专利名称：N-取代基-o-硅基取代-丝氨酸三氯乙酯化合物及其合成的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种高光学纯度的N-取代基-0-硅基取代_丝氨酸三氯乙酯化合物 及其合成和光学纯度测定方法。经过这样修饰的丝氨酸衍生物，具有高光学纯度，能选择性 地参与多种化学反应，并且在生成的衍生物中因含有易脱去的三氯乙基酯保护基和醇羟基 保护基，还可以进行多种衍生化反应。因此，本发明所涉及的高光学纯度的N-欺代基-0-硅 基取代_丝氨酸三氯乙酯化合物在有机合成，特别是立体控制的有机合成中将具有广阔的 应用前景。
背景技术：
丝氨酸作为含有羧基、氨基和羟基的多官能团化的手性合成片断，在有机合成 中有着广泛的应用。在JP06279482和JP07033792等一些文献中利用了 N_三氯乙氧羰 基-0-三甲基硅基丝氨酸三氯乙酯用于羟基位置的糖苷化反应。在J. Org. Chem. 2001， 66,7568-7574与J. Org. Chem. ， 2004， 69， 3917-3927两篇文献中均使用了 N-9-荷甲氧羰 基-0-叔丁基丝氨酸通过在縮合剂DCC促进下制备光学活性的N-9-芴甲氧羰基-0-叔丁基 丝氨酸三氯乙酯的过程。在Bull. Chem. Soc. Jpn. ， 1984， 57， 2203-2210中描述了使用N_苄 氧羰基-0-叔丁基丝氨酸通过在縮合剂DCC促进下制备光学活性的N-苄氧羰基-0-叔丁基 丝氨酸三氯乙酯的过程。在WO 9205802中描述了通过N-叔丁氧羰基-O-苄基丝氨酸在縮 合剂DCC促进下制备光学活性的N-叔丁氧羰基-0-苄基丝氨酸三氯乙酯的过程。多篇文献 报道了 N-苄基-0-取代基丝氨酸酯用于有机合成(Org. Biomol. Chem. 2005， 3， 2016-2025 ; Org. Biomol. Chem. 2007,5， 1031-1038)，特别是天然产物全合成中的应用(Org. Lett. 2004， 6,3743-3746 ;Org. Lett. 2004， 9， 3825-3828)。但制备醇羟基硅醚化、氨基烃基保护的丝氨 酸三氯乙酯化合物的方法却从未有文献涉及。经过这样修饰的丝氨酸衍生物，保留有一个 二级氨基作为潜在的亲核反应中心，能选择性地参与多种化学反应，并且在生成的衍生物 中因含有易脱去的三氯乙基酯保护基和醇羟基保护基，还可以进行多种衍生化反应。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高光学纯度的N-取代基-0-硅基取代_丝氨酸三氯 乙酯化合物及其合成。经过这样修饰的丝氨酸衍生物，具有高光学纯度，能选择性地参与多 种化学反应，并且在生成的衍生物中因含有易脱去的三氯乙基酯保护基和醇羟基保护基， 还可以进行多种衍生化反应。本发明在有机合成，特别是立体控制的有机合成中将具有广 阔的应用前景。 本发明提供的一种高光学纯度的N-取代基-0-硅基取代_丝氨酸三氯乙酯化合
物是有如下通式1的丝氨酸衍生物
本发明所述的化合物1是指如下具有L或D构型的丝氨酸化合物2和3
<formula>formula see original document page 6</formula> 其中R1独立地为H，C^。的烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、叔丁氧羰基等。R2独
立地为氢、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、甲基二苯基硅基、二异丙基苯基硅基、
三苯基硅基、二甲基叔丁基硅基、二甲基苯基硅基、二苯基叔丁基硅基等。 本发明所述的化合物，其优选结构为
<formula>formula see original document page 6</formula>
R f独立地为氢、C卜^的烷基、(:卜2。的烷氧基或酯基、卤素、苯基、三氟甲基或硝基；R2为
三甲基硅基、二甲基叔丁基硅基、二苯基叔丁基硅基。 本发明所述的化合物的结构优选为
<formula>formula see original document page 6</formula>
化合物6和ll为白色固体或结晶，光学纯度分别大于99X，熔点为70 7rC ;8 和13为油状物，光学纯度分别大于92%。 本发明提供的n-取代基-0-硅基取代_丝氨酸三氯乙酯化合物(1)的合成步骤<formula>formula see original document page 7</formula> R1， R2如权利要求1所定义； 1)化合物la在惰性有机溶剂中，在碱和縮合剂的存在下，在-5(TC到10(rC的范围 内，与2，2，2-三氯乙醇反应，所得产物用惰性有机溶剂重结晶，得到化合物lb。化合物la 与2，2，2-三氯乙醇摩尔比为1 : 1-3。 2)化合物lb在惰性有机溶剂中，在碱的作用下，在_50°〇到10(TC的范围内，与氯 硅烷反应得到化合物lc。化合物lb与氯硅烷的摩尔比为l : 1-3。 3)化合物lc在惰性有机溶剂存在下，在-50°C 80°C的范围内，与稀酸作用，再用 碱中和，得到化合物ld。化合物lc与稀酸的摩尔比为1 : 1-100。 4)化合物ld在惰性有机溶剂中，在有还原剂存在下，与醛反应，硅胶柱层析分离， 得到化合物le。化合物ld与醛的摩尔比为1 : 1-3。 步骤1)所说溶剂包括卤代烃、醚类、酯类，其优选为卤代烃，如二氯甲烷、l，2-二 氯乙烷和氯仿等；所使用的碱包括有机碱或无机碱，优选为三乙胺、吡啶、N， N-二异丙基 乙胺、4-二甲氨基吡啶、l，8-二氮杂双环[5. 4. 0]-7-i^ —碳烯和1，2，2，6，6-五甲基哌 啶，咪唑；所用的縮合试剂优选为N， N' -二环己基碳化二亚胺(DCC)、l-[3-二甲氨基丙 基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI) 、 1-羟基-l-H-苯并三唑(H0BT)和1-羟基-1-氮杂苯 并三唑(H0AT);重结晶溶剂包括卤代烃、芳烃类、醚类、酯类、烃类，或上述溶剂的混合物， 优选为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂。重结晶纯化获得光学纯的化合物lb (ee > 99. 9% )， HPLC分析条件为AD-H，正己烷:异丙醇=90 : 10， lmL/min，220nm。 步骤2)所说惰性溶剂为卤代烃、芳烃、非质子极性溶剂、酯类、醚类、或上述溶剂 的混合物，优选为二氯甲烷、1， 2- 二氯乙烷和氯仿；所说的碱包括有机碱和无机碱，优选为 咪唑、1， 8- 二氮杂双环[5. 4. 0] -7- —^一碳烯和1， 2， 2， 6， 6-五甲基哌啶、4- 二甲氨基吡啶、 三乙胺、吡啶、N， N-二异丙基乙胺；所使用的氯硅烷优选为二甲基叔丁基氯硅烷，三甲基氯 硅烷。其另一特征是后处理萃取后不经过柱层析即可直接用于下一步反应。
步骤3)所说惰性溶剂为卤代烃、芳烃、非质子极性溶齐U、酯类、醚类或上述溶剂 的混合物，优选为二氯甲烷、1 ， 2- 二氯乙烷和氯仿；所说碱为有机碱或者无机碱，优选为氨 水、三乙胺、N， N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶；所使用的稀酸为三氟乙酸、盐酸、硫酸 等，优选为三氟乙酸。其另一特征是后处理萃取后不经过柱层析即可直接用于下一步反应。
