专利名称：抗精神病药——吡啶并吲哚并苯并二氮杂及衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及吡啶并[4′，3′∶2∶3]吲哚并[1，7-ab][1，5]苯并二氮杂 ，含它们的药用组合物以及用这些化合物治疗生理的或药物引起的精神病和/或运动障碍的方法。
P.Rajagopalan在美国专利第4438120中描述了可用作安定药的1，2，3，4，8，9-六氢吡啶并[4′，3′∶2，3]-吲哚[1，7-ab][1，4]苯并二氮杂 和1，2，3，4，4a，8，9，14a-八氢吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1，4]苯并二氮杂 。
Cohen等人在美国专利第3373168和3457271中描述了可用作抗忧郁药的1，2，3，4，8，9-六氢吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1]苯并氮杂 和1，2，3，4，4a，8，9，14a-八氢吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1]苯并氮杂 。
Adams在美国专利第3932650和3983123中描述了可用作CNS抑制剂和止痛剂的1，2，3，4，4a，8，9，14a-八氢吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1]苯并氮杂 。
Berger在美国专利第3890327和4018930中描述了可用作镇静剂/安定药的反式-1，2，3，4，4a，8，9，14a-八氢吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1]苯并氮杂 及其3-取代的衍生物。
Blumberg在美国专利第3790675和Finizio在美国专利第3764684中描述了可用作止痛剂、抗焦虑药和抗精神病药物的1，2，3，4，8，9-六氢吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1]苯并氮杂 。
W.H.Linnell和W.H.Perkin，Jr.在J.Chem.Soc.1924，第2451页中描述了1，2，3，4，8，9-六氢咔唑并[1，8-ab][1，4]苯并二氮杂 -8(OH)-酮的制备。
传统的精神抑制的抗精神病药包括丁酰苯类、酚噻嗪类、噻吨类和二苯基丁基哌啶类。这些传统药物的缺点在于在治疗有效的剂量下对人会产生神经方面的副作用例如锥体束外的症状和迟发性运动障碍。
本发明的目的是提供治疗有效但降低了神经方面副作用的抗精神病的药物。本发明提供结构上与传统的精神抑制的抗精神病药不同的抗精神病药。基于本发明化合物和传统的精神抑制的抗精神病药物如氟哌丁苯和氯丙嗪的结构间的差异，预计本发明化合物在治疗剂量下对人产生的神经方面的副作用具有降低的倾向。
本发明提供式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐。式(Ⅰ)化合物结构如下
式中R 是H、具1-10个碳原子的烷基、具3-7个碳原子的环烷基、(CH2)nCOR6、(CH2)nCH(OH)R8、(CH2)nCONR9R10、(CH2)n(具3-7个碳原子的环烷基)、(CH2)n-金刚烷基、(CH2)nN(R15)2或(CH2)n-W-Ar;
R1、R2、R4和R5分别选自以下基团H、具1-3个碳原子的烷基、CF3、Cl、F、Br、OH、S(O)pR14、CN或OCH3;
R3是H、具1-3个碳原子的烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基或杂芳基烷基、COOCH3或COOC2H5;
R6是H、OH、OR7、具1-6个碳原子的烷基、具3-6个碳原子的环烷基或为下式基团 R7是CH3或C2H5;
R8是H、具1-3个碳原子的烷基、具3-6个碳原子的环烷基或者是下式基团 R9和R10分别选自以下基团H、CH3、C2H5或R9和R10一起代表-(CH2)4-6-、-(CH2)-O-(CH2)2-、(CH2)2-S-(CH2)2-或-(CH2)2N(R7)(CH2)2-;
Ar 是被0-3个R12取代的芳基或者是被0-3个R12取代的杂芳基;
R12在每种情况下均分别选自以下基团具1-3个碳原子的烷基、苯基、卤素、烷氧基、CN、NO2、COR13、CO2R13、NR13R14和S(O)pR14;
R13和R14在每种情况下均各分别选自以下基团氢、具1-3个碳原子的烷基和苯基;
R15是H、具1-3个碳原子的烷基或具3-6个碳原子的环烷基;
W 是O、S(O)p或NH;
X 是O、S或2H;
n＝1-8;
m＝0-3;以及p＝0-2。
本发明也提供可用于制备式(Ⅰ)化合物的式(Ⅱ)中间体化合物
式中R1、R2、R4和R5分别选自以下基团H、具1-3个碳原子的烷基、CF3、Cl、F、Br、OH、S(O)pR14、CN或OCH3;
R3是H、具1-3个碳原子的烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基或杂芳基烷基、COOCH3或COOC2H5;
R6是H、OH、OR7、具1-6个碳原子的烷基、具3-6个碳原子的环烷基或为下式基团 R7是CH3或C2H5;
R11是CH3O、C2H5O、CF3、具1-9个碳原子的烷基、(CH2)n-1(具3-7个碳原子的环烷基)、(CH2)n-1金刚烷基或(CH2)n-1-W-Ar;
Ar 是被0-3个R12取代的芳基或者是被0-3个R12取代的杂芳基;
R12在每种情况下均分别选自以下基团具1-3个碳原子的烷基、苯基、卤素、烷氧基、CN、NO2、COR13、CO2R13、NR13R14和S(O)pR14;
R13和R14在每种情况下均各分别选自以下基团氢、具1-3个碳原子的烷基和苯基;
R15是H、具1-3个碳原子的烷基或具3-6个碳原子的环烷基;
W 是O、S(O)p或NH;
X 是O、S或2H;
n＝1-8;
m＝0-3;以及
p＝0-2。
优选式(Ⅰ)中基团为下述基团的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐R 是H、具1-6个碳原子的烷基、具3-7个碳原子的环烷基、CH2-(具3-7个碳原子的环烷基)或(CH2)nAr;
R1和R5是H;
R2是H、CH3、Cl、F或CF3;
R3是H或具1-3个碳原子的烷基;
R4是H、CH3或Cl;
Ar 是被0-3个R12取代的芳基;
R12是H、CH3、OCH3、NO2或卤素;
n＝1-4;以及X＝2H。
更优选那些基团如下定义的优选的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐R 是H、CH3、正己基、环丙基、环己基甲基、苯乙基、4-氟苄基;
R1和R5是H;
R2是H、CH3、Cl、F或CF3;
R3是H或具1-3个碳原子的烷基;
R4是H、CH3或Cl;以及X＝2H。
特别优选以下式(Ⅰ)化合物11-氯-1，2，3，4，8，9-六氢-3，6-二甲基吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1，5]苯并二氮杂 ;
11-氯-1，2，3，4，8，9-六氢-6-甲基吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1，5]苯并二氮杂 ;
11-氟-1，2，3，4，8，9-六氢-3，6，9-三甲基吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1，5]苯并二氮杂 ;
3-环己基甲基-1，2，3，4，8，9-六氢-11-三氟甲基吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1，5]苯并二氮杂 ;
11-氯-1，2，3，4，8，9-六氢-3-苄基吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1，5]苯并二氮杂 。
