专利名称：抑制髓过氧化物酶活性的方法
自身免疫性疾病涉及细胞和体液介导的免疫的迷乱调节，这些疾病通常与抗自身抗原的异常或增强的T细胞、B细胞和巨噬细胞效应器功能有关。据信上述对抗自身抗原的细胞成分的激活涉及与自身耐受性有关的反馈机制的中断。自身免疫性疾病包括所有的临床病症，尽管靶器官中的差异具有许多相似性。这些包括其在育龄妇女中的优势，其中女性与男性的比率在桥本甲状腺炎中为50∶1，在全身性红斑狼疮中为10∶1，在重症肌无力中为2∶1(Ahmed等人，AmJ.Path.，121∶531(1985))。另外，这些疾病全部具有如下特征慢性、临床缓解的趋势和不明原因的“突发”，并且涉及其它器官。当存在自身抗体时，几乎全部自身免疫疾病均表现出第Ⅱ类抗原的不适当的表达、巨噬细胞的激活以及T细胞对靶器官的渗透，但不大了解导致疾病激活的触发机制和疾病过程。因此，对这些疾病的治疗不很满意，目前涉及使用金盐、甲氨蝶呤、抗疟药、糖皮质激素类(甲基强的松龙)和其它免疫抑制剂，以及血浆分离法和在诱导耐受性方面的偿试。在过去十年里自身免疫性疾病的治疗没有实质进步，主要是涉及使用非甾类和甾类抗炎药以治疗所述疾病的症状。显然，当需要抑制抗宿主的特定免疫应答时，比如用糖皮质激素类进行的全身性免疫抑制疗法具有多种副作用的不利因素，并且经免疫抑制的患者处于易患其它感染和非感染性疾病的更大危险之中。
多形核白细胞(PMNL)在炎性疾病中起调节作用。当被激活时，这些细胞合成并释放氧集中的分子(oxygen-centeredmolecules)、化学吸引剂、和水解酶。有证据表明，在例如慢性炎性疾病、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮等许多疾病中，氧集中的分子起着不利的作用。例如，在自身免疫性疾病、全身性红斑狼疮情形下，炎性反应其开始是自身抗原刺激其宿主中性白细胞或多形核白细胞，以分泌损害周围细胞和组织的强氧化剂。
雌激素表现出与自身免疫疾病有关，虽然它在疾病进程或消退中的作用是复杂的，并且有赖于自身免疫疾病的性质。例如雌激素对类风湿性关节炎表现出有改善效果，而对全身性狼疮则表现出有加剧作用(Chander&Spector;Ann.Rheum.Dis.50∶139)。正如Jansson所报道(FreeRadResComms，14(3)，195-208，(1991)，该文献收编在本文中作为参考文献)，雌激素增强多形核白细胞产生的一种酶-髓过氧化物酶的活性，所述酶调节由过氧化氢产生氧化剂。这种酶使过氧化氢转化成次氯酸(一种强氧化剂)。通过增强酶活性，并因此存在次氯酸，增加了对慢性炎性/自身性免疫疾病中的组织、细胞和各种大分子增强氧化作用的可能性。
本发明提供了抑制髓过氧化物酶活性的方法，该方法包括给需要这种治疗的人施用有效量的式Ⅰ化合物及其药学上适用盐和溶剂化物，
其中R1和R3各自独立地为氢、-CH3、 (C1-C6烷基)、或 ，这里Ar为任意取代的苯基，R2选自吡咯烷子基(pyrrolidino)、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。
本发明还包括一种抑制与髓过氧化物酶过量有关的生理病症的方法，该方法包括给需要这种治疗的人施用有效量的式Ⅰ化合物。
本发明发现选自2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩类(苯并噻吩类)的式Ⅰ化合物可用于抑制髓过氧化物酶活性或者至少部分由于所述酶活性或其蛋白过量所致的生理病症的方法。本发明提供的治疗和预防治疗是通过给需要这种治疗的人施对于抑制髓过氧化物酶活性或至少部分由其所致的生理病症有效剂量的式Ⅰ化合物或者其药学上适用的盐或溶剂化物来实现。
术语“抑制”包括其通常已接受的意义，包括阻止、防止、遏制和减慢、终止或逆转所述疾病的进程、严重性或所致症状。因此，本发明方法包括治疗和/或预防治疗(当适当时)。