步骤4)所说惰性溶剂为卤代烃、芳烃、非质子极性溶剂、酯类、醚类、或上述溶剂 的混合物，优选为1，2-二氯乙烷和苯；所说还原试剂可以是硼氢化钠，氰基硼氢化钠、三乙
酰氧基硼氢化钠和三氟乙酰氧基硼氢化钠等，优选为三乙酰氧基硼氢化钠；所说的醛，优选为取代的或未取代的苯甲醛；所说的纯化条件为200-300目硅胶柱层析分离；HPLC分析条 件为AS-H，正己烷异丙醇=98 : 2， mL/min，276nm. 本发明提供了一种高光学纯度的N-取代基-0-硅基取代_丝氨酸三氯乙酯化合 物及其合成方法。经过这样修饰的丝氨酸衍生物，具有高光学纯度，保留有一个二级氨基作 为潜在的亲核中心，能选择性地参与多种化学反应，在有机合成中将具有广阔的应用前景。
具体实施例方式
以下再通过实施例形式的具体实施方式
对本发明的上述内容作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内 容所实现的技术均属于本发明的范围。 实施例1(L) -N-叔丁氧羰基_丝氨酸三氯乙酯5的制备
<formula>formula see original document page 8</formula> 冰浴下，依次将2，2，2-三氯乙醇(0. 14mL，1.5mmol)，l-羟基苯并三唑(H0BT， 0. 16g，1.2mmo1)和1_[3_ 二甲氨基丙基]_3_乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，O. 23g， 1. 2mmo1) 加入到(L)N-叔丁氧羰基丝氨酸(4，0.21g，lmmo1)的二氯甲烷(3mL)溶液中后，缓慢滴 加二异丙基乙胺(DIEA，0.33mL，2mmo1).升至室温，搅拌过夜。反应完毕，旋除溶剂，加乙 酸乙酯(25mL)稀释，分别用0.5M HC1 (10mLX 1)、水(10mLX 1)、饱和碳酸氢钠(10mLXl) 和饱和氯化钠溶液(10mLXl)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。浓縮有机相，硅胶柱层析 分离(乙酸乙酯/石油醚8/1 4/1)，得0. 20g白色固体产品，产率60% .熔点105 106 。C， [a]2°D = -7.9° (c = 0.22， CHCl3)，光学纯度大于99X， (Chiral HPLC :AD-H， Hexane : Isopropanol = 90 : 10， lmL/min， 220nm).'HNMR(400MHz， CDC13) S 1. 44 (s， 9H)， 2. 49 (br， s， 1H) ， 3. 96 (m， 1H) ， 4. 08 (m， 1H) ， 4. 51 (m， 1H) ， 4. 71 (d， J = 12Hz， 1H) ， 4. 91 (d， J = 11. 6Hz， 1H) ，5. 52(d， J = 7. 6Hz， 1H)ppm ;13C NMR(75MHz，CDC13) S 169. 5， 155. 8，94. 4，80. 5， 74. 4， 62. 7， 62. 7， 55. 6， 28. 2ppm. 实施例2 (L) -N-叔丁氧羰基-0- 二甲基叔丁基硅基-丝氨酸三氯乙酯6的制备
<formula>formula see original document page 8</formula> 将(L)-N-叔丁氧羰基-丝氨酸三氯乙酯(5，6.73g，20mmo1)溶于二氯甲烷 (40mL)，冰浴下依次加入咪唑(2. 72g， 40mmo1)，叔丁基二甲基氯硅烷(TBSC1 ， 3. 02g， 20mmol)，升至室温，搅拌过夜。反应完毕，乙醚稀释(60mL)，水(30mLX2)萃取，乙醚 (20mLXl)洗涤水相，合并有机相，饱和氯化钠溶液(30mLXl)洗涤有机相，无水硫酸钠 干燥。浓縮有机相，柱层析分离，得白色固体8.76g，产率97X，熔点70 7rC， [a]2°D =-3.2° (c = 1.25， CHCl3)，光学纯度大于99X ee%， (Chiral GC :Varian CP-75Q2，
HN G02CH2GCI3100°C 5min， ldeg/min， 200°C ， lmL/min) IR(KBr)v隨3451,2953， 1769， 1720， 1494， 1285， 1152， 1108， 1065， 834， 785， 719cm—1. ^ NMR (400MHz, CDC13) S 0. 01 (s， 3H) ， 0. 04 (s， 3H)， 0. 85(s，9H) ， 1. 45(s，9H) ，3. 87(dd， J = 10. 2Hz， J = 3Hz， 1H) ，4. 15(dd， J = 10Hz， J = 2Hz， 1H) ，4. 48(dt， J = 8. 8Hz， J = 2. 5Hz， 1H) ，4. 70 (d， J = 12Hz， 1H) ，4. 80 (d， J = 12Hz， 1H) ，5. 36(d， J = 9. 2Hz， lH)ppm ;13C NMR(75MHz， CDC13) S 169. 4， 155. 3，94. 4，80. 0，74. 6， 63. 4， 55. 5， 28. 2， 25. 7， 18. 1， -5. 5卯m. HRMS (ESI) found 472. 0849 ([M Na] ， calcd for C16H30Cl3N05SiNa， 472. 0851). 实施例3(L)-O- 二甲基叔丁基硅基-丝氨酸三氯乙酯7的制备
冰浴下，将三氟乙酸(TFA，ll. lmL，O. 15mol)加入到(L)_N_叔丁氧羰基_0_叔 丁基二甲基硅基-丝氨酸三氯乙酯(6，4.51g，10mmo1)的二氯甲烷溶液(lOOmL)中。反 应完毕，冰浴下将反应混合物倒入氨水中，调节ra至8。加乙醚(150mL)稀释，分出有机 相，乙醚(50mLX3)萃取水相，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(150mLXl)有机相，无 水硫酸钠干燥。浓縮有机相，硅胶柱层析分离，得无色油状物2.06g，产率59X， [a]2°D =-29. 0° (c = 0. 66， CHC13). IR(KBr)v隨3393,2954,2931， 1760， 1255， 1138， 1109,837， 779cm—、111 NMR (400MHz ， CDC13) S 0. 02 (s， 3H) ， 0. 04 (s， 3H) ， 0. 85 (s， 9H) ， 1. 80 (br， s，2H)， 3. 65 (t， J = 3. 8Hz，lH)，3. 86(dd， J = 9. 6Hz， J = 3. 6Hz，2H)，4. 02(dd， J = 9. 8Hz， J = 3. 8Hz，2H) ，4. 74(s，2H)ppm ;13C NMR(75MHz， CDC13) S 172. 6，94. 7，74. 3，65. 0，56. 4，25. 7， 18. 1，-5. 5ppm. HRMS (ESI) found 350. 0509 ([M H] ， calcdfor CnH22Cl3N03Si 350.0507).