在本发明中已经发现式(Ⅰ)化合物可用作治疗生理的或药物引起的精神病和/或运动障碍。本发明也提供含式(Ⅰ)化合物的药用组合物。本发明还提供通过给患有药物引起的精神病或运动障碍的病人服用药理有效量的式(Ⅰ)化合物来治疗药物引起的精神病和/或运动障碍的方法。
在式(Ⅰ)化合物或本文中任何其它式的化合物中的任何组成部分中，任何变项出现一次以上时，其在各个情况时的定义与其在所有其它情况时的定义无关。并且，取代基和/或变项的组合只有在能形成稳定的化合物时才是容许的。
本文中所说的“烷基”包括具有指定数目的碳原子的支链和直链饱和脂族烃基团;“烷氧基”代表具给定数目的碳原子且通过氧桥相连的烷基基团;“环烷基”包括饱和环基团，例如环丙基，环丁基、环戊基，环己基，环庚基和环辛基;以及“二环烷基”包括饱和二环的环基团，例如[3.3.0]二环辛烷，[4.3.0]二环壬烷，[4.4.0]二环癸烷(萘烷)，[2.2.2]二环辛烷等等;“链烯基”包括或者直链构型或者支链构型并具有一个或一个以上可位于该链任何稳定位置的不饱和的碳-碳键的烃链，例如乙烯基、丙烯基等;以及“炔基”包括或者直链构型或者支链构型并具一个或一个以上可位于该链任何稳定位置的碳-碳三键的烃链，例如乙炔基、丙炔基等;“环烷基烷基”包括与烷基相连的环烷基。本文中所说的“卤代”(“halo”)指氟代、氯代、溴代和碘代;以及“平衡离子”用来代表小的负离子例如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根、硫酸根等。
本文中所说的“芳基”指苯基或萘基;“碳环”指任何稳定的5元-7元-环或二环或者7元-14元二环或三环状的碳环，任何碳环都可以是饱和的、部分不饱和的或是芳族的，例如2，3-二氢化茚基或四氢化萘基。
本文所说的“芳烷基”指任何带有烷基基团的芳基基团。该芳烷基基团可在其碳原子的任何一个上被连接。
本文所说的“杂芳基”或“杂环”指稳定的5元-7元-环或二环或者7元-10元二环状的杂环，该杂环或者是饱和的，或者是不饱和的，并且由碳原子和1-3个选自N.O和S的杂原子组成，在所述杂原子中，杂原子氮和硫可被氧化，氮可被季铵化;而且该杂环包括上述定义的任何杂环与苯环稠和的任何二环基团。该杂环可以连接到其任何杂原子或碳原子的侧基上，结果形成稳定的结构。本文所述的杂环可以在碳原子上或者在氮原子上被取代，但条件是形成的化合物稳定。这样的杂环的例子包括吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基(benzothiophenyl)、吲哚基、吲哚 基、喹啉基(quinolinyl)、异喹啉基或苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、吡嗪基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基或八氢异喹啉基，但并不只限于这些。
本文所说的“杂芳基烷基”指带有烷基基团的杂芳基。该杂芳基烷基可在其任何的一个原子上被连接。
本文中“取代的”一词指在指定的原子上的一个或一个以上氢被选自给定的基团中的基团取代，但条件是不超出该指定原子的正常化合价而且取代后形成稳定的化合物。
本文所说的“稳定的化合物”或“稳定的结构”是指足够结实、能经受得住从反应混合物中分离成可用的纯度并能配制成有效的治疗剂的化合物。
本文中所说的“药学上可接受的盐”指通过制成酸盐或碱盐而被改性的所公开的化合物的衍生物。例子包括碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐;酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐;但并不只限于这些。
本发明药学上可接受的盐可按下述方法制备将这些化合物的游离酸形式或游离碱形式在水或有机溶剂或者这两者的混合物中与化学计算量的适当的碱或酸反应;一般优先选用非水性介质象乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985第1418页中列出了适宜的盐，兹将该内容引入本文作参考。
本发明化合物可以利用若干原料中的任何物质以及有机合成领域中技术人员公知的方法来制备。美国专利第4438120公开了可用于制备本发明化合物的原料和方法，将该内容引入本文作参考。合成路线1表示式中X是氧的式(Ⅰ)化合物的制备方法。按照合成路线1，合成本发明化合物的原料是式(1)10，11-二氢-5-亚硝基二苯并[be][1，4]二氮杂 -11(5H)-酮。式(1)化合物的制备方法已在美国专利第4438120中公开。按照合成路线1，式(1)化合物在酸如乙酸存在下与还原剂如锌反应，还原产物然后就地与也存于该反应混合物中的式(2)4-哌啶酮反应;生成中间体腙。将得到的腙转化成其盐酸盐并于80-100℃在醇溶剂如2-丙醇中加热，制得相应的式(4)化合物，为其盐酸盐。该式(4)的盐酸盐用碱如氢氧化钠处理所获得式(4)的游离碱。式(4)化合物是式(1)中X为氧的式(Ⅰ)化合物。必要时可用标准的技术如重结晶和层析法将这些物质进一步纯化。
合成路线1 式(3)化合物可作为合成路线1的反应的副产物而得到。式(3)化合物已在美国专利第4438120中公开。在该反应中生成(3)与(4)的比例可随取代基R1、R2、R4和R5变动。利用(3)和(4)在标准溶剂中溶解性的差异或用高效液相层析法可以将(3)和(4)从该混合物中分离出来。
在合成路线1的方法中，式(1)中的R不能是(CH2)nCOR6。但是，该基团可以在后阶段被引入R是H的式(4)化合物中。例如，R基团如(CH2)nCOR6可以通过烷基化或Michael反应被引至R为H的式(4)化合物的胺氮原子上。
在碱如碳酸钾存在下并在溶剂如二甲基甲酰胺中于50-100℃可将式(4)化合物(R＝H)用烷基卤化物RX(R是烷基)如1-溴癸烷或者(CH2)nCOR6烷基化，制得R为烷基或者(CH2)nCOR6的式(4)化合物。
此外，式(4)化合物(R＝H)在溶剂如二甲基甲酰胺中于20-80℃与α，β-不饱和羰基化合物如甲基乙烯基酮缩合，制成R为(CH2)2COCH3的式(4)化合物。
另外，R不为H的式(4)化合物可按下述方法制备于20-80℃在碱如三乙胺存在下并在溶剂如二甲基甲酰胺中，用酰基卤如苯甲酰氯处理R为H的式(4)化合物，制得R为COC6H5的式(4)化合物。该酰化衍生物可以用标准的还原技术还原成R是苄基的式(5)化合物。
R为COOR8的式(4)化合物可以通过R为H的式(4)化合物与L-COOR8反应制得，在所述式L-COOR8中L是离去基团例如卤化物。这样的化合物在后阶段用适宜的还原剂还原后可制得相应的R为CH3的式(5)化合物。
在碱如氢化钠存在下并在溶剂如二甲基甲酰胺中于20-100℃用烷基卤化物R3X如碘甲烷在R不为H且R3为H的式(4)化合物的9位进行烷基化，制得R3为甲基的式(4)化合物。
在溶剂如苯中于50-90℃用还原剂如氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠还原相应的式(4)化合物，可以制得式(5)化合物。
另一方面，式(5)化合物可用下述方法制得在四氢呋喃中于20-80℃将甲硼烷与式(4)化合物一起加热，分离生成的甲硼烷-胺络合物并将其于120-150℃在溶剂如二甲苯中与1-辛烯一起加热，随后进行标准的分离和纯化步骤。
R为烷基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基的式(6)化合物可由相应的式(4)化合物用下述方法制得将所述相应的式(4)化合物与五硫化二磷一起在溶剂如吡啶或甲苯中于90-100℃加热。
实施例由本发明提供的化合物的制备方法将在下面的实施例中详细描述。对下面所述的化合物的分析数据用以下常用方法获得。质子NMR谱在Varian FT-NMR光谱仪(200MHz或300MHz)上测定;化学位移以四甲基硅烷为内标在氘代氯仿或氘代二甲亚砜中测定，以ppm(δ)表示;偶合常数(J)以Hz表示。质谱(MS)或高分辨质谱(HRMS)在Finnegan MAT 8230质谱仪或Hewlett Packard 5988A型质谱仪上测定。熔点和沸点未经校正。
