专利名称：甲硅烷基化的乙酰胆碱酯酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及氟代甲硅烷基化芳香化合物，它们的中间体，用于治疗与中枢神经系统中胆碱能传递缺陷有关的疾病的方法，它们的制备方法。
本发明的化合物具有下式I结构 其空间异构体或其混合物，及其药用盐，其中Z和Z1各自独立地为H或F，条件是Z或Z1的至少一种为F；Q为 或
X为H、Br、Cl、F或CF3；Y为H，OH、(C1—6)烷基、—(CH2)mOR5、羟基(C1—6)烷基、(CH2)nNR6R6’、叠氮基、CN、CO2R4、COR6、SO3H、Br、Cl、F、NO2或—(CH2)n’SiR1’R2’R3’，条件是当Z和Z’都为F时，Y为H或F；R1、R2、R3、R1’、R2’和R3’各自独立地为C1—10烷基或(CH2)n”芳基；R4为H、(C1—10)烷基、苯基、苄基或苯乙基；R5为H、(C1—10)烷基、苄基或苯乙基；R6和R6’独立地为氢或C1—10烷基；m为整数0、1、2、3或4；及n、n’和n”各自独立地为整数0、1或2。
本发明化合物用于治疗对本发明化合物的乙酰胆碱酯酶抑制特性有反应的疾病患者，如治疗退化性痴呆。
“(C1—6)烷基”和“(C1—10)烷基”指分别含1—6个碳原子和1—10个碳原子的直链或支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1—甲基丁基、2，2—二甲基丁基、2—甲基戊基、2，2—二甲基丙基、正己基等。与此相似，“(CH2)n”或“(CH2)m”代表直链或支链亚烷基链。
“羟基(C1—6)烷基”指带有1—3个羟基取代基的(C1—6)烷基。优选仅在2位带有一个羟基取代基(连结在直接与苯环相连的碳原子上)。
“Ts”或“甲苯磺酰基”指 甲苯磺酰基衍生物指 其中R为C1—6亚烷基。
“芳基”包括碳环和杂环残基，其中最重要的是苯基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、呋喃基和噻吩基；这些残基包括它们的位置异构体，例如2—，3—，或4—吡啶基，2—或3—呋喃基和噻吩基，1—，2—或3—吲哚基或1—和3—吲唑基，以及呋喃基和噻吩基的二氢类似物和四氢类似物。“芳基”还包括稠合碳环残基，如并环戊二烯基、茚基、萘基、薁基、庚搭烯基、苊基、芴基、Phenalenyl，菲基、蒽基，acephenanthrylenyl，醋蒽烯基、苯并菲基、芘基、基和并四苯基。“芳基”还包括其它杂环残基，如2—或3—苯并[b]噻吩基，2—或3—萘并[2，3-b]噻吩基，2—或3—噻蒽基，2H—吡喃—3—(或4—或5—)基，1、异苯并呋喃基，2H—色烯—3—基，2—或3—氧硫杂蒽基，2—或3—吡咯基，4—或3—吡唑基、2—吡嗪基、2—嘧啶基、3—哒嗪基、2—中氮茚基，1—异氮茚基，4H—喹嗪—2—基，3—异喹啉基，2—喹啉基，1—(2，3—二氮杂萘)基，1，8—二氮杂萘基，2—喹喔啉基，2—喹唑啉基，3—肉啉基，2—喋啶基，4aH—咔唑—2—基，2—咔唑基，β—咔啉—3—基，3—菲啶基，2—吖啶基，2—啶基，1—吩嗪基，3—异噻唑基，2—吩噻嗪基，3—异噁唑基，2—吩噁嗪基，3—异苯并二氢吡喃基，7—苯并二氢吡喃基，2—吡咯啉—3—基，2—咪唑烷基，2—咪唑啉—4—基，2—吡唑烷基，3—吡唑啉—3—基，2—哌啶基，2—哌嗪基，1—二氢吲哚基，1—异二氢氮茚基，3—吗啉基，苯并[h]异喹啉基，和苯并[b]呋喃基，包括其位置异构体，但杂环残基不能直接从它们的氮原子连结。芳基可被一个、两个或三个取代基取代或未取代，取代基独立地选自C1—6烷基、卤代烷基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤素、巯基、硝基、甲酰基、羧基、烷氧羰基和氨基甲酰基。
R1、R2、R3、R1’、R2’和R3’各自独立地选自C1—10烷基或(CH2)n”芳基，即，例如R1可为苄基，而R2为甲基，换句话说，R1、R2、R3、R1’、R2’或R3’不必是相同的残基，虽然这也是可能的。
式I化合物的“立体异构体”是仅在其原子的空间取向上有区别的个体分子的所有异构体的总称。它包括镜象异构体(对映异构体)，几何异构体(顺/反)，具有一个以上手性中心的化合物的不互为镜象的异构体(非对映异构体)，无论何种形式都适用于本发明化合物。
式I化合物的药用盐包括与无毒的有机或无机酸形成的盐，酸例如为以下酸盐酸、氢溴酸、磺酸、硫酸、磷酸、硝酸、马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、双羟萘酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、棕榈酸、衣康酸、苯磺酸。
“患者”指温血动物，如大鼠、小鼠、狗、猫、豚鼠、灵长目和人。“治疗”患者指预防或缓解患者的疾病或状态。
本文中所用的术语“退化性痴呆”指老年性痴呆、早老性痴呆、阿金森氏型退化性痴呆(包括阿金森氏病)，和其中有短期和长期记忆障碍的其他类型的进行性退化性器质性精神综合症。退化性痴呆可以是轻度的(影响工作和社会活动，但能够独立生活)，中度的(需要一定的监护)，或重度的(需要连续监护)。
短期记忆障碍是不能够学习新的信息，例如，患者在五分钟之后不能记住三件物品就可以证明。长期记忆障碍是不能记起在过去知道的信息，例如，可通过患者不能记起过去的个人信息如他们的出生地、地址、职业、昨天的发生的事情等，或不能记起公知的事实来指示。典型的是抽象思维障碍、判断障碍、人性改变或高级皮层功能的其他障碍。
根据可变取代基的具体组合可用各种方法进行式I化合物的制备。下列反应路线仅说明制备这些化合物的一种途径。可以使用其他类似化学反应和步骤，它们可以是本领域技术人员已知的反应。
路线A制备式II化合物 其中X＝X′或CF3；X′＝H，Br，Cl，或F；及R1，R2，R3，和Q如上文所定义 路线A(续)
所有取代基同前文所定义，除非另有说明。所有起始物或可从市场上得到，或本领域技术人员可容易地制得。Aa步A1→A2该反应涉及在一当量镁存在下，在适当溶剂如乙醚或四氢呋喃中，于混合物回流温度下，用ClSiR1R2R3处理4—溴—1—氟苯。甲硅烷基化衍生物ClSiR1R2R3从四氯化甲硅烷(SiCl4)用具有适当R1、R2和R3取代基的卤化有机镁衍生物相继烷基化而得。例如，SiCl4与R1Mg卤化物反应，产生R1SiCl3化合物，它与R2Mg卤化物反应产生R1R2SiCl2化合物，后者与R3Mg卤化物反应产生R1R2R3SiCl化合物。Ab步A2→A34—氟三烷基甲硅烷基苯化合物通过在-50℃与烷基锂试剂反应转化为其锂盐，这些中间体与两当量适当酯(XCF2CO2R，R优选为乙基或甲基，X为任何适当的卤原子)或酸的锂盐(XCF2CO2Li)反应，然后用氯化铵水溶液水解，生成目标产物。Ac步A3→A4优选用硼氢化钠或氰基硼氢化钠在乙醇中还原，然后用氯化铵水溶液水解，将酮转化为醇。Ad步A4→A5醇优选地在三乙胺存在下在如二氯甲烷的溶剂中用酰氯[ClCOR4]酯化。Ae步A2→A6按Ab步，锂盐中间体与二氧化碳反应，生成羧酸。Af步A6→A7
酸在三乙胺或N—甲基吗啉存在下在四氢呋喃中与氯化甲酸异丁酯反应，形成混合酸酐。向此酸酐中加入等摩尔量的N1O—二甲基羟胺，生成二甲基异羟肟酸衍生物。Ag步A7→A8二甲基异羟肟酸衍生物优选用五氟乙基阴离子处理，转化成五氟化酮，其中五氟乙基碘与甲基锂→溴化锂复合物在惰性溶剂(优选乙醚)中接触，就地产生五氟乙基阴离子。用氯化铵水溶液进行水解。
本文随后将引述路线A中步骤的下列组合Sa＝Ab＋Ac＋AdSb＝Ae＋Af＋Ag＋Ac＋Ad路线B式III化合物的制备 其中X＝X’或CF3；X’＝H，Br、Cl或F；YB＝OH、NH2、NR6R’6、NO2、N3、CN、SO3H、CO2R4、Br、Cl、F、或OR5。 *见路线DDf，Dg，Dh，Sa，borDf，Dg，Di，Sa，b路线B(续) 路线B(续) 路线B(续) Ba步B1(A6)→B2羧酸A6与过量的亚硫酰氯在回流温度下反应，产生酰氯，后者与叠氮化钠于0℃在丙酮—水中反应，产生酰基叠氮，其在苯或甲苯中于回流温度下加热，然后用盐酸在回流温度下处理产生胺盐酸盐B2。Bb步B2→B3将胺盐酸盐B2用氢氧化钠水溶液转化成其游离胺，然后在乙醚或四氢呋喃中于-60℃用两当量的烷基锂处理，再用两当量的氯代三甲基甲硅烷处理，得到二(三甲基甲硅烷基)化胺B3。Ab步B3→B4→B5按前述的Ab步和Ac步将B3转化为B4，再转化为B5。Ad’步B5→B6按照Ad步中所述步骤，生成的酯用盐酸当量溶液处理。Bc步B6→B7和B17→B18当YB＝Cl、CN或N3时二胺盐酸盐(B6和B17)在水中用亚硝酸钠处理产生重氮盐，后者与氯化亚铜加热产生氯代衍生物，或用氰化亚铜处理产生腈衍生物，或用叠氮化钠处理产生叠氮化物。
当YB＝Br时用碳酸氢钠水溶液将胺盐酸盐(B6和B17)转化为其游离胺。将游离胺溶解在氢溴酸水溶液中，用亚硝酸钠处理，再用铜粉处理，产生溴化衍生物。