实施例4 (L) -N-对甲氧苄基-0- 二甲基叔丁基硅基_丝氨酸三氯乙酯8的制备
将冰醋酸(0. 68mL， 11. 39mmol)室温缓慢滴入均匀分散着硼氢化钠(0. 14g， 3. 56mmol)的苯(llmL)中，加热至沸，待基本无气体放出时，停止加热。冷却至室温，依次加 入(U-O-叔丁基二甲基硅基-丝氨酸三氯乙酯(7，0. 62g， 1. 78mmol)的l，2-二氯乙烷溶液 (6mL)，缓慢滴加对甲氧基苯甲醛(0. 22mL， 1. 78mmol)。反应完毕，加饱和碳酸氢钠调节ffl 至8，加乙醚(30mL)稀释，分出水相，乙醚(15mLX2)萃取水相，合并有机相，饱和氯化钠溶 液(20mLXl)洗涤，无水硫酸钠干燥。浓縮有机相，柱层析分离，得淡黄色油状物0.54g，产 率64%， [a ]2CID =-18. 9° (c = 1. 10，CHCl3)，光学纯度94.6X ee% (Chiral HPLC :AS-H， Hexane : Isopropanol = 98 : 2，lmL/min，276nm). IR(KBr)v隨3344，2953，2930，1758， 1612， 1513， 1463， 1249， 1131， 1038，837，778，721cm—、'H NMR(300MHz， CDC13) S-0.01(s， 3H) ，0. 00(s，3H) ，0. 82(s，9H) ，2. 17(br， s， 1H) ， 3. 47(t， J = 6. 2Hz， 1H) ，3. 63 (d， J =
H2N、 zCOgCHgCCI'12. 9Hz， 1H) ，3. 74(s，3H) ，3. 84(m，3H) ，4. 73(s，2H) ，6. 80(d， J = 8. 4Hz， 2H) ， 7. 22 (d， J = 8. 4Hz，2H)ppm ;13C NMR(100MHz， CDC13) S 171. 8， 158. 7， 131. 6， 129. 4， 113. 8，94. 8，74. 1， 64. 5， 61. 9. 55. 2， 51. 1，25. 7， 18. 2， -5. 4ppm. HRMS(ESI)m/z found472. 1076([M H] ， calcd for C19H3。Cl3N04Si 472. 1072). 实施例5(L)N-叔丁氧羰基_丝氨酸三氯乙酯5的大量制备
O =
4
刀t國 o
5
co2cH2ea3
OH 冰浴下，将(L)-N-叔丁氧羰基丝氨酸(4，61. 5g，0. 3mol)溶于二氯甲烷(1L)中， 冰浴下加入2， 2， 2-三氯乙醇(28. 9mL， 0. 3mol) ， 1-羟基苯并三唑(HOBT， 40. 5g， 0. 3mol)， 1_[3- 二甲氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，57. 5g，0. 3mol)，向反应体系中滴加 N， N-二异丙基乙胺(DIEA，74. 2mL， 0. 45mol)，滴加完毕升至室温，反应12h，浓縮回收二氯 甲烷，残余混合物在乙酸乙酯(1.5L)与水(600mL)中分配。有机相分别用水(400mLX2)， 1M盐酸(400mLX3)，碳酸氢钠溶液(300mLX2)萃取，饱和氯化钠(200mLXl)洗涤，无 水硫酸镁干燥。浓縮回收有机溶剂，残余物结晶纯化(乙酸乙酯石油醚=10 : l)，得 白色晶体33. 3g，产率33%，熔点105 106。C，光学纯度大于99% (Chiral HPLC :AD-H， Hexane : Isopropanol = 90 : 10， lmL/min， 220nm) 力NMR等数据同实施例1。
实施例6(L)N-叔丁氧羰基-0- 二甲基叔丁基硅基-丝氨酸三氯乙酯6的大量
制备
力^—"HN ^^CO2GH2GC，3 O 三、
國
C02CH2CCI3
◎Si-
5 6 冰浴下，将(L)-N-叔丁氧羰基-丝氨酸三氯乙酯5(130. 15g，386.7mmo1)溶 于二氯甲烷(800mL)，加入咪唑(39. 50g， 579. 8mmo1)，叔丁基二甲基氯硅烷(58. 39g， 386.7mmo1)。升至室温，反应12h。乙醚稀释(1L)，水洗(300mLX2)，饱和氯化钠溶液 (300mLXl)洗涤，无水硫酸镁干燥。浓縮有机相得白色固体168g，产率96.3X，可直接用于 下一步。力NMR等数据同实施例2。 实施例7(L)-O- 二甲基叔丁基硅基-丝氨酸三氯乙酯7的大量制备
，ir
o
G02CH2Ga3
H2NvC02CH2Ca3
OSi-
■OSi-
6 7
将上一步产品(L)-N-叔丁氧羰基-O-叔丁基二甲基硅基-丝氨酸三氯乙酯(6， 22. 6g，50mmo1)溶于二氯甲烷(500mL)，冰浴下加入三氟乙酸(55. 7mL， 750mmo1)，三十分钟 后，氨水淬灭，调节pH至8。乙醚稀释(800mL)，水洗涤有机相(300mLX 2)，合并水相，乙醚 反萃水相(200mLX2)，合并有机相，饱和氯化钠溶液(100mLXl)洗涤有机相。无水硫酸镁干燥。浓縮有机相得浅黄色油状物，直接用于下一步。力NMR等数据同实施例3。 实施例8 (L)-N-对甲氧苄基-0-二甲基叔丁基硅基-丝氨酸三氯乙酯8的大j
制备
<formula>formula see original document page 11</formula>
将上一步产品(实施例7) (L)-O-叔丁基二甲基硅基_丝氨酸三氯乙酯7溶于1，2-二氯乙烷(90mL)，加入到制备的三乙酰氧基硼氢化钠的苯(180mL)溶液中，滴入对甲氧基苯甲醛(2.6mL，21mmol)，反应2h，加水淬灭。混合物加乙醚(300mL)稀释，分别用水(150mLXl)和饱和碳酸氢钠溶液洗涤(150mLXl)，合并水相，调节pH至8，乙醚反萃水相(150mLX2)。合并有机相，饱和氯化钠溶液(150mLXl)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓縮，硅胶柱层析分离得产品5.8g，产率25X (2步总收率)，光学纯度92.4% ee% (Chiral HPLC :AS-H，Hexane : Isopropanol = 98 : 2， lmL/min， 276nm).'HNMR等数据同实施例4。
实施例9 (D) -N-叔丁氧羰基_丝氨酸三氯乙酯10的制备
<formula>formula see original document page 11</formula>[OO54] 冰浴下，依次将2，2，2-三氯乙醇(0. 29mL，3mmo1) ， 1-羟基苯并三唑(HOBT，O. 33g，2. 4咖01)，1-[3-二甲氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，O. 46g，2. 4mmo1)加入到(D)N-叔丁氧羰基丝氨酸(9，0.41g，2mmo1)的二氯甲烷(6mL)溶液中，缓慢滴入二异丙基乙胺(0.7mL，4mmol)，升至室温，搅拌过夜。反应完毕，旋除溶剂，加乙酸乙酯(50mL)稀释，分别用0. 5MHC1 (15mLX 1)、水(15mLX 1)、饱和碳酸氢钠溶液(15mLX 1)和饱和氯化钠溶液(10mLXl)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。浓縮有机相，柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚8/1 4/1)，得产品0. 42g，产率63%，熔点105 106°C， [a ]2°D = 8. 5° (c =0. 96， CHC13)，光学纯度98. 9% ee%，重结晶后99. 7% ee%， (Chiral HP1X :AD_H，Hexane : Isopropanol = 90 : 10， lmL/min， 220nm).力画R (400MHz, CDC13) S 1. 46 (s，9H) ，2. 21 (s， 1H) ， 3. 99 (m， 1H) ，4. 09 (m， 1H) ，4. 53 (m， 1H) ，4. 73 (d， J = 12. 0Hz， 1H)，4. 93 (d， J = 11. 6Hz， 1H) ，5. 46 (s， lH)ppm. 实施例10(D)-N-叔丁氧羰基-O-二甲基叔丁基硅基-丝氨酸三氯乙酯11的制