试剂自商业来源购得，并根据需要，按D.D.Perrin和W.L.F.Armarego，Purification of Laboratory Chemicals，第3版(纽约Pergamon Press，1988)所述的一般方法纯化后使用。层析用下面标明的溶剂系统在硅胶上进行。对于混合的溶剂系统，则给出体积比。除非另有说明，份重及百分比均以重量计。常见的缩写包括THF(四氢呋喃)、DMF(二甲基甲酰胺)、Hz(赫兹)、TLC(薄层层析)。
实施例111-氯-1，2，3，4，8，9-六氢-3，6-二甲基吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1，5]苯并二氮杂 -8(9H)-酮将乙酸(1500ml)在据烈搅拌下滴加至于0-5℃保存的2-氯-10，11-二氢-8-甲基-5-亚硝基二苯并[be][1，4]二氮杂 -11(5H)-酮(92.6g)、1-甲基-4-哌啶酮(49.57g)、锌粉(260g)和乙醇(1500ml)的混合物中，温度不高于5℃。滴加完毕后将混合物于室温搅拌2小时。该残留物用少量乙醇洗涤并将合并的滤液回流30分钟，然后除去乙醇及过量的乙酸。该残留物用水处理并在搅拌下将该溶液加至过量的氢氧化铵(28-30%，约800ml)中。混合物用二氯甲烷提取二次并将合并的二氯甲烷提取液用水洗涤，硫酸镁干燥并减压除去溶剂，得粘性液体。将其溶于最小量的四氢呋喃中并将该溶液加至0.5N氯化氢的无水乙醚(1000ml)溶液中。将分开的盐滤出，用乙醚洗涤并悬浮于2-丙醇(500ml)中搅拌回流过夜。将混合物趁热过滤并将滤集的固体用2-丙醇洗涤，然后用乙醚洗涤并用2-丙醇(200ml)再次沸腾。趁热过滤并将滤集的固体用乙醚洗涤，然后将其悬浮于500ml 1N NaOH溶液中并于室温搅拌30分钟后过滤。另一个方法是可将该固体悬浮于过量的氢氧化铵(28-30%)中并将该混合物置蒸汽浴上搅拌加热30分钟，过滤。将滤集的固体用水洗涤、压干并用2-丙醇沸腾。趁热过滤。将滤集的产物用少量乙醚洗涤，晾干，然后用2-丙醇和甲醇的3∶1混合物热研制3次，得3.1g 11-氯-1，2，3，4，8，9-六氢-3，6-二甲基吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1，5]苯并二氮杂 -8(9H)-酮，m.p.264-267℃(分解)。
实施例23
11-氯-1，2，3，4，8，9-六氢-3，6-二甲基吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1，5]苯并二氮杂 在搅拌及氮气条件下，将氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠的甲苯溶液(3M，23ml)滴加至11-氯-1，2，3，4，8，9-六氢-3，6-二甲基吡啶并[4′，3′∶2，3]-吲哚并[1，7-ab][1，5]苯并二氮杂 -8(9H)-酮(5.02g)的苯(300ml)悬浮液中。滴加完毕后将混合物回流2小时，冷却至15-20℃，搅拌并用20%氢氧化钠水溶液(150ml)处理开始时滴加，当过量的还原剂被破坏后则快速加。将该混合物转移至分液漏斗中，加水(150ml)后剧烈摇晃。去除有机层，水层用苯提取一次。将合并的有机提取物用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压除去溶剂。将残留的泡沫状固体用乙酸乙酯和己烷的4∶1混合物短时沸腾，冷却并过滤，得3.51g 11-氯-1，2，3，4，8，9-六氢-3，6-二甲基吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1，5]苯并二氮杂 ，为结晶性固体，m.p.182-184℃。
表1实施例 R R1R2R3R4R5X M.P.℃1 CH3H Cl H CH3H O 264-267(分解)2 H H Cl H CH2H O 295-296(分解)3 CH3H CF3H CH3H O 289-290(分解)4 CH3H H H H H O5 CH3H Cl CH3CH3H O6 CH3H Cl H H CH3O7 CH3H F H CH3H O8 CH3H Cl H H H S9 CH3H H H Cl H O10 CH3H Cl H CH3H O11 CH3H Cl H HO H O
表1(续)
实施例 R R1R2R3R4R5M.P.℃23 CH3H Cl H CH3H 182-18424 H H Cl H CH3H 232-23325 CH3H CF3H CH3H 210-21126 CH3H H H H H27 CH3H Cl CH3CH3H28 CH3H Cl H H CH329 CH3H F H CH3H30 CH3H H H Cl H31 CH3H Cl H CH3O H32 CH3H Cl H HO H33 CH3CH3O H H CH3H
表2(续)
应用部分本发明化合物及其药学上可接受的盐具有好且持久的调理精神的特性，具体讲是抗精神病的活性，但没有标准的抗精神病药剂的典型的运动障碍副作用。因此，这些化合物可用于治疗生理的精神病。这些化合物也可用作某些致幻剂如苯环哌啶(PCP)的解毒剂以及用作抗运动障碍剂。
大鼠的条件免除反应所用的方法是Cook和Weidley(Ann.NY Acad.Sci.66∶740-752页，1957)方法的改良法。
仪器Coulbourn装置，大的、按标准型式建造的试验箱(25×30×30cm)，该箱顶中心悬挂一杆，底为不锈钢网眼漏底。将0.75mA脉冲电流(250毫秒接通，750毫秒断开)由Coulbourn装置程序控制电震器送至该网眼漏底。
动物雄性CDF大鼠，购自Charles River Breeding Laboratories(Wilmington，MA)。
试验过程每个试验持续25秒。将大鼠置该试验装置中10秒钟后，震足15秒钟。将大鼠迅速从该试验装置中移出。若大鼠在第一个10秒内爬上杆，则可以免除足震并记为免除反应。若大鼠在震足期间爬上杆，则记为逃避反应。若在25秒钟的试验时间内大鼠没爬上杆，则记为逃避失败。
将大鼠充分训练成一贯避免足震后开始药物试验。口服试验化合物后，在不同的时间间隔(30-360分钟)测试大鼠的条件免除反应(conditioned avoidance responding)。
对于试验化合物的每个剂量而言，条件免除反应的抑制作用用相应的药物溶媒(对照)的值的百分数来表示。在合适的时候，该拮抗作用百分数用于计算ED50值。
结果实施例序号 ED50峰1 3 23 25 ED50峰值≤20mg/Kg对应于 ;在20-50mg/Kg之间的ED50峰值对应于 ;在50-100mg/Kg的ED50峰值对应于 ;ED50峰值＞100对应于一。
引起僵住症这是Costall和Naylor方法(Psychopharmacologia(Berl.)，43，69-74页，1975)的改良法。给体重为250-300克的雄性CD大鼠(Charles River)口服试验药物和标准物，并在口服试验化合物后在不同的时间间隔(30-360分钟)测定僵住症。为测定僵住症，将每个大鼠的前爪安置于高度为10cm的横杆上，僵住症的强度通过大鼠移动两只前腿到台子所需时间的长度来测定。20秒被认为是最大僵住症。该试验能极好地预测出化合物的副作用的大致情况(类帕金森氏综合症、延迟性运动障碍)。对本发明的代表性化合物进行了测定。结果发现，给药后1小时，该化合物的ED50(mg/Kg PO)值大于60mg/Kg。该结果表明本发明化合物应当具有降低对人产生神经方面的副作用的倾向。
这些结果说明本发明化合物可用作抗精神病药和抗运动障碍药。
剂型日剂量在1mg-2000mg范围内。适宜于服用的剂型(组合物)中活性成分的含量通常应为组合物总重量的0.5-95重量%。
活性成分可以固体剂型如胶囊、片剂和粉剂，或以液体剂型如酏剂、糖浆和悬浮液口服;也可以灭菌液体剂型经肠道外给药。
明胶胶囊含有活性成分和粉末状载体如乳糖、蔗糖、甘露糖醇、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。类似的稀释剂可用来制备压制片剂。片剂和胶囊都可制成缓释产品以使药物在几小时时间内能连续释放。压制片剂可以用糖包衣或薄膜包衣以掩盖任何令人不愉快的味道并防止该片与空气接触，或者可将片剂制成肠溶包衣片以选择性地在胃肠道内崩解。
