专利名称：取代的(芳烷基氨基苄基)氨基丙酰胺衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及取代的(苯基烷基氨基苄基)氨基丙酰胺衍生物及其用作治疗剂以及它们的制备方法并涉及含有该衍生物的药用组合物。
其它N-取代的α-氨基羧酰胺衍生物以其具有药理学特性而为人们所熟悉，如英国专利号1140748中所述。根据该现有技术文件所提供的化合物可用于治疗和预防例如冠状动脉疾病和动脉粥样硬化疾病;此外，它们也可用于治疗发炎的症状，例如风湿性关节炎。
其它熟知的取代的氨基酸衍生物是脑菲肽酶(enkephalinase)抑制剂、止痛药和降压药，如EP-A-0038758中所述。
美国专利号US-A-4049663中还公开了其它的一些取代的甘氨酸和丙氨酸衍生物。根据该资料所提供的化合物作为口服止痛药具有治疗效果。
国际专利说明书WO-90/14334公开的N-苯基烷基取代的α-氨基羧酰胺衍生物对中枢神经系统是活性的。
已发现，新型取代的(芳烷基氨基苄基)氨基丙酰胺衍生物具有可贵的生物特性，它是本申请人从WO-90/14334中公开的衍生物中精选的，可特别用作镇颠痫剂、抗帕金森氏病剂、神经保护剂、抗抑制剂、镇痉剂和/或安眠剂。
因此，本发明提供了一种新型的式(Ⅰ)的化合物 式中n是1-4的整数;
R和R1(各自相同或不同)是氢、卤素、三氟甲基或C1-C4烷氧基;
R2是氢或C1-C4烷基;或其在医药上容许的盐;且其中，当R是氢、R1是氢或卤素和n为1时，R2不是氢或甲基。
卤素原子优选氟、氯或溴，特别是氟或氯。
-(CH2)n-基团可以是支链或直链的亚烷基链。
C1-C4烷氧基基团可以是支链或直链的基团，典型的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基或乙氧基。
C1-C4烷基基团可以是支链或直链的基团，典型的是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，优选甲基或乙基。
本发明优选的化合物是式(Ⅰ)的化合物，其中，在服从上述的条件下，n是1、2、3或4;
R是氢;R1是氢、卤素、C1-C4烷氧基或三氟甲基;
R2是C1-C4烷基;及其在医药上容许的盐。
本发明优选的化合物的具体实例是2-〔4-(2-甲氧基苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;
2-〔4-(3-甲氧基苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;
2-〔4-(2-三氟甲基苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;
2-〔4-(3-三氟甲基苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;
2-｛4-〔2-(2-氟苯基)乙基〕氨基苄基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔2-(3-氟苯基)乙基〕氨基苄基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔3-(2-氟苯基)丙基〕氨基苄基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔3-(3-氟苯基)丙基〕氨基苄基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔4-(3-氟苯基)丁基〕氨基苄基｝氨基丙酰胺;
2-〔4-(3-苯基丙基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;
2-〔4-(2-苯基乙基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;
2-｛4-〔4-(2-氟苯基)丁基〕氨基苄基｝氨基丙酰胺;
2-〔4-(4-苯基丁基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;
它们或是单一的(S)或(R)异构体或是其混合物及其在医药上容许的盐。
本发明还提供了一种新型的式(ⅠA)的化合物
式中，R3是氢;或其在医药上容许的盐。
式(ⅠA)的化合物是根据WO-90/14334精选的一类化合物。
优选的式(ⅠA)化合物的具体实例如下2-〔4-(4-氟苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;
2-〔4-(4-氯苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;
2-〔4-(4-溴苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;
2-〔4-(3-氟苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;
2-〔4-(3-氯苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;
2-〔4-(2-溴苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;
2-〔4-(2-氯苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;
2-〔4-(2-氟苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;
2-〔4-(3-溴苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;
它们或是单一的(S)或(R)异构体或是其混合物，及其在医药上容许的盐。
式(Ⅰ)和(ⅠA)的化合物及其盐在下文中称之为"活性化合物"或"本发明的化合物"。
本发明包括式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物的所有可能的旋光异构体及其混合物以及其代谢物。本发明在其范围内还包括医药上容许的式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物的生物前体和前药，即这样一些化合物它们的结构式虽然分别与式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物的不同，但是，当其分别被引入人的机体后，可以在体内直接或间接地转化为式(Ⅰ)或(ⅠA)的化合物。
医药上容许的式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物的盐包括与无机酸(例如硝酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸和磷酸)或与有机酸(例如乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、丙二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸和水杨酸)的酸加成盐。
式(Ⅰ)化合物及其在医药上容许的盐可以通过以下方法制得，包括a)将式(Ⅱ)的化合物 (式中，R、R1和n的定义同上)与式(Ⅲ)的化合物反应
(式中，R2的定义同上)或b)将式(Ⅳ)的化合物或其活性的衍生物 (式中，R、R1、R2和n的定义同上)与氨反应;或c)将式(Ⅴ)的化合物 (式中，R、R1和n的定义同上)与式(Ⅵ)的化合物反应 (式中，W是卤素原子和R2的定义同上)，必要时，将式(Ⅰ)的化合物转化为另一种式(Ⅰ)的化合物，和/或必要时将本发明的化合物转化为医药上容许的盐，和/或必要时将盐转化为游离的化合物，和/或必要时将本发明化合物的异构体混合物转化为单一的异构体。
