丝氨醇，采用实施例4步骤B是给出的方法，但使用四氢呋喃作溶剂，2，4当量的苯甲基溴和2，2当量的叔丁醇钾。产率49％。Rf0.17(硅胶，石油醚/乙酸乙酯90/10)。步骤C二(O—苯甲基)丝氨醇标题化合物由实施10步骤B中描述的化合物，按照实施例7步骤B中描述的去保护方法制备，产率80％。步骤DN—[4—叔丁氧羰氨基—2，2—二氟—3—羟基—1—氧代—5(4—苯甲氧)苯基—戊基]—二(O苯甲基)丝氨醇将实施例6步骤C的酯(0.256g，0.534mmol)和二(O—苯甲基)丝氨醇(0.43g，0.6mmol)的无水四氢呋喃(2ml)溶液回流加热40小时。去除溶剂后，残留物用乙酸乙酯(15ml)溶解，用1N硫酸氢钾(15ml)萃取，并用水洗涤两次(2×15ml)，水相用15ml乙酸乙酯再作萃取。有机层经硫酸钠干燥后，过滤并真空浓缩，残留物(0.52g)用闪式色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯70/30，Rf0.35)纯化，给出标题衍生物，产率52％(0.33g)。步骤EN—[4—氨基—2，2—二氟—3—羟基—1—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—二(O—苯甲基)丝氨醇标题胺由实施例10步骤D化合物，采用实施例7步骤B中给出的去保护方法获得，产率92％。步骤FN—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—羟基—1—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—二(O—苯甲基)丝氨酸标题化合物由实施例10步骤E中给出的胺和N—苯甲氧羰基—L—丝氨酸酐，按照实施例8步骤C中描述的偶合方法，采用二氯甲烷作溶液制备，产率47％。Rf0.30(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯90/10)。MSMH ＝838，MNH4 ＝855。步骤GN—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—二(O—苯甲基)丝氨醇标题衍生物由实施例10步骤F中给出的醇，按照实施例7步骤D中描述的Swern氧化法制备，产率26％。Rf0.11(硅胶，石油醚/乙酸乙酯70/30)。MSMH ＝836。C48H51N3O8F2，0.5H2O的分析计算值C68.23H6.20N4.97实测值 C68.02H6.16N4.81实施例114—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—羟基—5—(4—苯氧)苯基—N—N(α—L—甲基)苯甲基戊酰胺 步骤A4—叔丁氧羰基氨基—2，2—二氟—3—羟基—5—(4—苯甲氧)苯基—N(α—L—甲基)苯甲基戊胺标题化合物由实施例6步骤C的酯和α—L—甲基苯甲胺，按照实施例10步骤D中描述的方法制备，产率75％。Rf0.06(硅胶，石油醚/乙酸乙酯80/20)。步骤B4—氨基—2，2—二氟—3—羟基—5—(4—苯甲氧)苯基—N(α—L—甲基)苯甲基戊酰胺标题胺由实施例11步骤A中描述的衍生物，采用实施例7步骤中给出的甲酸去保护法制备，产率92％。步骤C4—(N—苯甲氧羰基)—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N(α—L—甲基)苯甲基戊酰胺标题化合物由实施例11步骤B的胺和N—苯甲氧羰基—L—缬氨酸酐采用实施例8步骤C中描述的方法和用二氯甲烷作溶剂制备，产率87％。步骤D4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N(α—L—甲基)苯甲基戊酰胺标题化合物由实施例11步骤C的醇，采用实施例7步骤D描述的氧化方法(尽管2次连续的Swern氧化法，回收大于50％的原料)低产率。Rf0.14(硅胶，石油醚/乙酸乙酯70/30)。C39H41N3O6F2，0.5H2O的分析计算值C67.42H6.09N6.05实测值 C67.22H5.91N5.74实施例12N—[4—(N苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—(2—甲氧乙氧甲基)—D—缬氨醇 步骤AN—[4—(叔丁氧羰基氨基—2，2—二氟—3—羟基—1—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—(2—甲氧乙氧甲基)—D—缬氨醇标题化合物由实施例6步骤C的酯和实施例5步骤B的胺，采用实施例10步骤D中描述的取代方法制备，产率56％。Rf0.35(硅胶，石油醚/乙酸乙酯55/45)。步骤BN—[4—氨基—2，2—二氟—3—羟基—1—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—(2—甲氧乙氧甲基)—D—缬氨醇标题胺由实施例12步骤A的化合物，采用实施例7步骤B中给出的去保护方法，反应温度保持在5℃替代室温而制备，定量产率。步骤CN—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—羟基—1—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—(2—甲氧乙氧甲基)—D—缬氨醇标题衍生物由实施例12步骤B的胺和N—苯甲基羰基—L—缬氨酸酐，按照实施例8步骤C中描述的方法，用二氯甲烷作溶液而制备，产率59％。Rf0.25(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯80/20)。MSMH ＝758，MNH4 ＝775。步骤DN—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—(2—甲氧乙氧甲基)—D—缬氨醇标题化合物由实施例12步骤C的醇，采用实施例7步骤D中描述的Swern氧化法制备，产率73％。Rf0.26(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯70/30)。MSMH ＝770C40H51N3O9F2的分析计算值C63.56H6.80N5.56实测值C63.55H6.78N5.49实施例13N—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—甲酰基—D—缬氨醇 将实施例12步骤D中给出的化合物(0.050g，0.066mmol)的甲酸溶液在室温下搅拌5小时。真空浓缩后，残留物(0.043g)用微闪式色谱(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯70/30，Rf0.49)纯化，给出标题化合物，产率44％。MSMH ＝696。C37H43N3O8F2的分析计算值C63.87H6.23N6.04实测值C64.15H6.35N5.78实施例14N—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—[2—(2—甲氧乙氧基)—1—乙基]—D—缬氨醇 步骤AN—[4—(叔丁氧羰基氨基—2，2—二氟—3—羟基—1—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—[2—(2—甲氧乙氧基)—1—乙基]—D—缬氨醇标题化合物由实施例6步骤C的酯和实施例3步骤B的胺，采用实施例10步骤D中描述的方法制备，产率51％。Rf0.37(硅胶，石油醚/乙酸乙酯30/70)。步骤BN—[4—氨基—2，2—二氟—3—羟基—1—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—[2—(2—甲氧乙氧基)—1—乙基]—D—缬氨醇标题胺由实施例14步骤A的化合物，采用实施例7步骤B中描述的去保护方法制备，产率97％。MSMH ＝539。步骤CN—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—羟基—1—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—[2—(2—甲氧乙氧)—1—乙基]—D—缬氨醇标题衍生物由实施例14步骤的胺和N—苯甲氧羰基—L—缬氨酸酐，采用实施例8步骤C中描述的偶合方法和用二氯甲烷作溶剂而制备，产率74％。Rf0.19(大部分3—羟基官能异构体)和0.13(小部分)硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯60/40)。MSMH ＝772。步骤DN—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧苯基—戊基]—O—(2—(2—甲氧乙氧基)—1—乙基]—D—缬氨醇标题化合物由实施例14步骤C的醇，采用实施例7步骤D中给出的氧化方法制备，产率74％。Rf0.13(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯70/30)。MSMH ＝770。C41H53N3O9F2的分析计算值C63.96H6.84N5.46实测值C63.94H6.86N5.38实施例154—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N—二苯甲基戊酰胺 步骤A4—(叔丁氧羰基)氨基—2，2—二氟—3—羟基—5—(4—苯甲氧)苯基—N—二苯甲基戊酰胺标题化合物由实例例6步骤C的酯和商业可得的二苯甲基胺(经氢氧化钾蒸馏)，采用实施例10步骤D中描述的方法获得，产率45％。Rf0.50(硅胶，环己烷/乙酸乙酯1/1)。MSMH ＝617。步骤B4—氨基—2，2—二氟—3—羟基—5—(4—苯甲氧)苯基—N—二苯甲基戊酰胺标题胺由实施例15步骤A的衍生物，按照实施例7步骤B中给出的去保护方法获得，产率82％。步骤C4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—羟基—5—(4—苯甲氧)苯基—N—二苯甲基戊酰胺标题化合物由实施例15步骤B和N—苯甲氧羰基—L—缬氨酸酐，按照实施例8步骤C中给出的偶合方法，用二氯甲烷作溶剂而制备，产率83％。Rf0.49(硅胶，环己烷/乙酸乙酯1/1)。MSMH ＝750。步骤D4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N—二苯甲基戊酰胺标题衍生物由实施例15步骤C的醇，采用实施例7步骤D中描述的Swern氧化法获得。Rf0.47(硅胶，环己烷/乙酸乙酯1/1)。MSMH ＝748，MNH4 ＝765。C44H43N3O6F2的分析计算值C70.67H5.79N5.62实测值 C69.88H5.89N5.49实施例164—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N[1，1—二(2—吡啶基)甲基]戊酰胺 步骤AN—叔丁氧羰基—1，1—二(2—吡啶基)甲基胺向商品二(2—吡啶基)甲酮(3.68g，20mmol)的无水甲醇溶液加入乙酸铵(15.40g，200mmol)和氰基氢硼化钠(0.88g，14mmol)。在室温搅拌24小时后，反应混合物用37％盐酸水解至PH＝2，并真空去除溶剂。残留物取入水(100ml)中，用乙酸乙酯萃取两次(2×60ml)。合并的有机层经硫酸镁干燥。过滤和真空去除溶剂后，残留物取入无水二氯甲烷(50ml)中，并加入二叔丁基碳酸氢酯(2.80g，13mmol)，将反应混合物在室温下搅拌16小时。真空去除溶剂，残留物用闪式色谱(硅胶，环己烷/乙酸乙酯3/7)纯化，给出标题化合物，产率17％(0.90g)。步骤B1，1—二(2—吡啶基)甲基胺在0℃下，向实施例16步骤A化合物(0.85g，3mmol)的无水乙醚(10ml)溶液加入氯化氢气的无水乙醚饱和溶液40ml，将反应混合物在0℃搅拌，然后让温度升至室温过夜。真空去除溶液，残留物取入乙酸乙酯(10ml)中，用饱和的碳酸钠饱和溶液洗涤三次(3×30ml)，有机层经硫酸镁干燥。真空去除溶剂得标题化合物，产率55％(0.30g)。步骤C4—(叔丁氧羰基)氨基—2，2—二氟—3—羟基—5—(4—苯甲氧)苯基—N—[1，1—二(2—吡啶基)甲基]戊酰胺标题化合物由实施例6步骤C的酯和实施例16步骤B的胺，按照实施例10步骤D中描述的方法制备，产率43％。Rf0.40(硅胶，乙酸乙酯)。MSMH ＝619。步骤D4—氨基—2，2—二氟—3—羟基—5—(4—苯甲氧)苯基—N—[1，1—二(2—吡啶基)甲基]戊酰胺标题胺由实施例16步骤C的化合物，采用实施例7步骤B中描述的去保护方法制备，产率77％。步骤E4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—羟基—5—(4—苯甲氧)苯基—N—[1，1—二(2—吡啶基)甲基]戊酰胺标题化合物由实施例16步骤D的胺和N—苯甲氧羰基—L—缬氨酸酐，采用实施例8步骤D中描述的偶，采用二氯甲烷作溶剂而制备，产率70％。