当YB＝F或NO2时用碳酸氢钠水溶液将胺盐酸盐(B6和B17)转化为其游离胺。游离胺溶解在氟硼酸水溶液中，用亚硝酸钠处理。过滤并干燥叠氮氟硼酸盐，加热产生氟代衍生物，或在铜粉存在下用亚硝酸钠处理产生硝基衍生物。
当YB＝OH时，将胺盐酸盐(B6和B7)转化成其游离胺后，将胺溶解在硫酸水溶液中，用亚硝酸钠重氮化，加热产生酚衍生物。
当YB＝SO3H时胺盐酸盐转化为其游离胺后，胺溶解在硫酸和磷酸的混合物水溶液中，用亚硝酸钠重氮化，用二氧化硫处理。将反应混合物倾在硫酸亚铁和铜粉上，产生亚磺酸。Bd步B7→B8和B18→B19酯B7和B18用氢氧化锂在二甲氧基乙烷水溶液中水解，产生醇B8和B19Be步B8→B9和B19→B20醇B8和B19用重铬酸吡啶鎓盐或在二氯甲烷中用Dess-Martinperiodinane氧化剂或用Swern反应氧化，产生酮B9和B20。Ab’、Ac’和Ag’步B3→B10；B4→B11；及B13→B14使用前述的Ab、Ac或Ag步骤，只是用盐酸当量溶液进行水解。Bf步B8或B19→B21苯酚衍生物B8或B19用氢氧化钠或钾或碳酸钠或钾在水或丙酮中转化为其钠或钾盐，并与烷基溴或烷基碘反应，产生C1—6烷氧基衍生物。Bg步B8或B19→B23腈衍生物在盐酸水溶液中加热产生酸(R4＝H)，或用干燥氯化氢饱和的醇处理再用碳酸氢钠水溶液处理产生酯(R4不为H)。
路线C制备式IV化合物 Ca步C1(A2)→C2按照Ab步所描述的步骤，锂盐用氯代三取代甲硅烷处理，产生二—甲硅烷基化衍生物C2。Cb步C1→C4按照Ab步所述步骤，锂盐用多聚甲醛处理，产生苄醇衍生物C4。Cc步C4→C5苄醇用三溴化亚磷处理产生苄基溴衍生物C5。
Cd步C1→C8按照Ab步所述步骤，锂盐用环氧乙烷处理，产生苯乙醇衍生物C8。
其余反应是使用前述的步骤。
路线D制备式V化合物 YD＝(C1—6)烷基、COR6、羟基(C1—6)烷基、(CH2)nNR6R6’、或(CH2)mOR5。Ts＝甲苯磺酰基和其衍生物。R＝(C1—6)烷基。路线D(续) 路线D(续) R为H或(C1—10)烷基Da步D1＝A2→D2或D11按Ab步中所述步骤，锂盐用多聚甲醛或醛或酮处理，产生苄醇衍生物D2或D11。D1步D2→D3和D11→D14苄醇衍生物D2或D11用对甲苯磺酰氯在吡啶中于0℃下处理，生成甲苯磺酰基衍生物D3或D14。Dc步D3→D4和D14→D15甲苯磺酰基衍生物用锂铝氢在二正丁基醚中还原，生成烷基衍生物D4或D15。Dc’步或者，通过A2的锂盐(按Ab步中所述来制备)与未取代的烷基溴化物或碘化物反应，也可以制得不分支的烷基衍生物D4。Dd步D2→D6苄醇衍生物D2在等摩尔量的偶氮二羧酸二乙酯和三苯膦存在下在四氢呋喃中与邻苯二甲酰亚胺反应，产生邻苯二甲酰亚胺衍生物，后者再在乙醇或甲醇中用水合肼处理，产生胺衍生物D6。De步D11→D12苄醇衍生物D11与三甲基铝一起加热生成烷基衍生物D12。Df步D6→D19胺衍生物D6与二碳酸二叔丁酯与一当量三乙胺在二氯甲烷中反应，产生N—Boc衍生物D19。Dg步D19→D20N—Boc衍生物D19与一当量氢化钠在四氢呋喃中反应。钠盐中间体与R6的溴代或碘代衍生物反应，然后用盐酸水溶液水解。中和水相后，胺衍生物D20被纯化为其游离碱形式。Dh步D20→D22按照Bb步，胺衍生物D20用一当量烷基锂试剂处理，再用一当量氯代三甲基甲硅烷处理，生成N—三甲基甲硅烷基胺衍生物D22。Di步D20→D21按照Dg步，胺衍生物D20用一当量氢化钠和一当量R6的溴代或碘代衍生物处理，然后用水水解，制得胺衍生物D21。Dj步D10(D18)→D24和D27→D28甲基苄基醚衍生物D9(D17)或D27用三氟化硼或三甲基甲硅烷基碘在二氯甲烷中处理，生成苄醇衍生物D24或D28。
在此路线中定义的其它没有具体描述的步骤是在前文中描述过的。
路线E1制备式VI的化合物 Ca步，使用路线C中描述的相同反应，但使用此路线中所示的起始物。Sa、Sb步使用路线E1中所示起始物，反应如路线A中所述。
路线E2制备式VII化合物 所有反应如前文所定义，使用以上所示的化合物。
路线E3制备式VIII化合物 YE3＝C1—6烷基，COR4，羟基烷基，氨基烷基，烷氧基烷基，N—烷基氨基烷基，或N，N—二烷基氨基烷基；Ts＝甲苯磺酰基或甲苯磺酰基衍生物，R＝C1—6烷基。 YE3＝R4(CO)，羟基(C1—6)烷基，(CH2)nR6R6’；R＝H或(C1—10)烷基，Ts＝甲苯磺酰基或甲苯磺酰基衍生物，n＝0、1或2Ea步4—氟—1—溴苯与一当量的镁在乙醚或四氢呋喃中反应。向此格氏中间体中加入多聚甲醛或醛或酮，产生苄醇衍生物。
路线H制备式IX化合物 其中YH＝OH，NH2，NR6R′6，NO2，N3，CN，SO3H，CO2R4，Br，Cl，F，或OR5； 路线J制备式X化合物 其中YJ＝H或F. Ja步2，4—二氟—1—溴苯或2，4，5—三氟—1—溴苯在-78℃乙醚或四氢呋喃中用一当量烷基理试剂处理。锂盐中间体于-50℃与氯代三取代的甲硅烷反应，产生相应的甲硅烷基化衍生物。Sa，Sb步反应如前文所述，使用路线J中的化合物。
实施例12，2，2—三氟—1—(3—三甲基甲硅烷基—6—氟)苯基—乙酮 A步4—三甲基甲硅烷基—1—氟苯将含17.5g(100mmol)4—溴—1—氟苯10.86g(100mmol)氯代三甲基甲硅烷和100ml四氢呋喃的溶液1.5小时内滴加到在50ml四氢呋喃中回流的2.43g(100mg—原子)镁中。反应混合物回流18小时后，冷却至0℃，加入100ml 3N HCl水解。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。蒸馏4—三甲基甲硅烷基—1—氟苯，得到13.45g(80％)；b.p.64-65℃/15mmHg。B步2，2，2—三氟—1—(3—三甲基甲硅烷基—6—氟)苯基—乙酮向含8.40g(50mmol)4—三甲基甲硅烷基—1—氟苯和50ml四氢呋喃的溶液中-50℃下滴加33.33ml(50mmol)的1.5M正丁基锂/己烷。搅拌反应混合物2小时，然后冷却至-78℃。再滴加含14.20g三氟乙酸乙酯(100mmol)和40ml四氢呋喃的溶液，-78℃搅拌反应混合物1小时。撤去冷浴，温度升至0℃，加入100ml 3NHCl。分出有机层，用盐水洗，MgSO4干燥，浓缩。在硅胶上层析(2％乙酸乙酯/石油醚)，然后蒸馏得到1.87g(14％)标题化合物；b.p.120℃/14mmHg。
实施例22，2，2—三氟—1—(3—三甲基甲硅烷基—6—氟)苯基—乙醇 向含0.67g(2.55mmol)2，2，2-三氟—1—(3—三甲基甲硅烷基—6—氟)苯基—乙酮和5ml乙醇的0℃溶液中加入0.97g(2.55mmol)硼氢化钠。室温下搅拌反应混合物1小时，冷却至0℃，用30ml水中的1.64g(30.65mmol)氯化铵水解。用乙醚萃取粗品(2×30ml)。有机层用盐水洗两次，用MgSO4干燥，浓缩。在硅胶上层析(5％乙酸乙酯/石油醚)，然后蒸馏，得到0.54g(80％)标题化合物；b.p.145℃/19mmHg。
实施例32，2，2—三氟—1—(2—氟—5—二甲基乙基甲硅烷基)苯基—乙酮 A步4—二甲基乙基甲硅烷基—1—氟苯按照实施例1的A步中所述步骤，得到了标题化合物，收率37％；b.p.85-87℃/17mmHg。B步2，2，2—三氟—1—(2—氟—5—二甲基乙基甲硅烷基)苯基—乙酮按照实施例1的B步中所述步骤，得到标题化合物，收率为19％；b.p.135℃/14mmHg。
实施例42，2，2—三氟—1—(2—氟—3—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮 A步2—三甲基甲硅烷基—1—氟苯向含有4.8g(50mmol)的氟苯和50ml四氢呋喃的-50℃溶液中滴加37.60ml(50mmol)的1.33M正丁基锂/己烷。搅拌反应混合物6小时同时温度保持在-40℃—-50℃之间，向此溶液中加入10ml四氢呋喃中的5.43g(50mmol)氯代三甲基甲硅烷。于-50℃搅拌反应混合物3小时，室温搅拌15小时，用50ml水中的5.35g(100mmol)氯化胺水解。分出有机层，用盐水洗，用硫酸镁干燥并浓缩，真空蒸馏粗品得到0.37g(3％)；b.p.42℃/15mmHg。B步2，2，2—三氟—1—(2—氟—3—三甲基甲硅烷)苯基—乙酮向含有0.37g(1.6mmol)的2—三甲基甲硅烷基—1—氟苯和3.5ml(1.6mmol)四氢呋喃的溶液加入3.5ml(1.6mmol)1.6M的正丁基锂/己烷。于-50℃搅拌反应混合物6小时，冷却至-78℃，加入2ml四氢呋喃中的0.23g(1.6mmol)三氟乙酸乙酯。于-78℃搅拌反应混合物1小时，室温搅拌15小时，用5ml1N盐酸水解。分出有机层，用盐水洗，用MgSO4干燥并浓缩。在硅胶上层析(5％的乙酸乙酯/石油醚)，得到0.12g(28％)的标题化合物。