上述所有的方法都是相似方法，可根据有机化学中熟知的方法实施。
式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物的反应是还原性的胺化反应，可根据熟知的方法实施。根据本发明的一个优选的实施方案，该反应可以在这样的条件下进行在氮气气氛下，在适宜的有机溶剂中例如醇，如低级链烷醇，特别是甲醇，或在乙腈中，在温度约为0-40℃下，在还原剂(最适宜的是氰基硼氢钠)存在下。有时，也可将分子筛添加到反应混合物中以促进反应的进行。
式(Ⅳ)化合物的活性衍生物可以是例如它的烷基酯，例如C1-C6烷基酯，例如C1-C4烷基酯和，特别是甲基、乙基或丙基的酯，这些酯可以是未取代的或是被苯环取代有时被硝基取代的。
优选采用式(Ⅳ)化合物的烷基酯。
通式(Ⅳ)化合物或其活性衍生物与氨的反应可以在过量氨的条件下进行，有时在水或在有机溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下进行。反应温度可以约为20-100℃。
在式(Ⅵ)化合物中，W优选的是溴或氯。通式(Ⅴ)化合物与通式(Ⅵ)化合物的反应可以在适宜的有机溶剂中例如醇，如乙醇或在二甲基甲酰胺中，在温度约为40-140℃下，在适宜的酸受体例如无水的碳酸钾存在下进行。
如上所述，本发明的一种化合物可以通过已知的方法转化为另一种本发明的化合物。
可以通过常规的方法将本发明的化合物任意地成盐以及将一种盐转化为游离化合物和将异构体混合物分离为单一的异构体。
式(Ⅱ)-式(Ⅵ)的化合物都是熟知的化合物，或可根据已知的方法例如WO-90/14334和按随后的实施例中所述的方法制得。
式(ⅠA)化合物及其在医药上容许的盐可以通过上述制备式(Ⅰ)化合物的方法变体a)-c)中的任一种方法制得。
式(ⅠA)化合物及其在医药上容许的盐优选采用下述的方法制备将式(Ⅶ)化合物 (式中，R3的定义同上)与式(Ⅷ)化合物反应
和必要时将式(ⅠA)化合物转化为另一种式(ⅠA)的化合物和/或必要时，将式(ⅠA)化合物转化为医药上容许的盐，和/或必要时将一种盐转化为游离的化合物，和/或必要时将式(ⅠA)化合物异构体混合物分离为单一的异构体。
式(Ⅶ)化合物与式(Ⅷ)化合物的反应可以按照上述有关式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物的反应相同的反应条件进行。
上述补充的可任选的方法以及式(ⅠA)化合物的成盐也可以根据已知的方法进行。式(Ⅶ)和(Ⅷ)化合物是已知的或可按已知的方法制得。
当本发明的化合物中及其中间产品中有一些基团(在将其引入上述说明性反应之前必须加以保护)存在时，可根据有机化学中熟知的方法在进行反应之前进行保护，然后去保护。
根据本说明书所述的制备本发明化合物的方法，该中间化合物可以呈单一的异构体形式或其混合物的形式。优选呈单一的异构体形式。
药理学本发明的化合物对中枢神经系统(CNS)是活性的，并可作为例如镇颠痫剂用于治疗学，用于治疗帕金森氏病和作为神经保护剂，用于与正常的老化有关的降级法(degenerativeprocess)或病理学的情况，例如脑局部缺血;它们也可以用作抗抑制剂、安眠剂和镇痉剂。
本发明化合物对CNS的活性是在药理学方法的基础上进行评价的，例如，惊厥的拮抗作用和通过给老鼠静脉注射bicuculline而招致的死亡率(AntiepilepticDrugs，D.M.Woodburyetal.eds.，2ndedition，RavenPress，NewYork，1982)或最大电休克发作(electroshockseizure)的拮抗作用(MES)(Woodbury，L.A.andDavenportV.D.，Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.92;97-104，1952)。
该化合物和参照的抗惊厥剂的神经毒性通过rotorod试验评定(DunanandMiye.，J.Am.Pharm.Ass.Sci.Ed.，1957，46，208;Kinnardetal.，J.Pharmacol.Exp.Ther.1957，121，354;Horowitz.Nature，1963，200，369)。
例如，下列表1中概括了分别在MES试验和rotorod试验中以一组根据本发明的代表性化合物与现有技术的化合物(从WO-90/14334已知)2-(4-苄基-氨基苄基)氨基丙酰胺二盐酸盐(内码FCE26749)进行比较而得的活性和神经毒性数据表1 其中ED50表示治疗动物的50%有效剂量TD50表示治疗动物的50%毒性剂量TI表示治疗指数(TD50/ED50)FCE28622表示2-〔4-(4-氯苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐;
FCE28623表示2-〔4-(2-苯基乙基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐;
FCE28639表示2-〔4-(4-溴苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐;
FCE28640表示2-〔4-(4-氟苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐;
FCE28714表示2-〔4-(3-氯苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐;
FCE27232表示2-〔4-(3-氟苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐。
从上述对比试验数据可以明显看出，本发明的化合物比现有技术的化合物具有较好的治疗指数。
根据本发明，采用一种包括将有效量的本发明的一种化合物给病人服用的方法对病人进行治疗。
这样，本发明的化合物可用来治疗中枢神经系统紊乱，例如颠痫或帕金森氏病;或作为神经保护剂、抗抑制剂、安眠剂或镇痉剂。
于是，病人的状况可以改善。
本发明的化合物可以按不同的配料形式给药，例如口服，以片剂、胶囊、包糖衣-或覆膜的片剂、水溶液的形式;通过直肠给药(rectally)，以栓剂形式;胃肠外给药，例如肌肉注射或静脉注射或浸剂。
对于不同临床并发症的治疗方式必须适合考虑到的病理类型，通常，还要考虑到给药的途径，引入机体的化合物的形式以及涉及对象的年龄、体重和状况。
对于需要这种化合物的所有情况通常可采取口服方式。在紧急情况下，优选静脉注射的给药方式。对上述应用而言，本发明的化合物可以采取口服方式按例如约20-1500毫克/日的剂量给药。当然，该剂量范围可加以调节以达到最佳的治疗效果。
含有本发明化合物和与医药上容许的载体或稀释剂结合的药用组合物的性质自然取决于所要求的给药途径。该组合物可以按常规的方式以常用的成分配方。例如，本发明的化合物可以采取水溶液或油性溶液或悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、糖浆、滴剂或栓剂的形式给药。