口服液体剂型可以含着色剂和矫味剂以使病人更容易接受。
一般来说，水、适当的油、盐水、葡萄糖水和相关的糖溶液以及脂肪族二元醇类如丙二醇或聚乙二醇类是肠道外用溶液的适宜的载体。用于肠道外给药的溶液最好含活性成分的水溶性盐、适宜的稳定剂，以及如果需要还含缓冲物质。抗氧剂如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸是适宜的稳定剂，它们可以单独使用或者结合起来使用。还使用柠檬酸及其盐和EDTA钠。此外，肠道外用溶液可以含防腐剂如氯化苯甲烃铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇。
在“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，(A.Osol)中描述了适宜的药用载体，该书为本领域标准的参考书。
权利要求
1.式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐，式(Ⅰ)化合物的结构如下 式中R是H、具1-10个碳原子的烷基、具3-7个碳原子的环烷基、(CH2)nCOR6、(CH2)nCH(OH)R8、(CH2)nCONR9R10、(CH2)n(具3-7个碳原子的环烷基)、(CH2)n-金刚烷基、(CH2)nN(R15)2或(CH2)n-W-Ar；R1、R2、R4和R5分别选自以下基团H、具1-3个碳原子的烷基、CF3、Cl、F、Br、OH、S(O)pR14、CN或OCH3；R3是H、具1-3个碳原子的烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基或杂芳基烷基、COOCH3或COOC2H5；R6是H、OH、OR7、具1-6个碳原子的烷基、具3-6个碳原子的环烷基或为下式基团 R7是CH3或C2H5；R8是H、具1-3个碳原子的烷基、具3-6个碳原子的环烷基或者是下式基团 R9和R10分别选自以下基团H、CH3、C2H5或R9和R10一起代表-(CH2)4-6-、-(CH2)-O-(CH2)2-、-(CH2)2-S-(CH2)2-或-(CH2)2N(R7)(CH2)2-；Ar是被0-3个R12取代的芳基或者是被0-3个R12取代的杂芳基；R12在每种情况下均分别选自以下基团具1-3个碳原子的烷基、苯基、卤素、烷氧基、CN、NO2、COR13、CO2R13、NR13R14和S(O)pR14；R13′和R14在每种情况下均各分别选自以下基团氢、具1-3个碳原子的烷基和苯基；R15是H、具1-3个碳原子的烷基或具3-6个碳原子的环烷基；W是O、S(O)p或NH；X是O、S或2H；n=1-8；m=0-3；以及p=0-2。
2.权利要求1的化合物，其中R 是H、具1-6个碳原子的烷基、具3-7个碳原子的环烷基、CH2-(具3-7个碳原子的环烷基)或(CH2)nAr;R1和R5是H;R2是H、CH3、Cl、F或CF3;R3是H或具1-3个碳原子的烷基;R4是H、CH3或Cl;Ar 是被0-3个R12取代的芳基;R12是H、CH3、OCH3、NO2;n＝1-4;以及X＝2H。
3.权利要求2的化合物，其中R 是H、CH3、正己基、环丙基、环己基甲基、苯乙基、4-氟苄基;R1和R5是H;R2是H、CH3、Cl、F或CF3;R3是H或具1-3个碳原子的烷基;以及R4是H、CH3或Cl。
4.权利要求1的化合物，它们是11-氯-1，2，3，4，8，9-六氢-3，6-二甲基吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1，5]苯并二氮杂 ;11-氯-1，2，3，4，8，9-六氢-6-甲基吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1，5]苯并二氮杂 ;11-氟-1，2，3，4，8，9-六氢-3，6，9-三甲基吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1，5]苯并二氮杂 ;3-环己基甲基-1，2，3，4，8，9-六氢-11-三氟甲基吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1，5]苯并二氮杂 ;11-氯-1，2，3，4，8，9-六氢-3-苄基吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1，5]苯并二氮杂 。
5.权利要求4的化合物，它是11-氯-1，2，3，4，8，9-六氢-3，6-二甲基吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1，5]苯并二氮杂 ;
6.含药学上可接受的载体及抗精神病有效量的权利要求1化合物的药用组合物。
7.含药学上可接受的载体及抗精神病有效量的权利要求2化合物的药用组合物。
8.含药学上可接受的载体及抗精神病有效量的权利要求3化合物的药用组合物。
9.含药学上可接受的载体及抗精神病有效量的权利要求4化合物的药用组合物。
10.含药学上可接受的载体及抗精神病有效量的权利要求5化合物的药用组合物。
11.哺乳动物生理的或药物引起的精神病或运动障碍的治疗方法，它包括给所述的哺乳动物服用抗精神病或抗运动障碍有效量的权利要求1化合物。
12.哺乳动物生理的或药物引起的精神病或运动障碍的治疗方法，它包括给所述的哺乳动物服用抗精神病或抗运动障碍有效量的权利要求2化合物。
13.哺乳动物生理的或药物引起的精神病或运动障碍的治疗方法，它包括给所述的哺乳动物服用抗精神病或抗运动障碍有效量的权利要求3化合物。
14.哺乳动物生理的或药物引起的精神病或运动障碍的治疗方法，它包括给所述的哺乳动物服用抗精神病或抗运动障碍有效量的权利要求4化合物。
15.哺乳动物生理的或药物引起的精神病或运动障碍的治疗方法，它包括给所述的哺乳动物服用抗精神病或抗运动障碍有效量的权利要求5化合物。
16.式(Ⅱ)化合物 式中R1、R2、R4和R5分别选自以下基团H、具1-3个碳原子的烷基、CF3′、Cl、F、Br、OH或CH3;R3是H、具1-3个碳原子的烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基或杂芳基烷基、COOCH3或COOC2H5;R7是CH3或C2H5;R11是CH3O、C2H5O、具1-9个碳原子的烷基、(CH2)n-1(具3-7个碳原子的环烷基)、(CH2)n-1金刚烷基或(CH2)n-1-W-Ar;Ar 是被0-3个R12取代的芳基或者是被0-3个R12取代的杂芳基;R12在每种情况下均分别选自以下基团具1-3个碳原子的烷基、苯基、卤素、烷氧基、CN、NO2、COR13、CO2R13、NR13R14和S(O)pR14;R13和R14在每种情况下均各分别选自以下基团氢、具1-3个碳原子的烷基和苯基;W 是O、S(O)p或CH2;X 是O、S或2H;n＝1-8m＝0-3;以及p＝0-2。
17.权利要求16的化合物，其中R 是H、具1-6个碳原子的烷基、具3-7个碳原子的环烷基、CH2-(具3-7个碳原子的环烷基)或(CH2)nAr;R1和R5是H;R2是H、CH3、Cl、F或CF3;R3是H或具1-3个碳原子的烷基;R4是H、CH3或Cl;Ar 是被0-3个R12取代的芳基;R12是H、CH3、OCH3、NO2;n＝1-4;以及X＝2H。
18.权利要求17的化合物，其中R 是H、CH3、正己基、环丙基、环己基甲基、苯乙基、4-氟苄基;R1和R5是H;R2是H、CH3、Cl、F或CF3;R3是H或具1-3个碳原子的烷基;以及R4是H、CH3或Cl。
全文摘要
本发明涉及吡啶并[4′，3′:2:3]吲哚并[1，7-ab][1，5]苯并二氮杂，含它们的药用组合物以及用这些化合物治疗生理的或药物引起的精神病和/或运动障碍的方法。
文档编号C07D471/16GK1100424SQ9310941
公开日1995年3月22日 申请日期1993年7月29日 优先权日1992年7月29日