实施例52，2，2—三氟—1—(2，6—二氟—3—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮 A步2，4—二氟—1—三甲基甲硅烷基苯向含有5.8g(30mmol)的2，4—二氟—1—溴苯和40ml四氢呋喃的溶液中于-78℃滴加20ml(30mmol)1.5M的正丁基锂/己烷。于-78℃搅拌反应混合物10分钟，然后滴加15ml四氢呋喃中的3.26g(30mmol)氯代三甲基甲硅烷的溶液，在-60℃至-50℃之间搅拌反应混合物7小时。加入30ml水中的4.8g(900mmol)氯化胺。分离有机层，用盐水洗，MgSO4干燥并浓缩。蒸馏纯化标题化合物。B步2，2，2—三氟—1—(2，6—二氟—3—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮如实施例4的B步中所述那样制备标题化合物，蒸馏纯化。
实施例62，2，2—三氟—l—(2—氟—3—甲氧甲基—5—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮 A步2—羟甲基—5—三甲基甲硅烷基—1—氟苯向含有3.36g(20mmol)4—氟—1—三甲基甲硅烷基苯和20ml四氢呋喃的-50℃溶液中滴加1.33ml(20mmol)1，5M正丁基锂/己烷。搅拌反应混合物6小时，同时保持温度在-50℃到-60℃之间。向此溶液中-78℃下分批加入1.20g(40mmol)多聚甲醛。于-78℃搅拌反应混合物1小时，室温下搅拌15小时，用20ml 3N HCl水解。分离有机层，用盐水洗，MgSO4上干燥，并浓缩。蒸馏纯化标题化合物。B步2—甲氧甲基—5—三甲基甲硅烷基—1—氟苯将1.98g(10mmol)2—羟甲基—5—三甲基甲硅烷基—1—氟苯的四氢呋喃(10ml)溶液于0℃滴加到0.24g(10mmol)氢化钠和10ml THF的混合物中。室温下搅拌反应混合物3小时，冷却至0℃。滴加1.42g(10mmol)碘甲烷的THF(10ml)溶液，室温下搅拌反应混合物15小时。加入1.60g(30mmol)氯化铵的水(10ml)溶液，分离有机层，用盐水洗，MgSO4上干燥，浓缩。蒸馏纯化标题化合物。C步2，2，2—三氟—1—(2—氟—3—甲氧甲基—5—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮按实施例4B步中所述制备标题化合物。
实施例72，2，2—三氟—1—(2—氟—3—羟甲基—5—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮 向1.54g(5mmol)2，2，2—三氟—1—(2—氟—3—甲氧甲基—5—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮的二氯甲烷(10ml)溶液中，于-78℃滴加5ml(5mmol)1M的三溴化硼/二氯甲烷。撤去冷却浴，在室温下搅拌反应混合物1小时。然后滴加2ml甲醇，再滴加10ml水。分离在机层，用盐水洗，MgSO4上干燥，浓缩。用异丙醇重结晶标题化合物。
实施例82，2，2—三氟—1—(2—氟—3—正丁基—5—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮 A步2—正丁基—4—三甲基甲硅烷基—1—氟苯向3.36g(20mmol)4—氟—1—三甲基甲硅烷基苯的四氢呋喃(20ml)溶液中，于-50℃滴加13.33ml(20mmol)的1.5M的正丁基锂/己烷。在-40℃至-50℃之间搅拌反应混合物4小时，然后滴加10ml四氢呋喃中的3.68g(20mmol)1—碘丁烷。于-40℃至-50℃之间搅拌反应混合物4小时，撤去冷浴滴加20ml 1N盐酸。分离有机层，用盐水洗，用MgSO4干燥并浓缩，蒸馏纯化标题化合物。B步2，2，2—三氟—1—(2—氟—3—正丁基—5—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮按照实施例4的B步中所述方法制备标题化合物。
实施例92，2，2—三氟—1—(2—氟—3—氨基—5—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮盐酸盐 A步2—氟—5—三甲基甲硅烷基—苯甲酸向8.4g(50mmol)4—氟—1—三甲基甲硅烷基苯的THF(50ml)溶液中于-60℃滴加31.25ml(50mmol)1.6M正丁基锂/己烷，于-50℃到-60℃间搅拌反应混合物6小时。用过量二氧化碳处理反应混合物，去除冷浴，滴加50ml水。减压除去THF，用30ml正己烷萃取水溶液两次。用20ml 6N HCl酸化水层，用50ml乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，用盐水洗，用MgSO4干燥，浓缩。用异丙醇重结晶标题化合物。B步2—氟—5—三甲基甲硅烷基—苯胺2.12g(10mmol)2—氟—5—三甲基甲硅烷基—苯甲酸和1.78g(15mmol)亚硫酰氯的混合物于60℃加热2小时。减压除去气体和过量的亚硫酰氯。向溶于10ml丙酮的粗品中滴加10ml水中的6.5g(10mmol)叠氮化钠，于0℃搅拌1小时。减压除去丙酮，用乙酸乙酯萃取酰基叠氮化物。用MgSO4干燥有机层，减压除去乙酸乙酯。向酰基叠氮化物中加入20ml苯，回流反应混合物30分钟。冷却此溶液至0℃，加入10ml浓盐酸，加热回流该混合物30分钟。减压除去苯和水，从异丙醇中重结晶此盐酸盐。向溶于10ml水中的盐中加入10ml 1N氢氧化钠，用乙酸乙酯萃取水性混合物。有机层用盐水洗，用MgSO4干燥，浓缩，得到纯的2—氟—5—三甲基甲硅烷基—苯胺。C步2—氟—5—三甲基甲硅烷基—N，N—双(三甲基甲硅烷基)苯胺向0.91g(5mmol)2—氟—5—三甲基甲硅烷基—苯胺的THF(10ml)溶液中于0℃滴加6.67ml(10mmol)1.5M正丁基锂/己烷，10分钟后滴加10ml THF中的1.08g(10mmol)氯代三甲基甲硅烷。除去冷却溶，回流下搅拌1小时。减压除去溶剂，蒸馏纯化标题化合物。D步2，2，2—三氟—1—(2—氟—3—氨基—5—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮盐酸盐向0.98g(3mmol)2—氟—5—三甲基甲硅烷基—N，N—(双三甲基甲硅烷基)苯胺的6ml THF溶液中，于-60℃滴加2ml(3mmol)1.5M正丁基锂/己烷。于-50℃到-60℃间搅拌反应混合物6小时，冷却至-78℃，滴加0.85g(6mmol)三氟乙酸乙酯的THF(6ml)溶液。-78℃搅拌反应混合物1小时，室温下搅拌15小时，用10ml 3N HCl水解。减压除去有机溶剂。水层用乙醚萃取2次，用10ml 6N氢氧化钠碱化，用乙酸乙酯萃取2次。合并乙酸乙酯层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。将粗品溶解在乙醚中，用HCl乙醚饱和溶液处理，过滤盐酸盐，从异丙醇中重结晶。
现已确认阿金森氏病和其它老年性退化性疾病如老年性痴呆的特征在于大脑皮层中胆碱乙酰转移酶的选择性丧失，此酶负责乙酰胆碱的生物合成。在记忆障碍或痴呆与胆碱能传递减少之间还存在良好的相关性。因此，阿金森氏病和老年性痴呆的症状至少部分归因于中枢神经系统中胆碱能传递的损害。支持这些结论的是，阻止乙酰胆碱分解代谢的化合物如毒扁豆碱和1，2，3，4—四氢—9—氨基吖啶(THA)已发现在阿金森氏病和其它老年性退化性疾病的治疗中有一定作用。事实上，已认识到认识功能的改善程度与乙酰胆碱酯酶的抑制程度密切相关。
本发明化合物在治疗对乙酰胆碱酯酶的抑制有反应的其它疾病中有作用，如肌无力(J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry，46(10)1983，929—935，Neurology 42(6)1992，1153-1156]、对有机磷中毒的解毒剂[见USP No.5，171，750，Int.J.Clin.Pharmacol，Ther，Toxical.27(8)1989，367—387]、和青光眼(Arch.Clin.Exp.ophthalmol，229(3)，1991，252-253)。
式I化合物是能够抑制乙酰胆碱酯酶的药理活性物质，这可在标准的体外和体内生物试验中得到证明。实际上，基于标准的实验室试验，表明式I化合物是在用于治疗阿金森氏病和老年性痴呆中优于现有技术(特别是毒扁豆碱)的强的选择性半不可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂。一般，对于优选化合物，在约0.01mg到5mg/kg体重的剂量范围内，这些化合物将发挥其乙酰胆碱酯酶抑制特性。
对于药理应用，式I化合物优选以其药用酸加成盐的形式给药。当然化合物的有效剂量将根据所用每个化合物的效力、所要治疗疾病的严重性和性质、要治疗的特定患者而变化。一般，以约0.01mg到约20mg/kg体重/天的剂量，化合物系统给药可得到有效的结果。应以较低剂量开始治疗。随后可以固体剂型如胶囊、片剂、或粉剂，或以液态形式如溶液或悬液口服给药。这些化合物还可以无菌溶液或悬液的形式经肠外注射。