术语“与髓过氧化物酶过量有关的病症”包括那些涉及某一处存在不适当量的髓过氧化物酶或髓过氧化物酶的反应、或者其作用或活性的病症。所述病症的实例包括全身性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、重症肌无力、炎风湿性关节炎、多发性硬化、急性感染性多神经炎、以及肾小球性肾炎。
雷洛昔芬是本发明优选的化合物，它是其中R1和R3为氢并且R2为1-哌啶基的式Ⅰ化合物的盐酸盐。
一般来讲，至少一种式Ⅰ化合物可以与常用的赋形剂、稀释剂或载体进行配制并且可压制成片剂，或者也可以配制成方便口服给药的酏剂或溶液剂，或通过肌内或静脉途径给药。本发明化合物还可以经皮给药，并且可以配制成缓释剂型等。
可以按照已有的方法制备本发明方法中使用的化合物，如按美国专利4，133，814、4，418，068和4，380，635所述方法进行制备，所有这些文献均收编在本发明中作为参考。一般来讲，该方法从带有6-羟基和2-(4-羟基苯基)基团的苯并[b]噻吩开始。起始化合物被保护、酰化并且进行脱保护，生成式Ⅰ化合物。以上美国专利叙述了制备上述化合物的实施例。术语“任意取代的苯基”包括苯基和用C1～C6烷基、C1～C4烷氧基、羟基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基一次或二次取代的苯基。
用于本发明方法的化合物可以与多种有机和无机酸、碱生成药学上适用的酸和碱加成盐，药学上适用的酸和碱加成盐包括通常用于药物化学上的生理上适用的盐。所述盐也包括在本发明的范围内。用于生成上述盐的典型的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。可以应用由有机酸生成的盐，有机酸例如有脂肪族一或二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸、以及芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸。所述药学上适用的盐因此包括乙酸盐、苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻-乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、羟基乙酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯代苯磺酸盐、乙烷磺酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选的盐是盐酸盐。
药学上适用的酸加成盐一般可通过式Ⅰ化合物与等摩尔或过量的酸反应制得。反应物通常于互溶剂如乙醚或苯中进行反应。盐一般在约1小时～10天内从溶液中析出，并且可以经过滤分离，或者按常规方法除去溶剂。
通常用于生成盐的碱包括氢氧化铵、碱金属和碱土金属氢氧化物、碳酸盐，以及脂肪族的伯、仲、叔胺和脂肪族二胺。用于制备加成盐的碱尤其包括氢氧化铵、碳酸钾、甲胺、二乙胺、乙二胺和环己胺。
与化合物(由该化合物衍生得到盐)相比较，药学上适用的盐一般具有提高溶解度的性质，因此它们通常更适用于配制液剂或乳剂。
药物制剂可以按本技术领域已知的方法制备。例如，将化合物与常用的赋形剂、稀释剂或载体一起配制，并可配制成片剂、胶囊剂、混悬液剂、粉剂等。适用于上述制剂的赋形剂、稀释剂和载体包括填充剂和增量剂如淀粉、糖、甘露糖醇以及硅衍生物;粘合剂如羧甲基纤维素和其他的纤维素衍生物，藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮;湿润剂如甘油;崩解剂如碳酸钙和碳酸氢钠;阻滞溶解剂如石蜡;吸收促进剂如季铵化合物;表面活性剂如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯;吸附载体如高岭土和膨润土;以及润滑剂如滑石、硬脂酸钙和硬脂酸镁以及固体聚乙二醇。