<formula>formula see original document page 11</formula>将(D)-N-叔丁氧羰基-丝氨酸三氯乙酯(10，0. 67g，2mmo1)溶于二氯甲烷(4mL)，冰浴下依次加入咪唑(0. 20g，3mmol)，二甲基叔丁基氯硅烷(TBSCl，O. 30g， 2mmo1)，升至室温，搅拌过夜。反应完毕，加乙醚(30mL)稀释，分别用水(10mLX2)和饱和氯化钠溶液(10mLXl)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相。浓縮有机相，柱层析分离，得白色固体O. 88g，产率97X，熔点71 71°C， [a]2QD = 2. 5° (c = 0. 6， CHC13)，光学纯度大于99 % ee % ， (Chiral GC :VarianCP-7502，100 °C 5min，ldeg/min， 200 °C lmin，lmL/min). ^NMR(400MHz， CDC13) S 0. 02 (s， 3H) ， 0. 05 (s， 3H) ， 0. 86 (s， 9H) ， 1. 46 (s， 9H) ， 3. 88 (dd， J =10Hz， J = 3. 2Hz，lH)，4. 15(dd， J = 10Hz， J = 2Hz， 1H) ， 4. 49 (m， 1H) ， 4. 71 (d， J = 12Hz，1H) ，4. 80(d， J = 12Hz， 1H) ， 5. 34(d， J = 8. 8Hz， lH)ppm. 实施例11(D)-O- 二甲基叔丁基硅基-丝氨酸三氯乙酯12的制备
<formula>formula see original document page 12</formula>
11 12[OOSO] 冰浴下，将三氟乙酸(1. 67mL，22. 5mmo1)加入(D)-N-叔丁氧羰基-0- 二甲基叔丁基硅基-丝氨酸三氯乙酯(11，0.67g，1.5mmo1)的二氯甲烷溶液(15mL)中。反应完毕，加水(20mL)，用氨水调节ra至8。加乙醚(50mL)稀释，分出有机相，用乙醚(10mLX2)萃取水相，合并有机相，饱和氯化钠溶液(15mLXl)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。浓縮有机相，柱层析分离，得无色油状物0.22g，产率42X [a]2°D = 33.2° (c = 0.94， CHC13)，工H NMR(400MHz， CDC13) S 0. 02 (s， 3H) ， 0. 04 (s， 3H) ， 0. 85 (s， 9H) ， 1. 86 (br s， 2H) ， 3. 65 (t， J=3. 8Hz， 1H) ，3. 86(dd， J = 9. 6Hz， J = 3. 6Hz， 1H) ，4. 03(dd， J = 9. 8Hz， J = 3. 8Hz， 1H)，4. 75(s，2H)卯m. 实施例12 (D)-N-对甲氧苄基-0-二甲基叔丁基硅基-丝氨酸三氯乙酯13的制备
12 13
将冰醋酸(0. 57mL，9. 6mmo1)室温缓慢滴入均匀分散着硼氢化钠(0. 11g，3mmo1)的苯(9mL)中，加热至8(TC，待基本无气体放出时，停止加热。冷却至室温，依次加入(D)-O-叔丁基二甲基硅基-丝氨酸三氯乙酯(12，0.21g，0.6mmo1)的l，2-二氯乙烷溶液(5mL)，缓慢滴加对甲氧基苯甲醛(0. 08mL，0. 66mmo1)。反应完后，加乙醚(50mL)稀释，加饱和碳酸氢钠调节ra至8后，分出水相，乙醚(15mLX2)萃取水相，合并有机相，饱和氯化钠溶液(20mLXl)洗涤，无水硫酸钠干燥。浓縮，柱层析分离，得略显黄色油状物O. 16g，产率57%， [a ]2。D = 19. 0° (c = 0. 11， CHC13)，光学纯度94. 5%， ee% (Chiral HPLC :AS-H，Hexane : Isopropanol = 98 : 2， lmL/min， 276nm) NMR(400MHz， CDC13) S 0. 01 (s， 3H)，0.02(s，3H)，0.85(s，9H)，3.51(t， J = 6. 0Hz， 1H) ， 3. 68 (d， J = 12. 8Hz， 1H) ， 3. 79(s，3H)，3. 90(m，3H) ，4. 77(s，2H) ，6. 85(d， J = 8. 4Hz，2H) ，7. 22(d， J = 8. 4Hz，2H)卯m.
权利要求
一种N-取代基-O-硅基取代-丝氨酸三氯乙酯化合物，其通式为(1)，其特征在于所述的化合物(1)是指如下具有L或D构型的丝氨酸化合物(2)和(3)其中R1独立地为C1～20的烷基、芳基、取代烷基、取代芳基；R2独立地为氢、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、甲基二苯基硅基、二异丙基苯基硅基、三苯基硅基、二甲基叔丁基硅基、二甲基苯基硅基、二苯基叔丁基硅基。
2.按照权利要求1所述的N-取代基-0-硅基取代-丝氨酸三氯乙酯化合物，其特征在于<formula>formula see original document page 2</formula>R3， W独立地为氢、C卜2。的烷基、C卜2。的烷氧基或酯基、卤素、苯基、三氟甲基或硝基；R2如权利要求l所定义。
3.按照权利要求1所述的N-取代基-0-硅基取代-丝氨酸三氯乙酯化合物，其特征在于所述的化合物为<formula>formula see original document page 2</formula>
4.权利要求l所述的N-取代基-O-硅基取代-丝氨酸三氯乙酯化合物(1)的合成方 法，其特征在于包括的步骤为<formula>formula see original document page 3</formula>W le R、R2如权利要求l所定义；1) 化合物la在惰性有机溶剂中，在碱和縮合剂的存在下，在-5(TC到IO(TC的范围内， 与2， 2， 2-三氯乙醇反应，所得产物用惰性有机溶剂重结晶，得到化合物lb，化合物la与2， 2，2-三氯乙醇摩尔比为1 : 1-3;2) 化合物lb在惰性有机溶剂中，在碱的作用下，在-5(TC到IO(TC的范围内，与氯硅烷 反应得到化合物lc，化合物lb与氯硅烷的摩尔比为l : 1-3;3) 化合物lc在惰性有机溶剂存在下，在-50°C到80°C的范围内，与稀酸作用，再用碱中 和，得到化合物ld，化合物lc与稀酸的摩尔比为1 : 1-100 ;4) 化合物ld在惰性有机溶剂中，在有还原剂存在下，与醛反应，硅胶柱层析分离纯化， 得到化合物le，化合物ld与醛的摩尔比为l : 1-3。
5. 按照权利要求4所述的N-取代基-0-硅基取代-丝氨酸三氯乙酯化合物的合成 方法，其特征在于步骤l)所说溶剂为二氯甲烷、l，2-二氯乙烷或氯仿；所使用的碱为三乙 胺、吡啶、N， N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、l，8-二氮杂双环[5. 4. 0]-7-十一碳烯和 1，2，2，6，6-五甲基哌啶或咪唑；所用的縮合试剂为N， N' -二环己基碳化二亚胺(DCC)、 1_[3- 二甲氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI) 、1-羟基-l-H-苯并三唑(H0BT)或 l-羟基-l-氮杂苯并三唑(H0AT);重结晶溶剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂；重结晶 纯化获得光学纯的化合物lb(ee > 99. 9% ) ;HPLC分析条件为AD-H，正己烷异丙醇= 90 : 10，lmL/min，220nm。
6. 按照权利要求4所述的N-取代基-0-硅基取代-丝氨酸三氯乙酯化合物的合成方 法，其特征在于步骤2)的惰性溶剂为二氯甲烷、l，2-二氯乙烷或氯仿；所说的碱为咪唑、1， 8-二氮杂双环[5. 4. 0]-7-十一碳烯、1，2，2，6，6-五甲基哌啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、卩比 啶或N， N-二异丙基乙胺；所使用的氯硅烷为二甲基叔丁基氯硅烷、三甲基氯硅烷、三乙基 氯硅烷、三异丙基氯硅烷、甲基二苯基氯硅烷、二异丙基苯基氯硅烷、三苯基氯硅烷、二甲基 苯基氯硅烷、二苯基叔丁基氯硅烷。
7. 按照权利要求4所述的N-取代基-0-硅基取代-丝氨酸三氯乙酯化合物的合成方 法，其特征在于步骤3)的惰性溶剂为二氯甲烷、l，2-二氯乙烷或氯仿；所说的碱为氨水、三 乙胺、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶；所使用的稀酸为三氟乙酸、盐酸、硫酸；后处理 萃取后不经过柱层析即可直接用于下一步反应。
8. 按照权利要求4所述的N-取代基-0-硅基取代-丝氨酸三氯乙酯化合物的合成方 法，其特征在于步骤4)所说的惰性溶剂为1，2-二氯乙烷或苯；所说的还原试剂是硼氢化 钠，氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或三氟乙酰氧基硼氢化钠；所说的醛为取代的或未取代的苯甲醛；所说的纯化条件为200-300目硅胶柱层析分离；HPLC分析条件为AS_H，正 己烷异丙醇=98 : 2， lmL/min，276nm.