在本发明的方法的实施中，优选将活性成分掺入到含有药用载体的组合物中，其中含有约5％到90％(重量)的本发明化合物或其药用盐。“药用载体”指用于配制给动物内服的药物活性化合物的已知药用赋形剂，它们在使用条件下是基本无毒和非致酶的。可以用制备片剂、胶囊、酏剂、糖浆、乳剂、分散体和可湿性及起泡沫的粉剂的已知技术制备此组合物，它可含有已知在制备特定类型组合物中有用的适当赋形剂。
优选的给药途径是口服给药。为口服给药，可将式I化合物配制成固态或液态制剂如胶囊、丸剂、片剂、锭剂、糖锭、熔化物、粉剂、溶液、悬剂、或乳剂。固体单位剂量形式可以是胶囊，它可以是普通的硬壳或较壳明胶型，其中含有例如表面活性剂、润滑剂、和惰性填充剂如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。
在另一实施方案中，本发明化合物可与常规的片基如乳糖、蔗糖、和玉米淀粉一起压片，加之粘合剂如阿拉伯胶、玉米淀粉、或明胶；用于在给药后或助片剂破裂和溶解的崩解剂如马铃薯淀粉、藻酸、玉米淀粉、和瓜耳胶；用于提高片剂颗粒的流动性防止片剂材料粘附在片剂冲模和冲床上的润滑剂，如滑石粉、硬脂酸、或硬脂酸镁、钙或锌；和用于提高片剂的美学性质使它们对病人更易接受的颜料，着色剂和调味剂。用于口服液态剂型的适当赋形剂包括水和醇如乙醇、苯甲醇、和聚乙烯醇，添加或不添加药用表面活性剂、悬浮剂、或浮化剂。
本发明式I化合物还可肠外给药，即皮下、静脉内、肌内、或腹膜内，以生理可接受的稀释剂中的化合物的可注射剂型给药，其中还含有药用载体，可为无菌液体或液体混合物如水、盐水、葡萄糖水溶液和有关的糖溶液，醇如乙醇、异丙醇、或十六烷醇，二醇如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮如2，2—二甲基—1，3—二氧戊环—4—甲醇，醚如聚乙二醇400，油，脂脂酸，脂肪酸酯或甘油酯，或乙酰化脂肪酸甘油酯，加或不加药学上可接受的表面活性剂如皂或洗涤剂，悬浮剂如果胶、carbomers、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、或羧甲基纤维素，或乳化剂和其它药学上可接受的添加剂。可用于本发明的肠外制剂的油的实例为那些来自石油、动物、植物、或合成的油，例如花生油、豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、石油、和矿物油。适当的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、和异硬脂酸。适合的脂肪酸酯例如为油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。适宜的皂包括脂肪酸碱金碱盐，铵盐和三乙醇胺盐，适宜的洗涤剂包括阳离子洗涤剂如二甲基二烷基卤化铵、烷基吡啶鎓卤化物；阴离子洗涤剂如烷基、芳基、和烯属磺酸盐，烷基、烯属、醚、和单甘油酯硫酸盐、和磺基琥珀酸盐；非离子洗涤剂如脂肪胺氧化物，脂肪酸烷醇酰胺，和聚氧亚乙基聚亚丙亚共聚物；和两性洗涤剂如β—氨基丙酸烷基酯、和2—烷基咪唑啉季铵盐，及其混合物。本发明的肠外用组合物一般在溶液中含有约0.5到约25％(重量)的式I化合物。最了还使用防腐剂和缓冲剂。为了将注射位点的刺激至最小或将其消除，这种组合物可含有亲水—亲脂平衡值(HLB)为约12到约17的非离子表面活性剂。在这种制剂中此表面活性剂的量为约5％到约15％(重量)。这种表面活性剂可以是具有以上HLB值的单一成分或两种或多种成分的具有所需HLB的混合物。用于肠外用制剂的表面活性剂的实例是聚乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类，例如脱水山梨醇单油酸酯和环氧乙烷与一疏水基的高分子量加合物，通过环氧丙烷与丙二醇缩合而成。
本发明化合物还可以表皮给药。这可通过简单地制备所需化合物的溶液来进行，优选用已知促进透皮吸收的溶剂如乙醇或二甲基亚砜(DMSO)加或不加其他赋形剂来制备溶液。优选的表皮给药使用贮器和多孔膜型的药包或具有固体基质变化的药包来进行。
一些适宜的透皮装置描述在美国专利3,742,951、3,797,494、3,996,934和4,031,894中。这些装置一般含有限定其一个外表面的背衬、一个可透过活性药物的限定另一个表面的粘性层和置于外表面间的含有活性药物的至少一个贮器。或者，活性药物包含在分布于整个可透性粘性层中的许多微胶囊中。天论那种情形，活性药物从贮器或微胶囊通过一膜连续地运送至可透过活性药物的粘性层，后者与患者的皮肤或粘膜接触。如果活性药物透过皮肤被吸收，则可控制的和预定流速的活性药物施用于患者。当用微胶囊时，包被剂还起到膜的作用。
将本发明化合物透皮给药的另一装置中，药物活性化合物包含在基质中，它从基质中以欲期的逐步、恒定和可控制的速度释放。基质对化合物通过扩散或微孔流的释放是通透性的。释放速度可以控制。这种系统不需要任何膜，见美国专利3,921,636中。在这些系统中至少有两类释放是可能的。当基质为非多孔性时发生扩散释放。药物活性化合物溶解在基质中并扩散透过基质本身。当药物活性化合物在基质的小孔中通过液相运输时，发生微孔流释放。
象适于作为治疗药的大部分类别的化合物一样，优选某些小类化合物及某些具体化合物。优选R1、R2和R3各自为甲基或乙基，或其混合。Y优选为氢、—(CH2)nOR5，其中R5为C1-10烷基(更优选甲基)，羟基(C1—6)烷基(更优选α—羟基C1—6烷基)，C1—4烷基，或—(CH2)NNR6R6’，其中N优选为零。Z优选为F。Q优选为C(O)或OH(OH)。Y优选为F。Z’优选为H。
权利要求
1.下式化合物 其空间异构体或其混合物，及其药用盐，其中Z和Z’各自独立地为H或F，条件是Z或Z’的至少一种为F；Q为 或 X为H、Br、Cl、F或CF3；Y为H、OH、(C1—6)烷基、—(CH2)mOR5、羟基(C1—6)烷基、—(CH2)nNR6R6’、叠氮基、CN、CO2R4、COR6、SO3H、Br、Cl、F、NO2或—(CH2)nSiR1’R2’R3’，条件是当Z和Z’都为F时，Y为H或F；R1、R2、R3、R1’、R2’和R3’各自独立地为C1—10烷基或(CH2)n”芳基；R4为H、(C1—10)烷基、苯基、苄基或苯乙基；R5为H、(C1—10)烷基、苄基或苯乙基；R6和R6’独立地为氢或C1—10烷基；m为整数0、1、2、3或4；及n、n’和n”各自独立地为整数0、1或2。
2.权利要求1的化合物，其中R1、R2、R3、R1’、R2’和R3’各自存在时都为甲基。
3.权利要求1的化合物，其中Z为F。
4.权利要求1的化合物，其中Z’为H。
5.权利要求1的化合物，其中Q为C(O)或CH(OH)。
6.权利要求1的化合物，其中化合物为2，2，2—三氟—1—(3—三甲基甲硅烷基—6—氟)苯基—乙酮；2，2，2—三氟—1—(3—三甲基甲硅烷基—6—氟)苯基—乙醇；2，2，2—三氟—1—(2—氟—5—二甲基乙基甲硅烷基)苯基—乙酮；2，2，2—三氟—1—(2—氟—3—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮；2，2，2—三氟—1—(2，6—二氟—3—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮；2，2，2—三氟—1—(2—氟—3—甲氧基甲基—5—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮；2，2，2—三氟—1—(2—氟—3—羟基甲基—5—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮；2，2，2—三氟—1—(2—氟—3—正丁基—5—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮；或2，2，2—三氟—1—(2—氟—3—氨基—5—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮盐酸盐。
7.权利要求1的化合物，其用作药物活性化合物。
8.权利要求1的化合物，其用于治疗退化性痴呆症。
9.权利要求1的化合物的用途，此化合物与药用载体任意结合用于制备治疗退化性痴呆症的药物组合物。
10.下式化合物，其空间异构体或混合物、和其药用盐的制备方法 其中Q为 或 X’为H、Br、Cl、或F；R1、R2和R3各自独立地为C1—10烷基或(CH2)n”芳基；R4为H、C1—10烷基、苯基、苄基或苯乙基；m为整数0、1、2、3或4；及n”为整数0、1或2；该方法包括将4—氟三烷基甲硅烷基苯基化合物 转化为锂盐，此反应物与酯XCF2CO2R结合，其中X为卤素，R为C1—6烷基，或与酸的锂盐XCF2CO2Li结合，然后水解生成下式酮，其中X’为H、Br、Cl或F 此酮可水解为醇，随后可用酰氯ClCOR4酯化。
全文摘要
公开了具有抗胆碱酯酶活性的氟代甲硅烷基化芳香化合物和用这些化合物治疗退化性痴呆症的方法。
文档编号C07F7/12GK1117733SQ94191196
公开日1996年2月28日 申请日期1994年1月25日 优先权日1993年2月16日
发明者J-N·科勒德, J-M·霍恩思博格 申请人:默里尔多药物公司