Rf0.49(硅胶，乙酸乙酯)。MSMH ＝752。步骤F4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N—[1，1—二(2—吡啶基)甲基]戊酰胺标题化合物由实施例16步骤E的醇，采用实施例7步骤D中描述的氧化法制备，产率42％。Rf0.39(硅胶，乙酸乙酯)MSMH ＝750。C42H41N5O6F2，0.5H2O的分析计算值C66.48H5.58N9.23实测值 C66.37H5.55N8.91实施例17N—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—{2—N—吗啡酚基(morpholyl)}乙氧)苯基—戊基]—O—[(3—吡啶基)甲基]—D—缬氨醇 步骤AN—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—3—羟基—5—(4—羟基)苯基戊酸乙酯在有10％铂/焦碳(0.074g)存在下，将实施例16步骤C化合物(0.719g，1.5mmol)的乙醇溶液在氢气氛下保持7.5小时。氢气氛转成氮气氛，滤出悬浮物，溶液在真空中浓缩，由此得的标题化合物原样用于下一步骤(0.500g，产率83％)。Rf0.51(硅胶，石油醚/乙酸乙酯1/1)。步骤BN—[4—叔丁氧羰基氨基—2，2—二氟—3—羟基—1—氧代—5—(4—羟基)苯基—戊基]—O—[(3—吡啶基)甲基]—D—缬氨醇标题化合物由实施例17步骤A的酯和实施例1步骤C的胺，按照实施例10步骤D中描述的方法制备，产率82％。Rf0.47(硅胶，乙酸乙酯)。步骤CN—[4—叔丁氧羰基氨基—2，2—二氟—3—羟基—1—氧代—5—(4—{2—N—吗啡酚基}乙氧)苯基—戊基]—O—[(3—吡啶基)甲基]—D—缬氨醇在室温有碳酸硒(0.166g，0.51mmol)和碘化钾(0.0035mg，0.021mmol)存在下，将实施例17步骤B描述的酚衍生物(0.081g，0.15mmol)和4—(乙—氯乙基)吗啉盐酸盐(0.039g，0.21mmol)的无水二氯甲烷在氮气下搅拌66小时。反应混合物用乙酸乙酯(15ml)稀释，并用水洗涤两次(2×15ml)，水相用乙酸乙酯(15ml)再作萃取。合并的有机层在硫酸钠上干燥后，过滤并真空浓缩，将残留物(0.117g)用闪式色谱(硅胶，乙酸乙酯/甲醇90/10，Rf0.27)纯化，给出标题化合物，产率51％(0.050g)。MSMH ＝651。步骤DN—[4—氨基—2，2—二氟—3—羟基—1—氧代—5—(4—{2—N—吗啉酚基}乙氧)苯基—戊基]—O—[(3—吡啶基)甲基]—D—缬氨醇标题胺由实施例17步骤C的衍生物，按照实施例7步骤B中描述的去保护方法制备，定量产率。MSMH ＝551。步骤EN—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—羟基—1—氧代—5—(4—{2—N—吗啡酚基}乙氧)苯基—戊基]—O—[(3—吡啶基)甲基]—D—缬氨基标题化合物由实施例17步骤E的醇，采用实施例7步骤C给出偶合方法获得，产率53％。Rf0.17(硅胶，二氯甲烷/乙醇95/5)。MSMH ＝784.C41H55N5O8F2，0.25H2O的分析计算值C62.46H7.10N8.88实测值C62.41H6.94N8.69步骤FN—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—{2—N—吗啡酚基}乙氧)苯基—戊基]—O—[(3—吡啶基)甲基]—D—缬氨醇标题化合物由实施例17步骤F中描述的醇，采用实施例7步骤D中描述的Swern氧化法制备，产率25％。Rf0.06(硅胶，乙酸乙酯/丙酮8/2)。C41H53N5O8F2，H2O的分析计算值C61.56H6.93N8.76实测值C61.56H6.80N8.26替代方法向实施例17步骤E的醇(0.244g，0.31mmol)的新蒸馏二氯甲烷(10ml)溶液加入Dess—Martin试剂(0.528g，1.24mmol)和叔丁醇(0.06ml，0.62mmol)。在室温搅拌10分钟后，将反应混合物用2—丙酮(1ml)骤止并真空浓缩。将反色固体残留物悬浮于二氯甲烷(4ml，然后2ml用于冲洗)中，固体部分经Fluoropore过滤器滤除。真空浓缩，得一残留物，其用闪式色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇98/2，以去除Dess—Martin试剂的副产物，然后二氯甲烷/甲醇96/4，最后二氯甲烷/甲醇90/10以洗脱所需产品)纯化，得标题酮，为白色固体，产率61％(0.148g)。C41H53N5O5F2，0.5H2O的分析计算值C62.26H6.88N8.86实测值C62.49H6.98N8.97实施例18N—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—{2—N—吗啡酚基}乙氧)苯基—戊基]—O—[(2—吡啶基)甲基]—D—缬氨醇 步骤AN—[4—叔丁氧羰基氨基—2，2—二氟—3—羟基—1—氧代—5—(4—{2—N—吗啡酚基}乙氧基)—苯基—戊基]—O—[(2—吡啶基)甲基]—D—缬氨醇标题化合物由实施例17步骤A的酯和实施例2步骤B的胺，采用实施10步骤D描述的方法制备，产率67％。Rf0.29(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯3/7)。步骤BN—[4—氨基—2，2—二氟—3—羟基—1—氧代—5—(4—羟基)—1—苯基—戊基]—O—[(2—吡啶基)甲基]—D—缬氨酸标题胺由实施例18步骤A的衍生物由实施例7步骤B中给出的去保护方法制备，产率96％。MSMH ＝438。步骤CN—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—羟基—1—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—[(2—吡啶基)甲基]—D—缬氨醇标题衍生物由实施例18步骤B的胺和N—苯甲氧羰基—L—缬氨酸，采用实施例7步骤C中描述的偶合方法制备，产率47％。Rf0.31(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯2/8)。MSMH ＝671。步骤DN—[4—N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—羟基—1—氧代—5—(4—{2—N—吗啡酚基}乙氧)苯基—戊基]—O—[(2—吡啶基)甲基]—D—缬氨醇标题化合物由实施例18步骤C的酚衍生物，采用实施例17步骤C中描述的烷化法制备。步骤EN—[4—N—苯甲基羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—{2—N—吗啡酚基}乙氧)苯基—戊基]—O—[(2—吡啶基)甲基]—D—缬氨醇标题化合物由实施例18步骤D中给出的化合物，采用实施例7步骤D中描述的氧化方法制备。
本发明化合物用作复制所需的逆病蛋白酶(特别是HIV—1和HIV—2病毒蛋白酶)的抑制剂，人免疫缺损病毒(HIV)感染的预防或治疗，和随后的病理疾病如能被HIV病毒感染的哺乳的动物的获得性免疫缺损综合症(AIDS)的治疗。治疗AIDS，预防被HIV感染或治疗被HIV感染，是指包括，但不限于，治疗很广范围的HIV感染病态AIDS，ARC(与AIDS相关的综合症)，有症状和无症状的，和实际或潜在暴露于HIV。例如怀疑过去通过例如输血、偶然针刺或手术期间暴露于患者的血液而暴露于HIV后，用来发明化合物预防被HIV感染。
术语″立体异构体″是个体分子的所有异构体的一般术语，上述分子只是其原子在空间方向上有所不同。它包括镜象异构体(对映体)，几何(顺/反)异构体，和带有多于一个互不成镜像的一个手性中心的化合物的异构体(非对映异构体)对于氨基酸，可以使用标示L/D，或R/S，如IUPAC—IUB Joint Commission on Biochemical-Nomenclature，Eur.J.Biochem。1389—37(1984)中所描述的。
对于这些目的，本发明化合物可以以含有常规无毒药用可接受载体、辅助剂和赋形剂的剂量单位制剂如下给药口服、非肠道(包括皮下注射、静脉内、皮内、经皮、胸骨内注射或输注技术)，通过吸入喷雾或直肠。
由此，根据本发明还提供治疗HIV感染和AIDS的治疗方法和药用组合物。治疗涉及向需要这种治疗的患者施用药用组合物，该组合物包含药用载体和治疗有效量的本发明化合物或其药用可接受的盐。
这些药用组合物可以是如下形式可口服悬浮液或片剂；鼻喷雾剂；消毒可注射制剂，如消毒可注射水或油悬剂或栓剂或它们可经皮给药。
当以悬浮液口服时，这些组合物根据药用制剂领域已熟知的技术制备，且可含有微晶纤维素以成块，藻酸或藻酸钠作为悬浮剂；甲基纤维素作为增稠剂，和本领域已知的甜味剂/芳香剂。作为即释片剂，这些组合物可含有微晶纤维素、磷酸氢钙、淀粉、硬脂酸镁和乳糖和/或其它本领域已知的赋形剂、粘合剂、扩充剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。
通过鼻气雾剂或吸入给药时，这些组合物根据药用制剂领域已熟知的技术制备，且可采用苯甲醇或其它适合的防腐剂、提高生物活性的吸收促进剂、碳氟化物、和/或其它本领域已知的增溶剂或分散剂，制备盐水溶液。
可注射溶液或悬浮液可根据已知技术，采用适合的无毒、非肠道可接受稀释剂可溶剂，如甘露醇、1，3—丁二醇、水、Ringer溶液或等渗氯化钠溶液，或适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂，如消毒，混合，固定油，包括合成单或二甘油酯，和脂肪酯，包括油酸，加工而制。
当以栓剂形式直肠给药时，这些组合物可通过将药物与适合的非刺激赋形剂混合而制备。该赋形如可可油，合成甘油酯或聚乙二醇，在常温下是固体，但在直肠腔中液化和/或溶解以释放药物。
0.02至5.0或10.0克每天级的剂量水平在治疗或预防上述疾病中是有用的，对于口服剂量要更高些。例如，被HIV感染可以通过每公斤体重服用1至50毫克本发明化合物，每日一至三次而有效地治疗。然而，可以理解，对于任何特定患者，具体的剂量水平和服药次数会有变化且取决于各种因素，这些因素包括采用的具体化合物的活性，此化合物的代谢稳定性和作用时间长短，年龄，体重，通常的健康状况，性别，饮食，给药方式和时间，排泄速率，药物组合，特定疾病的严重度，和进行治疗的宿主。
本发明还涉及该HIV蛋白酶抑制剂化合物与一或多种用于治疗AIDS的药剂的组合，如与已知的适合治疗HIVl和HIV2病毒感染的抗病毒剂(例如AZT)组合，有或无PNP酶抑制，或与DDI和PNP酶抑制联合治疗。
本发明化合物可以采用如下公开的技术测定其HIV蛋白酶抑制作用。
逆转录病毒酶的制备和测定蛋白酶的抑制作用A)逆转录病毒酶的制备为制备该重组蛋白酶，将HIV蛋白酶经E.Coli表达，方法见出版物C.Euenet等，European Journal of Pharmacology，Molecular Para-macology Section，172(1989)443—451。B)测定重组病毒蛋白酶的抑制作用用肽底物[Ser—Glu—Asn—Tyr—Pro—Ile—Val—NH2，Km＝1mM溶于50mM乙酸钠，10％甘油，5％乙二醇，PH5.5]在37℃抑制该蛋白酶的作用1小时，将溶于10ulDMSO的各种浓度抑制剂加入80ul测定溶液中，反应通过加入10μl(1.6μg)重组蛋白酶开始。反应由16μl4M高氯酸骤止。反应产物通过HPLC(VYDAC宽孔5cm C—18反相，乙腈梯度液，0.1％三氟乙酸分离。反应的抑制程度由产物的峰高测定。独立地合成的产物的HPLC提供产物组合物的定量标准和构形。
根据上述参考技术，以及通过使用其它已知技术，以及比较已知的用于治疗上述疾病病态的化合物，可以相信，有足够的材料可以保证本领域的通常技术之一可实施本发明。
的确，对于大多数已发现的用于药用工业的化合物种类，某些subgenetic组和某些特定的化合物会更优选，如那些例示于下列表中的化合物。在本发明的概念之内，已发现优选化合物是那些其中R5为CH(Y)(Z)和P1为B，特别是T′为H的化合物。
权利要求