发明者P·拉扎戈帕兰 申请人:杜邦麦克制药有限公司
技术领域：
本发明涉及吡啶并[4′，3′∶2∶3]吲哚并[1，7-ab][1，5]苯并二氮杂 ，含它们的药用组合物以及用这些化合物治疗生理的或药物引起的精神病和/或运动障碍的方法。
P.Rajagopalan在美国专利第4438120中描述了可用作安定药的1，2，3，4，8，9-六氢吡啶并[4′，3′∶2，3]-吲哚[1，7-ab][1，4]苯并二氮杂 和1，2，3，4，4a，8，9，14a-八氢吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1，4]苯并二氮杂 。
Cohen等人在美国专利第3373168和3457271中描述了可用作抗忧郁药的1，2，3，4，8，9-六氢吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1]苯并氮杂 和1，2，3，4，4a，8，9，14a-八氢吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1]苯并氮杂 。
Adams在美国专利第3932650和3983123中描述了可用作CNS抑制剂和止痛剂的1，2，3，4，4a，8，9，14a-八氢吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1]苯并氮杂 。
Berger在美国专利第3890327和4018930中描述了可用作镇静剂/安定药的反式-1，2，3，4，4a，8，9，14a-八氢吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1]苯并氮杂 及其3-取代的衍生物。
Blumberg在美国专利第3790675和Finizio在美国专利第3764684中描述了可用作止痛剂、抗焦虑药和抗精神病药物的1，2，3，4，8，9-六氢吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1]苯并氮杂 。
W.H.Linnell和W.H.Perkin，Jr.在J.Chem.Soc.1924，第2451页中描述了1，2，3，4，8，9-六氢咔唑并[1，8-ab][1，4]苯并二氮杂 -8(OH)-酮的制备。
传统的精神抑制的抗精神病药包括丁酰苯类、酚噻嗪类、噻吨类和二苯基丁基哌啶类。这些传统药物的缺点在于在治疗有效的剂量下对人会产生神经方面的副作用例如锥体束外的症状和迟发性运动障碍。
本发明的目的是提供治疗有效但降低了神经方面副作用的抗精神病的药物。本发明提供结构上与传统的精神抑制的抗精神病药不同的抗精神病药。基于本发明化合物和传统的精神抑制的抗精神病药物如氟哌丁苯和氯丙嗪的结构间的差异，预计本发明化合物在治疗剂量下对人产生的神经方面的副作用具有降低的倾向。
本发明提供式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐。式(Ⅰ)化合物结构如下
式中R 是H、具1-10个碳原子的烷基、具3-7个碳原子的环烷基、(CH2)nCOR6、(CH2)nCH(OH)R8、(CH2)nCONR9R10、(CH2)n(具3-7个碳原子的环烷基)、(CH2)n-金刚烷基、(CH2)nN(R15)2或(CH2)n-W-Ar;
R1、R2、R4和R5分别选自以下基团H、具1-3个碳原子的烷基、CF3、Cl、F、Br、OH、S(O)pR14、CN或OCH3;
R3是H、具1-3个碳原子的烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基或杂芳基烷基、COOCH3或COOC2H5;
R6是H、OH、OR7、具1-6个碳原子的烷基、具3-6个碳原子的环烷基或为下式基团 R7是CH3或C2H5;
R8是H、具1-3个碳原子的烷基、具3-6个碳原子的环烷基或者是下式基团 R9和R10分别选自以下基团H、CH3、C2H5或R9和R10一起代表-(CH2)4-6-、-(CH2)-O-(CH2)2-、(CH2)2-S-(CH2)2-或-(CH2)2N(R7)(CH2)2-;
Ar 是被0-3个R12取代的芳基或者是被0-3个R12取代的杂芳基;
R12在每种情况下均分别选自以下基团具1-3个碳原子的烷基、苯基、卤素、烷氧基、CN、NO2、COR13、CO2R13、NR13R14和S(O)pR14;
R13和R14在每种情况下均各分别选自以下基团氢、具1-3个碳原子的烷基和苯基;
R15是H、具1-3个碳原子的烷基或具3-6个碳原子的环烷基;
W 是O、S(O)p或NH;
X 是O、S或2H;
n＝1-8;
m＝0-3;以及p＝0-2。
本发明也提供可用于制备式(Ⅰ)化合物的式(Ⅱ)中间体化合物
式中R1、R2、R4和R5分别选自以下基团H、具1-3个碳原子的烷基、CF3、Cl、F、Br、OH、S(O)pR14、CN或OCH3;
R3是H、具1-3个碳原子的烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基或杂芳基烷基、COOCH3或COOC2H5;
R6是H、OH、OR7、具1-6个碳原子的烷基、具3-6个碳原子的环烷基或为下式基团 R7是CH3或C2H5;
R11是CH3O、C2H5O、CF3、具1-9个碳原子的烷基、(CH2)n-1(具3-7个碳原子的环烷基)、(CH2)n-1金刚烷基或(CH2)n-1-W-Ar;
Ar 是被0-3个R12取代的芳基或者是被0-3个R12取代的杂芳基;
R12在每种情况下均分别选自以下基团具1-3个碳原子的烷基、苯基、卤素、烷氧基、CN、NO2、COR13、CO2R13、NR13R14和S(O)pR14;
R13和R14在每种情况下均各分别选自以下基团氢、具1-3个碳原子的烷基和苯基;
R15是H、具1-3个碳原子的烷基或具3-6个碳原子的环烷基;
W 是O、S(O)p或NH;
X 是O、S或2H;
n＝1-8;
m＝0-3;以及
p＝0-2。
优选式(Ⅰ)中基团为下述基团的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐R 是H、具1-6个碳原子的烷基、具3-7个碳原子的环烷基、CH2-(具3-7个碳原子的环烷基)或(CH2)nAr;
R1和R5是H;
R2是H、CH3、Cl、F或CF3;
R3是H或具1-3个碳原子的烷基;
R4是H、CH3或Cl;
Ar 是被0-3个R12取代的芳基;
R12是H、CH3、OCH3、NO2或卤素;
n＝1-4;以及X＝2H。
更优选那些基团如下定义的优选的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐R 是H、CH3、正己基、环丙基、环己基甲基、苯乙基、4-氟苄基;
R1和R5是H;
R2是H、CH3、Cl、F或CF3;
R3是H或具1-3个碳原子的烷基;
R4是H、CH3或Cl;以及X＝2H。
特别优选以下式(Ⅰ)化合物11-氯-1，2，3，4，8，9-六氢-3，6-二甲基吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1，5]苯并二氮杂 ;
11-氯-1，2，3，4，8，9-六氢-6-甲基吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1，5]苯并二氮杂 ;
11-氟-1，2，3，4，8，9-六氢-3，6，9-三甲基吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1，5]苯并二氮杂 ;
3-环己基甲基-1，2，3，4，8，9-六氢-11-三氟甲基吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1，5]苯并二氮杂 ;
11-氯-1，2，3，4，8，9-六氢-3-苄基吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1，5]苯并二氮杂 。
在本发明中已经发现式(Ⅰ)化合物可用作治疗生理的或药物引起的精神病和/或运动障碍。本发明也提供含式(Ⅰ)化合物的药用组合物。本发明还提供通过给患有药物引起的精神病或运动障碍的病人服用药理有效量的式(Ⅰ)化合物来治疗药物引起的精神病和/或运动障碍的方法。