技术领域：
本发明涉及氟代甲硅烷基化芳香化合物，它们的中间体，用于治疗与中枢神经系统中胆碱能传递缺陷有关的疾病的方法，它们的制备方法。
本发明的化合物具有下式I结构 其空间异构体或其混合物，及其药用盐，其中Z和Z1各自独立地为H或F，条件是Z或Z1的至少一种为F；Q为 或
X为H、Br、Cl、F或CF3；Y为H，OH、(C1—6)烷基、—(CH2)mOR5、羟基(C1—6)烷基、(CH2)nNR6R6’、叠氮基、CN、CO2R4、COR6、SO3H、Br、Cl、F、NO2或—(CH2)n’SiR1’R2’R3’，条件是当Z和Z’都为F时，Y为H或F；R1、R2、R3、R1’、R2’和R3’各自独立地为C1—10烷基或(CH2)n”芳基；R4为H、(C1—10)烷基、苯基、苄基或苯乙基；R5为H、(C1—10)烷基、苄基或苯乙基；R6和R6’独立地为氢或C1—10烷基；m为整数0、1、2、3或4；及n、n’和n”各自独立地为整数0、1或2。
本发明化合物用于治疗对本发明化合物的乙酰胆碱酯酶抑制特性有反应的疾病患者，如治疗退化性痴呆。
“(C1—6)烷基”和“(C1—10)烷基”指分别含1—6个碳原子和1—10个碳原子的直链或支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1—甲基丁基、2，2—二甲基丁基、2—甲基戊基、2，2—二甲基丙基、正己基等。与此相似，“(CH2)n”或“(CH2)m”代表直链或支链亚烷基链。
“羟基(C1—6)烷基”指带有1—3个羟基取代基的(C1—6)烷基。优选仅在2位带有一个羟基取代基(连结在直接与苯环相连的碳原子上)。
“Ts”或“甲苯磺酰基”指 甲苯磺酰基衍生物指 其中R为C1—6亚烷基。
“芳基”包括碳环和杂环残基，其中最重要的是苯基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、呋喃基和噻吩基；这些残基包括它们的位置异构体，例如2—，3—，或4—吡啶基，2—或3—呋喃基和噻吩基，1—，2—或3—吲哚基或1—和3—吲唑基，以及呋喃基和噻吩基的二氢类似物和四氢类似物。“芳基”还包括稠合碳环残基，如并环戊二烯基、茚基、萘基、薁基、庚搭烯基、苊基、芴基、Phenalenyl，菲基、蒽基，acephenanthrylenyl，醋蒽烯基、苯并菲基、芘基、基和并四苯基。“芳基”还包括其它杂环残基，如2—或3—苯并[b]噻吩基，2—或3—萘并[2，3-b]噻吩基，2—或3—噻蒽基，2H—吡喃—3—(或4—或5—)基，1、异苯并呋喃基，2H—色烯—3—基，2—或3—氧硫杂蒽基，2—或3—吡咯基，4—或3—吡唑基、2—吡嗪基、2—嘧啶基、3—哒嗪基、2—中氮茚基，1—异氮茚基，4H—喹嗪—2—基，3—异喹啉基，2—喹啉基，1—(2，3—二氮杂萘)基，1，8—二氮杂萘基，2—喹喔啉基，2—喹唑啉基，3—肉啉基，2—喋啶基，4aH—咔唑—2—基，2—咔唑基，β—咔啉—3—基，3—菲啶基，2—吖啶基，2—啶基，1—吩嗪基，3—异噻唑基，2—吩噻嗪基，3—异噁唑基，2—吩噁嗪基，3—异苯并二氢吡喃基，7—苯并二氢吡喃基，2—吡咯啉—3—基，2—咪唑烷基，2—咪唑啉—4—基，2—吡唑烷基，3—吡唑啉—3—基，2—哌啶基，2—哌嗪基，1—二氢吲哚基，1—异二氢氮茚基，3—吗啉基，苯并[h]异喹啉基，和苯并[b]呋喃基，包括其位置异构体，但杂环残基不能直接从它们的氮原子连结。芳基可被一个、两个或三个取代基取代或未取代，取代基独立地选自C1—6烷基、卤代烷基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤素、巯基、硝基、甲酰基、羧基、烷氧羰基和氨基甲酰基。
R1、R2、R3、R1’、R2’和R3’各自独立地选自C1—10烷基或(CH2)n”芳基，即，例如R1可为苄基，而R2为甲基，换句话说，R1、R2、R3、R1’、R2’或R3’不必是相同的残基，虽然这也是可能的。
式I化合物的“立体异构体”是仅在其原子的空间取向上有区别的个体分子的所有异构体的总称。它包括镜象异构体(对映异构体)，几何异构体(顺/反)，具有一个以上手性中心的化合物的不互为镜象的异构体(非对映异构体)，无论何种形式都适用于本发明化合物。
式I化合物的药用盐包括与无毒的有机或无机酸形成的盐，酸例如为以下酸盐酸、氢溴酸、磺酸、硫酸、磷酸、硝酸、马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、双羟萘酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、棕榈酸、衣康酸、苯磺酸。
“患者”指温血动物，如大鼠、小鼠、狗、猫、豚鼠、灵长目和人。“治疗”患者指预防或缓解患者的疾病或状态。
本文中所用的术语“退化性痴呆”指老年性痴呆、早老性痴呆、阿金森氏型退化性痴呆(包括阿金森氏病)，和其中有短期和长期记忆障碍的其他类型的进行性退化性器质性精神综合症。退化性痴呆可以是轻度的(影响工作和社会活动，但能够独立生活)，中度的(需要一定的监护)，或重度的(需要连续监护)。
短期记忆障碍是不能够学习新的信息，例如，患者在五分钟之后不能记住三件物品就可以证明。长期记忆障碍是不能记起在过去知道的信息，例如，可通过患者不能记起过去的个人信息如他们的出生地、地址、职业、昨天的发生的事情等，或不能记起公知的事实来指示。典型的是抽象思维障碍、判断障碍、人性改变或高级皮层功能的其他障碍。
根据可变取代基的具体组合可用各种方法进行式I化合物的制备。下列反应路线仅说明制备这些化合物的一种途径。可以使用其他类似化学反应和步骤，它们可以是本领域技术人员已知的反应。
路线A制备式II化合物 其中X＝X′或CF3；X′＝H，Br，Cl，或F；及R1，R2，R3，和Q如上文所定义 路线A(续)
所有取代基同前文所定义，除非另有说明。所有起始物或可从市场上得到，或本领域技术人员可容易地制得。Aa步A1→A2该反应涉及在一当量镁存在下，在适当溶剂如乙醚或四氢呋喃中，于混合物回流温度下，用ClSiR1R2R3处理4—溴—1—氟苯。甲硅烷基化衍生物ClSiR1R2R3从四氯化甲硅烷(SiCl4)用具有适当R1、R2和R3取代基的卤化有机镁衍生物相继烷基化而得。例如，SiCl4与R1Mg卤化物反应，产生R1SiCl3化合物，它与R2Mg卤化物反应产生R1R2SiCl2化合物，后者与R3Mg卤化物反应产生R1R2R3SiCl化合物。Ab步A2→A34—氟三烷基甲硅烷基苯化合物通过在-50℃与烷基锂试剂反应转化为其锂盐，这些中间体与两当量适当酯(XCF2CO2R，R优选为乙基或甲基，X为任何适当的卤原子)或酸的锂盐(XCF2CO2Li)反应，然后用氯化铵水溶液水解，生成目标产物。Ac步A3→A4优选用硼氢化钠或氰基硼氢化钠在乙醇中还原，然后用氯化铵水溶液水解，将酮转化为醇。Ad步A4→A5醇优选地在三乙胺存在下在如二氯甲烷的溶剂中用酰氯[ClCOR4]酯化。Ae步A2→A6按Ab步，锂盐中间体与二氧化碳反应，生成羧酸。Af步A6→A7
酸在三乙胺或N—甲基吗啉存在下在四氢呋喃中与氯化甲酸异丁酯反应，形成混合酸酐。向此酸酐中加入等摩尔量的N1O—二甲基羟胺，生成二甲基异羟肟酸衍生物。Ag步A7→A8二甲基异羟肟酸衍生物优选用五氟乙基阴离子处理，转化成五氟化酮，其中五氟乙基碘与甲基锂→溴化锂复合物在惰性溶剂(优选乙醚)中接触，就地产生五氟乙基阴离子。用氯化铵水溶液进行水解。
本文随后将引述路线A中步骤的下列组合Sa＝Ab＋Ac＋AdSb＝Ae＋Af＋Ag＋Ac＋Ad路线B式III化合物的制备 其中X＝X’或CF3；X’＝H，Br、Cl或F；YB＝OH、NH2、NR6R’6、NO2、N3、CN、SO3H、CO2R4、Br、Cl、F、或OR5。 *见路线DDf，Dg，Dh，Sa，borDf，Dg，Di，Sa，b路线B(续) 路线B(续) 路线B(续) Ba步B1(A6)→B2羧酸A6与过量的亚硫酰氯在回流温度下反应，产生酰氯，后者与叠氮化钠于0℃在丙酮—水中反应，产生酰基叠氮，其在苯或甲苯中于回流温度下加热，然后用盐酸在回流温度下处理产生胺盐酸盐B2。Bb步B2→B3将胺盐酸盐B2用氢氧化钠水溶液转化成其游离胺，然后在乙醚或四氢呋喃中于-60℃用两当量的烷基锂处理，再用两当量的氯代三甲基甲硅烷处理，得到二(三甲基甲硅烷基)化胺B3。Ab步B3→B4→B5按前述的Ab步和Ac步将B3转化为B4，再转化为B5。Ad’步B5→B6按照Ad步中所述步骤，生成的酯用盐酸当量溶液处理。Bc步B6→B7和B17→B18当YB＝Cl、CN或N3时二胺盐酸盐(B6和B17)在水中用亚硝酸钠处理产生重氮盐，后者与氯化亚铜加热产生氯代衍生物，或用氰化亚铜处理产生腈衍生物，或用叠氮化钠处理产生叠氮化物。
当YB＝Br时用碳酸氢钠水溶液将胺盐酸盐(B6和B17)转化为其游离胺。将游离胺溶解在氢溴酸水溶液中，用亚硝酸钠处理，再用铜粉处理，产生溴化衍生物。
当YB＝F或NO2时用碳酸氢钠水溶液将胺盐酸盐(B6和B17)转化为其游离胺。游离胺溶解在氟硼酸水溶液中，用亚硝酸钠处理。过滤并干燥叠氮氟硼酸盐，加热产生氟代衍生物，或在铜粉存在下用亚硝酸钠处理产生硝基衍生物。