本发明化合物也可以配制成方便口服的酏剂或溶液剂，或者配制成适于非经胃肠道(如经肌内、皮下或静脉途径)给药的溶液剂。另外，本发明化合物还非常适用于配制成缓释剂型等。缓释制剂可以这样构成，以使它们仅仅或最好在肠道的特定部位并可能在一定时间内释放活性成分。包衣材料、包袋材料和保护材料可以由例如聚合物质或蜡制得。
为抑制髓过氧化物酶活性或与其有关的生理病症需应用的本发明式Ⅰ化合物的具体剂量将取决于由主治医师决定的病症的严重性、给药途径以及有关的因素。一般来讲，每天接受的有效剂量为约0.1～1000mg，更一般的是约50～200mg。该剂量每天将对需要这种治疗的患者一次或分大约三次、或根据需要分更多次施用，以便有效地治疗或预防所述活性或病症。
正如施用带有碱性基团(如哌啶子基环)的药物时惯用其酸加成盐一样，以酸加成盐的形式施用式Ⅰ化合物通常是优选的。优选给老年人(例如绝经后的妇女)施用本发明化合物。为此，可利用下述口服剂型的药物。
制剂在下述制剂中“活性成分”是指式Ⅰ化合物。
制剂1明胶胶囊剂硬明胶胶囊剂按下面方法制备成分量(mg/胶囊)活性成分0.1-1000淀粉,NF0-650可流动的淀粉粉末0-650聚硅氧烷流体(350厘沲)0-15将上述成分混合，通过美国45号筛并将其装入硬明胶胶囊。
已经制备的雷洛昔芬具体的胶囊剂实施例包括下述制剂制剂2雷洛昔芬胶囊剂成分量(mg/胶囊)雷洛昔芬1淀粉,NF112可流动的淀粉粉末225.3聚硅氧烷流体(350厘沲)1.7制剂3:雷洛昔芬胶囊剂成分量(mg/胶囊)雷洛昔芬5淀粉,NF108可流动的淀粉粉末225.3聚硅氧烷流体(350厘沲)1.7制剂4:雷洛昔芬胶囊剂成分量(mg/胶囊)雷洛昔芬10淀粉,NF103可流动的淀粉粉末225.3聚硅氧烷流体(350厘沲)1.7制剂5:雷洛昔芬胶囊剂成分量(mg/胶囊)雷洛昔芬50淀粉,NF150可流动的淀粉粉末397
聚硅氧烷流体(350厘沲)3.0按照合理的改变,还可以将上述具体的制剂进行变化。
用下述成分制备片剂:
制剂6:片剂成分量(mg/片)雷洛昔芬0.1～1000微晶纤维素0～650煅制的二氧化硅0～650硬脂酸0～15将上述成分混合并压制成片剂。
另外,每片含0.1～1000mg活性成分的片剂可以按下法制备:
制剂7:片剂成分量(mg/片)活性成分0.1～1000淀粉45微晶纤维素35聚乙烯吡咯烷酮(为10%的水溶液)4羧甲基纤维素钠4.5
硬脂酸镁0.5滑石1将活性成分、淀粉和纤维素通过美国45号筛，并充分地混合。使聚乙烯吡咯烷酮溶液与得到的粉末混合，然后再通过美国14号筛。得到的颗粒于50～60℃干燥并通过美国18号筛。将预先通过美国60号筛的羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石加到颗粒中，在混合以后将其在压片机上压制成片剂。
每5ml剂量含0.1～1000mg活性成分的混悬液剂可按下法制备制剂8混悬液剂成分量(mg/5ml)活性成分0.1～1000mg羧甲基纤维素钠50mg糖浆1.25mg苯甲酸溶液0.10ml调味剂适量着色剂适量纯水加至5ml将药物通过美国45号筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合物，得到调匀的糊状物。用一些水将苯甲酸溶液、调味剂、着色剂稀释，然后于搅拌下加入。再加入足量的水至所需体积。
试验方法试验1为研究式Ⅰ化合物对髓过氧化物酶活性的抑制性质，使用如Jansson所述方法(文献同前)进行试验1和试验2。