例如，对于口服给药而言，含有本发明的化合物的药用组合物优选片剂、丸剂或胶囊，它们含有活性物质以及稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇、纤维素;润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁和硬脂酸钙，和/或聚乙二醇;或它们可以含粘结剂，例如淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、阿拉伯胶、黄耆胶、聚乙烯吡咯烷酮;解聚剂，例如淀粉、藻酸、藻酸盐、羟基乙酸淀粉钠;起泡配料;着色剂;增甜剂;湿润剂，例如卵磷脂、多乙氧基醚、十二烷基硫酸盐;以及通常用于药物配方的无毒的和药理学上不活泼的物质。所述药用制剂可以按已知的方法生产，例如采用混合、制粒、压片、包糖衣或覆膜的方法。
口服的分散液可以是例如糖浆、乳剂和悬浮液。
糖浆可以含例如作为载体的蔗糖或含甘油的蔗糖和/或甘露糖醇和/或山梨醇。
悬浮液和乳剂可以含例如作为载体的天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。
肌肉注射用的悬浮液或溶液可以含活性化合物以及医药上容许的载体，例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、乙二醇类，例如丙二醇和必要时适当量的利度卡因盐酸盐。
静脉注射或浸剂用的溶液可以含例如作为载体的无菌水或它们可以优选为无菌的等渗食盐水溶液的形式。
栓剂可以含活性化合物以及医药上容许的载体，例如可可油、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
下列实施例旨在对本发明作详细说明，对本发明绝无限制。
实施例1a)4-(3-氟苄基)氨基苯甲酸甲酯(1)在氮气气氛下搅拌的同时，将41g(0.219mol)4-氨基苯甲酸甲酯的盐酸盐悬浮于500ml无水甲醇中，添加10g(0.159mol)氰基硼氢钠。10分钟后，一次添加34.3g(0.199mol)3-氟苯甲醛。在室温下将该反应混合物搅拌7小时，并让其静置16小时。将该溶液过滤和蒸发，用水溶解，用二氯甲烷萃取三次。干燥和蒸发后，将粗残渣在硅胶上进行色层分离(淋洗剂环己烷/乙酸乙酯＝4/1)得到4-(3-氟苄基)氨基苯甲酸甲酯(27g;52%，m.p.107-110℃)。
b)4-〔N-叔丁氧基羰基-N-(3-氟苄基)〕氨基苯甲酸甲酯(2)将(1)(16g;0.0617mol)溶解于二氯甲烷(350ml)中，用4-二甲基氨基吡啶(10.8g;0.0617mol)、二碳酸二叔丁酯(26.9g;0.123mol)和三乙胺(12.4ml)在室温下处理3小时。蒸发和在硅胶上纯化残余物后(淋洗剂环己烷/乙酸乙酯＝7/3)，得到19g(86%)无色油剂(2)。
c)4-〔N-叔丁氧基羰基-N-(3-氟苄基)〕氨基苄基醇(3)将N-BOC-氨基酯(2)(19g;0.0528mol)在氮气气氛下溶解于500ml乙醚中，在搅拌的同时保持在-70℃。当温度保持在-70至-60℃时，缓慢地将1.2M的二异丁基氢化铝(DIBAH)(110ml;0.132mol)溶液滴加到该溶液中。在-70℃经过30分钟后，滴加乙酸乙酯(31ml)，并使温度升高到-20℃;然后，小心地添加水(15ml)，将所得混合物在室温下保持1小时。过滤并用乙酸乙酯洗涤该残渣后，萃取，并在无水硫酸钠上干燥和蒸发，得到(16.1g;92%)的油剂(3)。
d)4-〔N-叔丁氧基羰基-N-(3-氟苄基)〕氨基苯甲醛(4)在氮气气氛和搅拌下，于-70℃将溶于50ml二氯甲烷的10.2ml(0.0724mol)三氟乙酸酐添加到溶于250ml二氯甲烷的DMSO(8.2ml;0.116mol)混合物中。15分钟后，在1小时内滴加溶于100ml二氯甲烷的4-〔N-叔丁氧基羰基-N-(3-氟苄基)〕氨基苄基醇溶液。在-70℃下30分钟后，将温度升高到-20℃，在搅拌的同时，添加65ml三乙胺。让该混合物在室温下静置1小时，然后添加盐水，分离有机层，在硫酸钠上干燥并蒸发，所得油性残余物通过快速色层分离(淋洗剂环己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到白色的固体(4)(7.5g;47%;m.p.87-90℃)。
实施例2a)(S)-2-〔4-(N-叔丁氧基羰基-N-(3-氟苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺将(S)-( )2-氨基丙酰胺盐酸盐(2.7g;0.0217mol)在氮气气氛和搅拌下溶于甲醇(70ml)中;将2.7g4 分子筛添加到该溶液中。在室温下用1份氰基硼氢钠(1g;0.0157mol)处理所生成的悬浮物。将6.5g(0.0197mol)4-〔N-叔丁氧基羰基-N-(3-氟苄基)〕氨基-苯甲醛(4)添加到该混合物中，在室温下保持反应3小时。过滤后，蒸发，所得粗油通过快速色层分离(淋洗剂二氯甲烷/甲醇/30%NH4OH190/10/1)纯化，得到油剂(S)-2-〔4-(N-叔丁氧基羰基-N-(3-氟苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺(5g;64%)。
b)(S)-2-〔4-(3-氟苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺的二盐酸盐〔FCE27232A〕将5g(0.0124mol)2-〔4-(N-叔丁氧基羰基-N-(3-氟苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺溶于3.5N HCl的乙醇溶液中，将该混合物在室温下搅拌3.5小时。去保护完毕后，将该溶液蒸发，用无水乙醇溶解，蒸发。将该固体残渣在乙醚中弄细，过滤，用醚洗涤，在50℃/3乇下干燥3小时。得到3.1g(67%)标题化合物的白色片剂(m.p.170℃dec.)，〔α〕25D 3.1(C＝1.2DMF)。
类似地，从(4)和(R)-(-)-2-氨基丙酰胺开始，可得到R-对映体;m.p.170℃(dec.);〔α〕25D-3.0(C＝1.1DMF)。
类似地，从相应的醛和适当的α-氨基酰胺开始，可得到下列呈R或S-对映体形式的化合物。
2-〔4-(2-氟苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐，m.p.135℃(dec.);
2-〔4-(2-氯苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐;
2-〔4-(3-氯苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐，m.p.180℃(dec.);
2-〔4-(2-溴苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐;
2-〔4-(3-溴苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐，m.p.180℃(dec.);
2-〔4-(4-氟苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐，m.p.195℃(dec.);
2-〔4-(4-溴苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐，m.p.170℃(dec.);
2-〔4-(4-氯苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐，m.p.150℃(dec.);
2-4-〔2-(2-氟苯基)乙基〕氨基苄基氨基丙酰胺二盐酸盐;
2-4-〔2-(3-氟苯基)乙基〕氨基苄基氨基丙酰胺二盐酸盐;
2-4-〔3-(2-氟苯基)丙基〕氨基苄基氨基丙酰胺二盐酸盐;
2-4-〔3-(3-氟苯基)丙基〕氨基苄基氨基丙酰胺二盐酸盐;