当YB＝OH时，将胺盐酸盐(B6和B7)转化成其游离胺后，将胺溶解在硫酸水溶液中，用亚硝酸钠重氮化，加热产生酚衍生物。
当YB＝SO3H时胺盐酸盐转化为其游离胺后，胺溶解在硫酸和磷酸的混合物水溶液中，用亚硝酸钠重氮化，用二氧化硫处理。将反应混合物倾在硫酸亚铁和铜粉上，产生亚磺酸。Bd步B7→B8和B18→B19酯B7和B18用氢氧化锂在二甲氧基乙烷水溶液中水解，产生醇B8和B19Be步B8→B9和B19→B20醇B8和B19用重铬酸吡啶鎓盐或在二氯甲烷中用Dess-Martinperiodinane氧化剂或用Swern反应氧化，产生酮B9和B20。Ab’、Ac’和Ag’步B3→B10；B4→B11；及B13→B14使用前述的Ab、Ac或Ag步骤，只是用盐酸当量溶液进行水解。Bf步B8或B19→B21苯酚衍生物B8或B19用氢氧化钠或钾或碳酸钠或钾在水或丙酮中转化为其钠或钾盐，并与烷基溴或烷基碘反应，产生C1—6烷氧基衍生物。Bg步B8或B19→B23腈衍生物在盐酸水溶液中加热产生酸(R4＝H)，或用干燥氯化氢饱和的醇处理再用碳酸氢钠水溶液处理产生酯(R4不为H)。
路线C制备式IV化合物 Ca步C1(A2)→C2按照Ab步所描述的步骤，锂盐用氯代三取代甲硅烷处理，产生二—甲硅烷基化衍生物C2。Cb步C1→C4按照Ab步所述步骤，锂盐用多聚甲醛处理，产生苄醇衍生物C4。Cc步C4→C5苄醇用三溴化亚磷处理产生苄基溴衍生物C5。
Cd步C1→C8按照Ab步所述步骤，锂盐用环氧乙烷处理，产生苯乙醇衍生物C8。
其余反应是使用前述的步骤。
路线D制备式V化合物 YD＝(C1—6)烷基、COR6、羟基(C1—6)烷基、(CH2)nNR6R6’、或(CH2)mOR5。Ts＝甲苯磺酰基和其衍生物。R＝(C1—6)烷基。路线D(续) 路线D(续) R为H或(C1—10)烷基Da步D1＝A2→D2或D11按Ab步中所述步骤，锂盐用多聚甲醛或醛或酮处理，产生苄醇衍生物D2或D11。D1步D2→D3和D11→D14苄醇衍生物D2或D11用对甲苯磺酰氯在吡啶中于0℃下处理，生成甲苯磺酰基衍生物D3或D14。Dc步D3→D4和D14→D15甲苯磺酰基衍生物用锂铝氢在二正丁基醚中还原，生成烷基衍生物D4或D15。Dc’步或者，通过A2的锂盐(按Ab步中所述来制备)与未取代的烷基溴化物或碘化物反应，也可以制得不分支的烷基衍生物D4。Dd步D2→D6苄醇衍生物D2在等摩尔量的偶氮二羧酸二乙酯和三苯膦存在下在四氢呋喃中与邻苯二甲酰亚胺反应，产生邻苯二甲酰亚胺衍生物，后者再在乙醇或甲醇中用水合肼处理，产生胺衍生物D6。De步D11→D12苄醇衍生物D11与三甲基铝一起加热生成烷基衍生物D12。Df步D6→D19胺衍生物D6与二碳酸二叔丁酯与一当量三乙胺在二氯甲烷中反应，产生N—Boc衍生物D19。Dg步D19→D20N—Boc衍生物D19与一当量氢化钠在四氢呋喃中反应。钠盐中间体与R6的溴代或碘代衍生物反应，然后用盐酸水溶液水解。中和水相后，胺衍生物D20被纯化为其游离碱形式。Dh步D20→D22按照Bb步，胺衍生物D20用一当量烷基锂试剂处理，再用一当量氯代三甲基甲硅烷处理，生成N—三甲基甲硅烷基胺衍生物D22。Di步D20→D21按照Dg步，胺衍生物D20用一当量氢化钠和一当量R6的溴代或碘代衍生物处理，然后用水水解，制得胺衍生物D21。Dj步D10(D18)→D24和D27→D28甲基苄基醚衍生物D9(D17)或D27用三氟化硼或三甲基甲硅烷基碘在二氯甲烷中处理，生成苄醇衍生物D24或D28。
在此路线中定义的其它没有具体描述的步骤是在前文中描述过的。
路线E1制备式VI的化合物 Ca步，使用路线C中描述的相同反应，但使用此路线中所示的起始物。Sa、Sb步使用路线E1中所示起始物，反应如路线A中所述。
路线E2制备式VII化合物 所有反应如前文所定义，使用以上所示的化合物。
路线E3制备式VIII化合物 YE3＝C1—6烷基，COR4，羟基烷基，氨基烷基，烷氧基烷基，N—烷基氨基烷基，或N，N—二烷基氨基烷基；Ts＝甲苯磺酰基或甲苯磺酰基衍生物，R＝C1—6烷基。 YE3＝R4(CO)，羟基(C1—6)烷基，(CH2)nR6R6’；R＝H或(C1—10)烷基，Ts＝甲苯磺酰基或甲苯磺酰基衍生物，n＝0、1或2Ea步4—氟—1—溴苯与一当量的镁在乙醚或四氢呋喃中反应。向此格氏中间体中加入多聚甲醛或醛或酮，产生苄醇衍生物。
路线H制备式IX化合物 其中YH＝OH，NH2，NR6R′6，NO2，N3，CN，SO3H，CO2R4，Br，Cl，F，或OR5； 路线J制备式X化合物 其中YJ＝H或F. Ja步2，4—二氟—1—溴苯或2，4，5—三氟—1—溴苯在-78℃乙醚或四氢呋喃中用一当量烷基理试剂处理。锂盐中间体于-50℃与氯代三取代的甲硅烷反应，产生相应的甲硅烷基化衍生物。Sa，Sb步反应如前文所述，使用路线J中的化合物。
实施例12，2，2—三氟—1—(3—三甲基甲硅烷基—6—氟)苯基—乙酮 A步4—三甲基甲硅烷基—1—氟苯将含17.5g(100mmol)4—溴—1—氟苯10.86g(100mmol)氯代三甲基甲硅烷和100ml四氢呋喃的溶液1.5小时内滴加到在50ml四氢呋喃中回流的2.43g(100mg—原子)镁中。反应混合物回流18小时后，冷却至0℃，加入100ml 3N HCl水解。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。蒸馏4—三甲基甲硅烷基—1—氟苯，得到13.45g(80％)；b.p.64-65℃/15mmHg。B步2，2，2—三氟—1—(3—三甲基甲硅烷基—6—氟)苯基—乙酮向含8.40g(50mmol)4—三甲基甲硅烷基—1—氟苯和50ml四氢呋喃的溶液中-50℃下滴加33.33ml(50mmol)的1.5M正丁基锂/己烷。搅拌反应混合物2小时，然后冷却至-78℃。再滴加含14.20g三氟乙酸乙酯(100mmol)和40ml四氢呋喃的溶液，-78℃搅拌反应混合物1小时。撤去冷浴，温度升至0℃，加入100ml 3NHCl。分出有机层，用盐水洗，MgSO4干燥，浓缩。在硅胶上层析(2％乙酸乙酯/石油醚)，然后蒸馏得到1.87g(14％)标题化合物；b.p.120℃/14mmHg。
实施例22，2，2—三氟—1—(3—三甲基甲硅烷基—6—氟)苯基—乙醇 向含0.67g(2.55mmol)2，2，2-三氟—1—(3—三甲基甲硅烷基—6—氟)苯基—乙酮和5ml乙醇的0℃溶液中加入0.97g(2.55mmol)硼氢化钠。室温下搅拌反应混合物1小时，冷却至0℃，用30ml水中的1.64g(30.65mmol)氯化铵水解。用乙醚萃取粗品(2×30ml)。有机层用盐水洗两次，用MgSO4干燥，浓缩。在硅胶上层析(5％乙酸乙酯/石油醚)，然后蒸馏，得到0.54g(80％)标题化合物；b.p.145℃/19mmHg。
实施例32，2，2—三氟—1—(2—氟—5—二甲基乙基甲硅烷基)苯基—乙酮 A步4—二甲基乙基甲硅烷基—1—氟苯按照实施例1的A步中所述步骤，得到了标题化合物，收率37％；b.p.85-87℃/17mmHg。B步2，2，2—三氟—1—(2—氟—5—二甲基乙基甲硅烷基)苯基—乙酮按照实施例1的B步中所述步骤，得到标题化合物，收率为19％；b.p.135℃/14mmHg。
实施例42，2，2—三氟—1—(2—氟—3—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮 A步2—三甲基甲硅烷基—1—氟苯向含有4.8g(50mmol)的氟苯和50ml四氢呋喃的-50℃溶液中滴加37.60ml(50mmol)的1.33M正丁基锂/己烷。搅拌反应混合物6小时同时温度保持在-40℃—-50℃之间，向此溶液中加入10ml四氢呋喃中的5.43g(50mmol)氯代三甲基甲硅烷。于-50℃搅拌反应混合物3小时，室温搅拌15小时，用50ml水中的5.35g(100mmol)氯化胺水解。分出有机层，用盐水洗，用硫酸镁干燥并浓缩，真空蒸馏粗品得到0.37g(3％)；b.p.42℃/15mmHg。B步2，2，2—三氟—1—(2—氟—3—三甲基甲硅烷)苯基—乙酮向含有0.37g(1.6mmol)的2—三甲基甲硅烷基—1—氟苯和3.5ml(1.6mmol)四氢呋喃的溶液加入3.5ml(1.6mmol)1.6M的正丁基锂/己烷。于-50℃搅拌反应混合物6小时，冷却至-78℃，加入2ml四氢呋喃中的0.23g(1.6mmol)三氟乙酸乙酯。于-78℃搅拌反应混合物1小时，室温搅拌15小时，用5ml1N盐酸水解。分出有机层，用盐水洗，用MgSO4干燥并浓缩。在硅胶上层析(5％的乙酸乙酯/石油醚)，得到0.12g(28％)的标题化合物。
实施例52，2，2—三氟—1—(2，6—二氟—3—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮 A步2，4—二氟—1—三甲基甲硅烷基苯向含有5.8g(30mmol)的2，4—二氟—1—溴苯和40ml四氢呋喃的溶液中于-78℃滴加20ml(30mmol)1.5M的正丁基锂/己烷。于-78℃搅拌反应混合物10分钟，然后滴加15ml四氢呋喃中的3.26g(30mmol)氯代三甲基甲硅烷的溶液，在-60℃至-50℃之间搅拌反应混合物7小时。加入30ml水中的4.8g(900mmol)氯化胺。分离有机层，用盐水洗，MgSO4干燥并浓缩。蒸馏纯化标题化合物。B步2，2，2—三氟—1—(2，6—二氟—3—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮如实施例4的B步中所述那样制备标题化合物，蒸馏纯化。
