专利名称：新的双烯酮亚胺衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及新的式(Ⅰ)的双烯酮亚胺衍生物及其制备方法，
(Ⅰ)化学名为1-｛2-[(5-N，N-二甲氨基甲基-2-呋喃基)-甲硫基]乙基｝-2-｛2-[(5-N，N-二甲氨基甲基-2-呋喃基)-甲硫基]-1-乙氨基｝-3-硝基-4-亚甲基硝基-2-氮杂环丁烯(以下简称双烯酮亚胺化合物)本发明式(Ⅰ)的新的双烯酮亚胺化合物迄今为止在文献中尚未见过报导。在合成被称为H-2受体拮抗剂的1-｛2-[(5-二甲氨基甲基-2-呋喃基)甲硫基｝-氨基-1-甲氨基-2-硝基乙烯(商品名为雷尼替丁)过程中，式(Ⅰ)化合物是有价值的中间体。
本发明的目的是为合成上述阻断H-2受体的雷尼替丁提供新的关键的中间体，该中间体可采用便于以工业规模进行的单独的工艺方法来制备，另外，该中间体可经一简单步骤生成所需要的H-2受体拮抗剂。
在发明人的研究中已经认识到本发明的目的可通过下列方法达到，将式(Ⅱ)的糖醇衍生物
与式(Ⅲ)的半胱胺氢氯化物反应之后，
再与式(Ⅳ)的1-硝基-2，2-二(甲硫基)乙烯反应，随后除去未反应的硝基化合物，再将混合物与溶在烷醇中的锌盐反应。用这种方法即得到式(Ⅰ)的新的双烯酮亚胺化合物。
式(Ⅰ)的新化合物可简单地以单独步骤转化为雷尼替丁，产率几乎为100%。
因此，本发明还涉及式(Ⅰ)化合物的制备方法，该方法包括将式(Ⅱ)的糖醇衍生物与式(Ⅲ)的半胱胺氢氯化物反应，然后与无机碱反应，再与式(Ⅳ)的硝基化合物反应，从反应混合物中除去未反应的式(Ⅳ)的硝基化合物后，将锌盐加到有碱存在的溶于C1-4烷醇介质的剩余物中。
根据本发明方法的较好的实施方案，选氯化锌或硫酸锌为锌盐。
根据本发明方法的另一个食施方案，与锌盐的反应可在有机碱(合适的有叔胺)存在下进行;三乙胺是优选的叔胺。
本发明方法的优点在于可采用简单的工艺过程制备式(Ⅰ)的有价值的新的关键中间体，而且该方法特别适用于工业规模。
用UV、IR和NMR光谱法测定新的式(Ⅰ)化合物的结构。
下面非限制性的实施例将更详细地解释本发明。
实施例将87克(0.56摩尔)式(Ⅱ)的4-二甲氨基甲基糠醇和51.8克(0.46摩尔)式(Ⅲ)的半胱胺氢氯化物一部分一部分地加到36克浓盐酸水溶液中，在室温搅拌反应混合物48小时。加入92毫升乙醇后，加热混合物至沸点，然后再冷却至室温(25℃)，再加入132克20%氢氧化钠水溶液至相同温度。
将棕色油状物萃取到270毫升甲苯中。分离后，水相用80毫升甲苯洗涤，用15克无水硫酸钠干燥合并的甲苯溶液，然后用9克1∶1的硅藻土与活性炭的混合物澄清。
过滤以后，加入61.8克(0.374摩尔)式(Ⅳ)的1-硝基-2，2-二(甲硫基)-乙烯(其一半可以再利用的形式从反应混合物回收)，反应混合物回流1小时，然后冷却至室温，先用二份150毫升0.1N盐酸萃取二次，再用160毫升0.1N盐酸萃取一次。用薄层色谱法检测经萃取除去未反应的硝基化合物是否完全。如果反应不完全，另用20毫升0.1N盐酸溶液再进行萃取。加入0.2N氢氧化钠水溶液使盐酸溶液的PH值调至7.5至8后，可回收23.5克式(Ⅳ)的1-硝基-2，2-二(甲硫基)乙烯。用400毫升甲醇萃取甲苯溶液。