2-〔4-(2-苯基乙基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐，m.p.145℃(dec.);
2-〔4-(3-苯基丙基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐;
2-〔4-(4-苯基丁基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐;
2-4-〔4-(2-氟苯基)丁基〕氨基苄基氨基丙酰胺二盐酸盐;
2-4-〔4-(3-氟苯基)丁基〕氨基苄基氨基丙酰胺二盐酸盐;
2-〔4-(2-甲氧基苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐;
2-〔4-(3-甲氧基苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐;
2-〔4-(2-三氟甲基苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐;和2-〔4-(3-三氟甲基苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐。
实施例3每片重300mg并含100mg活性物质的片剂可按如下方法生产组成(对500片而言)2-〔4-(3-氟苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐500g乳糖710g
玉米淀粉237.5g滑石粉37.5g硬脂酸镁15g将2-〔4-(3-氟苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺甲磺酸二盐酸盐、乳糖和一半玉米淀粉混合;然后，将该混合物强制通过筛孔为0.5mm的筛。将玉米淀粉(18g)悬浮于温水中(180ml)。
用所得的浆料将该粉末制粒。将该颗粒干燥，在筛孔为1.4mm的筛上弄成粉末，然后，加入剩余量的淀粉、滑石和镁，仔细地混合，并加工成片剂。
权利要求
1.一种式(Ⅰ)的化合物 式中n是1-4的整数；R和R1(各自相同或不同)是氢、卤素、三氟甲基或C1-C4烷氧基；R2是氢或C1-C4烷基；或其在医药上容许的盐；且其中，当R是氢，R1是氢或卤素和n为1时，R2不是氢或甲基。
2.根据权利要求1的式(Ⅰ)的化合物，其中n是1、2、3或4;R是氢;R1是氢、卤素、C1-C4烷氧基或三氟甲基;和R2是C1-C4烷基;或其在医药上容许的盐。
3.一种如下的化合物2-〔4-(2-甲氧基苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-〔4-(3-甲氧基苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-〔4-(2-三氟甲基苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-〔4-(3-三氟甲基苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-｛4-〔2-(2-氟苯基)乙基〕氨基苄基｝氨基丙酰胺;2-｛4-〔2-(3-氟苯基)乙基〕氨基苄基｝氨基丙酰胺;2-｛4-〔3-(2-氟苯基)丙基〕氨基苄基｝氨基丙酰胺;2-｛4-〔3-(3-氟苯基)丙基〕氨基苄基｝氨基丙酰胺;2-｛4-〔4-(3-氟苯基)丁基〕氨基苄基｝氨基丙酰胺;2-〔4-(3-苯基丙基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-〔4-(2-苯基乙基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-｛4-〔4-(2-氟苯基)丁基〕氨基苄基｝氨基丙酰胺;2-〔4-(4-苯基丁基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;它或是单一的(S)或(R)异构体或是其混合物或其在医药上容许的盐。
4.一种式(ⅠA)的化合物 式中，R3是氢，或其在医药上容许的盐。
5.一种如下的化合物2-〔4-(4-氟苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-〔4-(4-氯苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-〔4-(4-溴苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-〔4-(3-氟苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-〔4-(3-氯苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-〔4-(2-溴苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-〔4-(2-氯苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-〔4-(2-氟苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-〔4-(3-溴苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;它或是单一的(S)或(R)异构体或是其混合物或其在医药上容许的盐。
6.一种制备如权利要求1中所述的式(Ⅰ)化合物或其在医药上容许的盐的方法，该方法包括a)将式(Ⅱ)的化合物 (式中，R、R1和n的定义如权利要求1中所述)与式(Ⅲ)的化合物反应 (式中，R2的定义如权利要求1中所述);或b)将式(Ⅳ)的化合物或其活性的衍生物 (式中，R、R1、R2和n的定义如权利要求1中所述)与氨反应;或c)将式(Ⅴ)的化合物 (式中，R、R1和n的定义如权利要求1中所述)与式(Ⅵ)的化合物反应 式中，W是卤素原子和R2的定义如权利要求1中所述;和必要时，将式(Ⅰ)的化合物转化为另一种式(Ⅰ)的化合物，和/或必要时将本发明的化合物转化为医药上容许的盐，和/或必要时将盐转化为游离的化合物，和/或必要时将本发明化合物的异构体混合物转化为单一的异构体。
7.一种制备如权利要求4中所述的式(ⅠA)化合物或其在医药上容许的盐的方法，该方法包括将式(Ⅶ)化合物 (式中，R3的定义如权利要求4中所述)与式(Ⅷ)化合物反应 (Ⅷ)和必要时将式(ⅠA)化合物转化为另一种式(ⅠA)的化合物和/或必要时，将式(ⅠA)化合物转化为医药上容许的盐，和/或必要时将一种盐转化为游离的化合物，和/或必要时将式(ⅠA)化合物异构体混合物分离为单一的异构体。
8.一种药用组合物，它包括医药上容许的载体和/或稀释剂和如权利要求1或4中所述的作为主要活性成分的式(Ⅰ)或式(ⅠA)的化合物或其在医药上容许的盐。
9.根据权利要求1或4中所述的式(Ⅰ)或式(ⅠA)的化合物或其在医药上容许的盐，可用作镇颠痫剂、抗帕金森氏病剂、神经保护剂、抗抑制剂、镇痉剂或安眠剂。
10.根据权利要求1或4中所述的式(Ⅰ)或式(ⅠA)的化合物用于制备用作镇颠痫剂、抗帕金森氏病剂、神经保护剂、抗抑制剂、镇痉剂或安眠剂的药用组合物。
全文摘要
本发明提供了一种新型的式(Ⅰ)化合物或其在医药上容许的盐。其中，n、R、R
文档编号C07C237/06GK1104018SQ94190169
公开日1995年6月21日 申请日期1994年3月15日 优先权日1993年4月1日
发明者M·瓦拉斯, P·多斯特尔特, P·佩瓦罗拉, A·邦斯诺瑞 申请人:法米塔利亚·卡洛·埃巴有限责任公司
