专利名称：制备8-乙基-2-氯-5-氧-5、6、7、8-四氢吡啶[2、3-d]并嘧啶-6-羟酸酯的方法
技术领域：
本发明涉及医药中间体的化学合成工艺，特别涉及一种制备广谱抗菌药物喹诺酮类的中间体 8-乙基-2-氯-5-氧-5、6、7、8-四氢吡啶[2、3-d]并嘧啶-6-羧酸甲酯的方法，即 式中，缩合剂可以是碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢铵、碳酸钾、碳酸钠或者碳酸铵。环合剂可以是异丙醇钾、甲醇钠或者甲醇钾。R可以是COOMe或者COOEt。
背景技术：
中，US 3，950，338、Fr 2，264，016和日本公开特许50-148，384等提及，化合物(Ⅰ)与化合物(Ⅱ)行缩合反应制备化合物(Ⅲ)时，可以用过量的化合物(Ⅱ)或者有机碱例如三乙胺作为缩合剂，脱去反应生成的HCl，使反应顺利进行。化合物(Ⅲ)不分离产率80%。
生产实践中，因有机碱缩合剂较贵故需增加工序进行回收。
本发明目的，就是针对上述不足，试用价格仅为有机碱百分之一的碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢铵、碳酸钾、碳酸钠或者碳酸铵作为缩合剂，从而大大降低了成本，简化了工艺。
本发明的构思是通过如下技术方案实现的一种用2、4-二氯-5-羧酸酯嘧啶(Ⅰ)与β-乙胺基丙酸酯(Ⅱ)经缩合、环合制备8-乙基-2-氯-5-氧-5、6、7、8-四氢吡啶[2、3-d]并嘧啶-6-羧酸酯(Ⅳ)的方法，其特征在于采用酸式碳酸盐、碳酸盐作为缩合剂。
上述方法，其特征是缩合反应时的摩尔比是化合物(Ⅰ)∶缩合剂＝1∶0.5～1.1。
上述方法，其特征是缩合反应时的温度为25～60℃。
上述方法，其特征是缩合反应的时间为1～3h。
本发明提供的工艺具有如下优点化合物(Ⅳ)的产率与背景技术相当，缩合(脱酸)剂使用碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢铵、碳酸钾、碳酸钠或者碳酸铵，它们的价格仅为有机碱例如三乙胺的1～2%，后处理操作简单，尤其当采用铵或钾的酸式碳酸盐或碳酸盐时，副产物可以直接当作肥料使用，从而大大降低了成本，简化了工艺。
实践证明，本发明圆满地达到了预期的发明目的，经济效益、和环境效益都非常显著。
以下结合实施例对本发明作进一步阐述实施例一使用2、4-二氯-5-羧酸甲酯嘧啶(Ⅰ)与β-乙胺基丙酸甲酯(Ⅱ)经缩合、环合制备 8-乙基-2-氯-5-氧-5、6、7、8-四氢吡啶[2、3-d]并嘧啶-6-羧酸甲酯(Ⅳ)的方法摩尔比为化合物(Ⅰ)∶碳酸氢铵＝1∶1.1
向10.35g化合物(Ⅰ)(相当于0.05摩尔)的环已烷溶液中，加入碳酸氢铵4.3g(相当于0.055摩尔)，搅拌下加入化合物(Ⅱ)7.86g(相当于0.06摩尔)，于40～60℃，反应1～2h，加水，除去无机盐水层，蒸去有机层，剩余物为化合物(Ⅲ)，向其中加入含异丙醇钾 5.4g(相当于0.55摩尔)的异丙醇溶液，于30～50℃环合反应2h，蒸去异丙醇，加水溶解，酸化至PH6～7得结晶性化合物(Ⅳ)11.4g，以化合物(Ⅰ)计，产率84.56%。
实施例二使用2、4-二氯-5-羧酸乙酯嘧啶(Ⅰ)与β-乙胺基丙酸乙酯(Ⅱ)经缩合、环合制备 8-乙基-2-氯-5-氧-5、6、7、8-四氢吡啶[2、3-d]并嘧啶-6-羧酸乙酯(Ⅳ)的方法摩尔比为化合物(Ⅰ)∶碳酸铵＝1∶0.52向11.05g化合物(Ⅰ)(相当于0.05摩尔)的环已烷溶液中，加入碳酸铵2.5g(相当于0.026摩尔)，搅拌下加入化合物(Ⅱ)8.58g(相当于0.06摩尔)，于35～60℃，反应1～3h，加水，除去无机盐水层，蒸去有机层，剩余物为化合物(Ⅲ)，向其中加入含甲醇钠4.9g(相当于0.07摩尔)的甲醇溶液，于35～45℃环合反应3h，蒸去甲醇，加水溶解，酸化至PH6～7得结晶性化合物(Ⅳ)11.8g，以化合物(Ⅰ)计，产率83.39%。