然后，将200克氯化锌溶于2，000毫升甲醇中，再在室温下将上述400毫升甲醇萃取物滴加到该溶液中。加入100克三乙胺后，在40℃搅拌反应混合物18小时。
接着用25克活性炭和25克硅藻土澄清混合物30分钟，过滤后，在10-4兆帕减压下、在氮气氛下于20℃蒸发所得的溶液至原体积的三分之一，然后冷却至-15℃。滤掉固体沉淀物后，将油状剩余物保持在100帕减压下直到其重量在2小时后保持不变。用此方法，得到50克产物(计算的硝基化合物的产率为79.5%)，熔点-39℃至-35℃(超过176℃分解)。
UV(λmax)331.6nmIR1370 and 1530cm-1(NO2基)1630cm-1(＞C＝C＜)1H-NMR(δ，ppm)2.25(s，12H，二个
)2.75(t，4H，二个-S-CH2-CH2-)3.53(s，4H，二个-CH2-S-)3.60(m，4H，二个-S-CH2-CH2-N-)3.80(s，4H，二个-N-CH2-)6.20(s，4H，二个链烯烃)6.80(s，4H，＞C＝CH-NO2).
权利要求
1.式(I)化合物1-{2-[(5-N，N-二甲氨基甲基-2-(呋喃基)-甲硫基]乙基}-2-{2-[(5-N，N-二甲氨基甲基-2-呋喃基)甲硫基]-1-乙氨基}-3-硝基-4-亚甲基硝基-2-氮杂环丁烯
(I)。
2.制备式(Ⅰ)1-｛2-[(5-N，N-二甲氨基甲基-2-呋喃基)-甲硫基]乙基｝-2-｛2-[(5-N，N-二甲氨基甲基-2-呋喃基)甲硫基]-1-乙氨基｝-3-硝基-4-亚甲基硝基-2-氮杂环丁烯的方法
(Ⅰ)该方法包括将式(Ⅱ)的糖醇衍生物
(Ⅱ)与式(Ⅲ)的半胱胺氢氯化物反应然后与无机碱反应，再与式(Ⅳ)的1-硝基-2，2-二(甲硫基)乙烯反应，
(Ⅳ)从反应混合物中除去式(Ⅳ)的未反应的硝基化合物，再在碱存在下将锌盐加到溶于C1-4烷醇介质的剩余物中。
3.根据权利要求2的方法，其中包括用氯化锌或硫酸锌作锌盐。
4.根据权利要求2或3的方法，其中包括在有机碱存在下，优选在叔胺存在下，进行与锌盐的反应。
5.根据权利要求2至4中任一项的方法，其中包括用三乙胺作为叔胺。
全文摘要
本发明涉及新的化学名为1-{2-[5-N，N-二甲氨基甲基-2-(呋喃基)-甲硫基]乙基}-2-{2-[5-N，N-二甲氨基甲基-2-呋喃基)-甲硫基]-1-乙氨基}-3-硝基-4-亚甲基硝基-2-氮杂环丁烯的化合物，它是在合成称为H-2受体拮抗剂的1-{2-[5-二甲氨基甲基-2-呋喃基)甲硫基]乙基}-氨-1-甲氨基-2-硝基乙烯(俗名为雷尼替丁)的过程中的一个关键中间体。
文档编号C07B61/00GK1061599SQ9111054
公开日1992年6月3日 申请日期1991年11月9日 优先权日1990年11月9日
发明者A·杰曾兹基, B·罗森兹, M·C·N·科耶, L·戈多, B·斯蒂夫凯, T·本兹卡, L·赫尔曼, G·哈瓦斯, P·卡尔文, L·斯蒂芬, G·梅吉瑞 申请人:格德昂·理查德化学工厂股份公司