1.一种式I化合物 I和其立体异构体、水合物，等排物及其药用可接受的盐，其中P1是Q或B，其中B是C1-6亚烷基 其中T是[(O)b—W—R]和T’是[(O)b’—W’—R’]或H，其中W和W’各为独立的C1-6亚烷基或没有且R和R’是各自独立的—CH2CHO，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基，Q， 或R7；其条件是，当W直接连于R上的氮原子时，W是C2-6亚烷基，其条件是，当W’直接连于R’上的氮原子时，W’是C2-6亚烷基，其条件是，当R或R’是各自独立的芳基时，W或W’是各自独立的C1-6亚烷基，和其条件是，B不是对羟基苯甲基或对烷氧基苯甲基；Q是 P2是C1-6烷基，环戊基，羟基C1-6烷基，苯基，苄基或3—四氢呋喃基；R1是苄氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，苯基，苄基，苯乙基，芴基亚甲氧基，2—异喹啉基，PDL， NHSO2R4，N(R4)(苯甲基)，或N(R4)(PDL)，其中PDL是—(CH2)a—2—，3—或4—吡啶基，或对位取代的苄氧基，其中取代基是硝基，OH，氨基，C1-6烷氧基，羟基C1-6亚烷基，或卤；R3是C1-6链烯基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基，或OH，R4是H，C1-6烷基，苯基或苄基，R5是C7-15烷基，C7-15烷氧基，CH([(CH2)d—O—CH2]x—R8)2，支链C1-6亚烷 ，或CH(y)(Z)其中y是C1-15烷基，羟基C1-15烷基或 ，和Z是(CH2)d—O—CHO，C1-6亚烷基—O—(CH2)d—(O—CH2—CH2)c—O—C1-6烷基，(CH2)e或 其条件是，当R7是哌嗪基，取代的哌嗪基，哌啶基或吗啉基时，d’＝2，且其中V是OR4或羟基C1-6烷基，R6是H或C1-3烷基，R7是哌嗪基，取代的哌嗪基，哌啶基，吗啉基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或苯基，其中取代的哌嗪基是哌嗪基在某一个氮原子上由CHO，C(O)NHR4，C1-4烷基或CO2R4取代；R8是嘧啶基，吡啶基，吡嗪基或苯基；a是零，1，2或3；b和b’是各自独立的零或1；d和d’是各自独立的1或2；e和e′是各自独立的零，1或2；和X是零或1。
2.权利要求1的化合物，其中X是1。
3.权利要求2的化合物，其中X是P1是B。
4.权利要求1的化合物，其中P2是C1-6烷基。
5.权利要求1的化合物，其中R5是CH(Y)(Z)。
6.权利要求1的化合物，它是N—[4—(N—苯甲基氧基羰基—1—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—[(3—吡啶基)甲基]—D—缬氨醇；4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N—(1—异丙基—2—甲基—丙烷)戊酰胺；4—[N—(3—吡啶丙酰)—L—缬氨酰]氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N(1—异丙基—2—甲基—丙烷)戊酰胺；N—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—二(O—苯甲基)丝氨醇；4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N(α—L—甲基)苯甲基戊酰胺；N—[4—(N苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—(2—甲氧乙氧甲基)—D—缬氨醇；N—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—甲酰基—D—缬氨醇；N—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—[2—(2—甲氧乙氧基)—1—乙基]—D—缬氨醇；4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N—二苯甲基戊酰胺；4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N[1，1—二(2—吡啶基)甲基]戊酰胺；N—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—{2—N—吗啡酚基(morpholyl)}乙氧)苯基—戊基]—O—[(3—吡啶基)甲基]—D—缬氨醇；或N—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—{2—N—吗啡酚基}乙氧)苯基—戊基]—O—[(2—吡啶基)甲基]—D—缬氨醇。
7.根据权利要求1的化合物，其用作药用活性化合物。
8.根据权利要求1的化合物，其用于治疗HIV感染。
9.一种药用组合物，包含根据权种要求1的化合物，可选择地与药用可接受载体组合。
10.根据权利要求7的药用组合物，用于治疗HIV感染。
11.根据权种要求1的化合物的应用，其可选择地与药用可接受载体组合，用于制备治疗HIV感染的药用组合物。
12.一种制备式I化合物及其水合物，等排物和可药用盐的方法 IP1是Q或B，其中B是C1-6亚烷基 ，其中T是[(O)b—W—R]和T’是[(O)b’—W’—R’]或H，其中W和W’各为独立的C1-6亚烷基或没有且R和R’是各自独立的—CH2CHO，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基，Q， 或R7；其条件是，当W直接连于R上的氮原子时，W是C2-6亚烷基，其条件是，当W’直接连于R’上的氮原子时，W’是C2-6亚烷基，其条件是，当R或R’是各自独立的芳基时，W或W’是各自独立的C1-6亚烷基，和其条件是，B不是对羟基苯甲基或对烷氧基苯甲基；Q是 P2是C1-6烷基，环戊基，羟基C1-6烷基，苯基，苄基或3—四氢呋喃基；R1是苄氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，苯基，苄基，苯乙基，芴基亚甲氢基，2—异喹啉基，PDL， NHSO2R4，N(R4)(苯甲基)，或N(R4)(PDL)，其中PDL是—(CH2)a—2—，3—或4—吡啶基，或对位取代的苄氧基，其中取代基是硝基，OH，氨基，C1-6烷氧基，羟基C1-6亚烷基，或卤；R3是C1-6链烯基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基，或OH，R4是H，C1-6烷基，苯基或苄基，R5是C7-15烷基，C7-15烷氧基，CH([(CH2)d—O—CH2]x—R8)2，支链C1-6亚烷基 ，或CH(y)(Z)其中y是C1-15烷基，羟基C1-15烷基或 ，和Z是(CH2)d—O—CHO，C1-6亚烷基—O—(CH2)d—(O—CH2—CH2)e—O—C1-6烷基， 或 其条件是，当R7是哌嗪基，取代的哌嗪基，哌啶基或吗啉基时，d’＝2，且其中V是OR4或羟基C1-6烷基，R6是H或C1-3烷基，R7是哌嗪基，取代的哌嗪基，哌啶基，吗啉基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或苯基，其中取代的哌嗪基是哌嗪基在某一个氮原子上由CHO，C(O)NHR4，C1-4烷基或CO2R4取代；R8是嘧啶基，吡啶基，吡嗪基或苯基；a是零，1，2或3；b和b’是各自独立的零或1；d和d’是各自独立的1或2；e和e′是各自独立的零，1或2；和X是零或1。该方法包含采用下式化合物 其中R1，P2，P1，R5和R6如上定义，将此化合物氧化，以及可选择地将所得的氧化化合物转化成其药用可接受的盐。
13.根据权利要求12的方法，其中氧化步骤采用Dess Martin氧化法。
14.根据权利要求12的方法，其中氧化步骤采用Swern氧化法。
全文摘要
本发明涉及新的二氟平衡酮类似物，用作其制备的方法和中间体以及其作为抗病毒剂的应用。
文档编号C07D213/30GK1126988SQ94192700
公开日1996年7月17日 申请日期1994年6月7日 优先权日1993年7月8日
发明者D·施尔林, C·塔尔纽斯, V·万多尔塞拉尔 申请人:默里尔多药物公司
技术领域：
本发明涉及新的平衡酮(statone)类似物，用于其制备的方法和中间体及其作为抗病毒剂的应用。
逆转录病毒是一类以核糖核酸而不是脱氧核糖核酸运载遗传物质的病毒。逆转录病毒与名目繁多的人体疾病有关，其中之一是爱滋病。虽然业已公开了其它的抗病毒剂用于治疗爱滋病，例如参见专利申请EP0210688，EP0352000和PCT/US91/09741，本发明化合物未曾公开过，PCT/US91/09741并入本文作为参考。
更具体地说，本发明涉及新的式I二氟平衡酮类似物。 和其立体异构体、水合物，等排物及其药用可接受的盐，其中P1是Q或B，其中B是C1-6亚烷基 ，其中T是[(O)b—W—R]和T’是[(O)b’—W’—R’]或H，其中W和W’各为独立的C1-6亚烷基或没有且R和R’是各自独立的—CH2CHO，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基，Q，
(R3)d或R7；其条件是，当W直接连于R上的氮原子时，W是C2-6亚烷基，其条件是，当W’直接连于R’上的氮原子时，W’是C2-6亚烷基，其条件是，当R或R’是各自独立的芳基时，W或W’是各自独立的C1-6亚烷基，和其条件是，B不是对羟基苯甲基或对烷氧基苯甲基；Q是 P2是C1-6烷基，环戊基，羟基C1-6烷基，苯基，苄基或3—四氢呋喃基；R1是苄氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，苯基，苄基，苯乙基，芴基亚甲氧基，2—异喹啉基，PDL， ，NHSO2R4，N(R4)(苯甲基)，或N(R4)(PDL)，其中PDL是—(CH2)a—2—，3—或4—吡啶基，或对位取代的苄氧基，其中取代基是硝基，OH，氨基，C1-6烷氧基，羟基C1-6亚烷基，或卤；R3是C1-6链烯基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基，或OH，R4是H，C1-6烷基，苯基或苄基，R5是C7-15烷基，C7-15烷氧基，CH([(CH2)d—O—CH2]x—R8)2，支链C1-6亚烷基 ，或CH(y)(Z)其中y是C1-15烷基，羟基C1-15烷基或 和Z是(CH2)d—O—CHO，C1-6亚烷基—O—(CH2)d—(O—CH2—CH2)e—O—C1-6烷基， 或(CH2)d—O(CH2)d’R7其条件是，当R7是哌嗪基，取代的哌嗪基，哌啶基或吗啉基时，d’＝2，且其中V是OR4或羟基C1-6烷基，R6是H或C1-3烷基，R7是哌嗪基，取代的哌嗪基，哌啶基，吗啉基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或苯基，其中取代的哌嗪基是哌嗪基在某一个氮原子上由CHO，C(O)NHR4，C1-4烷基或CO2R4取代；R8是嘧啶基，吡啶基，吡嗪基或苯基；a是零，1，2或3；b和b’是各自独立的零或1；d和d’是各自独立的1或2；e和e′是各自独立的零，1或2；和X是零或1。
式I化合物的等排物包括那些化合物，其中(a)P1和P2取代基的α—氨基酸残基是其非天然构象(当有天然构象时)或(b)当正常肽氨基甲酰键被修饰成如—CH2NH—(还原)， (N—甲酰胺)，—COCH2—(氧代)，—CH(OH)CH2(羟基)，—CH(NH2)CH2—(氨基)，—CH2CH2—(烃)。除非另有指明，氨基酸最好是其L构象。
本发明的化合物可以是游离形式，如两性形式，或是盐，如酸加成或阴离子盐形式。游离形式的化合物可以本领域已知的方式转化成盐形式，反之亦然。
式I肽的药用可接受的盐(以水或油溶或可分散产品的形式)包括这些肽的常规无毒盐或季铵盐，其由例如无机或有机酸或碱形成。这些酸加成盐的实例包括乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸，糖庚酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2—羟基乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，2—萘磺酸盐，烟酸盐，草酸盐，pamoate，果胶酯酸盐，过硫酸盐，3—苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐，和十一酸盐。碱盐包括铵盐，碱金属盐如钠和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，与有机碱的盐如二环己胺盐，N—甲基—D—葡糖胺，和与氨基酸如天冬氨酸，丝氨酸的盐，等等。同样，碱性含氮基团可与如下试剂季铵化如低级烷基卤化物，诸如甲基，乙基，丙基和丁基氯化物，溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐象二甲基，二乙基，二丁基；和二戊基硫酸盐，长链卤化物如十二烷基，月桂基，豆寇基和硬脂基氯化物，溴化物和碘化物，芳烷基卤化物象苄基和苯乙基溴化物和其它。
式I化合物的水合物是具有如下部分结构的水合化合物且在其最终用途时通常是活性形式。 通常，如本文所采用的，术语“烷基”包括(除非另有指明)其直链，支链和环状表现形式，特别是这些部分如甲基，乙基，异丙基，正丁基，叔丁基，—CH2—叔丁基，环丙基，正丙基，戊基，环戊基，正己基，环己基和环己基甲基。术语“芳烷基”；当使用时，包括那些连于亚烷基桥部分，优选甲基或乙基的芳基部分。