实施例三使用2、4-二氯-5-羧酸甲酯嘧啶(Ⅰ)与β-乙胺基丙酸甲酯(Ⅱ)经缩合、环合制备 8-乙基-2-氯-5-氧-5、6、7、8-四氢吡啶[2、3-d]并嘧啶-6-羧酸甲酯(Ⅳ)的方法摩尔比为化合物(Ⅰ)∶碳酸钠＝1∶0.7向10.35g化合物(Ⅰ)(相当于0.05摩尔)的环已烷溶液中，加入碳酸钠3.71g(相当于0.035摩尔)，搅拌下加入化合物(Ⅱ)7.86g(相当于0.06摩尔)，其余同实施例二。
得结晶性化合物(Ⅳ)11.6g，以化合物(Ⅰ)计，产率84.36%。
实施例四使用2、4-二氯-5-羧酸乙酯嘧啶(Ⅰ)与β-乙胺基丙酸乙酯(Ⅱ)经缩合、环合制备 8-乙基-2-氯-5-氧-5、6、7、8-四氢吡啶[2、3-d]并嘧啶-6-羧酸乙酯(Ⅳ)的方法摩尔比为化合物(Ⅰ)∶碳酸氢钠＝1∶1.1向11.05g化合物(Ⅰ)(相当于0.05摩尔)的环已烷溶液中，加入碳酸氢钠4.6g(相当于0.055摩尔)，搅拌下加入化合物(Ⅱ)8.58g(相当于0.06摩尔)，其余同实施例一。
得结晶性化合物(Ⅳ)12.7g，以化合物(Ⅰ)计，产率89.75%。
实施例五使用2、4-二氯-5-羧酸甲酯嘧啶(Ⅰ)与β-乙胺基丙酸甲酯(Ⅱ)经缩合、环合制备 8-乙基-2-氯-5-氧-5、6、7、8-四氢吡啶[2、3-d]并嘧啶-6-羧酸甲酯(Ⅳ)的方法摩尔比为化合物(Ⅰ)∶碳酸钾＝1∶0.6向10.35g化合物(Ⅰ)(相当于0.05摩尔)的环已烷溶液中，加入碳酸钾4.1g(相当于0.03摩尔)，搅拌下加入化合物(Ⅱ)7.86g(相当于0.06摩尔)，其余同实施例二。
得结晶性化合物(Ⅳ)11.6g，以化合物(Ⅰ)计，产率86.24%。
实施例六使用2、4-二氯-5-羧酸乙酯嘧啶(Ⅰ)与β-乙胺基丙酸乙酯(Ⅱ)经缩合、环合制备 8-乙基-2-氯-5-氧-5、6、7、8-四氢吡啶[2、3-d]并嘧啶-6-羧酸乙酯(Ⅳ)的方法摩尔比为化合物(Ⅰ)∶碳酸氢钾＝1∶1.1向11.05g化合物(Ⅰ)(相当于0.05摩尔)的环已烷溶液中，加入碳酸氢钾5.5g(相当于0.055摩尔)，搅拌下加入化合物(Ⅱ)8.58g(相当于0.06摩尔)，其余同实施例一。
得结晶性化合物(Ⅳ)11.8g，以化合物(Ⅰ)计，产率83.5%。
权利要求
1.一种用2、4-二氯-5-羧酸酯嘧啶(Ⅰ)与β-乙胺基丙酸酯(Ⅱ)经缩合、环合制备8-乙基-2-氯-5-氧-5、6、7、8-四氢吡啶[2、3-d]并嘧啶-6-羧酸酯(Ⅳ)的方法，其特征在于采用酸式碳酸盐、碳酸盐作为缩合剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是缩合反应时的摩尔比是化合物(Ⅰ)∶缩合剂＝1∶0.5～1.1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征是缩合反应时的温度为25～60℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征是缩合反应的时间为1～3h。
全文摘要
一种用2、4-二氯-5-羧酸酯嘧啶(I)与β-乙胺基丙酸酯(II)经缩合、环合制备8-乙基-2-氯-5-氧-5、6、7、8-四氢吡啶[2、3-d]并嘧啶-6-羧酸酯(IV)的方法，其特征在于采用酸式碳酸盐、碳酸盐为缩合剂，化合物(I)∶缩合剂＝1∶0.5～1.1，缩合反应温度25～60℃，时间1～3h。
文档编号C07D471/04GK1101645SQ9311516
公开日1995年4月19日 申请日期1993年10月9日 优先权日1993年10月9日
发明者刘增业, 吴树春 申请人:山东新华制药厂