在该试验中，在加入的过氧化氢存在下，用雌三醇刺激人多形核白细胞以增强髓过氧化物酶活性。用化学发光法测量由次氯酸导致的鲁米诺的转化。反应混合物的组成为细胞(106)、药物或式Ⅰ化合物(1μM)、过氧化氢(0.1mM)、以及鲁米诺(0.2mM)，将反应混合物在37℃培养。
药物光单位未加1.57它莫西芬2.00ICI164，3841.7417-β-雌二醇3.426雷洛昔芬1.967雌酮2.425雌三醇2.76雌三醇 它莫西芬2.69雌三醇 ICI2.40雌三醇 雷洛昔芬1.26如上述测定结果所示，雌激素及其类似物刺激髓过氧化物酶活性。雷洛昔芬，而不是它莫西芬，拮抗雌三醇刺激的化学发光。
试验2
在鲁米诺存在下，于37℃将纯化的人髓过氧化物酶与药物(雌激素或化合物A)一起培养。加入底物、过氧化氢，并测量化学发光。反应混合物为髓过氧化物酶(MPE)(250ng)、药物或化合物A(10μM，经滴定)、过氧化氢(1mm)、以及鲁米诺(0.2mm)。在下文中，化合物A是其中R1和R3为氢并且R2为1-吡咯烷基的化合物。
条件光单位未加MPE雌酮1.43雌三醇1.44化合物A1.30含MPE二甲亚砜10.67雌酮9.60二甲亚砜11.36雌三醇11.55二甲亚砜10.48化合物A6.43雌激素及其类似物对MPE活性几乎没有或没有效果，但化合物A降低约50%的纯化MPE活性。
试验3选5-50名患全身性红斑狼疮或类风湿性关节炎的妇女作临床研究。由于这些疾病存在特异反应性和主观性，该研究设安慰剂对照组，即将受试妇女分成两组，一组接受式Ⅰ化合物作为活性药，另一组接受安慰剂。试验组的妇女，每天口服50-200mg药物。接连进行该治疗3～12个月。精确记录两组中症状的数目和严重程度并在试验结束时将这些结果进行比较。将各组成员之间的结果进行比较，此外，还将各个患者的结果与试验开始之前各个患者报告的症状进行比较。
式Ⅰ化合物在上述至少一个试验中具有正性效果，表明了式Ⅰ化合物的效用。
权利要求
1.用于抑制髓过氧化物酶活性的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物， 其中R1和R3各自独立地为氢、-CH3、 (C1-C6烷基)、 ，这里Ar是任意取代的苯基；R2选自吡咯烷子基、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物是其盐酸盐。
3.权利要求1的化合物，其中其给药是预防性的。
4.权利要求1的化合物，其中所述化合物是下式化合物或其盐酸盐，
5.用于抑制与髓过氧化物酶过量有关的生理病症的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物， 其中R1和R3各自独立地为氢、-CH3、 (C1-C6烷基)、或 ，这里Ar是任意取代的苯基;R2选自吡咯烷子基、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。
6.权利要求5的化合物，其中所述化合物是其盐酸盐。
7.权利要求5的化合物，其中其给药是预防性的。
8.权利要求5的化合物，其中所述化合物是下式化合物或其盐酸盐，
9.权利要求5的化合物，其中所述病症选自全身性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、重症肌无力、类风湿性关节炎、多发性硬化症、急性感染性多神经炎、或肾小球性肾炎。
全文摘要
一种抑制髓过氧化物酶活性或与其过量有关的生理病症的方法，包括给需要治疗的患者施用有效量的式(I)化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物，R
文档编号C07D333/56GK1109884SQ9411974
公开日1995年10月11日 申请日期1994年12月19日 优先权日1993年12月21日
发明者A·L·格雷斯布雷克 申请人:伊莱利利公司