“芳基”包括碳环和杂环部分，其中主要是苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，吲唑基，呋喃基和噻吩；这些部分包括其位置异构体，例如，2—，3—，或4—吡啶基，2—或3—呋喃基和噻吩基，1—，2—或3—吲哚基或1—和3—吲唑基，以及呋喃基和噻吩部分的二氢和四氢类似物。术语“芳基”中也包括如稠合的碳酸部分如并环戊二烯基，茚基，萘基，薁基，庚搭烯基，苊基，芴基，phenalenyl，菲基，蒽基，醋菲基，醋蒽基，苯并菲基，芘基，屈基和并四苯基。术语“芳基”中包括这样的杂环基如2—或3—苯并[b]噻吩基，2—或3—萘并[2，3—b]噻吩，2—或3—噻蒽基，2H—吡喃—3—(或4—或5—)基，1—异苯并呋喃基，2H—苯并吡喃基—3—基，2—或3—吩恶噻嗯基，2—或3—吡咯基，4—或3—吡唑基，2—吡嗪基，2—嘧啶基，3—哒嗪基，2—中氮茚基，1—异吲哚基，4H—喹嗪—2—基，3—异喹啉基，2—喹啉基，(2，3—二氮杂萘基)，1，8—(1，5—二氮杂萘基，2—喹喔啉基，2—喹唑啉基，3—肉啉基，2—蝶啶基，4aH—咔唑—2—基，2—咔唑基，β—咔啉—3—基，3—菲啶基，2—吖啶基，2— 啶基，1—吩嗪基，3—异噻吩基，2—苯并噻嗪基，3—异恶唑基，2—吩恶嗪基，3—异苯并二氢吡喃基，7—苯并二氢呋喃基，2—吡咯啉—3—基，2—咪唑烷基，2—咪唑啉—4—基，2—吡唑烷基，3—吡唑啉—3—基，2—哌啶基，2—哌嗪基，1—二氢吲哚基，1—异二氢吲哚基，3—吗啉基，苯并[b]异喹啉基和苯并[b]呋喃基，包括其位置异构体，除了杂环部分不能直接经其氮连接一、二或三个取代基，它们独立选自C1-6烷基，卤烷基，烷氧基，硫代烷氧基，氨基烷基氨基，二烷基氨基，羟基，卤，巯基，硝基，甲醛基，羧基，羰烷氧基和甲酰胺基。
同样，术语“亚烷基”包括直链或支链部分。支链亚烷基部分的一些实例为乙基亚乙基，2—甲基三亚甲基，2，2—二甲基三亚甲基等等。例如，C3亚烷基可以指(含1—3个碳原子而不是1—6个碳原子)。
芴甲氧部分是通常简称FMOC的部分，且是带—CH2O—的连于芴基9位的芴基部分。本文定义的其它术语为哌啶基 或取代的哌啶基 ，取代基(★)只在一个氮原子上出现，该氮原子不与分子的其它部分相连(经氮原子相连)，取代基是CHO，C(O)NHR4，C1-4烷基或CO2R4之一。哌啶基和吗啉基经其分别的氮原子连于分子 的其它部分，而嘧啶基，吡啶基和吡嗪基以除其分别的氮原子外的部位连于分子 的其它部分。
更具体地说，当其中P2是C1-6烷基或羟基C1-6烷基时，这些部分如—C(CH3)3，—CH(CH3)2，—CH(CH3)(C2H5)，—C(OH)(CH3)2和—CH(OH)CH3是优选的。“羟基C1—6烷基”部分可由—CH2—OH的例子说明，“C1-6烷氧基C1-6烷基”部分可由—CH2OCH3的例子说明(虽然在各个情况下，C1-6亚烷基可以是直或支链且羟基残基不限于烷基部分的末端碳原子)。 部分表示可由一个或两个R3部分(所述部分可以相同或不同)取代的苯基部分。
由于具有所谓氨基保护基(Pg)通常是很优越的，式I的这些化合物的范围包括那些R1部分，此R1部分与其相邻羰基部分形成这样的基团如乙酰基(Ac)，琥珀酰基(Suc)，苯甲酰基(Bz)，叔丁氧羰基(Boc)，苄氧羰基(CBZ)，甲苯磺酰基(Ts)，丹酰(DNS)，异戊酰(Iva)，甲氧琥珀酰(MeOSuc)，1—金刚烷磺酰基(AdSO2)，1—金刚烷乙酰(AdAc)，苯乙酰，叔丁基乙酰(Tba)，双〔(1—萘基)甲基〕乙酰(BNMA)和Rz，其中Rz是如前面描述的适宜地被1至3个独立选自由下组基团取代氟，氯，溴，碘，三氟甲基，羟基，含1至6个碳的烷基，含1至6个碳的烷氧基，羧基，烷基羰基氨基，其中烷基含1至6个碳，5—四唑基，和含1至15个碳的酰基亚磺酰氨基(即，酰氨基磺酰基和磺酰氨基羰基)，其条件是当酰基亚磺酰氨基含有一个芳基。芳基可以再被一个选自氟，氯，溴，碘和硝基的基团取代。
在其中有R2部分的那些情况下，优选R2代示酰基亚磺酰氨基，特别那些其中酰基亚磺酰氨基含有被卤取代的芳基部分(优选苯基)。优选的R2部分为4—〔(4—氯苯基)磺酰基氨基羰基〕苯基羰基，4—〔4—溴苯基)磺酰基氨基羰基〕苯基羰基和4—〔苯基磺酰基氨基羰基〕苯基羰基(所述部分分别缩写成4—C1—φ—SAC—Bz，4—Br—φ—SAC—Bz和φ—SAC—Bz)。
期望的氨基保护基中有(1)酰基类型保护基如甲酰，三氟乙酰，邻苯二甲酰，对甲苯磺酰，苯磺酰，硝基苯基亚磺酰，三苯甲基亚磺酰，邻硝基苯氧乙酰和α—氯丁酰；(2)芳族氨基甲酸乙酯型保护基如苄氧羰基和取代的苄氧羰基如对氯苄氧羰基，对甲氧苄氧羰基，对硝基苄氧羰基，对溴苄氧羰基，1—(对二苯基基)—1—甲基乙氧羰基，α，α一二甲基—3，5—二甲氧苄氧羰基和二苯甲氧羰基；(3)脂族氨基甲酸乙酯型保护基如叔丁氧羰基(Boc)，二异丙基甲氧羰基，异丙氧羰基，乙氧羰基，和烯丙氧羰基；(4)环烷基氨基甲酸乙酯型保护基如环戊氧羰基，金刚烷氧羰基，环己氧羰基；(5)硫代氨基甲酸乙酯型保护基如苯基硫代羰基；(6)烷基型保护基如三苯甲基和苄基(Bzl)；(7)三烷基硅烷保护基如三甲基硅烷(如果适合)。优选的氨基保护基为叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(CBZ)。用Boc作氨基酸的α—氨基保护基由Bodansky等描述于“ThePractice of Peptide Synthesis”，Springer—Verlag，Berlin(1984)，P.20。
通常本发明化合物可以采用本领域已知的标准化学反应类似地制备。
当希望制备下式化合物时 II其中R1，P2，P1，R5和R5如前所定义，可优越地采用下列反应示意图概述的方法。反应示意图A 其中R’1代表任选的氨基保护基，如上所定义的，和R1，P1，P2，R5和R6部分如前所定义。
实现反应示意图A时，该方法通过进行Reformatsky型反应开始，其中式(3)醛在有锌存在下，在无水非质子传递溶剂，如，四氢呋喃，乙醚，二甲氧乙烷等中，在氮或氩情性气氛下，与溴二氟乙酸的酯，优选乙酯，进行浓缩反应。将该反应稍微加热至约60℃约1—12小时或超声产生化合物(4)。步骤(b)获得化合物(5)可以直接或间接实现。在一种情况下，将式(4)的酯在大约室温在有水存在时采用部分水可混溶液(如四氢呋喃，二甲氧乙烷，二恶烷)，用强碱(LiOH，KOH，NaOH等)去酯化。然后采用类似肽的偶合方法，将如此得的去酯化化合物与适宜的R5R6取代胺胺化。所述偶合方法是在室温下，在溶剂如CH2Cl2，四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，采用DDC和羟苯并三唑的混合酐方法。另外，酯(4)可以在约80℃有或无溶剂(四氢呋喃)下直接与适宜的R5R6取代胺进行反应。化合物(5)制备后，保护基Pg可用标准方法很容易地去除，如氢化法或酸碱水解。将化合物(6)与适宜的式R1CONH(P2)COOH或R1CO2H保护酸进行肽偶合步骤，采用本文描述的方法(或通过当前可行的任何其它偶合方法)分别产生化合物(7)和(8)。在这一点上，如果需要，与R1形成的酰胺可以可选择地去保护，或如果需要，在R1的范围内酰胺可用另一酰胺替代。然后将醇(7)和(8)氧化成相应的酮且，如果需要，该化合物可转化成其药用可接受的盐。
氧化作用可经熟知的Swern氧化法实现，或用1，1，1—三乙酰氧—2，1—benzoxiodol(Dess—Martin试剂)实现。偶合步骤根据本领域熟知的标准步骤实现。
“Swern氧化”是本领域熟知的〔参见Synthesis，(1981)，165〕。例如，它可以如下实现，通过将约2至20当量的二甲基亚砜(DMSO)与约1至10当量的三氟甲基乙酸酐〔(CF3CO)2O〕或草酰氯〔(COCL)2〕反应，所述反应剂溶于惰性溶剂，例如二氯甲烷(CH2Cl2)，所述反应是在惰性气氛(例如，氮气或相同功能的气体)在无水条件在约-70℃至-30℃温度下形成原位锍加成物，对该加成物加约1当量的适宜的醇，即化合物(7)和(8)。优选，将醇溶于惰性溶剂，例如CH2Cl2，四氢呋喃，或最少量的DMSO，且让反应混合物升温至-50℃或-20℃(经约20—60分钟)，然后加入约3至30当量的叔胺，例如，三乙胺，二异丙基乙胺，N—甲基吗啉等完成此反应。
另一个将醇转化成所需的酮的替代方法是称作“Dess Martin氧化”反应的和采用Periodone(即，1，1，1—三乙酰氧—2，1—benzox-iodol)氧化反应。〔参见Dess Martin，J.Org.Chem，48，4155，(1983)〕。该氧化作用是如下实现的，将约1当量的醇与1至5当量Periodane(优选1.5当量)接触，所述试剂在惰性气氛(优选氮气)在无水条件在0℃至50℃(优选室温)下悬浮于惰性溶剂(例如，二氯甲烷)，并让反应剂接触约1至48小时。如所期望的，酮分离后，可以实现可选择的氨基保护基的去保护。
通常，改良的Jones氧化法可以如下方便地实现，通过醇与重铬酸吡啶鎓一起在缚水的分子筛(例如磨碎的3A分子筛)粉中接触，将它们反应。其中所述接触是在冰醋酸存在在约0℃至50℃下，优选在室温下，接着分离，然后可选择地去除氨基保护基。
另外，1—5当量三氧化铬—吡啶配合物(即，就地制备的Sarett试剂)[见Fieser和Fieser″Reagents for Organic Synthesis″1卷，145页和Sarett等人，J.A.C.S.25,422，(1953)](该配合物是于0—50℃在惰性溶剂(如CH2Cl2)中在惰性气氛中在无水条件下就地制备的)加1当量醇，该它们反应1—15小时，随后分离，并任选地除去胺保护基。
在某些情况下，优选R5R6基连接后引入适宜的P1基。在这些情况下，P1可以包含保护基直至步骤(a)后。例如，化合物(3)的P1可以是4—(苯甲氧)苯甲基，其可以氢化成苯酚，优选步骤(a)或(b)后催化氢化。引入适宜P1部分的余下部分可以在步骤(b)，(d)或(e)后，通过在碱性条件如碳酸铯或钾，在溶剂如二烷，四氢呋喃或二甲基甲酰胺存在下，与X—C1-6亚烷基R烷基化而实现。
对于必需的醛(3)的制备和与式(6)胺偶合的酸的制备，取决于P1和/或P2部分是或不是天然氨基酸残基，采用替代的烷化方法。制备这些中间体其中P1或P2部分是天然氨基酸残基(或其稍稍修饰物，例如，P1或P2为酪氨酸的甲基醚)，这些化合物或是已知的或通过本领域熟知的方法和技术制备。
制备下式的中间体 (9)其中Pg是氨基保护基，P3是P’1或P’2部分，P’1和P’2为分别对P1和P2所定义的，除了其不为天然有的氨基酸残基，且R9部分是烷基残基，当P3是P’1时优选甲基，当P3是P’2时优选乙基，替代方法是可行的。
制备下式的中间体 (10B) (10A)可以采用如下反应示意图反应示意图B 其中P3如前定义且X是离去基，优选卤或triflate当P3分别是P’1，P’2时，R9分别是甲基或乙基化合物(12)的制备必需采用Krapcho法[Tetrahedron Letters，26，2205(1976)]进行烷基化，其中化合物(11)用碱如LDA(二异丙基酰胺锂)处理，接着在TMEDA(即四甲基亚乙基二胺)在有或无HMPA(即六甲基磷酰胺)的溶剂(四氢呋喃)中，根据标准的Krapcho条件，与所需P3X反应。化合物烷基化后，在约-78℃用二异丁基铝氢化物(Dibal)在溶剂(如乙醚，甲苯，己烷，四氢呋喃)的混合物中，还原1小时。制备式(10B)醛后，将化合物进行反应示意图A的过程。
另外，化合物(12)可通过Malonate/Curtius型反应顺序制备，[参见Yamada，etat，J.Amer.Chem.Soc，.(1972)94，6203]，如下列反应示意图所说明的。
反应示意图C 其中t—Bu是叔丁基，虽然可以采用其它的选择性酸保护基，且P3X如前所定义。该反应涉及丙二酸酯(11)的烷基化，接着选择的去除叔丁基保护基以产生化合物(14)。然后将采用Curtius型重排将这些化合物转变成(12)。该重排必需经中间形成的叠氮化物、异氰酸、胺转化成保护的胺，上述中间体在形成后用标准氨基保护基，优选原位保护。
当其中P3代表P’1部分时，采用标准Dibal还原技术将该酯转变成所需的式(3)醛，特别是在这种状态下(其中P1不是天然氨基酸残基)。另外，(由于优选P1是天然氨基酸残基)该酯去酯化成其相应的酸，转化成其相应的异羟肟酸，且将此异羟肟酸用氢化锂铝处理而转化成其醛。当其中P3代表P’2部分时，去除化合物(12)的乙酯，所得化合物可直接用于偶合，如反应示意图A中概述的。