技术领域：
本发明涉及新的式(Ⅰ)的双烯酮亚胺衍生物及其制备方法，
(Ⅰ)化学名为1-｛2-[(5-N，N-二甲氨基甲基-2-呋喃基)-甲硫基]乙基｝-2-｛2-[(5-N，N-二甲氨基甲基-2-呋喃基)-甲硫基]-1-乙氨基｝-3-硝基-4-亚甲基硝基-2-氮杂环丁烯(以下简称双烯酮亚胺化合物)本发明式(Ⅰ)的新的双烯酮亚胺化合物迄今为止在文献中尚未见过报导。在合成被称为H-2受体拮抗剂的1-｛2-[(5-二甲氨基甲基-2-呋喃基)甲硫基｝-氨基-1-甲氨基-2-硝基乙烯(商品名为雷尼替丁)过程中，式(Ⅰ)化合物是有价值的中间体。
本发明的目的是为合成上述阻断H-2受体的雷尼替丁提供新的关键的中间体，该中间体可采用便于以工业规模进行的单独的工艺方法来制备，另外，该中间体可经一简单步骤生成所需要的H-2受体拮抗剂。
在发明人的研究中已经认识到本发明的目的可通过下列方法达到，将式(Ⅱ)的糖醇衍生物
与式(Ⅲ)的半胱胺氢氯化物反应之后，
再与式(Ⅳ)的1-硝基-2，2-二(甲硫基)乙烯反应，随后除去未反应的硝基化合物，再将混合物与溶在烷醇中的锌盐反应。用这种方法即得到式(Ⅰ)的新的双烯酮亚胺化合物。
式(Ⅰ)的新化合物可简单地以单独步骤转化为雷尼替丁，产率几乎为100%。
因此，本发明还涉及式(Ⅰ)化合物的制备方法，该方法包括将式(Ⅱ)的糖醇衍生物与式(Ⅲ)的半胱胺氢氯化物反应，然后与无机碱反应，再与式(Ⅳ)的硝基化合物反应，从反应混合物中除去未反应的式(Ⅳ)的硝基化合物后，将锌盐加到有碱存在的溶于C1-4烷醇介质的剩余物中。
根据本发明方法的较好的实施方案，选氯化锌或硫酸锌为锌盐。
根据本发明方法的另一个食施方案，与锌盐的反应可在有机碱(合适的有叔胺)存在下进行;三乙胺是优选的叔胺。
本发明方法的优点在于可采用简单的工艺过程制备式(Ⅰ)的有价值的新的关键中间体，而且该方法特别适用于工业规模。
用UV、IR和NMR光谱法测定新的式(Ⅰ)化合物的结构。
下面非限制性的实施例将更详细地解释本发明。
实施例将87克(0.56摩尔)式(Ⅱ)的4-二甲氨基甲基糠醇和51.8克(0.46摩尔)式(Ⅲ)的半胱胺氢氯化物一部分一部分地加到36克浓盐酸水溶液中，在室温搅拌反应混合物48小时。加入92毫升乙醇后，加热混合物至沸点，然后再冷却至室温(25℃)，再加入132克20%氢氧化钠水溶液至相同温度。
将棕色油状物萃取到270毫升甲苯中。分离后，水相用80毫升甲苯洗涤，用15克无水硫酸钠干燥合并的甲苯溶液，然后用9克1∶1的硅藻土与活性炭的混合物澄清。
过滤以后，加入61.8克(0.374摩尔)式(Ⅳ)的1-硝基-2，2-二(甲硫基)-乙烯(其一半可以再利用的形式从反应混合物回收)，反应混合物回流1小时，然后冷却至室温，先用二份150毫升0.1N盐酸萃取二次，再用160毫升0.1N盐酸萃取一次。用薄层色谱法检测经萃取除去未反应的硝基化合物是否完全。如果反应不完全，另用20毫升0.1N盐酸溶液再进行萃取。加入0.2N氢氧化钠水溶液使盐酸溶液的PH值调至7.5至8后，可回收23.5克式(Ⅳ)的1-硝基-2，2-二(甲硫基)乙烯。用400毫升甲醇萃取甲苯溶液。