全文摘要
本发明涉及一种高光学纯度的N-取代基-O-硅基取代-丝氨酸三氯乙酯化合物及其合成。该化合物具有如下通式(1)丝氨酸衍生物，R1，R2如权利要求1所定义；经过这样修饰的丝氨酸衍生物，具有高光学纯度，能选择性地参与多种化学反应，并且在生成的衍生物中因含有易脱去的三氯乙基酯保护基和醇羟基保护基，还可以进行多种衍生化反应。因此，本发明所涉及的高光学纯度的N-取代基-O-硅基取代-丝氨酸三氯乙酯化合物在有机合成，特别是立体控制的有机合成中将具有广阔的应用前景。
文档编号C07F7/18GK101693721SQ20091007100
公开日2010年4月14日 申请日期2009年10月28日 优先权日2009年10月28日
发明者崔佳, 李卫东, 陈莉 申请人:南开大学;
技术领域：
本发明涉及一种高光学纯度的N-取代基-0-硅基取代_丝氨酸三氯乙酯化合物 及其合成和光学纯度测定方法。经过这样修饰的丝氨酸衍生物，具有高光学纯度，能选择性 地参与多种化学反应，并且在生成的衍生物中因含有易脱去的三氯乙基酯保护基和醇羟基 保护基，还可以进行多种衍生化反应。因此，本发明所涉及的高光学纯度的N-欺代基-0-硅 基取代_丝氨酸三氯乙酯化合物在有机合成，特别是立体控制的有机合成中将具有广阔的 应用前景。
背景技术：
丝氨酸作为含有羧基、氨基和羟基的多官能团化的手性合成片断，在有机合成 中有着广泛的应用。在JP06279482和JP07033792等一些文献中利用了 N_三氯乙氧羰 基-0-三甲基硅基丝氨酸三氯乙酯用于羟基位置的糖苷化反应。在J. Org. Chem. 2001， 66,7568-7574与J. Org. Chem. ， 2004， 69， 3917-3927两篇文献中均使用了 N-9-荷甲氧羰 基-0-叔丁基丝氨酸通过在縮合剂DCC促进下制备光学活性的N-9-芴甲氧羰基-0-叔丁基 丝氨酸三氯乙酯的过程。在Bull. Chem. Soc. Jpn. ， 1984， 57， 2203-2210中描述了使用N_苄 氧羰基-0-叔丁基丝氨酸通过在縮合剂DCC促进下制备光学活性的N-苄氧羰基-0-叔丁基 丝氨酸三氯乙酯的过程。在WO 9205802中描述了通过N-叔丁氧羰基-O-苄基丝氨酸在縮 合剂DCC促进下制备光学活性的N-叔丁氧羰基-0-苄基丝氨酸三氯乙酯的过程。多篇文献 报道了 N-苄基-0-取代基丝氨酸酯用于有机合成(Org. Biomol. Chem. 2005， 3， 2016-2025 ; Org. Biomol. Chem. 2007,5， 1031-1038)，特别是天然产物全合成中的应用(Org. Lett. 2004， 6,3743-3746 ;Org. Lett. 2004， 9， 3825-3828)。但制备醇羟基硅醚化、氨基烃基保护的丝氨 酸三氯乙酯化合物的方法却从未有文献涉及。经过这样修饰的丝氨酸衍生物，保留有一个 二级氨基作为潜在的亲核反应中心，能选择性地参与多种化学反应，并且在生成的衍生物 中因含有易脱去的三氯乙基酯保护基和醇羟基保护基，还可以进行多种衍生化反应。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高光学纯度的N-取代基-0-硅基取代_丝氨酸三氯 乙酯化合物及其合成。经过这样修饰的丝氨酸衍生物，具有高光学纯度，能选择性地参与多 种化学反应，并且在生成的衍生物中因含有易脱去的三氯乙基酯保护基和醇羟基保护基， 还可以进行多种衍生化反应。本发明在有机合成，特别是立体控制的有机合成中将具有广 阔的应用前景。 本发明提供的一种高光学纯度的N-取代基-0-硅基取代_丝氨酸三氯乙酯化合
物是有如下通式1的丝氨酸衍生物
本发明所述的化合物1是指如下具有L或D构型的丝氨酸化合物2和3
<formula>formula see original document page 6</formula> 其中R1独立地为H，C^。的烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、叔丁氧羰基等。R2独
立地为氢、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、甲基二苯基硅基、二异丙基苯基硅基、
三苯基硅基、二甲基叔丁基硅基、二甲基苯基硅基、二苯基叔丁基硅基等。 本发明所述的化合物，其优选结构为
<formula>formula see original document page 6</formula>
R f独立地为氢、C卜^的烷基、(:卜2。的烷氧基或酯基、卤素、苯基、三氟甲基或硝基；R2为
三甲基硅基、二甲基叔丁基硅基、二苯基叔丁基硅基。 本发明所述的化合物的结构优选为
<formula>formula see original document page 6</formula>
化合物6和ll为白色固体或结晶，光学纯度分别大于99X，熔点为70 7rC ;8 和13为油状物，光学纯度分别大于92%。 本发明提供的n-取代基-0-硅基取代_丝氨酸三氯乙酯化合物(1)的合成步骤<formula>formula see original document page 7</formula> R1， R2如权利要求1所定义； 1)化合物la在惰性有机溶剂中，在碱和縮合剂的存在下，在-5(TC到10(rC的范围 内，与2，2，2-三氯乙醇反应，所得产物用惰性有机溶剂重结晶，得到化合物lb。化合物la 与2，2，2-三氯乙醇摩尔比为1 : 1-3。 2)化合物lb在惰性有机溶剂中，在碱的作用下，在_50°〇到10(TC的范围内，与氯 硅烷反应得到化合物lc。化合物lb与氯硅烷的摩尔比为l : 1-3。 3)化合物lc在惰性有机溶剂存在下，在-50°C 80°C的范围内，与稀酸作用，再用 碱中和，得到化合物ld。化合物lc与稀酸的摩尔比为1 : 1-100。 4)化合物ld在惰性有机溶剂中，在有还原剂存在下，与醛反应，硅胶柱层析分离， 得到化合物le。化合物ld与醛的摩尔比为1 : 1-3。 步骤1)所说溶剂包括卤代烃、醚类、酯类，其优选为卤代烃，如二氯甲烷、l，2-二 氯乙烷和氯仿等；所使用的碱包括有机碱或无机碱，优选为三乙胺、吡啶、N， N-二异丙基 乙胺、4-二甲氨基吡啶、l，8-二氮杂双环[5. 4. 0]-7-i^ —碳烯和1，2，2，6，6-五甲基哌 啶，咪唑；所用的縮合试剂优选为N， N' -二环己基碳化二亚胺(DCC)、l-[3-二甲氨基丙 基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI) 、 1-羟基-l-H-苯并三唑(H0BT)和1-羟基-1-氮杂苯 并三唑(H0AT);重结晶溶剂包括卤代烃、芳烃类、醚类、酯类、烃类，或上述溶剂的混合物， 优选为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂。重结晶纯化获得光学纯的化合物lb (ee > 99. 9% )， HPLC分析条件为AD-H，正己烷:异丙醇=90 : 10， lmL/min，220nm。 步骤2)所说惰性溶剂为卤代烃、芳烃、非质子极性溶剂、酯类、醚类、或上述溶剂 的混合物，优选为二氯甲烷、1， 2- 二氯乙烷和氯仿；所说的碱包括有机碱和无机碱，优选为 咪唑、1， 8- 二氮杂双环[5. 4. 0] -7- —^一碳烯和1， 2， 2， 6， 6-五甲基哌啶、4- 二甲氨基吡啶、 三乙胺、吡啶、N， N-二异丙基乙胺；所使用的氯硅烷优选为二甲基叔丁基氯硅烷，三甲基氯 硅烷。其另一特征是后处理萃取后不经过柱层析即可直接用于下一步反应。