一般性地描述本发明化合物的制备方法后，用下列具体实施例说明可以实现合成的化学和技术。实施例1O—(3—吡啶基甲基)—(D)—缬氨醇 步骤AN—三苯甲基—(D)—缬氨醇将(D)—缬氨醇(4.95g，48.06mmol)，三乙胺(7.4ml，52.87mmol)和三苯甲基氯(14.74g，52.87mmol)的无水二氯甲烷(75ml)溶液在室温下搅拌17小时。将该有机溶液用水(2*75ml)洗涤两次，经硫酸钠干燥。过滤和真空浓缩后，所得油状物(22.4g)经闪式色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚15/85)纯化得标题化合物，产率81％(13.5g，硬油状物)。Rf0.45(乙酸乙酯/石油醚15/85)。步骤BN—三苯甲基—O—(3—吡啶基甲基)—(D)—缬氨醇在氮气氛下，向氢化钠(1.3g，30mmol，55％油分散液，用戊烷预先洗涤两次)的无水二甲基甲酰胺(3ml)悬浮液中搅拌下加入N—三苯甲基—(D)—缬氨醇(3.45g，10mmol)的二甲基甲酰胺(23ml)溶液。将该反应混合物在室温下保持30分钟，然后冷却至0℃，向其中加入固体碘化四丁铵(0.37g，1mmol)。历经5分钟分批加入固体3—吡啶甲基氯盐酸盐(1.81g，11mmol)后，去除冷却浴，并将混合物在室温下搅拌17小时。将在冰浴中预先冷却的反应物混合物用水(100ml)水解，并用乙酸乙酯萃取两次(2×100ml)。有机相用水(2×50ml)洗涤至中性，且合并的有机层经硫酸钠干燥。过滤且真空浓缩产生黄色油状物(4.8g)，用闪式色谱(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯9/1，Rf0.42)纯化，得标题化合物，为油状物(3.4g，产率78％)。步骤CO—(3—吡啶基甲基)—(D)—缬氨醇将N—三苯甲基—O—(3—吡啶基)甲基—(D)—缬氨醇(3.63g，8.3mmol)的甲酸(30ml)溶液在室温下保持5.5小时。在真空中去除甲酸后，将残留物溶于水(100ml)，并用乙酸乙酯萃取两次(100ml，50ml)以去除三苯甲醇。水相用碳酸钠的饱和水溶液(50ml)和4N氢氧化钠(3ml)碱化，并用乙酸乙酯(4×50ml)萃取。用盐水洗涤至中性后(2×50ml)，合并的有机层经硫酸钠干燥。经通常的处理后，所得的胺便可使用，无需再作纯化(1.32g，产率82％)。Rf0.12(硅胶，二氯甲烷/甲醇8/12)。实施例2O—(2—吡啶基甲基)—(D)—缬氨醇 步骤AN—三苯甲基—O—(2—吡啶基甲基)—(D)—缬氨醇标题化合物由实施例1步骤A中给出的化合物，采用实施例1步骤B中描述的烷化方法，用2—吡啶甲基氯盐酸盐替代其3—衍生物而制备，产率81％。Rf5.1(硅胶，二氯甲烷/乙醇乙酯9/1)。步骤BO—(2—吡啶基甲基)—(D)—缬氨醇标题化合物由实施例2步骤A中的化合物，采用实施例1步骤C中描述的甲酸去保护获得产率81％。实施例3O—[2—(2—甲氧乙氧基)—1—乙基]—(D)缬氨醇 步骤AN—三苯甲基—O—[2—(2—甲氧乙氧基)—1—乙基—(D)—缬氨醇标题衍生物由实施例1步骤A的化合物，采用2—(2—甲氧乙氧基)乙基—1—溴化物作为实施例1步骤B中描述的烷化方法的试剂而制备，产率86％。Rf0.74(硅胶，丙酮/石油醚2/8)。步骤BO—[2—(2—甲氧乙氧基)—1—乙基]—(D)—缬氨醇将用HCL气(20ml)饱和的N—三苯甲基—O—[2—(2—甲氧乙氧基)—1—乙基]—(D)—缬氨醇(1.0g，2.28mmol)的无水乙醚溶液在室温下保持2.5小时。真空浓缩后，所得固体用闪式色谱(硅胶，二氯甲烷先洗脱三苯甲醇，然后二氯甲烷/二乙胺95/5，Rf0.20)纯化，给出标题游离胺，为无色油(0.46g，定量)。实施例4O—苯甲基—(D)—缬氨醇 步骤AN—叔丁氧羰基—(D)—缬氨醇将(D)—缬氨醇(5.1g，49.4mmol)和二碳酸二叔丁基酯(10.9g，50mmol)的甲醇(60ml)溶液在室温下搅拌17小时。真空浓缩后，残留物用闪式色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚3/7，Rf0.37)纯化，给出标题化合物，定量产率(10.07g，无色油)。MSMH ＝204.步骤BN—叔丁氧羰基—O—苯甲基—(D)—缬氨醇在-5℃和氮气氛下，向N—叔丁氧羰基—(D)—缬氨醇(10g，49.3mmol)和苯甲基溴(5.86ml，49.3mmol)的无水DMF(50ml)溶液中分批添加固体叔丁醇钾(11.06g，98.6)mmol，这样中间温度不超过 5℃。反应混合物在0℃下搅拌2小时，用乙酸乙酯(2×300ml)稀释，用1N硫酸氢钾溶液(50ml)和水(250ml)萃取，且用水洗涤两次(2×200ml)。有机相经硫酸钠干燥后，过滤和真空浓缩，所得油状物用闪式色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚1/9，Rf0.42)纯化，给出标题化合物，为无色油(9.95g，产率69％)。MSMH ＝294.步骤CO—苯甲基—(D)—缬氨醇将N—叔丁氧羰基—O—苯甲基—(D)—缬氨醇(99.5g，34mmol)的甲酸溶液在室温下搅拌4小时。真空去除甲酸后，将粘稠的残留物溶于水(100ml)中，用碳酸氢钠的饱和溶液(100ml)中和，并用乙酸乙酯萃取有机物两次(2×200ml)。有机相用水(2×100ml)洗涤至中性，且合并的有机层经硫酸钠干燥。过滤和真空蒸发溶液，得标题化合物，为淡黄色油(5.20g，79％)。MSMH ＝194.实施例5O—2—甲氧乙氧甲基—(D)—缬氨醇 步骤AN—叔丁氧碳基—O—(2—甲氧乙氧甲基)—(D)—缬氨基向氮气氛-10℃下冷却的N—叔丁氧羰基—(D)—缬氨醇(2.03g，10mmol)的无水二甲基甲酰胺(20ml)溶液。加入1—甲氧乙氧甲基氯(1.37ml，12mmol)，然后分两批加入叔丁醇钾(1.35g，12mmol，用10ml二甲基甲酰胺冲洗)。去除冷却浴，反应混合物在室温下搅拌3.5小时。用水(～5ml)水解后，用高真空泵去除大部分溶剂。残留物用微酸性水(硫酸氢钾)溶解，用乙酸乙酯萃取两次(2×100ml)，有机相用水洗涤至中性(2×50ml)。经通常的处理得一油状物(2.8g)，其通过闪式色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯7/3；Rf0.43)给出标题醚，产率37％。MSMH ＝292，MNH4 ＝309。步骤BO—(2—甲氧乙氧甲基)—(D)—缬氨醇标题胺由实施例5步骤A的化合物，采用实施例4步骤C中描述的方法获得，产率77％，洗涤用盐水进行以避免该胺在水相中损失。实施例64—叔丁氧羰基氨基—2，2—二氟—3—羟基—5—(4—苯甲氧)苯基戊酸乙酯 步骤AN—叔丁氧羰基—L—O—苯甲基酷氨酸—N，O—二甲基—异羟肟酸将N—叔丁氧羰基—L—O—苯甲基酷氨酸(37.1g，100mmol)，二环己基碳化二亚胺(20.6g，100mmol)和N—羟基苯并三唑水合物(15.3g，100mmol)的无水二氯甲烷(350ml)溶液在0℃下，向此混合物加入N，O—二甲基经胺盐酸盐(9.75g，100mmol)和N—甲基吗啉(10.1g，100mmol)。让温度升至室温，同时持续搅拌15小时。滤出蒸发至干燥。粗混合物经闪式色谱(硅胶，乙酸乙酯/环己烷2/8)纯化，分离出34.3g所期异羟肟酸，为白色固体(产率83％)。Rf0.36(乙酸乙酯/环己烷1/1)。步骤BN—叔丁氧羰基—L—O—苯甲基酪氨醛在0℃，向N—叔丁氧羰基—L—O—苯甲基酪氨酸—N，O—二甲基异羟肟酸(18.2g，44mmol)的无水乙醚和二甲氧乙烷4∶1混合物(300ml)的溶液中，分批加入氢化锂铝(1.82g，48mmol)。在0℃下搅拌持续1.5小时。通过滴加1M硫酸氢钾溶液(55ml)进行水解。滗析水相，并用乙酸乙酯再萃取(2×200ml)。合并的有机层用3N盐酸(250ml)和盐水(200ml)洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥。过滤并真空去除溶剂产生所期的醛，为白色固体。由乙酸乙酯/戊烷重结晶，获得13gN—叔丁氧羰基—L—O—苯甲基酪氨醛晶体。Rf0.51(硅胶，乙酸乙酯/环己烷1/1)。步骤C4—叔丁氧羰基氨基—2，2—二氟—3—羟基—5—(4—苯甲氧)苯基戊酸乙酯氮气下，向锌(1.95g，30matg)的无水四氢呋喃(5ml)悬浮液加入溴二氟乙酸乙酯(6.09g，30mmol)和N—叔丁氧羰基—L—O—苯甲基酪氨醛(3.55g，10mmol)的无水四氢呋喃(25ml)混合物。加入2ml此溶液后，将悬浮液搅拌下回流加热。通过缓慢加入(滴加)剩余的醛和溴代酯溶液保持和缓的回流。添加完毕后，在室温下将此混合物再搅拌4小时。加入1M硫酸(20ml)进行水解，并将混合物用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并的有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。过滤并真空去除溶剂，获得一油状物，其经闪式色谱(硅胶，乙酸乙酯/环己烷梯度液1/9至3/7)纯化，分离出1.8g标题化合物(产率38％)。Rf0.55和0.5(乙酸乙酯/环己烷1/1)。
C22H31NO6F2分析计算值C62.62H6.52N2.92实测值 C62.81H6.67N3.05实施例7N—[4—(N—苯甲基羰基—1—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—[(3—吡啶基)甲基]—D—缬氨醇 步骤AN—[4—叔丁氧羰基氨基—2，2—二氟—3—羟基—1—氧代—5—(4—氧甲氧)苯基—戊基]—O—[(3—吡啶基)甲基]—D—缬氨醇将1.14g(2.38mmol)实施例6步骤C的酯和1.32g(6.8mmol)实施例1步骤C的胺的无水四氢呋喃(1.5ml)溶液回流加热2天。冷却后，反应混合物用乙酸乙酯(5ml)，戊烷(10ml)稀释，滤出由此得到的沉淀物，并用戊烷冲洗。残留物(1.25g)由二氯甲烷/(甲醇/戊烷液滴)的混合物重结晶，得标题化合物，为白色固体(0.8g，产率54％)。Rf0.5(硅胶，乙酸乙酯)。MSMH ＝628.步骤BN—[4—氨基—2，2—二氟—3—羟基—1—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—[(3—吡啶基)甲基]—D—缬氨醇按实施例14描述脱保护后进行步骤A，步骤C中用碳酸钠代替碳酸氢钠，从实施例7的氨基甲酸酯制备标题化合物，产率91％，MSMH ＝528。N—[4—(N—苄氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—羟基—1—氧代—5—(4—苄氧基)苯基—苯基]—O—[(3—吡啶基)—甲基]—D—缬氨醇在氮气下，向N—苯甲氧羰基—L—缬氨酸(0.101g，0.4mmol)的无水二甲基甲酰胺(2ml)溶液加入由1ml二甲基甲酰胺辅助的N—羟基苯并三唑水合物(0.115g，0.4mmol)和1—乙基—3(3—二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.085g，0.44mmol)。向室温下搅拌了0.5小时的反应混合物加入带1ml二甲基甲酰胺的实施例7步骤B的胺(0.221g，0.4mmol)。搅拌持续15小时，将反应混合物用乙酸乙酯(80ml)稀释，并用水洗涤两次(2×80ml)，水相用乙酸乙酯(80ml)作第二次萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥。过滤和真空浓缩后，固体残留物(0.360g)用闪式色谱(硅胶，二氯甲烷/乙醇95/5，Rf0.23)纯化，给出标题化合物化合物，产率85％(0.260g)。MSMH ＝761.C42H50N4O7F2的分析计算值C66.38H6.62N7.36实测值C66.68H6.68N7.40步骤DN—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—[(3—吡啶基)甲基]—D—缬氨醇在氮气下，向-60℃的草酰氯(0.23ml，2.63mmol)的无水二氯甲烷(1ml)溶液加入新蒸馏二甲基亚砜(0.42ml，5.26mmol)的2ml二氯甲烷溶液。在-60℃搅拌10分钟后，让温度升至-20℃，紧接着向此混合物滴加实施例7步骤C的醇(0.2g，0.263mmol)的二氯甲烷(7ml)和二甲基亚砜(1ml)溶液。在-20℃搅拌3.5小时后，将此反应混合物冷却至-78℃，和二异丙基乙胺(1.24ml，8.94mmol)水解并在-78℃下再保持5分钟。去除冷却浴，让混合物回到室温。用二氯甲烷(25ml)稀释后，混合物用水洗涤两次(2×25ml)，水层用二氯甲烷(25ml)再作萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥。过滤和真空浓缩后，残留物经闪式色谱(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯30/70，接着用中性氧化铝act。III，四氢呋喃/二氯甲烷/水10/20/0.1，以去除残留的原料)纯化，给出标题酮，产率37％(0.075g)。Rf0.23(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯30/70)。