自身免疫性疾病涉及细胞和体液介导的免疫的迷乱调节，这些疾病通常与抗自身抗原的异常或增强的T细胞、B细胞和巨噬细胞效应器功能有关。据信上述对抗自身抗原的细胞成分的激活涉及与自身耐受性有关的反馈机制的中断。自身免疫性疾病包括所有的临床病症，尽管靶器官中的差异具有许多相似性。这些包括其在育龄妇女中的优势，其中女性与男性的比率在桥本甲状腺炎中为50∶1，在全身性红斑狼疮中为10∶1，在重症肌无力中为2∶1(Ahmed等人，AmJ.Path.，121∶531(1985))。另外，这些疾病全部具有如下特征慢性、临床缓解的趋势和不明原因的“突发”，并且涉及其它器官。当存在自身抗体时，几乎全部自身免疫疾病均表现出第Ⅱ类抗原的不适当的表达、巨噬细胞的激活以及T细胞对靶器官的渗透，但不大了解导致疾病激活的触发机制和疾病过程。因此，对这些疾病的治疗不很满意，目前涉及使用金盐、甲氨蝶呤、抗疟药、糖皮质激素类(甲基强的松龙)和其它免疫抑制剂，以及血浆分离法和在诱导耐受性方面的偿试。在过去十年里自身免疫性疾病的治疗没有实质进步，主要是涉及使用非甾类和甾类抗炎药以治疗所述疾病的症状。显然，当需要抑制抗宿主的特定免疫应答时，比如用糖皮质激素类进行的全身性免疫抑制疗法具有多种副作用的不利因素，并且经免疫抑制的患者处于易患其它感染和非感染性疾病的更大危险之中。
多形核白细胞(PMNL)在炎性疾病中起调节作用。当被激活时，这些细胞合成并释放氧集中的分子(oxygen-centeredmolecules)、化学吸引剂、和水解酶。有证据表明，在例如慢性炎性疾病、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮等许多疾病中，氧集中的分子起着不利的作用。例如，在自身免疫性疾病、全身性红斑狼疮情形下，炎性反应其开始是自身抗原刺激其宿主中性白细胞或多形核白细胞，以分泌损害周围细胞和组织的强氧化剂。
雌激素表现出与自身免疫疾病有关，虽然它在疾病进程或消退中的作用是复杂的，并且有赖于自身免疫疾病的性质。例如雌激素对类风湿性关节炎表现出有改善效果，而对全身性狼疮则表现出有加剧作用(Chander&Spector;Ann.Rheum.Dis.50∶139)。正如Jansson所报道(FreeRadResComms，14(3)，195-208，(1991)，该文献收编在本文中作为参考文献)，雌激素增强多形核白细胞产生的一种酶-髓过氧化物酶的活性，所述酶调节由过氧化氢产生氧化剂。这种酶使过氧化氢转化成次氯酸(一种强氧化剂)。通过增强酶活性，并因此存在次氯酸，增加了对慢性炎性/自身性免疫疾病中的组织、细胞和各种大分子增强氧化作用的可能性。
本发明提供了抑制髓过氧化物酶活性的方法，该方法包括给需要这种治疗的人施用有效量的式Ⅰ化合物及其药学上适用盐和溶剂化物，
其中R1和R3各自独立地为氢、-CH3、 (C1-C6烷基)、或 ，这里Ar为任意取代的苯基，R2选自吡咯烷子基(pyrrolidino)、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。
本发明还包括一种抑制与髓过氧化物酶过量有关的生理病症的方法，该方法包括给需要这种治疗的人施用有效量的式Ⅰ化合物。
本发明发现选自2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩类(苯并噻吩类)的式Ⅰ化合物可用于抑制髓过氧化物酶活性或者至少部分由于所述酶活性或其蛋白过量所致的生理病症的方法。本发明提供的治疗和预防治疗是通过给需要这种治疗的人施对于抑制髓过氧化物酶活性或至少部分由其所致的生理病症有效剂量的式Ⅰ化合物或者其药学上适用的盐或溶剂化物来实现。
术语“抑制”包括其通常已接受的意义，包括阻止、防止、遏制和减慢、终止或逆转所述疾病的进程、严重性或所致症状。因此，本发明方法包括治疗和/或预防治疗(当适当时)。