步骤3)所说惰性溶剂为卤代烃、芳烃、非质子极性溶齐U、酯类、醚类或上述溶剂 的混合物，优选为二氯甲烷、1 ， 2- 二氯乙烷和氯仿；所说碱为有机碱或者无机碱，优选为氨 水、三乙胺、N， N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶；所使用的稀酸为三氟乙酸、盐酸、硫酸 等，优选为三氟乙酸。其另一特征是后处理萃取后不经过柱层析即可直接用于下一步反应。
步骤4)所说惰性溶剂为卤代烃、芳烃、非质子极性溶剂、酯类、醚类、或上述溶剂 的混合物，优选为1，2-二氯乙烷和苯；所说还原试剂可以是硼氢化钠，氰基硼氢化钠、三乙
酰氧基硼氢化钠和三氟乙酰氧基硼氢化钠等，优选为三乙酰氧基硼氢化钠；所说的醛，优选为取代的或未取代的苯甲醛；所说的纯化条件为200-300目硅胶柱层析分离；HPLC分析条 件为AS-H，正己烷异丙醇=98 : 2， mL/min，276nm. 本发明提供了一种高光学纯度的N-取代基-0-硅基取代_丝氨酸三氯乙酯化合 物及其合成方法。经过这样修饰的丝氨酸衍生物，具有高光学纯度，保留有一个二级氨基作 为潜在的亲核中心，能选择性地参与多种化学反应，在有机合成中将具有广阔的应用前景。
具体实施例方式
以下再通过实施例形式的具体实施方式
对本发明的上述内容作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内 容所实现的技术均属于本发明的范围。 实施例1(L) -N-叔丁氧羰基_丝氨酸三氯乙酯5的制备
<formula>formula see original document page 8</formula> 冰浴下，依次将2，2，2-三氯乙醇(0. 14mL，1.5mmol)，l-羟基苯并三唑(H0BT， 0. 16g，1.2mmo1)和1_[3_ 二甲氨基丙基]_3_乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，O. 23g， 1. 2mmo1) 加入到(L)N-叔丁氧羰基丝氨酸(4，0.21g，lmmo1)的二氯甲烷(3mL)溶液中后，缓慢滴 加二异丙基乙胺(DIEA，0.33mL，2mmo1).升至室温，搅拌过夜。反应完毕，旋除溶剂，加乙 酸乙酯(25mL)稀释，分别用0.5M HC1 (10mLX 1)、水(10mLX 1)、饱和碳酸氢钠(10mLXl) 和饱和氯化钠溶液(10mLXl)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。浓縮有机相，硅胶柱层析 分离(乙酸乙酯/石油醚8/1 4/1)，得0. 20g白色固体产品，产率60% .熔点105 106 。C， [a]2°D = -7.9° (c = 0.22， CHCl3)，光学纯度大于99X， (Chiral HPLC :AD-H， Hexane : Isopropanol = 90 : 10， lmL/min， 220nm).'HNMR(400MHz， CDC13) S 1. 44 (s， 9H)， 2. 49 (br， s， 1H) ， 3. 96 (m， 1H) ， 4. 08 (m， 1H) ， 4. 51 (m， 1H) ， 4. 71 (d， J = 12Hz， 1H) ， 4. 91 (d， J = 11. 6Hz， 1H) ，5. 52(d， J = 7. 6Hz， 1H)ppm ;13C NMR(75MHz，CDC13) S 169. 5， 155. 8，94. 4，80. 5， 74. 4， 62. 7， 62. 7， 55. 6， 28. 2ppm. 实施例2 (L) -N-叔丁氧羰基-0- 二甲基叔丁基硅基-丝氨酸三氯乙酯6的制备
<formula>formula see original document page 8</formula> 将(L)-N-叔丁氧羰基-丝氨酸三氯乙酯(5，6.73g，20mmo1)溶于二氯甲烷 (40mL)，冰浴下依次加入咪唑(2. 72g， 40mmo1)，叔丁基二甲基氯硅烷(TBSC1 ， 3. 02g， 20mmol)，升至室温，搅拌过夜。反应完毕，乙醚稀释(60mL)，水(30mLX2)萃取，乙醚 (20mLXl)洗涤水相，合并有机相，饱和氯化钠溶液(30mLXl)洗涤有机相，无水硫酸钠 干燥。浓縮有机相，柱层析分离，得白色固体8.76g，产率97X，熔点70 7rC， [a]2°D =-3.2° (c = 1.25， CHCl3)，光学纯度大于99X ee%， (Chiral GC :Varian CP-75Q2，
HN G02CH2GCI3100°C 5min， ldeg/min， 200°C ， lmL/min) IR(KBr)v隨3451,2953， 1769， 1720， 1494， 1285， 1152， 1108， 1065， 834， 785， 719cm—1. ^ NMR (400MHz, CDC13) S 0. 01 (s， 3H) ， 0. 04 (s， 3H)， 0. 85(s，9H) ， 1. 45(s，9H) ，3. 87(dd， J = 10. 2Hz， J = 3Hz， 1H) ，4. 15(dd， J = 10Hz， J = 2Hz， 1H) ，4. 48(dt， J = 8. 8Hz， J = 2. 5Hz， 1H) ，4. 70 (d， J = 12Hz， 1H) ，4. 80 (d， J = 12Hz， 1H) ，5. 36(d， J = 9. 2Hz， lH)ppm ;13C NMR(75MHz， CDC13) S 169. 4， 155. 3，94. 4，80. 0，74. 6， 63. 4， 55. 5， 28. 2， 25. 7， 18. 1， -5. 5卯m. HRMS (ESI) found 472. 0849 ([M Na] ， calcd for C16H30Cl3N05SiNa， 472. 0851). 实施例3(L)-O- 二甲基叔丁基硅基-丝氨酸三氯乙酯7的制备
冰浴下，将三氟乙酸(TFA，ll. lmL，O. 15mol)加入到(L)_N_叔丁氧羰基_0_叔 丁基二甲基硅基-丝氨酸三氯乙酯(6，4.51g，10mmo1)的二氯甲烷溶液(lOOmL)中。反 应完毕，冰浴下将反应混合物倒入氨水中，调节ra至8。加乙醚(150mL)稀释，分出有机 相，乙醚(50mLX3)萃取水相，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(150mLXl)有机相，无 水硫酸钠干燥。浓縮有机相，硅胶柱层析分离，得无色油状物2.06g，产率59X， [a]2°D =-29. 0° (c = 0. 66， CHC13). IR(KBr)v隨3393,2954,2931， 1760， 1255， 1138， 1109,837， 779cm—、111 NMR (400MHz ， CDC13) S 0. 02 (s， 3H) ， 0. 04 (s， 3H) ， 0. 85 (s， 9H) ， 1. 80 (br， s，2H)， 3. 65 (t， J = 3. 8Hz，lH)，3. 86(dd， J = 9. 6Hz， J = 3. 6Hz，2H)，4. 02(dd， J = 9. 8Hz， J = 3. 8Hz，2H) ，4. 74(s，2H)ppm ;13C NMR(75MHz， CDC13) S 172. 6，94. 7，74. 3，65. 0，56. 4，25. 7， 18. 1，-5. 5ppm. HRMS (ESI) found 350. 0509 ([M H] ， calcdfor CnH22Cl3N03Si 350.0507).