技术领域：
本发明涉及取代的(苯基烷基氨基苄基)氨基丙酰胺衍生物及其用作治疗剂以及它们的制备方法并涉及含有该衍生物的药用组合物。
其它N-取代的α-氨基羧酰胺衍生物以其具有药理学特性而为人们所熟悉，如英国专利号1140748中所述。根据该现有技术文件所提供的化合物可用于治疗和预防例如冠状动脉疾病和动脉粥样硬化疾病;此外，它们也可用于治疗发炎的症状，例如风湿性关节炎。
其它熟知的取代的氨基酸衍生物是脑菲肽酶(enkephalinase)抑制剂、止痛药和降压药，如EP-A-0038758中所述。
美国专利号US-A-4049663中还公开了其它的一些取代的甘氨酸和丙氨酸衍生物。根据该资料所提供的化合物作为口服止痛药具有治疗效果。
国际专利说明书WO-90/14334公开的N-苯基烷基取代的α-氨基羧酰胺衍生物对中枢神经系统是活性的。
已发现，新型取代的(芳烷基氨基苄基)氨基丙酰胺衍生物具有可贵的生物特性，它是本申请人从WO-90/14334中公开的衍生物中精选的，可特别用作镇颠痫剂、抗帕金森氏病剂、神经保护剂、抗抑制剂、镇痉剂和/或安眠剂。
因此，本发明提供了一种新型的式(Ⅰ)的化合物 式中n是1-4的整数;
R和R1(各自相同或不同)是氢、卤素、三氟甲基或C1-C4烷氧基;
R2是氢或C1-C4烷基;或其在医药上容许的盐;且其中，当R是氢、R1是氢或卤素和n为1时，R2不是氢或甲基。
卤素原子优选氟、氯或溴，特别是氟或氯。
-(CH2)n-基团可以是支链或直链的亚烷基链。
C1-C4烷氧基基团可以是支链或直链的基团，典型的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基或乙氧基。
C1-C4烷基基团可以是支链或直链的基团，典型的是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，优选甲基或乙基。
本发明优选的化合物是式(Ⅰ)的化合物，其中，在服从上述的条件下，n是1、2、3或4;
R是氢;R1是氢、卤素、C1-C4烷氧基或三氟甲基;
R2是C1-C4烷基;及其在医药上容许的盐。
本发明优选的化合物的具体实例是2-〔4-(2-甲氧基苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;
2-〔4-(3-甲氧基苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;
2-〔4-(2-三氟甲基苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;
2-〔4-(3-三氟甲基苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;
2-｛4-〔2-(2-氟苯基)乙基〕氨基苄基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔2-(3-氟苯基)乙基〕氨基苄基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔3-(2-氟苯基)丙基〕氨基苄基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔3-(3-氟苯基)丙基〕氨基苄基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔4-(3-氟苯基)丁基〕氨基苄基｝氨基丙酰胺;
2-〔4-(3-苯基丙基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;
2-〔4-(2-苯基乙基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;
2-｛4-〔4-(2-氟苯基)丁基〕氨基苄基｝氨基丙酰胺;
2-〔4-(4-苯基丁基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;
它们或是单一的(S)或(R)异构体或是其混合物及其在医药上容许的盐。
本发明还提供了一种新型的式(ⅠA)的化合物
式中，R3是氢;或其在医药上容许的盐。
式(ⅠA)的化合物是根据WO-90/14334精选的一类化合物。
优选的式(ⅠA)化合物的具体实例如下2-〔4-(4-氟苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;
2-〔4-(4-氯苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;
2-〔4-(4-溴苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;
2-〔4-(3-氟苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;
2-〔4-(3-氯苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;
2-〔4-(2-溴苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;
2-〔4-(2-氯苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;
2-〔4-(2-氟苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;
2-〔4-(3-溴苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;
它们或是单一的(S)或(R)异构体或是其混合物，及其在医药上容许的盐。
式(Ⅰ)和(ⅠA)的化合物及其盐在下文中称之为"活性化合物"或"本发明的化合物"。
本发明包括式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物的所有可能的旋光异构体及其混合物以及其代谢物。本发明在其范围内还包括医药上容许的式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物的生物前体和前药，即这样一些化合物它们的结构式虽然分别与式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物的不同，但是，当其分别被引入人的机体后，可以在体内直接或间接地转化为式(Ⅰ)或(ⅠA)的化合物。
医药上容许的式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物的盐包括与无机酸(例如硝酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸和磷酸)或与有机酸(例如乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、丙二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸和水杨酸)的酸加成盐。
式(Ⅰ)化合物及其在医药上容许的盐可以通过以下方法制得，包括a)将式(Ⅱ)的化合物 (式中，R、R1和n的定义同上)与式(Ⅲ)的化合物反应
(式中，R2的定义同上)或b)将式(Ⅳ)的化合物或其活性的衍生物 (式中，R、R1、R2和n的定义同上)与氨反应;或c)将式(Ⅴ)的化合物 (式中，R、R1和n的定义同上)与式(Ⅵ)的化合物反应 (式中，W是卤素原子和R2的定义同上)，必要时，将式(Ⅰ)的化合物转化为另一种式(Ⅰ)的化合物，和/或必要时将本发明的化合物转化为医药上容许的盐，和/或必要时将盐转化为游离的化合物，和/或必要时将本发明化合物的异构体混合物转化为单一的异构体。