术语“与髓过氧化物酶过量有关的病症”包括那些涉及某一处存在不适当量的髓过氧化物酶或髓过氧化物酶的反应、或者其作用或活性的病症。所述病症的实例包括全身性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、重症肌无力、炎风湿性关节炎、多发性硬化、急性感染性多神经炎、以及肾小球性肾炎。
雷洛昔芬是本发明优选的化合物，它是其中R1和R3为氢并且R2为1-哌啶基的式Ⅰ化合物的盐酸盐。
一般来讲，至少一种式Ⅰ化合物可以与常用的赋形剂、稀释剂或载体进行配制并且可压制成片剂，或者也可以配制成方便口服给药的酏剂或溶液剂，或通过肌内或静脉途径给药。本发明化合物还可以经皮给药，并且可以配制成缓释剂型等。
可以按照已有的方法制备本发明方法中使用的化合物，如按美国专利4，133，814、4，418，068和4，380，635所述方法进行制备，所有这些文献均收编在本发明中作为参考。一般来讲，该方法从带有6-羟基和2-(4-羟基苯基)基团的苯并[b]噻吩开始。起始化合物被保护、酰化并且进行脱保护，生成式Ⅰ化合物。以上美国专利叙述了制备上述化合物的实施例。术语“任意取代的苯基”包括苯基和用C1～C6烷基、C1～C4烷氧基、羟基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基一次或二次取代的苯基。
用于本发明方法的化合物可以与多种有机和无机酸、碱生成药学上适用的酸和碱加成盐，药学上适用的酸和碱加成盐包括通常用于药物化学上的生理上适用的盐。所述盐也包括在本发明的范围内。用于生成上述盐的典型的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。可以应用由有机酸生成的盐，有机酸例如有脂肪族一或二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸、以及芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸。所述药学上适用的盐因此包括乙酸盐、苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻-乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、羟基乙酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯代苯磺酸盐、乙烷磺酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选的盐是盐酸盐。
药学上适用的酸加成盐一般可通过式Ⅰ化合物与等摩尔或过量的酸反应制得。反应物通常于互溶剂如乙醚或苯中进行反应。盐一般在约1小时～10天内从溶液中析出，并且可以经过滤分离，或者按常规方法除去溶剂。
通常用于生成盐的碱包括氢氧化铵、碱金属和碱土金属氢氧化物、碳酸盐，以及脂肪族的伯、仲、叔胺和脂肪族二胺。用于制备加成盐的碱尤其包括氢氧化铵、碳酸钾、甲胺、二乙胺、乙二胺和环己胺。
与化合物(由该化合物衍生得到盐)相比较，药学上适用的盐一般具有提高溶解度的性质，因此它们通常更适用于配制液剂或乳剂。
药物制剂可以按本技术领域已知的方法制备。例如，将化合物与常用的赋形剂、稀释剂或载体一起配制，并可配制成片剂、胶囊剂、混悬液剂、粉剂等。适用于上述制剂的赋形剂、稀释剂和载体包括填充剂和增量剂如淀粉、糖、甘露糖醇以及硅衍生物;粘合剂如羧甲基纤维素和其他的纤维素衍生物，藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮;湿润剂如甘油;崩解剂如碳酸钙和碳酸氢钠;阻滞溶解剂如石蜡;吸收促进剂如季铵化合物;表面活性剂如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯;吸附载体如高岭土和膨润土;以及润滑剂如滑石、硬脂酸钙和硬脂酸镁以及固体聚乙二醇。