MSMH ＝759C42H48N4O7F2，0.5H2O的分析计算值C65.70H6.43N7.30实测值C65.49H6.34N7.14实施例84—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N—(1—异丙基—2—甲基—丙烷)戊酰胺 步骤A4—叔丁氧羰基氨基—2，2—二氟—3—羟基—5—(4—苯甲氧)苯基—N(1—异丙基—2—甲基—丙烷)戊酰胺将实施例6步骤C的酯(0.50g，1.04mmol)的0.77ml3—氨基—2，4—二甲基戊烷(5.2mmol)溶液在75℃加热90小时。用乙酸乙酯(15ml)稀释后，用1N硫酸氢钾(15ml)萃取和用水(2×15ml)洗涤—水相用乙酸乙酯(15ml)再作萃取—合并的有杨层经硫酸钠干燥。过滤和浓缩溶剂，获得一残留物(0.54g)，其经闪式色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯75/25，Rf0.34)纯化，给出标题化合物，产率42％(0.24g)。MSMH ＝549.步骤B4—氨基—2，2—二氟—3—羟基—5—(4—苯甲氧)苯基—N(1—异丙基—2—甲基—丙烷)戊酰胺标题胺由实施例8步骤A的化合物，采用实施例7步骤B中描停的去保护方法获得，产率92％。MSMH ＝449.步骤C4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—羟基—5—(4—苯甲氧)苯基—N(1—异丙基—2—甲基—丙烷)戊酰胺向N—苯甲氧羰基—L—缬氨酸酐(0.181g，0.37mmol)和实施例8步骤B中描述的胺(0.140g，0.31mmol)的无水二甲基甲酰胺(3ml)的搅拌溶液在氮气下加入0.041mlN—甲基吗啉(0.37mmol)。反应混合物在室温下保持过夜，用水(15ml)稀释，并用乙酸乙酯(2×15ml)萃取，有机层用水作第二次洗涤，然后经硫酸钠干燥。过滤后，真空去除溶剂，并用闪式色谱(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯85/15，Rf0.16)纯化残留物(0.200g)，得标题化合物，为白色固体(0.080g，产率38％)。MSMH ＝682。步骤D4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N(1—异丙基—2—甲基—丙烷)戊酰胺标题化合物由实施例8步骤C的醇，采用实施例7步骤D中描述的Swern氧化法获得，产率51％。MSMH ＝680，MNH4 ＝697。C39H41N3O6F2的分析计算值C64.14H6.97N6.18实测值 C64.53H6.57N5.75实施例94—[N—(3—吡啶丙酰)—L—缬氨酰]氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N(1—异丙基—2—甲基—丙烷)戊酰胺 步骤A4—[N—叔丁氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—羟基—5—(4—苯甲氧)苯基—N—(1—异丙基—2—甲基—丙烷)戊酰胺标题化合物由实施例8步骤B的胺和N—叔丁氧羰基—L—缬氨酸，采用实施例7步骤C中给出的偶合方法，用二氯甲烷作溶剂替代二甲基甲酰而制备，产率76％。Rf0.17(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯90/10)。MSMH ＝648.步骤B4—(L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—羟基—5—(4—苯甲氧)苯基—N(1—异丙基—2—甲基—丙烷)戊酰胺标题胺由实施9步骤A中描述的化合物，采用实施例7步骤B中给出的方法制备，定量产率。MSMH ＝548.步骤C4—[N—(3—吡啶基丙酰)—L—缬氨酰]氨基—2，2—二氟—3—羟基—5—(4—苯甲氧)苯基—N(1—异丙基—2—甲基—丙烷)戊酰胺标题化合物由实施例9步骤B的胺和3—吡啶基丙酸，采用实施例7步骤C中描述的偶合方法制备，产率84％。Rf0.17(硅胶，乙酸乙酯)MSMH ＝681。C38H50N4O5F2的分析测定值C67.04H7.40N8.23实测值 C67.34H7.60N7.74步骤D4—[N—(3—吡啶基丙酰)—L—缬氨酰]氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N(1—异丙基—2—甲基—丙烷)戊酰胺标题化合物由实施例9步骤C的醇，采用实施例7步骤D中描述的Swern氧化法制备，产率57％。Rf0.2(硅胶，乙酸乙酯)；C38H48N4O5F2，0.75H2O的分析计算值C65.92H7.21N8.09实测值 C65.93H7.21N7.92实施例10N—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—二(O—苯甲基)丝氨醇 步骤AN—叔丁羰基丝氨醇标题化合物由商业可得的丝氨醇，采用实施例4步骤A中描述的去保护方法制得，为白色固体，产率94％。Rf0.33(硅胶，乙酸乙酰)。步骤BN—叔丁氧羰基—二(O—苯甲基)丝氨醇标题化合物由N—叔丁氧羰基丝氨醇，采用实施例4步骤B是给出的方法，但使用四氢呋喃作溶剂，2，4当量的苯甲基溴和2，2当量的叔丁醇钾。产率49％。Rf0.17(硅胶，石油醚/乙酸乙酯90/10)。步骤C二(O—苯甲基)丝氨醇标题化合物由实施10步骤B中描述的化合物，按照实施例7步骤B中描述的去保护方法制备，产率80％。步骤DN—[4—叔丁氧羰氨基—2，2—二氟—3—羟基—1—氧代—5(4—苯甲氧)苯基—戊基]—二(O苯甲基)丝氨醇将实施例6步骤C的酯(0.256g，0.534mmol)和二(O—苯甲基)丝氨醇(0.43g，0.6mmol)的无水四氢呋喃(2ml)溶液回流加热40小时。去除溶剂后，残留物用乙酸乙酯(15ml)溶解，用1N硫酸氢钾(15ml)萃取，并用水洗涤两次(2×15ml)，水相用15ml乙酸乙酯再作萃取。有机层经硫酸钠干燥后，过滤并真空浓缩，残留物(0.52g)用闪式色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯70/30，Rf0.35)纯化，给出标题衍生物，产率52％(0.33g)。步骤EN—[4—氨基—2，2—二氟—3—羟基—1—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—二(O—苯甲基)丝氨醇标题胺由实施例10步骤D化合物，采用实施例7步骤B中给出的去保护方法获得，产率92％。步骤FN—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—羟基—1—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—二(O—苯甲基)丝氨酸标题化合物由实施例10步骤E中给出的胺和N—苯甲氧羰基—L—丝氨酸酐，按照实施例8步骤C中描述的偶合方法，采用二氯甲烷作溶液制备，产率47％。Rf0.30(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯90/10)。MSMH ＝838，MNH4 ＝855。步骤GN—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—二(O—苯甲基)丝氨醇标题衍生物由实施例10步骤F中给出的醇，按照实施例7步骤D中描述的Swern氧化法制备，产率26％。Rf0.11(硅胶，石油醚/乙酸乙酯70/30)。MSMH ＝836。C48H51N3O8F2，0.5H2O的分析计算值C68.23H6.20N4.97实测值 C68.02H6.16N4.81实施例114—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—羟基—5—(4—苯氧)苯基—N—N(α—L—甲基)苯甲基戊酰胺 步骤A4—叔丁氧羰基氨基—2，2—二氟—3—羟基—5—(4—苯甲氧)苯基—N(α—L—甲基)苯甲基戊胺标题化合物由实施例6步骤C的酯和α—L—甲基苯甲胺，按照实施例10步骤D中描述的方法制备，产率75％。Rf0.06(硅胶，石油醚/乙酸乙酯80/20)。步骤B4—氨基—2，2—二氟—3—羟基—5—(4—苯甲氧)苯基—N(α—L—甲基)苯甲基戊酰胺标题胺由实施例11步骤A中描述的衍生物，采用实施例7步骤中给出的甲酸去保护法制备，产率92％。步骤C4—(N—苯甲氧羰基)—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N(α—L—甲基)苯甲基戊酰胺标题化合物由实施例11步骤B的胺和N—苯甲氧羰基—L—缬氨酸酐采用实施例8步骤C中描述的方法和用二氯甲烷作溶剂制备，产率87％。步骤D4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N(α—L—甲基)苯甲基戊酰胺标题化合物由实施例11步骤C的醇，采用实施例7步骤D描述的氧化方法(尽管2次连续的Swern氧化法，回收大于50％的原料)低产率。Rf0.14(硅胶，石油醚/乙酸乙酯70/30)。C39H41N3O6F2，0.5H2O的分析计算值C67.42H6.09N6.05实测值 C67.22H5.91N5.74实施例12N—[4—(N苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—(2—甲氧乙氧甲基)—D—缬氨醇 步骤AN—[4—(叔丁氧羰基氨基—2，2—二氟—3—羟基—1—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—(2—甲氧乙氧甲基)—D—缬氨醇标题化合物由实施例6步骤C的酯和实施例5步骤B的胺，采用实施例10步骤D中描述的取代方法制备，产率56％。Rf0.35(硅胶，石油醚/乙酸乙酯55/45)。步骤BN—[4—氨基—2，2—二氟—3—羟基—1—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—(2—甲氧乙氧甲基)—D—缬氨醇标题胺由实施例12步骤A的化合物，采用实施例7步骤B中给出的去保护方法，反应温度保持在5℃替代室温而制备，定量产率。步骤CN—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—羟基—1—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—(2—甲氧乙氧甲基)—D—缬氨醇标题衍生物由实施例12步骤B的胺和N—苯甲基羰基—L—缬氨酸酐，按照实施例8步骤C中描述的方法，用二氯甲烷作溶液而制备，产率59％。Rf0.25(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯80/20)。MSMH ＝758，MNH4 ＝775。步骤DN—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—(2—甲氧乙氧甲基)—D—缬氨醇标题化合物由实施例12步骤C的醇，采用实施例7步骤D中描述的Swern氧化法制备，产率73％。Rf0.26(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯70/30)。MSMH ＝770C40H51N3O9F2的分析计算值C63.56H6.80N5.56实测值C63.55H6.78N5.49实施例13N—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—甲酰基—D—缬氨醇 将实施例12步骤D中给出的化合物(0.050g，0.066mmol)的甲酸溶液在室温下搅拌5小时。真空浓缩后，残留物(0.043g)用微闪式色谱(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯70/30，Rf0.49)纯化，给出标题化合物，产率44％。MSMH ＝696。C37H43N3O8F2的分析计算值C63.87H6.23N6.04实测值C64.15H6.35N5.78实施例14N—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—[2—(2—甲氧乙氧基)—1—乙基]—D—缬氨醇 步骤AN—[4—(叔丁氧羰基氨基—2，2—二氟—3—羟基—1—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—[2—(2—甲氧乙氧基)—1—乙基]—D—缬氨醇标题化合物由实施例6步骤C的酯和实施例3步骤B的胺，采用实施例10步骤D中描述的方法制备，产率51％。Rf0.37(硅胶，石油醚/乙酸乙酯30/70)。步骤BN—[4—氨基—2，2—二氟—3—羟基—1—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—[2—(2—甲氧乙氧基)—1—乙基]—D—缬氨醇标题胺由实施例14步骤A的化合物，采用实施例7步骤B中描述的去保护方法制备，产率97％。