上述所有的方法都是相似方法，可根据有机化学中熟知的方法实施。
式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物的反应是还原性的胺化反应，可根据熟知的方法实施。根据本发明的一个优选的实施方案，该反应可以在这样的条件下进行在氮气气氛下，在适宜的有机溶剂中例如醇，如低级链烷醇，特别是甲醇，或在乙腈中，在温度约为0-40℃下，在还原剂(最适宜的是氰基硼氢钠)存在下。有时，也可将分子筛添加到反应混合物中以促进反应的进行。
式(Ⅳ)化合物的活性衍生物可以是例如它的烷基酯，例如C1-C6烷基酯，例如C1-C4烷基酯和，特别是甲基、乙基或丙基的酯，这些酯可以是未取代的或是被苯环取代有时被硝基取代的。
优选采用式(Ⅳ)化合物的烷基酯。
通式(Ⅳ)化合物或其活性衍生物与氨的反应可以在过量氨的条件下进行，有时在水或在有机溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下进行。反应温度可以约为20-100℃。
在式(Ⅵ)化合物中，W优选的是溴或氯。通式(Ⅴ)化合物与通式(Ⅵ)化合物的反应可以在适宜的有机溶剂中例如醇，如乙醇或在二甲基甲酰胺中，在温度约为40-140℃下，在适宜的酸受体例如无水的碳酸钾存在下进行。
如上所述，本发明的一种化合物可以通过已知的方法转化为另一种本发明的化合物。
可以通过常规的方法将本发明的化合物任意地成盐以及将一种盐转化为游离化合物和将异构体混合物分离为单一的异构体。
式(Ⅱ)-式(Ⅵ)的化合物都是熟知的化合物，或可根据已知的方法例如WO-90/14334和按随后的实施例中所述的方法制得。
式(ⅠA)化合物及其在医药上容许的盐可以通过上述制备式(Ⅰ)化合物的方法变体a)-c)中的任一种方法制得。
式(ⅠA)化合物及其在医药上容许的盐优选采用下述的方法制备将式(Ⅶ)化合物 (式中，R3的定义同上)与式(Ⅷ)化合物反应
和必要时将式(ⅠA)化合物转化为另一种式(ⅠA)的化合物和/或必要时，将式(ⅠA)化合物转化为医药上容许的盐，和/或必要时将一种盐转化为游离的化合物，和/或必要时将式(ⅠA)化合物异构体混合物分离为单一的异构体。
式(Ⅶ)化合物与式(Ⅷ)化合物的反应可以按照上述有关式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物的反应相同的反应条件进行。
上述补充的可任选的方法以及式(ⅠA)化合物的成盐也可以根据已知的方法进行。式(Ⅶ)和(Ⅷ)化合物是已知的或可按已知的方法制得。
当本发明的化合物中及其中间产品中有一些基团(在将其引入上述说明性反应之前必须加以保护)存在时，可根据有机化学中熟知的方法在进行反应之前进行保护，然后去保护。
根据本说明书所述的制备本发明化合物的方法，该中间化合物可以呈单一的异构体形式或其混合物的形式。优选呈单一的异构体形式。
药理学本发明的化合物对中枢神经系统(CNS)是活性的，并可作为例如镇颠痫剂用于治疗学，用于治疗帕金森氏病和作为神经保护剂，用于与正常的老化有关的降级法(degenerativeprocess)或病理学的情况，例如脑局部缺血;它们也可以用作抗抑制剂、安眠剂和镇痉剂。
本发明化合物对CNS的活性是在药理学方法的基础上进行评价的，例如，惊厥的拮抗作用和通过给老鼠静脉注射bicuculline而招致的死亡率(AntiepilepticDrugs，D.M.Woodburyetal.eds.，2ndedition，RavenPress，NewYork，1982)或最大电休克发作(electroshockseizure)的拮抗作用(MES)(Woodbury，L.A.andDavenportV.D.，Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.92;97-104，1952)。
该化合物和参照的抗惊厥剂的神经毒性通过rotorod试验评定(DunanandMiye.，J.Am.Pharm.Ass.Sci.Ed.，1957，46，208;Kinnardetal.，J.Pharmacol.Exp.Ther.1957，121，354;Horowitz.Nature，1963，200，369)。
例如，下列表1中概括了分别在MES试验和rotorod试验中以一组根据本发明的代表性化合物与现有技术的化合物(从WO-90/14334已知)2-(4-苄基-氨基苄基)氨基丙酰胺二盐酸盐(内码FCE26749)进行比较而得的活性和神经毒性数据表1 其中ED50表示治疗动物的50%有效剂量TD50表示治疗动物的50%毒性剂量TI表示治疗指数(TD50/ED50)FCE28622表示2-〔4-(4-氯苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐;
FCE28623表示2-〔4-(2-苯基乙基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐;
FCE28639表示2-〔4-(4-溴苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐;
FCE28640表示2-〔4-(4-氟苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐;
FCE28714表示2-〔4-(3-氯苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐;
FCE27232表示2-〔4-(3-氟苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐。
从上述对比试验数据可以明显看出，本发明的化合物比现有技术的化合物具有较好的治疗指数。
根据本发明，采用一种包括将有效量的本发明的一种化合物给病人服用的方法对病人进行治疗。
这样，本发明的化合物可用来治疗中枢神经系统紊乱，例如颠痫或帕金森氏病;或作为神经保护剂、抗抑制剂、安眠剂或镇痉剂。
于是，病人的状况可以改善。
本发明的化合物可以按不同的配料形式给药，例如口服，以片剂、胶囊、包糖衣-或覆膜的片剂、水溶液的形式;通过直肠给药(rectally)，以栓剂形式;胃肠外给药，例如肌肉注射或静脉注射或浸剂。
对于不同临床并发症的治疗方式必须适合考虑到的病理类型，通常，还要考虑到给药的途径，引入机体的化合物的形式以及涉及对象的年龄、体重和状况。
对于需要这种化合物的所有情况通常可采取口服方式。在紧急情况下，优选静脉注射的给药方式。对上述应用而言，本发明的化合物可以采取口服方式按例如约20-1500毫克/日的剂量给药。当然，该剂量范围可加以调节以达到最佳的治疗效果。
含有本发明化合物和与医药上容许的载体或稀释剂结合的药用组合物的性质自然取决于所要求的给药途径。该组合物可以按常规的方式以常用的成分配方。例如，本发明的化合物可以采取水溶液或油性溶液或悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、糖浆、滴剂或栓剂的形式给药。
例如，对于口服给药而言，含有本发明的化合物的药用组合物优选片剂、丸剂或胶囊，它们含有活性物质以及稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇、纤维素;润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁和硬脂酸钙，和/或聚乙二醇;或它们可以含粘结剂，例如淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、阿拉伯胶、黄耆胶、聚乙烯吡咯烷酮;解聚剂，例如淀粉、藻酸、藻酸盐、羟基乙酸淀粉钠;起泡配料;着色剂;增甜剂;湿润剂，例如卵磷脂、多乙氧基醚、十二烷基硫酸盐;以及通常用于药物配方的无毒的和药理学上不活泼的物质。所述药用制剂可以按已知的方法生产，例如采用混合、制粒、压片、包糖衣或覆膜的方法。