本发明化合物也可以配制成方便口服的酏剂或溶液剂，或者配制成适于非经胃肠道(如经肌内、皮下或静脉途径)给药的溶液剂。另外，本发明化合物还非常适用于配制成缓释剂型等。缓释制剂可以这样构成，以使它们仅仅或最好在肠道的特定部位并可能在一定时间内释放活性成分。包衣材料、包袋材料和保护材料可以由例如聚合物质或蜡制得。
为抑制髓过氧化物酶活性或与其有关的生理病症需应用的本发明式Ⅰ化合物的具体剂量将取决于由主治医师决定的病症的严重性、给药途径以及有关的因素。一般来讲，每天接受的有效剂量为约0.1～1000mg，更一般的是约50～200mg。该剂量每天将对需要这种治疗的患者一次或分大约三次、或根据需要分更多次施用，以便有效地治疗或预防所述活性或病症。
正如施用带有碱性基团(如哌啶子基环)的药物时惯用其酸加成盐一样，以酸加成盐的形式施用式Ⅰ化合物通常是优选的。优选给老年人(例如绝经后的妇女)施用本发明化合物。为此，可利用下述口服剂型的药物。
制剂在下述制剂中“活性成分”是指式Ⅰ化合物。
制剂1明胶胶囊剂硬明胶胶囊剂按下面方法制备成分量(mg/胶囊)活性成分0.1-1000淀粉,NF0-650可流动的淀粉粉末0-650聚硅氧烷流体(350厘沲)0-15将上述成分混合，通过美国45号筛并将其装入硬明胶胶囊。
已经制备的雷洛昔芬具体的胶囊剂实施例包括下述制剂制剂2雷洛昔芬胶囊剂成分量(mg/胶囊)雷洛昔芬1淀粉,NF112可流动的淀粉粉末225.3聚硅氧烷流体(350厘沲)1.7制剂3:雷洛昔芬胶囊剂成分量(mg/胶囊)雷洛昔芬5淀粉,NF108可流动的淀粉粉末225.3聚硅氧烷流体(350厘沲)1.7制剂4:雷洛昔芬胶囊剂成分量(mg/胶囊)雷洛昔芬10淀粉,NF103可流动的淀粉粉末225.3聚硅氧烷流体(350厘沲)1.7制剂5:雷洛昔芬胶囊剂成分量(mg/胶囊)雷洛昔芬50淀粉,NF150可流动的淀粉粉末397
聚硅氧烷流体(350厘沲)3.0按照合理的改变,还可以将上述具体的制剂进行变化。
用下述成分制备片剂:
制剂6:片剂成分量(mg/片)雷洛昔芬0.1～1000微晶纤维素0～650煅制的二氧化硅0～650硬脂酸0～15将上述成分混合并压制成片剂。
另外,每片含0.1～1000mg活性成分的片剂可以按下法制备:
制剂7:片剂成分量(mg/片)活性成分0.1～1000淀粉45微晶纤维素35聚乙烯吡咯烷酮(为10%的水溶液)4羧甲基纤维素钠4.5
硬脂酸镁0.5滑石1将活性成分、淀粉和纤维素通过美国45号筛，并充分地混合。使聚乙烯吡咯烷酮溶液与得到的粉末混合，然后再通过美国14号筛。得到的颗粒于50～60℃干燥并通过美国18号筛。将预先通过美国60号筛的羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石加到颗粒中，在混合以后将其在压片机上压制成片剂。
每5ml剂量含0.1～1000mg活性成分的混悬液剂可按下法制备制剂8混悬液剂成分量(mg/5ml)活性成分0.1～1000mg羧甲基纤维素钠50mg糖浆1.25mg苯甲酸溶液0.10ml调味剂适量着色剂适量纯水加至5ml将药物通过美国45号筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合物，得到调匀的糊状物。用一些水将苯甲酸溶液、调味剂、着色剂稀释，然后于搅拌下加入。再加入足量的水至所需体积。
试验方法试验1为研究式Ⅰ化合物对髓过氧化物酶活性的抑制性质，使用如Jansson所述方法(文献同前)进行试验1和试验2。
在该试验中，在加入的过氧化氢存在下，用雌三醇刺激人多形核白细胞以增强髓过氧化物酶活性。用化学发光法测量由次氯酸导致的鲁米诺的转化。反应混合物的组成为细胞(106)、药物或式Ⅰ化合物(1μM)、过氧化氢(0.1mM)、以及鲁米诺(0.2mM)，将反应混合物在37℃培养。