技术领域：
本发明涉及医药中间体的化学合成工艺，特别涉及一种制备广谱抗菌药物喹诺酮类的中间体 8-乙基-2-氯-5-氧-5、6、7、8-四氢吡啶[2、3-d]并嘧啶-6-羧酸甲酯的方法，即 式中，缩合剂可以是碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢铵、碳酸钾、碳酸钠或者碳酸铵。环合剂可以是异丙醇钾、甲醇钠或者甲醇钾。R可以是COOMe或者COOEt。
背景技术：
中，US 3，950，338、Fr 2，264，016和日本公开特许50-148，384等提及，化合物(Ⅰ)与化合物(Ⅱ)行缩合反应制备化合物(Ⅲ)时，可以用过量的化合物(Ⅱ)或者有机碱例如三乙胺作为缩合剂，脱去反应生成的HCl，使反应顺利进行。化合物(Ⅲ)不分离产率80%。
生产实践中，因有机碱缩合剂较贵故需增加工序进行回收。
本发明目的，就是针对上述不足，试用价格仅为有机碱百分之一的碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢铵、碳酸钾、碳酸钠或者碳酸铵作为缩合剂，从而大大降低了成本，简化了工艺。
本发明的构思是通过如下技术方案实现的一种用2、4-二氯-5-羧酸酯嘧啶(Ⅰ)与β-乙胺基丙酸酯(Ⅱ)经缩合、环合制备8-乙基-2-氯-5-氧-5、6、7、8-四氢吡啶[2、3-d]并嘧啶-6-羧酸酯(Ⅳ)的方法，其特征在于采用酸式碳酸盐、碳酸盐作为缩合剂。
上述方法，其特征是缩合反应时的摩尔比是化合物(Ⅰ)∶缩合剂＝1∶0.5～1.1。
上述方法，其特征是缩合反应时的温度为25～60℃。
上述方法，其特征是缩合反应的时间为1～3h。
本发明提供的工艺具有如下优点化合物(Ⅳ)的产率与背景技术相当，缩合(脱酸)剂使用碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢铵、碳酸钾、碳酸钠或者碳酸铵，它们的价格仅为有机碱例如三乙胺的1～2%，后处理操作简单，尤其当采用铵或钾的酸式碳酸盐或碳酸盐时，副产物可以直接当作肥料使用，从而大大降低了成本，简化了工艺。
实践证明，本发明圆满地达到了预期的发明目的，经济效益、和环境效益都非常显著。
以下结合实施例对本发明作进一步阐述实施例一使用2、4-二氯-5-羧酸甲酯嘧啶(Ⅰ)与β-乙胺基丙酸甲酯(Ⅱ)经缩合、环合制备 8-乙基-2-氯-5-氧-5、6、7、8-四氢吡啶[2、3-d]并嘧啶-6-羧酸甲酯(Ⅳ)的方法摩尔比为化合物(Ⅰ)∶碳酸氢铵＝1∶1.1
向10.35g化合物(Ⅰ)(相当于0.05摩尔)的环已烷溶液中，加入碳酸氢铵4.3g(相当于0.055摩尔)，搅拌下加入化合物(Ⅱ)7.86g(相当于0.06摩尔)，于40～60℃，反应1～2h，加水，除去无机盐水层，蒸去有机层，剩余物为化合物(Ⅲ)，向其中加入含异丙醇钾 5.4g(相当于0.55摩尔)的异丙醇溶液，于30～50℃环合反应2h，蒸去异丙醇，加水溶解，酸化至PH6～7得结晶性化合物(Ⅳ)11.4g，以化合物(Ⅰ)计，产率84.56%。
实施例二使用2、4-二氯-5-羧酸乙酯嘧啶(Ⅰ)与β-乙胺基丙酸乙酯(Ⅱ)经缩合、环合制备 8-乙基-2-氯-5-氧-5、6、7、8-四氢吡啶[2、3-d]并嘧啶-6-羧酸乙酯(Ⅳ)的方法摩尔比为化合物(Ⅰ)∶碳酸铵＝1∶0.52向11.05g化合物(Ⅰ)(相当于0.05摩尔)的环已烷溶液中，加入碳酸铵2.5g(相当于0.026摩尔)，搅拌下加入化合物(Ⅱ)8.58g(相当于0.06摩尔)，于35～60℃，反应1～3h，加水，除去无机盐水层，蒸去有机层，剩余物为化合物(Ⅲ)，向其中加入含甲醇钠4.9g(相当于0.07摩尔)的甲醇溶液，于35～45℃环合反应3h，蒸去甲醇，加水溶解，酸化至PH6～7得结晶性化合物(Ⅳ)11.8g，以化合物(Ⅰ)计，产率83.39%。