在式(Ⅰ)化合物或本文中任何其它式的化合物中的任何组成部分中，任何变项出现一次以上时，其在各个情况时的定义与其在所有其它情况时的定义无关。并且，取代基和/或变项的组合只有在能形成稳定的化合物时才是容许的。
本文中所说的“烷基”包括具有指定数目的碳原子的支链和直链饱和脂族烃基团;“烷氧基”代表具给定数目的碳原子且通过氧桥相连的烷基基团;“环烷基”包括饱和环基团，例如环丙基，环丁基、环戊基，环己基，环庚基和环辛基;以及“二环烷基”包括饱和二环的环基团，例如[3.3.0]二环辛烷，[4.3.0]二环壬烷，[4.4.0]二环癸烷(萘烷)，[2.2.2]二环辛烷等等;“链烯基”包括或者直链构型或者支链构型并具有一个或一个以上可位于该链任何稳定位置的不饱和的碳-碳键的烃链，例如乙烯基、丙烯基等;以及“炔基”包括或者直链构型或者支链构型并具一个或一个以上可位于该链任何稳定位置的碳-碳三键的烃链，例如乙炔基、丙炔基等;“环烷基烷基”包括与烷基相连的环烷基。本文中所说的“卤代”(“halo”)指氟代、氯代、溴代和碘代;以及“平衡离子”用来代表小的负离子例如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根、硫酸根等。
本文中所说的“芳基”指苯基或萘基;“碳环”指任何稳定的5元-7元-环或二环或者7元-14元二环或三环状的碳环，任何碳环都可以是饱和的、部分不饱和的或是芳族的，例如2，3-二氢化茚基或四氢化萘基。
本文所说的“芳烷基”指任何带有烷基基团的芳基基团。该芳烷基基团可在其碳原子的任何一个上被连接。
本文所说的“杂芳基”或“杂环”指稳定的5元-7元-环或二环或者7元-10元二环状的杂环，该杂环或者是饱和的，或者是不饱和的，并且由碳原子和1-3个选自N.O和S的杂原子组成，在所述杂原子中，杂原子氮和硫可被氧化，氮可被季铵化;而且该杂环包括上述定义的任何杂环与苯环稠和的任何二环基团。该杂环可以连接到其任何杂原子或碳原子的侧基上，结果形成稳定的结构。本文所述的杂环可以在碳原子上或者在氮原子上被取代，但条件是形成的化合物稳定。这样的杂环的例子包括吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基(benzothiophenyl)、吲哚基、吲哚 基、喹啉基(quinolinyl)、异喹啉基或苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、吡嗪基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基或八氢异喹啉基，但并不只限于这些。
本文所说的“杂芳基烷基”指带有烷基基团的杂芳基。该杂芳基烷基可在其任何的一个原子上被连接。
本文中“取代的”一词指在指定的原子上的一个或一个以上氢被选自给定的基团中的基团取代，但条件是不超出该指定原子的正常化合价而且取代后形成稳定的化合物。
本文所说的“稳定的化合物”或“稳定的结构”是指足够结实、能经受得住从反应混合物中分离成可用的纯度并能配制成有效的治疗剂的化合物。
本文中所说的“药学上可接受的盐”指通过制成酸盐或碱盐而被改性的所公开的化合物的衍生物。例子包括碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐;酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐;但并不只限于这些。
本发明药学上可接受的盐可按下述方法制备将这些化合物的游离酸形式或游离碱形式在水或有机溶剂或者这两者的混合物中与化学计算量的适当的碱或酸反应;一般优先选用非水性介质象乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985第1418页中列出了适宜的盐，兹将该内容引入本文作参考。
本发明化合物可以利用若干原料中的任何物质以及有机合成领域中技术人员公知的方法来制备。美国专利第4438120公开了可用于制备本发明化合物的原料和方法，将该内容引入本文作参考。合成路线1表示式中X是氧的式(Ⅰ)化合物的制备方法。按照合成路线1，合成本发明化合物的原料是式(1)10，11-二氢-5-亚硝基二苯并[be][1，4]二氮杂 -11(5H)-酮。式(1)化合物的制备方法已在美国专利第4438120中公开。按照合成路线1，式(1)化合物在酸如乙酸存在下与还原剂如锌反应，还原产物然后就地与也存于该反应混合物中的式(2)4-哌啶酮反应;生成中间体腙。将得到的腙转化成其盐酸盐并于80-100℃在醇溶剂如2-丙醇中加热，制得相应的式(4)化合物，为其盐酸盐。该式(4)的盐酸盐用碱如氢氧化钠处理所获得式(4)的游离碱。式(4)化合物是式(1)中X为氧的式(Ⅰ)化合物。必要时可用标准的技术如重结晶和层析法将这些物质进一步纯化。
合成路线1 式(3)化合物可作为合成路线1的反应的副产物而得到。式(3)化合物已在美国专利第4438120中公开。在该反应中生成(3)与(4)的比例可随取代基R1、R2、R4和R5变动。利用(3)和(4)在标准溶剂中溶解性的差异或用高效液相层析法可以将(3)和(4)从该混合物中分离出来。
在合成路线1的方法中，式(1)中的R不能是(CH2)nCOR6。但是，该基团可以在后阶段被引入R是H的式(4)化合物中。例如，R基团如(CH2)nCOR6可以通过烷基化或Michael反应被引至R为H的式(4)化合物的胺氮原子上。
在碱如碳酸钾存在下并在溶剂如二甲基甲酰胺中于50-100℃可将式(4)化合物(R＝H)用烷基卤化物RX(R是烷基)如1-溴癸烷或者(CH2)nCOR6烷基化，制得R为烷基或者(CH2)nCOR6的式(4)化合物。
此外，式(4)化合物(R＝H)在溶剂如二甲基甲酰胺中于20-80℃与α，β-不饱和羰基化合物如甲基乙烯基酮缩合，制成R为(CH2)2COCH3的式(4)化合物。
另外，R不为H的式(4)化合物可按下述方法制备于20-80℃在碱如三乙胺存在下并在溶剂如二甲基甲酰胺中，用酰基卤如苯甲酰氯处理R为H的式(4)化合物，制得R为COC6H5的式(4)化合物。该酰化衍生物可以用标准的还原技术还原成R是苄基的式(5)化合物。
R为COOR8的式(4)化合物可以通过R为H的式(4)化合物与L-COOR8反应制得，在所述式L-COOR8中L是离去基团例如卤化物。这样的化合物在后阶段用适宜的还原剂还原后可制得相应的R为CH3的式(5)化合物。
在碱如氢化钠存在下并在溶剂如二甲基甲酰胺中于20-100℃用烷基卤化物R3X如碘甲烷在R不为H且R3为H的式(4)化合物的9位进行烷基化，制得R3为甲基的式(4)化合物。
在溶剂如苯中于50-90℃用还原剂如氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠还原相应的式(4)化合物，可以制得式(5)化合物。
另一方面，式(5)化合物可用下述方法制得在四氢呋喃中于20-80℃将甲硼烷与式(4)化合物一起加热，分离生成的甲硼烷-胺络合物并将其于120-150℃在溶剂如二甲苯中与1-辛烯一起加热，随后进行标准的分离和纯化步骤。
R为烷基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基的式(6)化合物可由相应的式(4)化合物用下述方法制得将所述相应的式(4)化合物与五硫化二磷一起在溶剂如吡啶或甲苯中于90-100℃加热。
实施例由本发明提供的化合物的制备方法将在下面的实施例中详细描述。对下面所述的化合物的分析数据用以下常用方法获得。质子NMR谱在Varian FT-NMR光谱仪(200MHz或300MHz)上测定;化学位移以四甲基硅烷为内标在氘代氯仿或氘代二甲亚砜中测定，以ppm(δ)表示;偶合常数(J)以Hz表示。质谱(MS)或高分辨质谱(HRMS)在Finnegan MAT 8230质谱仪或Hewlett Packard 5988A型质谱仪上测定。熔点和沸点未经校正。