口服的分散液可以是例如糖浆、乳剂和悬浮液。
糖浆可以含例如作为载体的蔗糖或含甘油的蔗糖和/或甘露糖醇和/或山梨醇。
悬浮液和乳剂可以含例如作为载体的天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。
肌肉注射用的悬浮液或溶液可以含活性化合物以及医药上容许的载体，例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、乙二醇类，例如丙二醇和必要时适当量的利度卡因盐酸盐。
静脉注射或浸剂用的溶液可以含例如作为载体的无菌水或它们可以优选为无菌的等渗食盐水溶液的形式。
栓剂可以含活性化合物以及医药上容许的载体，例如可可油、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
下列实施例旨在对本发明作详细说明，对本发明绝无限制。
实施例1a)4-(3-氟苄基)氨基苯甲酸甲酯(1)在氮气气氛下搅拌的同时，将41g(0.219mol)4-氨基苯甲酸甲酯的盐酸盐悬浮于500ml无水甲醇中，添加10g(0.159mol)氰基硼氢钠。10分钟后，一次添加34.3g(0.199mol)3-氟苯甲醛。在室温下将该反应混合物搅拌7小时，并让其静置16小时。将该溶液过滤和蒸发，用水溶解，用二氯甲烷萃取三次。干燥和蒸发后，将粗残渣在硅胶上进行色层分离(淋洗剂环己烷/乙酸乙酯＝4/1)得到4-(3-氟苄基)氨基苯甲酸甲酯(27g;52%，m.p.107-110℃)。
b)4-〔N-叔丁氧基羰基-N-(3-氟苄基)〕氨基苯甲酸甲酯(2)将(1)(16g;0.0617mol)溶解于二氯甲烷(350ml)中，用4-二甲基氨基吡啶(10.8g;0.0617mol)、二碳酸二叔丁酯(26.9g;0.123mol)和三乙胺(12.4ml)在室温下处理3小时。蒸发和在硅胶上纯化残余物后(淋洗剂环己烷/乙酸乙酯＝7/3)，得到19g(86%)无色油剂(2)。
c)4-〔N-叔丁氧基羰基-N-(3-氟苄基)〕氨基苄基醇(3)将N-BOC-氨基酯(2)(19g;0.0528mol)在氮气气氛下溶解于500ml乙醚中，在搅拌的同时保持在-70℃。当温度保持在-70至-60℃时，缓慢地将1.2M的二异丁基氢化铝(DIBAH)(110ml;0.132mol)溶液滴加到该溶液中。在-70℃经过30分钟后，滴加乙酸乙酯(31ml)，并使温度升高到-20℃;然后，小心地添加水(15ml)，将所得混合物在室温下保持1小时。过滤并用乙酸乙酯洗涤该残渣后，萃取，并在无水硫酸钠上干燥和蒸发，得到(16.1g;92%)的油剂(3)。
d)4-〔N-叔丁氧基羰基-N-(3-氟苄基)〕氨基苯甲醛(4)在氮气气氛和搅拌下，于-70℃将溶于50ml二氯甲烷的10.2ml(0.0724mol)三氟乙酸酐添加到溶于250ml二氯甲烷的DMSO(8.2ml;0.116mol)混合物中。15分钟后，在1小时内滴加溶于100ml二氯甲烷的4-〔N-叔丁氧基羰基-N-(3-氟苄基)〕氨基苄基醇溶液。在-70℃下30分钟后，将温度升高到-20℃，在搅拌的同时，添加65ml三乙胺。让该混合物在室温下静置1小时，然后添加盐水，分离有机层，在硫酸钠上干燥并蒸发，所得油性残余物通过快速色层分离(淋洗剂环己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到白色的固体(4)(7.5g;47%;m.p.87-90℃)。
实施例2a)(S)-2-〔4-(N-叔丁氧基羰基-N-(3-氟苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺将(S)-( )2-氨基丙酰胺盐酸盐(2.7g;0.0217mol)在氮气气氛和搅拌下溶于甲醇(70ml)中;将2.7g4 分子筛添加到该溶液中。在室温下用1份氰基硼氢钠(1g;0.0157mol)处理所生成的悬浮物。将6.5g(0.0197mol)4-〔N-叔丁氧基羰基-N-(3-氟苄基)〕氨基-苯甲醛(4)添加到该混合物中，在室温下保持反应3小时。过滤后，蒸发，所得粗油通过快速色层分离(淋洗剂二氯甲烷/甲醇/30%NH4OH190/10/1)纯化，得到油剂(S)-2-〔4-(N-叔丁氧基羰基-N-(3-氟苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺(5g;64%)。
b)(S)-2-〔4-(3-氟苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺的二盐酸盐〔FCE27232A〕将5g(0.0124mol)2-〔4-(N-叔丁氧基羰基-N-(3-氟苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺溶于3.5N HCl的乙醇溶液中，将该混合物在室温下搅拌3.5小时。去保护完毕后，将该溶液蒸发，用无水乙醇溶解，蒸发。将该固体残渣在乙醚中弄细，过滤，用醚洗涤，在50℃/3乇下干燥3小时。得到3.1g(67%)标题化合物的白色片剂(m.p.170℃dec.)，〔α〕25D 3.1(C＝1.2DMF)。
类似地，从(4)和(R)-(-)-2-氨基丙酰胺开始，可得到R-对映体;m.p.170℃(dec.);〔α〕25D-3.0(C＝1.1DMF)。
类似地，从相应的醛和适当的α-氨基酰胺开始，可得到下列呈R或S-对映体形式的化合物。
2-〔4-(2-氟苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐，m.p.135℃(dec.);
2-〔4-(2-氯苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐;
2-〔4-(3-氯苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐，m.p.180℃(dec.);
2-〔4-(2-溴苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐;
2-〔4-(3-溴苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐，m.p.180℃(dec.);
2-〔4-(4-氟苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐，m.p.195℃(dec.);
2-〔4-(4-溴苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐，m.p.170℃(dec.);
2-〔4-(4-氯苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐，m.p.150℃(dec.);
2-4-〔2-(2-氟苯基)乙基〕氨基苄基氨基丙酰胺二盐酸盐;
2-4-〔2-(3-氟苯基)乙基〕氨基苄基氨基丙酰胺二盐酸盐;
2-4-〔3-(2-氟苯基)丙基〕氨基苄基氨基丙酰胺二盐酸盐;
2-4-〔3-(3-氟苯基)丙基〕氨基苄基氨基丙酰胺二盐酸盐;
2-〔4-(2-苯基乙基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐，m.p.145℃(dec.);