实施例4 (L) -N-对甲氧苄基-0- 二甲基叔丁基硅基_丝氨酸三氯乙酯8的制备
将冰醋酸(0. 68mL， 11. 39mmol)室温缓慢滴入均匀分散着硼氢化钠(0. 14g， 3. 56mmol)的苯(llmL)中，加热至沸，待基本无气体放出时，停止加热。冷却至室温，依次加 入(U-O-叔丁基二甲基硅基-丝氨酸三氯乙酯(7，0. 62g， 1. 78mmol)的l，2-二氯乙烷溶液 (6mL)，缓慢滴加对甲氧基苯甲醛(0. 22mL， 1. 78mmol)。反应完毕，加饱和碳酸氢钠调节ffl 至8，加乙醚(30mL)稀释，分出水相，乙醚(15mLX2)萃取水相，合并有机相，饱和氯化钠溶 液(20mLXl)洗涤，无水硫酸钠干燥。浓縮有机相，柱层析分离，得淡黄色油状物0.54g，产 率64%， [a ]2CID =-18. 9° (c = 1. 10，CHCl3)，光学纯度94.6X ee% (Chiral HPLC :AS-H， Hexane : Isopropanol = 98 : 2，lmL/min，276nm). IR(KBr)v隨3344，2953，2930，1758， 1612， 1513， 1463， 1249， 1131， 1038，837，778，721cm—、'H NMR(300MHz， CDC13) S-0.01(s， 3H) ，0. 00(s，3H) ，0. 82(s，9H) ，2. 17(br， s， 1H) ， 3. 47(t， J = 6. 2Hz， 1H) ，3. 63 (d， J =
H2N、 zCOgCHgCCI'12. 9Hz， 1H) ，3. 74(s，3H) ，3. 84(m，3H) ，4. 73(s，2H) ，6. 80(d， J = 8. 4Hz， 2H) ， 7. 22 (d， J = 8. 4Hz，2H)ppm ;13C NMR(100MHz， CDC13) S 171. 8， 158. 7， 131. 6， 129. 4， 113. 8，94. 8，74. 1， 64. 5， 61. 9. 55. 2， 51. 1，25. 7， 18. 2， -5. 4ppm. HRMS(ESI)m/z found472. 1076([M H] ， calcd for C19H3。Cl3N04Si 472. 1072). 实施例5(L)N-叔丁氧羰基_丝氨酸三氯乙酯5的大量制备
O =
4
刀t國 o
5
co2cH2ea3
OH 冰浴下，将(L)-N-叔丁氧羰基丝氨酸(4，61. 5g，0. 3mol)溶于二氯甲烷(1L)中， 冰浴下加入2， 2， 2-三氯乙醇(28. 9mL， 0. 3mol) ， 1-羟基苯并三唑(HOBT， 40. 5g， 0. 3mol)， 1_[3- 二甲氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，57. 5g，0. 3mol)，向反应体系中滴加 N， N-二异丙基乙胺(DIEA，74. 2mL， 0. 45mol)，滴加完毕升至室温，反应12h，浓縮回收二氯 甲烷，残余混合物在乙酸乙酯(1.5L)与水(600mL)中分配。有机相分别用水(400mLX2)， 1M盐酸(400mLX3)，碳酸氢钠溶液(300mLX2)萃取，饱和氯化钠(200mLXl)洗涤，无 水硫酸镁干燥。浓縮回收有机溶剂，残余物结晶纯化(乙酸乙酯石油醚=10 : l)，得 白色晶体33. 3g，产率33%，熔点105 106。C，光学纯度大于99% (Chiral HPLC :AD-H， Hexane : Isopropanol = 90 : 10， lmL/min， 220nm) 力NMR等数据同实施例1。
实施例6(L)N-叔丁氧羰基-0- 二甲基叔丁基硅基-丝氨酸三氯乙酯6的大量
制备
力^—"HN ^^CO2GH2GC，3 O 三、
國
C02CH2CCI3
◎Si-
5 6 冰浴下，将(L)-N-叔丁氧羰基-丝氨酸三氯乙酯5(130. 15g，386.7mmo1)溶 于二氯甲烷(800mL)，加入咪唑(39. 50g， 579. 8mmo1)，叔丁基二甲基氯硅烷(58. 39g， 386.7mmo1)。升至室温，反应12h。乙醚稀释(1L)，水洗(300mLX2)，饱和氯化钠溶液 (300mLXl)洗涤，无水硫酸镁干燥。浓縮有机相得白色固体168g，产率96.3X，可直接用于 下一步。力NMR等数据同实施例2。 实施例7(L)-O- 二甲基叔丁基硅基-丝氨酸三氯乙酯7的大量制备
，ir
o
G02CH2Ga3
H2NvC02CH2Ca3
OSi-
■OSi-
6 7
将上一步产品(L)-N-叔丁氧羰基-O-叔丁基二甲基硅基-丝氨酸三氯乙酯(6， 22. 6g，50mmo1)溶于二氯甲烷(500mL)，冰浴下加入三氟乙酸(55. 7mL， 750mmo1)，三十分钟 后，氨水淬灭，调节pH至8。乙醚稀释(800mL)，水洗涤有机相(300mLX 2)，合并水相，乙醚 反萃水相(200mLX2)，合并有机相，饱和氯化钠溶液(100mLXl)洗涤有机相。无水硫酸镁干燥。浓縮有机相得浅黄色油状物，直接用于下一步。力NMR等数据同实施例3。 实施例8 (L)-N-对甲氧苄基-0-二甲基叔丁基硅基-丝氨酸三氯乙酯8的大j
制备
<formula>formula see original document page 11</formula>
将上一步产品(实施例7) (L)-O-叔丁基二甲基硅基_丝氨酸三氯乙酯7溶于1，2-二氯乙烷(90mL)，加入到制备的三乙酰氧基硼氢化钠的苯(180mL)溶液中，滴入对甲氧基苯甲醛(2.6mL，21mmol)，反应2h，加水淬灭。混合物加乙醚(300mL)稀释，分别用水(150mLXl)和饱和碳酸氢钠溶液洗涤(150mLXl)，合并水相，调节pH至8，乙醚反萃水相(150mLX2)。合并有机相，饱和氯化钠溶液(150mLXl)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓縮，硅胶柱层析分离得产品5.8g，产率25X (2步总收率)，光学纯度92.4% ee% (Chiral HPLC :AS-H，Hexane : Isopropanol = 98 : 2， lmL/min， 276nm).'HNMR等数据同实施例4。
实施例9 (D) -N-叔丁氧羰基_丝氨酸三氯乙酯10的制备
<formula>formula see original document page 11</formula>[OO54] 冰浴下，依次将2，2，2-三氯乙醇(0. 29mL，3mmo1) ， 1-羟基苯并三唑(HOBT，O. 33g，2. 4咖01)，1-[3-二甲氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，O. 46g，2. 4mmo1)加入到(D)N-叔丁氧羰基丝氨酸(9，0.41g，2mmo1)的二氯甲烷(6mL)溶液中，缓慢滴入二异丙基乙胺(0.7mL，4mmol)，升至室温，搅拌过夜。反应完毕，旋除溶剂，加乙酸乙酯(50mL)稀释，分别用0. 5MHC1 (15mLX 1)、水(15mLX 1)、饱和碳酸氢钠溶液(15mLX 1)和饱和氯化钠溶液(10mLXl)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。浓縮有机相，柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚8/1 4/1)，得产品0. 42g，产率63%，熔点105 106°C， [a ]2°D = 8. 5° (c =0. 96， CHC13)，光学纯度98. 9% ee%，重结晶后99. 7% ee%， (Chiral HP1X :AD_H，Hexane : Isopropanol = 90 : 10， lmL/min， 220nm).力画R (400MHz, CDC13) S 1. 46 (s，9H) ，2. 21 (s， 1H) ， 3. 99 (m， 1H) ，4. 09 (m， 1H) ，4. 53 (m， 1H) ，4. 73 (d， J = 12. 0Hz， 1H)，4. 93 (d， J = 11. 6Hz， 1H) ，5. 46 (s， lH)ppm. 实施例10(D)-N-叔丁氧羰基-O-二甲基叔丁基硅基-丝氨酸三氯乙酯11的制
<formula>formula see original document page 11</formula>将(D)-N-叔丁氧羰基-丝氨酸三氯乙酯(10，0. 67g，2mmo1)溶于二氯甲烷(4mL)，冰浴下依次加入咪唑(0. 20g，3mmol)，二甲基叔丁基氯硅烷(TBSCl，O. 30g， 2mmo1)，升至室温，搅拌过夜。反应完毕，加乙醚(30mL)稀释，分别用水(10mLX2)和饱和氯化钠溶液(10mLXl)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相。浓縮有机相，柱层析分离，得白色固体O. 88g，产率97X，熔点71 71°C， [a]2QD = 2. 5° (c = 0. 6， CHC13)，光学纯度大于99 % ee % ， (Chiral GC :VarianCP-7502，100 °C 5min，ldeg/min， 200 °C lmin，lmL/min). ^NMR(400MHz， CDC13) S 0. 02 (s， 3H) ， 0. 05 (s， 3H) ， 0. 86 (s， 9H) ， 1. 46 (s， 9H) ， 3. 88 (dd， J =10Hz， J = 3. 2Hz，lH)，4. 15(dd， J = 10Hz， J = 2Hz， 1H) ， 4. 49 (m， 1H) ， 4. 71 (d， J = 12Hz，1H) ，4. 80(d， J = 12Hz， 1H) ， 5. 34(d， J = 8. 8Hz， lH)ppm. 实施例11(D)-O- 二甲基叔丁基硅基-丝氨酸三氯乙酯12的制备