然后，将200克氯化锌溶于2，000毫升甲醇中，再在室温下将上述400毫升甲醇萃取物滴加到该溶液中。加入100克三乙胺后，在40℃搅拌反应混合物18小时。
接着用25克活性炭和25克硅藻土澄清混合物30分钟，过滤后，在10-4兆帕减压下、在氮气氛下于20℃蒸发所得的溶液至原体积的三分之一，然后冷却至-15℃。滤掉固体沉淀物后，将油状剩余物保持在100帕减压下直到其重量在2小时后保持不变。用此方法，得到50克产物(计算的硝基化合物的产率为79.5%)，熔点-39℃至-35℃(超过176℃分解)。
UV(λmax)331.6nmIR1370 and 1530cm-1(NO2基)1630cm-1(＞C＝C＜)1H-NMR(δ，ppm)2.25(s，12H，二个
)2.75(t，4H，二个-S-CH2-CH2-)3.53(s，4H，二个-CH2-S-)3.60(m，4H，二个-S-CH2-CH2-N-)3.80(s，4H，二个-N-CH2-)6.20(s，4H，二个链烯烃)6.80(s，4H，＞C＝CH-NO2).
权利要求
1.式(I)化合物1-{2-[(5-N，N-二甲氨基甲基-2-(呋喃基)-甲硫基]乙基}-2-{2-[(5-N，N-二甲氨基甲基-2-呋喃基)甲硫基]-1-乙氨基}-3-硝基-4-亚甲基硝基-2-氮杂环丁烯
(I)。
2.制备式(Ⅰ)1-｛2-[(5-N，N-二甲氨基甲基-2-呋喃基)-甲硫基]乙基｝-2-｛2-[(5-N，N-二甲氨基甲基-2-呋喃基)甲硫基]-1-乙氨基｝-3-硝基-4-亚甲基硝基-2-氮杂环丁烯的方法
(Ⅰ)该方法包括将式(Ⅱ)的糖醇衍生物
(Ⅱ)与式(Ⅲ)的半胱胺氢氯化物反应然后与无机碱反应，再与式(Ⅳ)的1-硝基-2，2-二(甲硫基)乙烯反应，
(Ⅳ)从反应混合物中除去式(Ⅳ)的未反应的硝基化合物，再在碱存在下将锌盐加到溶于C1-4烷醇介质的剩余物中。
3.根据权利要求2的方法，其中包括用氯化锌或硫酸锌作锌盐。
4.根据权利要求2或3的方法，其中包括在有机碱存在下，优选在叔胺存在下，进行与锌盐的反应。
5.根据权利要求2至4中任一项的方法，其中包括用三乙胺作为叔胺。
全文摘要
本发明涉及新的化学名为1-{2-[5-N，N-二甲氨基甲基-2-(呋喃基)-甲硫基]乙基}-2-{2-[5-N，N-二甲氨基甲基-2-呋喃基)-甲硫基]-1-乙氨基}-3-硝基-4-亚甲基硝基-2-氮杂环丁烯的化合物，它是在合成称为H-2受体拮抗剂的1-{2-[5-二甲氨基甲基-2-呋喃基)甲硫基]乙基}-氨-1-甲氨基-2-硝基乙烯(俗名为雷尼替丁)的过程中的一个关键中间体。
文档编号C07B61/00GK1061599SQ9111054
公开日1992年6月3日 申请日期1991年11月9日 优先权日1990年11月9日
发明者A·杰曾兹基, B·罗森兹, M·C·N·科耶, L·戈多, B·斯蒂夫凯, T·本兹卡, L·赫尔曼, G·哈瓦斯, P·卡尔文, L·斯蒂芬, G·梅吉瑞 申请人:格德昂·理查德化学工厂股份公司
再多了解一些
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