实施例62，2，2—三氟—l—(2—氟—3—甲氧甲基—5—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮 A步2—羟甲基—5—三甲基甲硅烷基—1—氟苯向含有3.36g(20mmol)4—氟—1—三甲基甲硅烷基苯和20ml四氢呋喃的-50℃溶液中滴加1.33ml(20mmol)1，5M正丁基锂/己烷。搅拌反应混合物6小时，同时保持温度在-50℃到-60℃之间。向此溶液中-78℃下分批加入1.20g(40mmol)多聚甲醛。于-78℃搅拌反应混合物1小时，室温下搅拌15小时，用20ml 3N HCl水解。分离有机层，用盐水洗，MgSO4上干燥，并浓缩。蒸馏纯化标题化合物。B步2—甲氧甲基—5—三甲基甲硅烷基—1—氟苯将1.98g(10mmol)2—羟甲基—5—三甲基甲硅烷基—1—氟苯的四氢呋喃(10ml)溶液于0℃滴加到0.24g(10mmol)氢化钠和10ml THF的混合物中。室温下搅拌反应混合物3小时，冷却至0℃。滴加1.42g(10mmol)碘甲烷的THF(10ml)溶液，室温下搅拌反应混合物15小时。加入1.60g(30mmol)氯化铵的水(10ml)溶液，分离有机层，用盐水洗，MgSO4上干燥，浓缩。蒸馏纯化标题化合物。C步2，2，2—三氟—1—(2—氟—3—甲氧甲基—5—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮按实施例4B步中所述制备标题化合物。
实施例72，2，2—三氟—1—(2—氟—3—羟甲基—5—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮 向1.54g(5mmol)2，2，2—三氟—1—(2—氟—3—甲氧甲基—5—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮的二氯甲烷(10ml)溶液中，于-78℃滴加5ml(5mmol)1M的三溴化硼/二氯甲烷。撤去冷却浴，在室温下搅拌反应混合物1小时。然后滴加2ml甲醇，再滴加10ml水。分离在机层，用盐水洗，MgSO4上干燥，浓缩。用异丙醇重结晶标题化合物。
实施例82，2，2—三氟—1—(2—氟—3—正丁基—5—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮 A步2—正丁基—4—三甲基甲硅烷基—1—氟苯向3.36g(20mmol)4—氟—1—三甲基甲硅烷基苯的四氢呋喃(20ml)溶液中，于-50℃滴加13.33ml(20mmol)的1.5M的正丁基锂/己烷。在-40℃至-50℃之间搅拌反应混合物4小时，然后滴加10ml四氢呋喃中的3.68g(20mmol)1—碘丁烷。于-40℃至-50℃之间搅拌反应混合物4小时，撤去冷浴滴加20ml 1N盐酸。分离有机层，用盐水洗，用MgSO4干燥并浓缩，蒸馏纯化标题化合物。B步2，2，2—三氟—1—(2—氟—3—正丁基—5—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮按照实施例4的B步中所述方法制备标题化合物。
实施例92，2，2—三氟—1—(2—氟—3—氨基—5—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮盐酸盐 A步2—氟—5—三甲基甲硅烷基—苯甲酸向8.4g(50mmol)4—氟—1—三甲基甲硅烷基苯的THF(50ml)溶液中于-60℃滴加31.25ml(50mmol)1.6M正丁基锂/己烷，于-50℃到-60℃间搅拌反应混合物6小时。用过量二氧化碳处理反应混合物，去除冷浴，滴加50ml水。减压除去THF，用30ml正己烷萃取水溶液两次。用20ml 6N HCl酸化水层，用50ml乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，用盐水洗，用MgSO4干燥，浓缩。用异丙醇重结晶标题化合物。B步2—氟—5—三甲基甲硅烷基—苯胺2.12g(10mmol)2—氟—5—三甲基甲硅烷基—苯甲酸和1.78g(15mmol)亚硫酰氯的混合物于60℃加热2小时。减压除去气体和过量的亚硫酰氯。向溶于10ml丙酮的粗品中滴加10ml水中的6.5g(10mmol)叠氮化钠，于0℃搅拌1小时。减压除去丙酮，用乙酸乙酯萃取酰基叠氮化物。用MgSO4干燥有机层，减压除去乙酸乙酯。向酰基叠氮化物中加入20ml苯，回流反应混合物30分钟。冷却此溶液至0℃，加入10ml浓盐酸，加热回流该混合物30分钟。减压除去苯和水，从异丙醇中重结晶此盐酸盐。向溶于10ml水中的盐中加入10ml 1N氢氧化钠，用乙酸乙酯萃取水性混合物。有机层用盐水洗，用MgSO4干燥，浓缩，得到纯的2—氟—5—三甲基甲硅烷基—苯胺。C步2—氟—5—三甲基甲硅烷基—N，N—双(三甲基甲硅烷基)苯胺向0.91g(5mmol)2—氟—5—三甲基甲硅烷基—苯胺的THF(10ml)溶液中于0℃滴加6.67ml(10mmol)1.5M正丁基锂/己烷，10分钟后滴加10ml THF中的1.08g(10mmol)氯代三甲基甲硅烷。除去冷却溶，回流下搅拌1小时。减压除去溶剂，蒸馏纯化标题化合物。D步2，2，2—三氟—1—(2—氟—3—氨基—5—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮盐酸盐向0.98g(3mmol)2—氟—5—三甲基甲硅烷基—N，N—(双三甲基甲硅烷基)苯胺的6ml THF溶液中，于-60℃滴加2ml(3mmol)1.5M正丁基锂/己烷。于-50℃到-60℃间搅拌反应混合物6小时，冷却至-78℃，滴加0.85g(6mmol)三氟乙酸乙酯的THF(6ml)溶液。-78℃搅拌反应混合物1小时，室温下搅拌15小时，用10ml 3N HCl水解。减压除去有机溶剂。水层用乙醚萃取2次，用10ml 6N氢氧化钠碱化，用乙酸乙酯萃取2次。合并乙酸乙酯层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。将粗品溶解在乙醚中，用HCl乙醚饱和溶液处理，过滤盐酸盐，从异丙醇中重结晶。
现已确认阿金森氏病和其它老年性退化性疾病如老年性痴呆的特征在于大脑皮层中胆碱乙酰转移酶的选择性丧失，此酶负责乙酰胆碱的生物合成。在记忆障碍或痴呆与胆碱能传递减少之间还存在良好的相关性。因此，阿金森氏病和老年性痴呆的症状至少部分归因于中枢神经系统中胆碱能传递的损害。支持这些结论的是，阻止乙酰胆碱分解代谢的化合物如毒扁豆碱和1，2，3，4—四氢—9—氨基吖啶(THA)已发现在阿金森氏病和其它老年性退化性疾病的治疗中有一定作用。事实上，已认识到认识功能的改善程度与乙酰胆碱酯酶的抑制程度密切相关。
本发明化合物在治疗对乙酰胆碱酯酶的抑制有反应的其它疾病中有作用，如肌无力(J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry，46(10)1983，929—935，Neurology 42(6)1992，1153-1156]、对有机磷中毒的解毒剂[见USP No.5，171，750，Int.J.Clin.Pharmacol，Ther，Toxical.27(8)1989，367—387]、和青光眼(Arch.Clin.Exp.ophthalmol，229(3)，1991，252-253)。
式I化合物是能够抑制乙酰胆碱酯酶的药理活性物质，这可在标准的体外和体内生物试验中得到证明。实际上，基于标准的实验室试验，表明式I化合物是在用于治疗阿金森氏病和老年性痴呆中优于现有技术(特别是毒扁豆碱)的强的选择性半不可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂。一般，对于优选化合物，在约0.01mg到5mg/kg体重的剂量范围内，这些化合物将发挥其乙酰胆碱酯酶抑制特性。
对于药理应用，式I化合物优选以其药用酸加成盐的形式给药。当然化合物的有效剂量将根据所用每个化合物的效力、所要治疗疾病的严重性和性质、要治疗的特定患者而变化。一般，以约0.01mg到约20mg/kg体重/天的剂量，化合物系统给药可得到有效的结果。应以较低剂量开始治疗。随后可以固体剂型如胶囊、片剂、或粉剂，或以液态形式如溶液或悬液口服给药。这些化合物还可以无菌溶液或悬液的形式经肠外注射。
在本发明的方法的实施中，优选将活性成分掺入到含有药用载体的组合物中，其中含有约5％到90％(重量)的本发明化合物或其药用盐。“药用载体”指用于配制给动物内服的药物活性化合物的已知药用赋形剂，它们在使用条件下是基本无毒和非致酶的。可以用制备片剂、胶囊、酏剂、糖浆、乳剂、分散体和可湿性及起泡沫的粉剂的已知技术制备此组合物，它可含有已知在制备特定类型组合物中有用的适当赋形剂。