<formula>formula see original document page 12</formula>
11 12[OOSO] 冰浴下，将三氟乙酸(1. 67mL，22. 5mmo1)加入(D)-N-叔丁氧羰基-0- 二甲基叔丁基硅基-丝氨酸三氯乙酯(11，0.67g，1.5mmo1)的二氯甲烷溶液(15mL)中。反应完毕，加水(20mL)，用氨水调节ra至8。加乙醚(50mL)稀释，分出有机相，用乙醚(10mLX2)萃取水相，合并有机相，饱和氯化钠溶液(15mLXl)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。浓縮有机相，柱层析分离，得无色油状物0.22g，产率42X [a]2°D = 33.2° (c = 0.94， CHC13)，工H NMR(400MHz， CDC13) S 0. 02 (s， 3H) ， 0. 04 (s， 3H) ， 0. 85 (s， 9H) ， 1. 86 (br s， 2H) ， 3. 65 (t， J=3. 8Hz， 1H) ，3. 86(dd， J = 9. 6Hz， J = 3. 6Hz， 1H) ，4. 03(dd， J = 9. 8Hz， J = 3. 8Hz， 1H)，4. 75(s，2H)卯m. 实施例12 (D)-N-对甲氧苄基-0-二甲基叔丁基硅基-丝氨酸三氯乙酯13的制备
12 13
将冰醋酸(0. 57mL，9. 6mmo1)室温缓慢滴入均匀分散着硼氢化钠(0. 11g，3mmo1)的苯(9mL)中，加热至8(TC，待基本无气体放出时，停止加热。冷却至室温，依次加入(D)-O-叔丁基二甲基硅基-丝氨酸三氯乙酯(12，0.21g，0.6mmo1)的l，2-二氯乙烷溶液(5mL)，缓慢滴加对甲氧基苯甲醛(0. 08mL，0. 66mmo1)。反应完后，加乙醚(50mL)稀释，加饱和碳酸氢钠调节ra至8后，分出水相，乙醚(15mLX2)萃取水相，合并有机相，饱和氯化钠溶液(20mLXl)洗涤，无水硫酸钠干燥。浓縮，柱层析分离，得略显黄色油状物O. 16g，产率57%， [a ]2。D = 19. 0° (c = 0. 11， CHC13)，光学纯度94. 5%， ee% (Chiral HPLC :AS-H，Hexane : Isopropanol = 98 : 2， lmL/min， 276nm) NMR(400MHz， CDC13) S 0. 01 (s， 3H)，0.02(s，3H)，0.85(s，9H)，3.51(t， J = 6. 0Hz， 1H) ， 3. 68 (d， J = 12. 8Hz， 1H) ， 3. 79(s，3H)，3. 90(m，3H) ，4. 77(s，2H) ，6. 85(d， J = 8. 4Hz，2H) ，7. 22(d， J = 8. 4Hz，2H)卯m.
权利要求
一种N-取代基-O-硅基取代-丝氨酸三氯乙酯化合物，其通式为(1)，其特征在于所述的化合物(1)是指如下具有L或D构型的丝氨酸化合物(2)和(3)其中R1独立地为C1～20的烷基、芳基、取代烷基、取代芳基；R2独立地为氢、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、甲基二苯基硅基、二异丙基苯基硅基、三苯基硅基、二甲基叔丁基硅基、二甲基苯基硅基、二苯基叔丁基硅基。
2.按照权利要求1所述的N-取代基-0-硅基取代-丝氨酸三氯乙酯化合物，其特征在于<formula>formula see original document page 2</formula>R3， W独立地为氢、C卜2。的烷基、C卜2。的烷氧基或酯基、卤素、苯基、三氟甲基或硝基；R2如权利要求l所定义。
3.按照权利要求1所述的N-取代基-0-硅基取代-丝氨酸三氯乙酯化合物，其特征在于所述的化合物为<formula>formula see original document page 2</formula>
4.权利要求l所述的N-取代基-O-硅基取代-丝氨酸三氯乙酯化合物(1)的合成方 法，其特征在于包括的步骤为<formula>formula see original document page 3</formula>W le R、R2如权利要求l所定义；1) 化合物la在惰性有机溶剂中，在碱和縮合剂的存在下，在-5(TC到IO(TC的范围内， 与2， 2， 2-三氯乙醇反应，所得产物用惰性有机溶剂重结晶，得到化合物lb，化合物la与2， 2，2-三氯乙醇摩尔比为1 : 1-3;2) 化合物lb在惰性有机溶剂中，在碱的作用下，在-5(TC到IO(TC的范围内，与氯硅烷 反应得到化合物lc，化合物lb与氯硅烷的摩尔比为l : 1-3;3) 化合物lc在惰性有机溶剂存在下，在-50°C到80°C的范围内，与稀酸作用，再用碱中 和，得到化合物ld，化合物lc与稀酸的摩尔比为1 : 1-100 ;4) 化合物ld在惰性有机溶剂中，在有还原剂存在下，与醛反应，硅胶柱层析分离纯化， 得到化合物le，化合物ld与醛的摩尔比为l : 1-3。
5. 按照权利要求4所述的N-取代基-0-硅基取代-丝氨酸三氯乙酯化合物的合成 方法，其特征在于步骤l)所说溶剂为二氯甲烷、l，2-二氯乙烷或氯仿；所使用的碱为三乙 胺、吡啶、N， N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、l，8-二氮杂双环[5. 4. 0]-7-十一碳烯和 1，2，2，6，6-五甲基哌啶或咪唑；所用的縮合试剂为N， N' -二环己基碳化二亚胺(DCC)、 1_[3- 二甲氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI) 、1-羟基-l-H-苯并三唑(H0BT)或 l-羟基-l-氮杂苯并三唑(H0AT);重结晶溶剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂；重结晶 纯化获得光学纯的化合物lb(ee > 99. 9% ) ;HPLC分析条件为AD-H，正己烷异丙醇= 90 : 10，lmL/min，220nm。
6. 按照权利要求4所述的N-取代基-0-硅基取代-丝氨酸三氯乙酯化合物的合成方 法，其特征在于步骤2)的惰性溶剂为二氯甲烷、l，2-二氯乙烷或氯仿；所说的碱为咪唑、1， 8-二氮杂双环[5. 4. 0]-7-十一碳烯、1，2，2，6，6-五甲基哌啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、卩比 啶或N， N-二异丙基乙胺；所使用的氯硅烷为二甲基叔丁基氯硅烷、三甲基氯硅烷、三乙基 氯硅烷、三异丙基氯硅烷、甲基二苯基氯硅烷、二异丙基苯基氯硅烷、三苯基氯硅烷、二甲基 苯基氯硅烷、二苯基叔丁基氯硅烷。
7. 按照权利要求4所述的N-取代基-0-硅基取代-丝氨酸三氯乙酯化合物的合成方 法，其特征在于步骤3)的惰性溶剂为二氯甲烷、l，2-二氯乙烷或氯仿；所说的碱为氨水、三 乙胺、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶；所使用的稀酸为三氟乙酸、盐酸、硫酸；后处理 萃取后不经过柱层析即可直接用于下一步反应。
8. 按照权利要求4所述的N-取代基-0-硅基取代-丝氨酸三氯乙酯化合物的合成方 法，其特征在于步骤4)所说的惰性溶剂为1，2-二氯乙烷或苯；所说的还原试剂是硼氢化 钠，氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或三氟乙酰氧基硼氢化钠；所说的醛为取代的或未取代的苯甲醛；所说的纯化条件为200-300目硅胶柱层析分离；HPLC分析条件为AS_H，正 己烷异丙醇=98 : 2， lmL/min，276nm.
全文摘要
本发明涉及一种高光学纯度的N-取代基-O-硅基取代-丝氨酸三氯乙酯化合物及其合成。该化合物具有如下通式(1)丝氨酸衍生物，R1，R2如权利要求1所定义；经过这样修饰的丝氨酸衍生物，具有高光学纯度，能选择性地参与多种化学反应，并且在生成的衍生物中因含有易脱去的三氯乙基酯保护基和醇羟基保护基，还可以进行多种衍生化反应。因此，本发明所涉及的高光学纯度的N-取代基-O-硅基取代-丝氨酸三氯乙酯化合物在有机合成，特别是立体控制的有机合成中将具有广阔的应用前景。
文档编号C07F7/18GK101693721SQ20091007100
公开日2010年4月14日 申请日期2009年10月28日 优先权日2009年10月28日
发明者崔佳, 李卫东, 陈莉 申请人:南开大学;
再多了解一些
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