MSMH ＝539。步骤CN—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—羟基—1—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—[2—(2—甲氧乙氧)—1—乙基]—D—缬氨醇标题衍生物由实施例14步骤的胺和N—苯甲氧羰基—L—缬氨酸酐，采用实施例8步骤C中描述的偶合方法和用二氯甲烷作溶剂而制备，产率74％。Rf0.19(大部分3—羟基官能异构体)和0.13(小部分)硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯60/40)。MSMH ＝772。步骤DN—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧苯基—戊基]—O—(2—(2—甲氧乙氧基)—1—乙基]—D—缬氨醇标题化合物由实施例14步骤C的醇，采用实施例7步骤D中给出的氧化方法制备，产率74％。Rf0.13(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯70/30)。MSMH ＝770。C41H53N3O9F2的分析计算值C63.96H6.84N5.46实测值C63.94H6.86N5.38实施例154—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N—二苯甲基戊酰胺 步骤A4—(叔丁氧羰基)氨基—2，2—二氟—3—羟基—5—(4—苯甲氧)苯基—N—二苯甲基戊酰胺标题化合物由实例例6步骤C的酯和商业可得的二苯甲基胺(经氢氧化钾蒸馏)，采用实施例10步骤D中描述的方法获得，产率45％。Rf0.50(硅胶，环己烷/乙酸乙酯1/1)。MSMH ＝617。步骤B4—氨基—2，2—二氟—3—羟基—5—(4—苯甲氧)苯基—N—二苯甲基戊酰胺标题胺由实施例15步骤A的衍生物，按照实施例7步骤B中给出的去保护方法获得，产率82％。步骤C4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—羟基—5—(4—苯甲氧)苯基—N—二苯甲基戊酰胺标题化合物由实施例15步骤B和N—苯甲氧羰基—L—缬氨酸酐，按照实施例8步骤C中给出的偶合方法，用二氯甲烷作溶剂而制备，产率83％。Rf0.49(硅胶，环己烷/乙酸乙酯1/1)。MSMH ＝750。步骤D4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N—二苯甲基戊酰胺标题衍生物由实施例15步骤C的醇，采用实施例7步骤D中描述的Swern氧化法获得。Rf0.47(硅胶，环己烷/乙酸乙酯1/1)。MSMH ＝748，MNH4 ＝765。C44H43N3O6F2的分析计算值C70.67H5.79N5.62实测值 C69.88H5.89N5.49实施例164—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N[1，1—二(2—吡啶基)甲基]戊酰胺 步骤AN—叔丁氧羰基—1，1—二(2—吡啶基)甲基胺向商品二(2—吡啶基)甲酮(3.68g，20mmol)的无水甲醇溶液加入乙酸铵(15.40g，200mmol)和氰基氢硼化钠(0.88g，14mmol)。在室温搅拌24小时后，反应混合物用37％盐酸水解至PH＝2，并真空去除溶剂。残留物取入水(100ml)中，用乙酸乙酯萃取两次(2×60ml)。合并的有机层经硫酸镁干燥。过滤和真空去除溶剂后，残留物取入无水二氯甲烷(50ml)中，并加入二叔丁基碳酸氢酯(2.80g，13mmol)，将反应混合物在室温下搅拌16小时。真空去除溶剂，残留物用闪式色谱(硅胶，环己烷/乙酸乙酯3/7)纯化，给出标题化合物，产率17％(0.90g)。步骤B1，1—二(2—吡啶基)甲基胺在0℃下，向实施例16步骤A化合物(0.85g，3mmol)的无水乙醚(10ml)溶液加入氯化氢气的无水乙醚饱和溶液40ml，将反应混合物在0℃搅拌，然后让温度升至室温过夜。真空去除溶液，残留物取入乙酸乙酯(10ml)中，用饱和的碳酸钠饱和溶液洗涤三次(3×30ml)，有机层经硫酸镁干燥。真空去除溶剂得标题化合物，产率55％(0.30g)。步骤C4—(叔丁氧羰基)氨基—2，2—二氟—3—羟基—5—(4—苯甲氧)苯基—N—[1，1—二(2—吡啶基)甲基]戊酰胺标题化合物由实施例6步骤C的酯和实施例16步骤B的胺，按照实施例10步骤D中描述的方法制备，产率43％。Rf0.40(硅胶，乙酸乙酯)。MSMH ＝619。步骤D4—氨基—2，2—二氟—3—羟基—5—(4—苯甲氧)苯基—N—[1，1—二(2—吡啶基)甲基]戊酰胺标题胺由实施例16步骤C的化合物，采用实施例7步骤B中描述的去保护方法制备，产率77％。步骤E4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—羟基—5—(4—苯甲氧)苯基—N—[1，1—二(2—吡啶基)甲基]戊酰胺标题化合物由实施例16步骤D的胺和N—苯甲氧羰基—L—缬氨酸酐，采用实施例8步骤D中描述的偶，采用二氯甲烷作溶剂而制备，产率70％。Rf0.49(硅胶，乙酸乙酯)。MSMH ＝752。步骤F4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N—[1，1—二(2—吡啶基)甲基]戊酰胺标题化合物由实施例16步骤E的醇，采用实施例7步骤D中描述的氧化法制备，产率42％。Rf0.39(硅胶，乙酸乙酯)MSMH ＝750。C42H41N5O6F2，0.5H2O的分析计算值C66.48H5.58N9.23实测值 C66.37H5.55N8.91实施例17N—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—{2—N—吗啡酚基(morpholyl)}乙氧)苯基—戊基]—O—[(3—吡啶基)甲基]—D—缬氨醇 步骤AN—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—3—羟基—5—(4—羟基)苯基戊酸乙酯在有10％铂/焦碳(0.074g)存在下，将实施例16步骤C化合物(0.719g，1.5mmol)的乙醇溶液在氢气氛下保持7.5小时。氢气氛转成氮气氛，滤出悬浮物，溶液在真空中浓缩，由此得的标题化合物原样用于下一步骤(0.500g，产率83％)。Rf0.51(硅胶，石油醚/乙酸乙酯1/1)。步骤BN—[4—叔丁氧羰基氨基—2，2—二氟—3—羟基—1—氧代—5—(4—羟基)苯基—戊基]—O—[(3—吡啶基)甲基]—D—缬氨醇标题化合物由实施例17步骤A的酯和实施例1步骤C的胺，按照实施例10步骤D中描述的方法制备，产率82％。Rf0.47(硅胶，乙酸乙酯)。步骤CN—[4—叔丁氧羰基氨基—2，2—二氟—3—羟基—1—氧代—5—(4—{2—N—吗啡酚基}乙氧)苯基—戊基]—O—[(3—吡啶基)甲基]—D—缬氨醇在室温有碳酸硒(0.166g，0.51mmol)和碘化钾(0.0035mg，0.021mmol)存在下，将实施例17步骤B描述的酚衍生物(0.081g，0.15mmol)和4—(乙—氯乙基)吗啉盐酸盐(0.039g，0.21mmol)的无水二氯甲烷在氮气下搅拌66小时。反应混合物用乙酸乙酯(15ml)稀释，并用水洗涤两次(2×15ml)，水相用乙酸乙酯(15ml)再作萃取。合并的有机层在硫酸钠上干燥后，过滤并真空浓缩，将残留物(0.117g)用闪式色谱(硅胶，乙酸乙酯/甲醇90/10，Rf0.27)纯化，给出标题化合物，产率51％(0.050g)。MSMH ＝651。步骤DN—[4—氨基—2，2—二氟—3—羟基—1—氧代—5—(4—{2—N—吗啉酚基}乙氧)苯基—戊基]—O—[(3—吡啶基)甲基]—D—缬氨醇标题胺由实施例17步骤C的衍生物，按照实施例7步骤B中描述的去保护方法制备，定量产率。MSMH ＝551。步骤EN—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—羟基—1—氧代—5—(4—{2—N—吗啡酚基}乙氧)苯基—戊基]—O—[(3—吡啶基)甲基]—D—缬氨基标题化合物由实施例17步骤E的醇，采用实施例7步骤C给出偶合方法获得，产率53％。Rf0.17(硅胶，二氯甲烷/乙醇95/5)。MSMH ＝784.C41H55N5O8F2，0.25H2O的分析计算值C62.46H7.10N8.88实测值C62.41H6.94N8.69步骤FN—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—{2—N—吗啡酚基}乙氧)苯基—戊基]—O—[(3—吡啶基)甲基]—D—缬氨醇标题化合物由实施例17步骤F中描述的醇，采用实施例7步骤D中描述的Swern氧化法制备，产率25％。Rf0.06(硅胶，乙酸乙酯/丙酮8/2)。C41H53N5O8F2，H2O的分析计算值C61.56H6.93N8.76实测值C61.56H6.80N8.26替代方法向实施例17步骤E的醇(0.244g，0.31mmol)的新蒸馏二氯甲烷(10ml)溶液加入Dess—Martin试剂(0.528g，1.24mmol)和叔丁醇(0.06ml，0.62mmol)。在室温搅拌10分钟后，将反应混合物用2—丙酮(1ml)骤止并真空浓缩。将反色固体残留物悬浮于二氯甲烷(4ml，然后2ml用于冲洗)中，固体部分经Fluoropore过滤器滤除。真空浓缩，得一残留物，其用闪式色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇98/2，以去除Dess—Martin试剂的副产物，然后二氯甲烷/甲醇96/4，最后二氯甲烷/甲醇90/10以洗脱所需产品)纯化，得标题酮，为白色固体，产率61％(0.148g)。C41H53N5O5F2，0.5H2O的分析计算值C62.26H6.88N8.86实测值C62.49H6.98N8.97实施例18N—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—{2—N—吗啡酚基}乙氧)苯基—戊基]—O—[(2—吡啶基)甲基]—D—缬氨醇 步骤AN—[4—叔丁氧羰基氨基—2，2—二氟—3—羟基—1—氧代—5—(4—{2—N—吗啡酚基}乙氧基)—苯基—戊基]—O—[(2—吡啶基)甲基]—D—缬氨醇标题化合物由实施例17步骤A的酯和实施例2步骤B的胺，采用实施10步骤D描述的方法制备，产率67％。Rf0.29(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯3/7)。步骤BN—[4—氨基—2，2—二氟—3—羟基—1—氧代—5—(4—羟基)—1—苯基—戊基]—O—[(2—吡啶基)甲基]—D—缬氨酸标题胺由实施例18步骤A的衍生物由实施例7步骤B中给出的去保护方法制备，产率96％。MSMH ＝438。步骤CN—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—羟基—1—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—[(2—吡啶基)甲基]—D—缬氨醇标题衍生物由实施例18步骤B的胺和N—苯甲氧羰基—L—缬氨酸，采用实施例7步骤C中描述的偶合方法制备，产率47％。Rf0.31(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯2/8)。MSMH ＝671。步骤DN—[4—N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—羟基—1—氧代—5—(4—{2—N—吗啡酚基}乙氧)苯基—戊基]—O—[(2—吡啶基)甲基]—D—缬氨醇标题化合物由实施例18步骤C的酚衍生物，采用实施例17步骤C中描述的烷化法制备。步骤EN—[4—N—苯甲基羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—{2—N—吗啡酚基}乙氧)苯基—戊基]—O—[(2—吡啶基)甲基]—D—缬氨醇标题化合物由实施例18步骤D中给出的化合物，采用实施例7步骤D中描述的氧化方法制备。
本发明化合物用作复制所需的逆病蛋白酶(特别是HIV—1和HIV—2病毒蛋白酶)的抑制剂，人免疫缺损病毒(HIV)感染的预防或治疗，和随后的病理疾病如能被HIV病毒感染的哺乳的动物的获得性免疫缺损综合症(AIDS)的治疗。治疗AIDS，预防被HIV感染或治疗被HIV感染，是指包括，但不限于，治疗很广范围的HIV感染病态AIDS，ARC(与AIDS相关的综合症)，有症状和无症状的，和实际或潜在暴露于HIV。例如怀疑过去通过例如输血、偶然针刺或手术期间暴露于患者的血液而暴露于HIV后，用来发明化合物预防被HIV感染。