试剂自商业来源购得，并根据需要，按D.D.Perrin和W.L.F.Armarego，Purification of Laboratory Chemicals，第3版(纽约Pergamon Press，1988)所述的一般方法纯化后使用。层析用下面标明的溶剂系统在硅胶上进行。对于混合的溶剂系统，则给出体积比。除非另有说明，份重及百分比均以重量计。常见的缩写包括THF(四氢呋喃)、DMF(二甲基甲酰胺)、Hz(赫兹)、TLC(薄层层析)。
实施例111-氯-1，2，3，4，8，9-六氢-3，6-二甲基吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1，5]苯并二氮杂 -8(9H)-酮将乙酸(1500ml)在据烈搅拌下滴加至于0-5℃保存的2-氯-10，11-二氢-8-甲基-5-亚硝基二苯并[be][1，4]二氮杂 -11(5H)-酮(92.6g)、1-甲基-4-哌啶酮(49.57g)、锌粉(260g)和乙醇(1500ml)的混合物中，温度不高于5℃。滴加完毕后将混合物于室温搅拌2小时。该残留物用少量乙醇洗涤并将合并的滤液回流30分钟，然后除去乙醇及过量的乙酸。该残留物用水处理并在搅拌下将该溶液加至过量的氢氧化铵(28-30%，约800ml)中。混合物用二氯甲烷提取二次并将合并的二氯甲烷提取液用水洗涤，硫酸镁干燥并减压除去溶剂，得粘性液体。将其溶于最小量的四氢呋喃中并将该溶液加至0.5N氯化氢的无水乙醚(1000ml)溶液中。将分开的盐滤出，用乙醚洗涤并悬浮于2-丙醇(500ml)中搅拌回流过夜。将混合物趁热过滤并将滤集的固体用2-丙醇洗涤，然后用乙醚洗涤并用2-丙醇(200ml)再次沸腾。趁热过滤并将滤集的固体用乙醚洗涤，然后将其悬浮于500ml 1N NaOH溶液中并于室温搅拌30分钟后过滤。另一个方法是可将该固体悬浮于过量的氢氧化铵(28-30%)中并将该混合物置蒸汽浴上搅拌加热30分钟，过滤。将滤集的固体用水洗涤、压干并用2-丙醇沸腾。趁热过滤。将滤集的产物用少量乙醚洗涤，晾干，然后用2-丙醇和甲醇的3∶1混合物热研制3次，得3.1g 11-氯-1，2，3，4，8，9-六氢-3，6-二甲基吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1，5]苯并二氮杂 -8(9H)-酮，m.p.264-267℃(分解)。
实施例23
11-氯-1，2，3，4，8，9-六氢-3，6-二甲基吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1，5]苯并二氮杂 在搅拌及氮气条件下，将氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠的甲苯溶液(3M，23ml)滴加至11-氯-1，2，3，4，8，9-六氢-3，6-二甲基吡啶并[4′，3′∶2，3]-吲哚并[1，7-ab][1，5]苯并二氮杂 -8(9H)-酮(5.02g)的苯(300ml)悬浮液中。滴加完毕后将混合物回流2小时，冷却至15-20℃，搅拌并用20%氢氧化钠水溶液(150ml)处理开始时滴加，当过量的还原剂被破坏后则快速加。将该混合物转移至分液漏斗中，加水(150ml)后剧烈摇晃。去除有机层，水层用苯提取一次。将合并的有机提取物用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压除去溶剂。将残留的泡沫状固体用乙酸乙酯和己烷的4∶1混合物短时沸腾，冷却并过滤，得3.51g 11-氯-1，2，3，4，8，9-六氢-3，6-二甲基吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1，5]苯并二氮杂 ，为结晶性固体，m.p.182-184℃。
表1实施例 R R1R2R3R4R5X M.P.℃1 CH3H Cl H CH3H O 264-267(分解)2 H H Cl H CH2H O 295-296(分解)3 CH3H CF3H CH3H O 289-290(分解)4 CH3H H H H H O5 CH3H Cl CH3CH3H O6 CH3H Cl H H CH3O7 CH3H F H CH3H O8 CH3H Cl H H H S9 CH3H H H Cl H O10 CH3H Cl H CH3H O11 CH3H Cl H HO H O
表1(续)
实施例 R R1R2R3R4R5M.P.℃23 CH3H Cl H CH3H 182-18424 H H Cl H CH3H 232-23325 CH3H CF3H CH3H 210-21126 CH3H H H H H27 CH3H Cl CH3CH3H28 CH3H Cl H H CH329 CH3H F H CH3H30 CH3H H H Cl H31 CH3H Cl H CH3O H32 CH3H Cl H HO H33 CH3CH3O H H CH3H
表2(续)
应用部分本发明化合物及其药学上可接受的盐具有好且持久的调理精神的特性，具体讲是抗精神病的活性，但没有标准的抗精神病药剂的典型的运动障碍副作用。因此，这些化合物可用于治疗生理的精神病。这些化合物也可用作某些致幻剂如苯环哌啶(PCP)的解毒剂以及用作抗运动障碍剂。
大鼠的条件免除反应所用的方法是Cook和Weidley(Ann.NY Acad.Sci.66∶740-752页，1957)方法的改良法。
仪器Coulbourn装置，大的、按标准型式建造的试验箱(25×30×30cm)，该箱顶中心悬挂一杆，底为不锈钢网眼漏底。将0.75mA脉冲电流(250毫秒接通，750毫秒断开)由Coulbourn装置程序控制电震器送至该网眼漏底。
动物雄性CDF大鼠，购自Charles River Breeding Laboratories(Wilmington，MA)。
试验过程每个试验持续25秒。将大鼠置该试验装置中10秒钟后，震足15秒钟。将大鼠迅速从该试验装置中移出。若大鼠在第一个10秒内爬上杆，则可以免除足震并记为免除反应。若大鼠在震足期间爬上杆，则记为逃避反应。若在25秒钟的试验时间内大鼠没爬上杆，则记为逃避失败。
将大鼠充分训练成一贯避免足震后开始药物试验。口服试验化合物后，在不同的时间间隔(30-360分钟)测试大鼠的条件免除反应(conditioned avoidance responding)。
对于试验化合物的每个剂量而言，条件免除反应的抑制作用用相应的药物溶媒(对照)的值的百分数来表示。在合适的时候，该拮抗作用百分数用于计算ED50值。
结果实施例序号 ED50峰1 3 23 25 ED50峰值≤20mg/Kg对应于 ;在20-50mg/Kg之间的ED50峰值对应于 ;在50-100mg/Kg的ED50峰值对应于 ;ED50峰值＞100对应于一。
引起僵住症这是Costall和Naylor方法(Psychopharmacologia(Berl.)，43，69-74页，1975)的改良法。给体重为250-300克的雄性CD大鼠(Charles River)口服试验药物和标准物，并在口服试验化合物后在不同的时间间隔(30-360分钟)测定僵住症。为测定僵住症，将每个大鼠的前爪安置于高度为10cm的横杆上，僵住症的强度通过大鼠移动两只前腿到台子所需时间的长度来测定。20秒被认为是最大僵住症。该试验能极好地预测出化合物的副作用的大致情况(类帕金森氏综合症、延迟性运动障碍)。对本发明的代表性化合物进行了测定。结果发现，给药后1小时，该化合物的ED50(mg/Kg PO)值大于60mg/Kg。该结果表明本发明化合物应当具有降低对人产生神经方面的副作用的倾向。
这些结果说明本发明化合物可用作抗精神病药和抗运动障碍药。
剂型日剂量在1mg-2000mg范围内。适宜于服用的剂型(组合物)中活性成分的含量通常应为组合物总重量的0.5-95重量%。
活性成分可以固体剂型如胶囊、片剂和粉剂，或以液体剂型如酏剂、糖浆和悬浮液口服;也可以灭菌液体剂型经肠道外给药。
明胶胶囊含有活性成分和粉末状载体如乳糖、蔗糖、甘露糖醇、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。类似的稀释剂可用来制备压制片剂。片剂和胶囊都可制成缓释产品以使药物在几小时时间内能连续释放。压制片剂可以用糖包衣或薄膜包衣以掩盖任何令人不愉快的味道并防止该片与空气接触，或者可将片剂制成肠溶包衣片以选择性地在胃肠道内崩解。