优选的给药途径是口服给药。为口服给药，可将式I化合物配制成固态或液态制剂如胶囊、丸剂、片剂、锭剂、糖锭、熔化物、粉剂、溶液、悬剂、或乳剂。固体单位剂量形式可以是胶囊，它可以是普通的硬壳或较壳明胶型，其中含有例如表面活性剂、润滑剂、和惰性填充剂如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。
在另一实施方案中，本发明化合物可与常规的片基如乳糖、蔗糖、和玉米淀粉一起压片，加之粘合剂如阿拉伯胶、玉米淀粉、或明胶；用于在给药后或助片剂破裂和溶解的崩解剂如马铃薯淀粉、藻酸、玉米淀粉、和瓜耳胶；用于提高片剂颗粒的流动性防止片剂材料粘附在片剂冲模和冲床上的润滑剂，如滑石粉、硬脂酸、或硬脂酸镁、钙或锌；和用于提高片剂的美学性质使它们对病人更易接受的颜料，着色剂和调味剂。用于口服液态剂型的适当赋形剂包括水和醇如乙醇、苯甲醇、和聚乙烯醇，添加或不添加药用表面活性剂、悬浮剂、或浮化剂。
本发明式I化合物还可肠外给药，即皮下、静脉内、肌内、或腹膜内，以生理可接受的稀释剂中的化合物的可注射剂型给药，其中还含有药用载体，可为无菌液体或液体混合物如水、盐水、葡萄糖水溶液和有关的糖溶液，醇如乙醇、异丙醇、或十六烷醇，二醇如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮如2，2—二甲基—1，3—二氧戊环—4—甲醇，醚如聚乙二醇400，油，脂脂酸，脂肪酸酯或甘油酯，或乙酰化脂肪酸甘油酯，加或不加药学上可接受的表面活性剂如皂或洗涤剂，悬浮剂如果胶、carbomers、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、或羧甲基纤维素，或乳化剂和其它药学上可接受的添加剂。可用于本发明的肠外制剂的油的实例为那些来自石油、动物、植物、或合成的油，例如花生油、豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、石油、和矿物油。适当的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、和异硬脂酸。适合的脂肪酸酯例如为油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。适宜的皂包括脂肪酸碱金碱盐，铵盐和三乙醇胺盐，适宜的洗涤剂包括阳离子洗涤剂如二甲基二烷基卤化铵、烷基吡啶鎓卤化物；阴离子洗涤剂如烷基、芳基、和烯属磺酸盐，烷基、烯属、醚、和单甘油酯硫酸盐、和磺基琥珀酸盐；非离子洗涤剂如脂肪胺氧化物，脂肪酸烷醇酰胺，和聚氧亚乙基聚亚丙亚共聚物；和两性洗涤剂如β—氨基丙酸烷基酯、和2—烷基咪唑啉季铵盐，及其混合物。本发明的肠外用组合物一般在溶液中含有约0.5到约25％(重量)的式I化合物。最了还使用防腐剂和缓冲剂。为了将注射位点的刺激至最小或将其消除，这种组合物可含有亲水—亲脂平衡值(HLB)为约12到约17的非离子表面活性剂。在这种制剂中此表面活性剂的量为约5％到约15％(重量)。这种表面活性剂可以是具有以上HLB值的单一成分或两种或多种成分的具有所需HLB的混合物。用于肠外用制剂的表面活性剂的实例是聚乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类，例如脱水山梨醇单油酸酯和环氧乙烷与一疏水基的高分子量加合物，通过环氧丙烷与丙二醇缩合而成。
本发明化合物还可以表皮给药。这可通过简单地制备所需化合物的溶液来进行，优选用已知促进透皮吸收的溶剂如乙醇或二甲基亚砜(DMSO)加或不加其他赋形剂来制备溶液。优选的表皮给药使用贮器和多孔膜型的药包或具有固体基质变化的药包来进行。
一些适宜的透皮装置描述在美国专利3,742,951、3,797,494、3,996,934和4,031,894中。这些装置一般含有限定其一个外表面的背衬、一个可透过活性药物的限定另一个表面的粘性层和置于外表面间的含有活性药物的至少一个贮器。或者，活性药物包含在分布于整个可透性粘性层中的许多微胶囊中。天论那种情形，活性药物从贮器或微胶囊通过一膜连续地运送至可透过活性药物的粘性层，后者与患者的皮肤或粘膜接触。如果活性药物透过皮肤被吸收，则可控制的和预定流速的活性药物施用于患者。当用微胶囊时，包被剂还起到膜的作用。
将本发明化合物透皮给药的另一装置中，药物活性化合物包含在基质中，它从基质中以欲期的逐步、恒定和可控制的速度释放。基质对化合物通过扩散或微孔流的释放是通透性的。释放速度可以控制。这种系统不需要任何膜，见美国专利3,921,636中。在这些系统中至少有两类释放是可能的。当基质为非多孔性时发生扩散释放。药物活性化合物溶解在基质中并扩散透过基质本身。当药物活性化合物在基质的小孔中通过液相运输时，发生微孔流释放。
象适于作为治疗药的大部分类别的化合物一样，优选某些小类化合物及某些具体化合物。优选R1、R2和R3各自为甲基或乙基，或其混合。Y优选为氢、—(CH2)nOR5，其中R5为C1-10烷基(更优选甲基)，羟基(C1—6)烷基(更优选α—羟基C1—6烷基)，C1—4烷基，或—(CH2)NNR6R6’，其中N优选为零。Z优选为F。Q优选为C(O)或OH(OH)。Y优选为F。Z’优选为H。
权利要求
1.下式化合物 其空间异构体或其混合物，及其药用盐，其中Z和Z’各自独立地为H或F，条件是Z或Z’的至少一种为F；Q为 或 X为H、Br、Cl、F或CF3；Y为H、OH、(C1—6)烷基、—(CH2)mOR5、羟基(C1—6)烷基、—(CH2)nNR6R6’、叠氮基、CN、CO2R4、COR6、SO3H、Br、Cl、F、NO2或—(CH2)nSiR1’R2’R3’，条件是当Z和Z’都为F时，Y为H或F；R1、R2、R3、R1’、R2’和R3’各自独立地为C1—10烷基或(CH2)n”芳基；R4为H、(C1—10)烷基、苯基、苄基或苯乙基；R5为H、(C1—10)烷基、苄基或苯乙基；R6和R6’独立地为氢或C1—10烷基；m为整数0、1、2、3或4；及n、n’和n”各自独立地为整数0、1或2。
2.权利要求1的化合物，其中R1、R2、R3、R1’、R2’和R3’各自存在时都为甲基。
3.权利要求1的化合物，其中Z为F。
4.权利要求1的化合物，其中Z’为H。
5.权利要求1的化合物，其中Q为C(O)或CH(OH)。
6.权利要求1的化合物，其中化合物为2，2，2—三氟—1—(3—三甲基甲硅烷基—6—氟)苯基—乙酮；2，2，2—三氟—1—(3—三甲基甲硅烷基—6—氟)苯基—乙醇；2，2，2—三氟—1—(2—氟—5—二甲基乙基甲硅烷基)苯基—乙酮；2，2，2—三氟—1—(2—氟—3—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮；2，2，2—三氟—1—(2，6—二氟—3—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮；2，2，2—三氟—1—(2—氟—3—甲氧基甲基—5—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮；2，2，2—三氟—1—(2—氟—3—羟基甲基—5—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮；2，2，2—三氟—1—(2—氟—3—正丁基—5—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮；或2，2，2—三氟—1—(2—氟—3—氨基—5—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮盐酸盐。
7.权利要求1的化合物，其用作药物活性化合物。
8.权利要求1的化合物，其用于治疗退化性痴呆症。
9.权利要求1的化合物的用途，此化合物与药用载体任意结合用于制备治疗退化性痴呆症的药物组合物。
10.下式化合物，其空间异构体或混合物、和其药用盐的制备方法 其中Q为 或 X’为H、Br、Cl、或F；R1、R2和R3各自独立地为C1—10烷基或(CH2)n”芳基；R4为H、C1—10烷基、苯基、苄基或苯乙基；m为整数0、1、2、3或4；及n”为整数0、1或2；该方法包括将4—氟三烷基甲硅烷基苯基化合物 转化为锂盐，此反应物与酯XCF2CO2R结合，其中X为卤素，R为C1—6烷基，或与酸的锂盐XCF2CO2Li结合，然后水解生成下式酮，其中X’为H、Br、Cl或F 此酮可水解为醇，随后可用酰氯ClCOR4酯化。
全文摘要
公开了具有抗胆碱酯酶活性的氟代甲硅烷基化芳香化合物和用这些化合物治疗退化性痴呆症的方法。
文档编号C07F7/12GK1117733SQ94191196
公开日1996年2月28日 申请日期1994年1月25日 优先权日1993年2月16日
发明者J-N·科勒德, J-M·霍恩思博格 申请人:默里尔多药物公司
再多了解一些
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