实施例三使用2、4-二氯-5-羧酸甲酯嘧啶(Ⅰ)与β-乙胺基丙酸甲酯(Ⅱ)经缩合、环合制备 8-乙基-2-氯-5-氧-5、6、7、8-四氢吡啶[2、3-d]并嘧啶-6-羧酸甲酯(Ⅳ)的方法摩尔比为化合物(Ⅰ)∶碳酸钠＝1∶0.7向10.35g化合物(Ⅰ)(相当于0.05摩尔)的环已烷溶液中，加入碳酸钠3.71g(相当于0.035摩尔)，搅拌下加入化合物(Ⅱ)7.86g(相当于0.06摩尔)，其余同实施例二。
得结晶性化合物(Ⅳ)11.6g，以化合物(Ⅰ)计，产率84.36%。
实施例四使用2、4-二氯-5-羧酸乙酯嘧啶(Ⅰ)与β-乙胺基丙酸乙酯(Ⅱ)经缩合、环合制备 8-乙基-2-氯-5-氧-5、6、7、8-四氢吡啶[2、3-d]并嘧啶-6-羧酸乙酯(Ⅳ)的方法摩尔比为化合物(Ⅰ)∶碳酸氢钠＝1∶1.1向11.05g化合物(Ⅰ)(相当于0.05摩尔)的环已烷溶液中，加入碳酸氢钠4.6g(相当于0.055摩尔)，搅拌下加入化合物(Ⅱ)8.58g(相当于0.06摩尔)，其余同实施例一。
得结晶性化合物(Ⅳ)12.7g，以化合物(Ⅰ)计，产率89.75%。
实施例五使用2、4-二氯-5-羧酸甲酯嘧啶(Ⅰ)与β-乙胺基丙酸甲酯(Ⅱ)经缩合、环合制备 8-乙基-2-氯-5-氧-5、6、7、8-四氢吡啶[2、3-d]并嘧啶-6-羧酸甲酯(Ⅳ)的方法摩尔比为化合物(Ⅰ)∶碳酸钾＝1∶0.6向10.35g化合物(Ⅰ)(相当于0.05摩尔)的环已烷溶液中，加入碳酸钾4.1g(相当于0.03摩尔)，搅拌下加入化合物(Ⅱ)7.86g(相当于0.06摩尔)，其余同实施例二。
得结晶性化合物(Ⅳ)11.6g，以化合物(Ⅰ)计，产率86.24%。
实施例六使用2、4-二氯-5-羧酸乙酯嘧啶(Ⅰ)与β-乙胺基丙酸乙酯(Ⅱ)经缩合、环合制备 8-乙基-2-氯-5-氧-5、6、7、8-四氢吡啶[2、3-d]并嘧啶-6-羧酸乙酯(Ⅳ)的方法摩尔比为化合物(Ⅰ)∶碳酸氢钾＝1∶1.1向11.05g化合物(Ⅰ)(相当于0.05摩尔)的环已烷溶液中，加入碳酸氢钾5.5g(相当于0.055摩尔)，搅拌下加入化合物(Ⅱ)8.58g(相当于0.06摩尔)，其余同实施例一。
得结晶性化合物(Ⅳ)11.8g，以化合物(Ⅰ)计，产率83.5%。
权利要求
1.一种用2、4-二氯-5-羧酸酯嘧啶(Ⅰ)与β-乙胺基丙酸酯(Ⅱ)经缩合、环合制备8-乙基-2-氯-5-氧-5、6、7、8-四氢吡啶[2、3-d]并嘧啶-6-羧酸酯(Ⅳ)的方法，其特征在于采用酸式碳酸盐、碳酸盐作为缩合剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是缩合反应时的摩尔比是化合物(Ⅰ)∶缩合剂＝1∶0.5～1.1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征是缩合反应时的温度为25～60℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征是缩合反应的时间为1～3h。
全文摘要
一种用2、4-二氯-5-羧酸酯嘧啶(I)与β-乙胺基丙酸酯(II)经缩合、环合制备8-乙基-2-氯-5-氧-5、6、7、8-四氢吡啶[2、3-d]并嘧啶-6-羧酸酯(IV)的方法，其特征在于采用酸式碳酸盐、碳酸盐为缩合剂，化合物(I)∶缩合剂＝1∶0.5～1.1，缩合反应温度25～60℃，时间1～3h。
文档编号C07D471/04GK1101645SQ9311516
公开日1995年4月19日 申请日期1993年10月9日 优先权日1993年10月9日
发明者刘增业, 吴树春 申请人:山东新华制药厂
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