口服液体剂型可以含着色剂和矫味剂以使病人更容易接受。
一般来说，水、适当的油、盐水、葡萄糖水和相关的糖溶液以及脂肪族二元醇类如丙二醇或聚乙二醇类是肠道外用溶液的适宜的载体。用于肠道外给药的溶液最好含活性成分的水溶性盐、适宜的稳定剂，以及如果需要还含缓冲物质。抗氧剂如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸是适宜的稳定剂，它们可以单独使用或者结合起来使用。还使用柠檬酸及其盐和EDTA钠。此外，肠道外用溶液可以含防腐剂如氯化苯甲烃铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇。
在“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，(A.Osol)中描述了适宜的药用载体，该书为本领域标准的参考书。
权利要求
1.式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐，式(Ⅰ)化合物的结构如下 式中R是H、具1-10个碳原子的烷基、具3-7个碳原子的环烷基、(CH2)nCOR6、(CH2)nCH(OH)R8、(CH2)nCONR9R10、(CH2)n(具3-7个碳原子的环烷基)、(CH2)n-金刚烷基、(CH2)nN(R15)2或(CH2)n-W-Ar；R1、R2、R4和R5分别选自以下基团H、具1-3个碳原子的烷基、CF3、Cl、F、Br、OH、S(O)pR14、CN或OCH3；R3是H、具1-3个碳原子的烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基或杂芳基烷基、COOCH3或COOC2H5；R6是H、OH、OR7、具1-6个碳原子的烷基、具3-6个碳原子的环烷基或为下式基团 R7是CH3或C2H5；R8是H、具1-3个碳原子的烷基、具3-6个碳原子的环烷基或者是下式基团 R9和R10分别选自以下基团H、CH3、C2H5或R9和R10一起代表-(CH2)4-6-、-(CH2)-O-(CH2)2-、-(CH2)2-S-(CH2)2-或-(CH2)2N(R7)(CH2)2-；Ar是被0-3个R12取代的芳基或者是被0-3个R12取代的杂芳基；R12在每种情况下均分别选自以下基团具1-3个碳原子的烷基、苯基、卤素、烷氧基、CN、NO2、COR13、CO2R13、NR13R14和S(O)pR14；R13′和R14在每种情况下均各分别选自以下基团氢、具1-3个碳原子的烷基和苯基；R15是H、具1-3个碳原子的烷基或具3-6个碳原子的环烷基；W是O、S(O)p或NH；X是O、S或2H；n=1-8；m=0-3；以及p=0-2。
2.权利要求1的化合物，其中R 是H、具1-6个碳原子的烷基、具3-7个碳原子的环烷基、CH2-(具3-7个碳原子的环烷基)或(CH2)nAr;R1和R5是H;R2是H、CH3、Cl、F或CF3;R3是H或具1-3个碳原子的烷基;R4是H、CH3或Cl;Ar 是被0-3个R12取代的芳基;R12是H、CH3、OCH3、NO2;n＝1-4;以及X＝2H。
3.权利要求2的化合物，其中R 是H、CH3、正己基、环丙基、环己基甲基、苯乙基、4-氟苄基;R1和R5是H;R2是H、CH3、Cl、F或CF3;R3是H或具1-3个碳原子的烷基;以及R4是H、CH3或Cl。
4.权利要求1的化合物，它们是11-氯-1，2，3，4，8，9-六氢-3，6-二甲基吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1，5]苯并二氮杂 ;11-氯-1，2，3，4，8，9-六氢-6-甲基吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1，5]苯并二氮杂 ;11-氟-1，2，3，4，8，9-六氢-3，6，9-三甲基吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1，5]苯并二氮杂 ;3-环己基甲基-1，2，3，4，8，9-六氢-11-三氟甲基吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1，5]苯并二氮杂 ;11-氯-1，2，3，4，8，9-六氢-3-苄基吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1，5]苯并二氮杂 。
5.权利要求4的化合物，它是11-氯-1，2，3，4，8，9-六氢-3，6-二甲基吡啶并[4′，3′∶2，3]吲哚并[1，7-ab][1，5]苯并二氮杂 ;
6.含药学上可接受的载体及抗精神病有效量的权利要求1化合物的药用组合物。
7.含药学上可接受的载体及抗精神病有效量的权利要求2化合物的药用组合物。
8.含药学上可接受的载体及抗精神病有效量的权利要求3化合物的药用组合物。
9.含药学上可接受的载体及抗精神病有效量的权利要求4化合物的药用组合物。
10.含药学上可接受的载体及抗精神病有效量的权利要求5化合物的药用组合物。
11.哺乳动物生理的或药物引起的精神病或运动障碍的治疗方法，它包括给所述的哺乳动物服用抗精神病或抗运动障碍有效量的权利要求1化合物。
12.哺乳动物生理的或药物引起的精神病或运动障碍的治疗方法，它包括给所述的哺乳动物服用抗精神病或抗运动障碍有效量的权利要求2化合物。
13.哺乳动物生理的或药物引起的精神病或运动障碍的治疗方法，它包括给所述的哺乳动物服用抗精神病或抗运动障碍有效量的权利要求3化合物。
14.哺乳动物生理的或药物引起的精神病或运动障碍的治疗方法，它包括给所述的哺乳动物服用抗精神病或抗运动障碍有效量的权利要求4化合物。
15.哺乳动物生理的或药物引起的精神病或运动障碍的治疗方法，它包括给所述的哺乳动物服用抗精神病或抗运动障碍有效量的权利要求5化合物。
16.式(Ⅱ)化合物 式中R1、R2、R4和R5分别选自以下基团H、具1-3个碳原子的烷基、CF3′、Cl、F、Br、OH或CH3;R3是H、具1-3个碳原子的烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基或杂芳基烷基、COOCH3或COOC2H5;R7是CH3或C2H5;R11是CH3O、C2H5O、具1-9个碳原子的烷基、(CH2)n-1(具3-7个碳原子的环烷基)、(CH2)n-1金刚烷基或(CH2)n-1-W-Ar;Ar 是被0-3个R12取代的芳基或者是被0-3个R12取代的杂芳基;R12在每种情况下均分别选自以下基团具1-3个碳原子的烷基、苯基、卤素、烷氧基、CN、NO2、COR13、CO2R13、NR13R14和S(O)pR14;R13和R14在每种情况下均各分别选自以下基团氢、具1-3个碳原子的烷基和苯基;W 是O、S(O)p或CH2;X 是O、S或2H;n＝1-8m＝0-3;以及p＝0-2。
17.权利要求16的化合物，其中R 是H、具1-6个碳原子的烷基、具3-7个碳原子的环烷基、CH2-(具3-7个碳原子的环烷基)或(CH2)nAr;R1和R5是H;R2是H、CH3、Cl、F或CF3;R3是H或具1-3个碳原子的烷基;R4是H、CH3或Cl;Ar 是被0-3个R12取代的芳基;R12是H、CH3、OCH3、NO2;n＝1-4;以及X＝2H。
18.权利要求17的化合物，其中R 是H、CH3、正己基、环丙基、环己基甲基、苯乙基、4-氟苄基;R1和R5是H;R2是H、CH3、Cl、F或CF3;R3是H或具1-3个碳原子的烷基;以及R4是H、CH3或Cl。
全文摘要
本发明涉及吡啶并[4′，3′:2:3]吲哚并[1，7-ab][1，5]苯并二氮杂，含它们的药用组合物以及用这些化合物治疗生理的或药物引起的精神病和/或运动障碍的方法。
文档编号C07D471/16GK1100424SQ9310941
公开日1995年3月22日 申请日期1993年7月29日 优先权日1992年7月29日
发明者P·拉扎戈帕兰 申请人:杜邦麦克制药有限公司
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