药物光单位未加1.57它莫西芬2.00ICI164，3841.7417-β-雌二醇3.426雷洛昔芬1.967雌酮2.425雌三醇2.76雌三醇 它莫西芬2.69雌三醇 ICI2.40雌三醇 雷洛昔芬1.26如上述测定结果所示，雌激素及其类似物刺激髓过氧化物酶活性。雷洛昔芬，而不是它莫西芬，拮抗雌三醇刺激的化学发光。
试验2
在鲁米诺存在下，于37℃将纯化的人髓过氧化物酶与药物(雌激素或化合物A)一起培养。加入底物、过氧化氢，并测量化学发光。反应混合物为髓过氧化物酶(MPE)(250ng)、药物或化合物A(10μM，经滴定)、过氧化氢(1mm)、以及鲁米诺(0.2mm)。在下文中，化合物A是其中R1和R3为氢并且R2为1-吡咯烷基的化合物。
条件光单位未加MPE雌酮1.43雌三醇1.44化合物A1.30含MPE二甲亚砜10.67雌酮9.60二甲亚砜11.36雌三醇11.55二甲亚砜10.48化合物A6.43雌激素及其类似物对MPE活性几乎没有或没有效果，但化合物A降低约50%的纯化MPE活性。
试验3选5-50名患全身性红斑狼疮或类风湿性关节炎的妇女作临床研究。由于这些疾病存在特异反应性和主观性，该研究设安慰剂对照组，即将受试妇女分成两组，一组接受式Ⅰ化合物作为活性药，另一组接受安慰剂。试验组的妇女，每天口服50-200mg药物。接连进行该治疗3～12个月。精确记录两组中症状的数目和严重程度并在试验结束时将这些结果进行比较。将各组成员之间的结果进行比较，此外，还将各个患者的结果与试验开始之前各个患者报告的症状进行比较。
式Ⅰ化合物在上述至少一个试验中具有正性效果，表明了式Ⅰ化合物的效用。
权利要求
1.用于抑制髓过氧化物酶活性的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物， 其中R1和R3各自独立地为氢、-CH3、 (C1-C6烷基)、 ，这里Ar是任意取代的苯基；R2选自吡咯烷子基、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物是其盐酸盐。
3.权利要求1的化合物，其中其给药是预防性的。
4.权利要求1的化合物，其中所述化合物是下式化合物或其盐酸盐，
5.用于抑制与髓过氧化物酶过量有关的生理病症的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物， 其中R1和R3各自独立地为氢、-CH3、 (C1-C6烷基)、或 ，这里Ar是任意取代的苯基;R2选自吡咯烷子基、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。
6.权利要求5的化合物，其中所述化合物是其盐酸盐。
7.权利要求5的化合物，其中其给药是预防性的。
8.权利要求5的化合物，其中所述化合物是下式化合物或其盐酸盐，
9.权利要求5的化合物，其中所述病症选自全身性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、重症肌无力、类风湿性关节炎、多发性硬化症、急性感染性多神经炎、或肾小球性肾炎。
全文摘要
一种抑制髓过氧化物酶活性或与其过量有关的生理病症的方法，包括给需要治疗的患者施用有效量的式(I)化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物，R
文档编号C07D333/56GK1109884SQ9411974
公开日1995年10月11日 申请日期1994年12月19日 优先权日1993年12月21日
发明者A·L·格雷斯布雷克 申请人:伊莱利利公司
再多了解一些
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