2-〔4-(3-苯基丙基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐;
2-〔4-(4-苯基丁基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐;
2-4-〔4-(2-氟苯基)丁基〕氨基苄基氨基丙酰胺二盐酸盐;
2-4-〔4-(3-氟苯基)丁基〕氨基苄基氨基丙酰胺二盐酸盐;
2-〔4-(2-甲氧基苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐;
2-〔4-(3-甲氧基苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐;
2-〔4-(2-三氟甲基苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐;和2-〔4-(3-三氟甲基苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐。
实施例3每片重300mg并含100mg活性物质的片剂可按如下方法生产组成(对500片而言)2-〔4-(3-氟苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺二盐酸盐500g乳糖710g
玉米淀粉237.5g滑石粉37.5g硬脂酸镁15g将2-〔4-(3-氟苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺甲磺酸二盐酸盐、乳糖和一半玉米淀粉混合;然后，将该混合物强制通过筛孔为0.5mm的筛。将玉米淀粉(18g)悬浮于温水中(180ml)。
用所得的浆料将该粉末制粒。将该颗粒干燥，在筛孔为1.4mm的筛上弄成粉末，然后，加入剩余量的淀粉、滑石和镁，仔细地混合，并加工成片剂。
权利要求
1.一种式(Ⅰ)的化合物 式中n是1-4的整数；R和R1(各自相同或不同)是氢、卤素、三氟甲基或C1-C4烷氧基；R2是氢或C1-C4烷基；或其在医药上容许的盐；且其中，当R是氢，R1是氢或卤素和n为1时，R2不是氢或甲基。
2.根据权利要求1的式(Ⅰ)的化合物，其中n是1、2、3或4;R是氢;R1是氢、卤素、C1-C4烷氧基或三氟甲基;和R2是C1-C4烷基;或其在医药上容许的盐。
3.一种如下的化合物2-〔4-(2-甲氧基苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-〔4-(3-甲氧基苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-〔4-(2-三氟甲基苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-〔4-(3-三氟甲基苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-｛4-〔2-(2-氟苯基)乙基〕氨基苄基｝氨基丙酰胺;2-｛4-〔2-(3-氟苯基)乙基〕氨基苄基｝氨基丙酰胺;2-｛4-〔3-(2-氟苯基)丙基〕氨基苄基｝氨基丙酰胺;2-｛4-〔3-(3-氟苯基)丙基〕氨基苄基｝氨基丙酰胺;2-｛4-〔4-(3-氟苯基)丁基〕氨基苄基｝氨基丙酰胺;2-〔4-(3-苯基丙基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-〔4-(2-苯基乙基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-｛4-〔4-(2-氟苯基)丁基〕氨基苄基｝氨基丙酰胺;2-〔4-(4-苯基丁基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;它或是单一的(S)或(R)异构体或是其混合物或其在医药上容许的盐。
4.一种式(ⅠA)的化合物 式中，R3是氢，或其在医药上容许的盐。
5.一种如下的化合物2-〔4-(4-氟苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-〔4-(4-氯苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-〔4-(4-溴苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-〔4-(3-氟苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-〔4-(3-氯苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-〔4-(2-溴苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-〔4-(2-氯苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-〔4-(2-氟苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-〔4-(3-溴苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;它或是单一的(S)或(R)异构体或是其混合物或其在医药上容许的盐。
6.一种制备如权利要求1中所述的式(Ⅰ)化合物或其在医药上容许的盐的方法，该方法包括a)将式(Ⅱ)的化合物 (式中，R、R1和n的定义如权利要求1中所述)与式(Ⅲ)的化合物反应 (式中，R2的定义如权利要求1中所述);或b)将式(Ⅳ)的化合物或其活性的衍生物 (式中，R、R1、R2和n的定义如权利要求1中所述)与氨反应;或c)将式(Ⅴ)的化合物 (式中，R、R1和n的定义如权利要求1中所述)与式(Ⅵ)的化合物反应 式中，W是卤素原子和R2的定义如权利要求1中所述;和必要时，将式(Ⅰ)的化合物转化为另一种式(Ⅰ)的化合物，和/或必要时将本发明的化合物转化为医药上容许的盐，和/或必要时将盐转化为游离的化合物，和/或必要时将本发明化合物的异构体混合物转化为单一的异构体。
7.一种制备如权利要求4中所述的式(ⅠA)化合物或其在医药上容许的盐的方法，该方法包括将式(Ⅶ)化合物 (式中，R3的定义如权利要求4中所述)与式(Ⅷ)化合物反应 (Ⅷ)和必要时将式(ⅠA)化合物转化为另一种式(ⅠA)的化合物和/或必要时，将式(ⅠA)化合物转化为医药上容许的盐，和/或必要时将一种盐转化为游离的化合物，和/或必要时将式(ⅠA)化合物异构体混合物分离为单一的异构体。
8.一种药用组合物，它包括医药上容许的载体和/或稀释剂和如权利要求1或4中所述的作为主要活性成分的式(Ⅰ)或式(ⅠA)的化合物或其在医药上容许的盐。
9.根据权利要求1或4中所述的式(Ⅰ)或式(ⅠA)的化合物或其在医药上容许的盐，可用作镇颠痫剂、抗帕金森氏病剂、神经保护剂、抗抑制剂、镇痉剂或安眠剂。
10.根据权利要求1或4中所述的式(Ⅰ)或式(ⅠA)的化合物用于制备用作镇颠痫剂、抗帕金森氏病剂、神经保护剂、抗抑制剂、镇痉剂或安眠剂的药用组合物。
全文摘要
本发明提供了一种新型的式(Ⅰ)化合物或其在医药上容许的盐。其中，n、R、R
文档编号C07C237/06GK1104018SQ94190169
公开日1995年6月21日 申请日期1994年3月15日 优先权日1993年4月1日
发明者M·瓦拉斯, P·多斯特尔特, P·佩瓦罗拉, A·邦斯诺瑞 申请人:法米塔利亚·卡洛·埃巴有限责任公司
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