术语″立体异构体″是个体分子的所有异构体的一般术语，上述分子只是其原子在空间方向上有所不同。它包括镜象异构体(对映体)，几何(顺/反)异构体，和带有多于一个互不成镜像的一个手性中心的化合物的异构体(非对映异构体)对于氨基酸，可以使用标示L/D，或R/S，如IUPAC—IUB Joint Commission on Biochemical-Nomenclature，Eur.J.Biochem。1389—37(1984)中所描述的。
对于这些目的，本发明化合物可以以含有常规无毒药用可接受载体、辅助剂和赋形剂的剂量单位制剂如下给药口服、非肠道(包括皮下注射、静脉内、皮内、经皮、胸骨内注射或输注技术)，通过吸入喷雾或直肠。
由此，根据本发明还提供治疗HIV感染和AIDS的治疗方法和药用组合物。治疗涉及向需要这种治疗的患者施用药用组合物，该组合物包含药用载体和治疗有效量的本发明化合物或其药用可接受的盐。
这些药用组合物可以是如下形式可口服悬浮液或片剂；鼻喷雾剂；消毒可注射制剂，如消毒可注射水或油悬剂或栓剂或它们可经皮给药。
当以悬浮液口服时，这些组合物根据药用制剂领域已熟知的技术制备，且可含有微晶纤维素以成块，藻酸或藻酸钠作为悬浮剂；甲基纤维素作为增稠剂，和本领域已知的甜味剂/芳香剂。作为即释片剂，这些组合物可含有微晶纤维素、磷酸氢钙、淀粉、硬脂酸镁和乳糖和/或其它本领域已知的赋形剂、粘合剂、扩充剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。
通过鼻气雾剂或吸入给药时，这些组合物根据药用制剂领域已熟知的技术制备，且可采用苯甲醇或其它适合的防腐剂、提高生物活性的吸收促进剂、碳氟化物、和/或其它本领域已知的增溶剂或分散剂，制备盐水溶液。
可注射溶液或悬浮液可根据已知技术，采用适合的无毒、非肠道可接受稀释剂可溶剂，如甘露醇、1，3—丁二醇、水、Ringer溶液或等渗氯化钠溶液，或适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂，如消毒，混合，固定油，包括合成单或二甘油酯，和脂肪酯，包括油酸，加工而制。
当以栓剂形式直肠给药时，这些组合物可通过将药物与适合的非刺激赋形剂混合而制备。该赋形如可可油，合成甘油酯或聚乙二醇，在常温下是固体，但在直肠腔中液化和/或溶解以释放药物。
0.02至5.0或10.0克每天级的剂量水平在治疗或预防上述疾病中是有用的，对于口服剂量要更高些。例如，被HIV感染可以通过每公斤体重服用1至50毫克本发明化合物，每日一至三次而有效地治疗。然而，可以理解，对于任何特定患者，具体的剂量水平和服药次数会有变化且取决于各种因素，这些因素包括采用的具体化合物的活性，此化合物的代谢稳定性和作用时间长短，年龄，体重，通常的健康状况，性别，饮食，给药方式和时间，排泄速率，药物组合，特定疾病的严重度，和进行治疗的宿主。
本发明还涉及该HIV蛋白酶抑制剂化合物与一或多种用于治疗AIDS的药剂的组合，如与已知的适合治疗HIVl和HIV2病毒感染的抗病毒剂(例如AZT)组合，有或无PNP酶抑制，或与DDI和PNP酶抑制联合治疗。
本发明化合物可以采用如下公开的技术测定其HIV蛋白酶抑制作用。
逆转录病毒酶的制备和测定蛋白酶的抑制作用A)逆转录病毒酶的制备为制备该重组蛋白酶，将HIV蛋白酶经E.Coli表达，方法见出版物C.Euenet等，European Journal of Pharmacology，Molecular Para-macology Section，172(1989)443—451。B)测定重组病毒蛋白酶的抑制作用用肽底物[Ser—Glu—Asn—Tyr—Pro—Ile—Val—NH2，Km＝1mM溶于50mM乙酸钠，10％甘油，5％乙二醇，PH5.5]在37℃抑制该蛋白酶的作用1小时，将溶于10ulDMSO的各种浓度抑制剂加入80ul测定溶液中，反应通过加入10μl(1.6μg)重组蛋白酶开始。反应由16μl4M高氯酸骤止。反应产物通过HPLC(VYDAC宽孔5cm C—18反相，乙腈梯度液，0.1％三氟乙酸分离。反应的抑制程度由产物的峰高测定。独立地合成的产物的HPLC提供产物组合物的定量标准和构形。
根据上述参考技术，以及通过使用其它已知技术，以及比较已知的用于治疗上述疾病病态的化合物，可以相信，有足够的材料可以保证本领域的通常技术之一可实施本发明。
的确，对于大多数已发现的用于药用工业的化合物种类，某些subgenetic组和某些特定的化合物会更优选，如那些例示于下列表中的化合物。在本发明的概念之内，已发现优选化合物是那些其中R5为CH(Y)(Z)和P1为B，特别是T′为H的化合物。
权利要求
1.一种式I化合物 I和其立体异构体、水合物，等排物及其药用可接受的盐，其中P1是Q或B，其中B是C1-6亚烷基 其中T是[(O)b—W—R]和T’是[(O)b’—W’—R’]或H，其中W和W’各为独立的C1-6亚烷基或没有且R和R’是各自独立的—CH2CHO，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基，Q， 或R7；其条件是，当W直接连于R上的氮原子时，W是C2-6亚烷基，其条件是，当W’直接连于R’上的氮原子时，W’是C2-6亚烷基，其条件是，当R或R’是各自独立的芳基时，W或W’是各自独立的C1-6亚烷基，和其条件是，B不是对羟基苯甲基或对烷氧基苯甲基；Q是 P2是C1-6烷基，环戊基，羟基C1-6烷基，苯基，苄基或3—四氢呋喃基；R1是苄氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，苯基，苄基，苯乙基，芴基亚甲氧基，2—异喹啉基，PDL， NHSO2R4，N(R4)(苯甲基)，或N(R4)(PDL)，其中PDL是—(CH2)a—2—，3—或4—吡啶基，或对位取代的苄氧基，其中取代基是硝基，OH，氨基，C1-6烷氧基，羟基C1-6亚烷基，或卤；R3是C1-6链烯基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基，或OH，R4是H，C1-6烷基，苯基或苄基，R5是C7-15烷基，C7-15烷氧基，CH([(CH2)d—O—CH2]x—R8)2，支链C1-6亚烷 ，或CH(y)(Z)其中y是C1-15烷基，羟基C1-15烷基或 ，和Z是(CH2)d—O—CHO，C1-6亚烷基—O—(CH2)d—(O—CH2—CH2)c—O—C1-6烷基，(CH2)e或 其条件是，当R7是哌嗪基，取代的哌嗪基，哌啶基或吗啉基时，d’＝2，且其中V是OR4或羟基C1-6烷基，R6是H或C1-3烷基，R7是哌嗪基，取代的哌嗪基，哌啶基，吗啉基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或苯基，其中取代的哌嗪基是哌嗪基在某一个氮原子上由CHO，C(O)NHR4，C1-4烷基或CO2R4取代；R8是嘧啶基，吡啶基，吡嗪基或苯基；a是零，1，2或3；b和b’是各自独立的零或1；d和d’是各自独立的1或2；e和e′是各自独立的零，1或2；和X是零或1。
2.权利要求1的化合物，其中X是1。
3.权利要求2的化合物，其中X是P1是B。
4.权利要求1的化合物，其中P2是C1-6烷基。
5.权利要求1的化合物，其中R5是CH(Y)(Z)。
6.权利要求1的化合物，它是N—[4—(N—苯甲基氧基羰基—1—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—[(3—吡啶基)甲基]—D—缬氨醇；4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N—(1—异丙基—2—甲基—丙烷)戊酰胺；4—[N—(3—吡啶丙酰)—L—缬氨酰]氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N(1—异丙基—2—甲基—丙烷)戊酰胺；N—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—二(O—苯甲基)丝氨醇；4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N(α—L—甲基)苯甲基戊酰胺；N—[4—(N苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—(2—甲氧乙氧甲基)—D—缬氨醇；N—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—甲酰基—D—缬氨醇；N—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—戊基]—O—[2—(2—甲氧乙氧基)—1—乙基]—D—缬氨醇；4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N—二苯甲基戊酰胺；4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—3—氧代—5—(4—苯甲氧)苯基—N[1，1—二(2—吡啶基)甲基]戊酰胺；N—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—{2—N—吗啡酚基(morpholyl)}乙氧)苯基—戊基]—O—[(3—吡啶基)甲基]—D—缬氨醇；或N—[4—(N—苯甲氧羰基—L—缬氨酰)氨基—2，2—二氟—1，3—二氧代—5—(4—{2—N—吗啡酚基}乙氧)苯基—戊基]—O—[(2—吡啶基)甲基]—D—缬氨醇。
7.根据权利要求1的化合物，其用作药用活性化合物。
8.根据权利要求1的化合物，其用于治疗HIV感染。
9.一种药用组合物，包含根据权种要求1的化合物，可选择地与药用可接受载体组合。
10.根据权利要求7的药用组合物，用于治疗HIV感染。
11.根据权种要求1的化合物的应用，其可选择地与药用可接受载体组合，用于制备治疗HIV感染的药用组合物。
12.一种制备式I化合物及其水合物，等排物和可药用盐的方法 IP1是Q或B，其中B是C1-6亚烷基 ，其中T是[(O)b—W—R]和T’是[(O)b’—W’—R’]或H，其中W和W’各为独立的C1-6亚烷基或没有且R和R’是各自独立的—CH2CHO，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基，Q， 或R7；其条件是，当W直接连于R上的氮原子时，W是C2-6亚烷基，其条件是，当W’直接连于R’上的氮原子时，W’是C2-6亚烷基，其条件是，当R或R’是各自独立的芳基时，W或W’是各自独立的C1-6亚烷基，和其条件是，B不是对羟基苯甲基或对烷氧基苯甲基；Q是 P2是C1-6烷基，环戊基，羟基C1-6烷基，苯基，苄基或3—四氢呋喃基；R1是苄氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，苯基，苄基，苯乙基，芴基亚甲氢基，2—异喹啉基，PDL， NHSO2R4，N(R4)(苯甲基)，或N(R4)(PDL)，其中PDL是—(CH2)a—2—，3—或4—吡啶基，或对位取代的苄氧基，其中取代基是硝基，OH，氨基，C1-6烷氧基，羟基C1-6亚烷基，或卤；R3是C1-6链烯基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基，或OH，R4是H，C1-6烷基，苯基或苄基，R5是C7-15烷基，C7-15烷氧基，CH([(CH2)d—O—CH2]x—R8)2，支链C1-6亚烷基 ，或CH(y)(Z)其中y是C1-15烷基，羟基C1-15烷基或 ，和Z是(CH2)d—O—CHO，C1-6亚烷基—O—(CH2)d—(O—CH2—CH2)e—O—C1-6烷基， 或 其条件是，当R7是哌嗪基，取代的哌嗪基，哌啶基或吗啉基时，d’＝2，且其中V是OR4或羟基C1-6烷基，R6是H或C1-3烷基，R7是哌嗪基，取代的哌嗪基，哌啶基，吗啉基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或苯基，其中取代的哌嗪基是哌嗪基在某一个氮原子上由CHO，C(O)NHR4，C1-4烷基或CO2R4取代；R8是嘧啶基，吡啶基，吡嗪基或苯基；a是零，1，2或3；b和b’是各自独立的零或1；d和d’是各自独立的1或2；e和e′是各自独立的零，1或2；和X是零或1。该方法包含采用下式化合物 其中R1，P2，P1，R5和R6如上定义，将此化合物氧化，以及可选择地将所得的氧化化合物转化成其药用可接受的盐。
13.根据权利要求12的方法，其中氧化步骤采用Dess Martin氧化法。
14.根据权利要求12的方法，其中氧化步骤采用Swern氧化法。
全文摘要
本发明涉及新的二氟平衡酮类似物，用作其制备的方法和中间体以及其作为抗病毒剂的应用。
文档编号C07D213/30GK1126988SQ94192700
公开日1996年7月17日 申请日期1994年6月7日 优先权日1993年7月8日
发明者D·施尔林, C·塔尔纽斯, V·万多尔塞拉尔 申请人:默里尔多药物公司
再多了解一些
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