专利名称：新氨基吡咯里嗪酮类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新氨基吡咯里嗪酮类化合物，属新化合物及其药用研究领域。
目前常见的临床抗炎镇痛药都具有刺激胃肠道，引起消化道溃疡以及损害肝脏等毒副作用，所以，寻找新的高效低毒抗炎镇痛药物一直是新药研究领域的一项重要课题。
本发明的目的在于提供一类具有抗炎镇痛作用的高效低毒药物-新氨基吡咯里嗪酮类化合物。
我们发现氨基吡咯里嗪酮类化合物具有良好的抗炎镇痛或解热镇痛作用。
本发明的技术解决方案可以如下方式实现从N-吡咯丙腈开始，经Hoesch酰基化反应，制得3H-1，2-＝氢吡咯里嗪酮(Ⅲ) 化合物(Ⅲ)经过Friedel-Crafts反应或Vilsmeier酰基化反应，制得5-酰基吡咯里嗪酮(Ⅳ) 化合物(Ⅲ)或化合物(Ⅳ)经过Mannich反应，制得化合物(Ⅴ)或化合物(Ⅰ)。
化合物(Ⅰ)也可以由化合物(Ⅴ)制得。
化合物(Ⅱ)可以由化合物(Ⅲ)或Ⅸ经Mannich反应制得。化合物(Ⅵ)可以由化合物(Ⅲ)经羟醛缩合，还原制得 新氨基吡咯里嗪酮类化合物，可用式(Ⅰ)、(Ⅱ)表示， 式中R1是H或 其中R5是H、处于邻位、间位或对位的含1～3个碳原子的烃基、F、Cl、Br、OH、CH3COO-、含1～4个碳原子的烃氧基、-NH2或CH3CONH-;R2是H、1～3个碳原子的烃基或 ，其中R6和R5所限定的基团相同;R3包括和R2相同的基团，但在一个化合物中，R3可以和R2相同，也可以不相同，也可以用-(CH2)-n与R2相连，其中n＝4～5，R4是H、 或 这里R7与R5的限定相同。
本发明包含上述化合物的有机酸盐或无机酸盐，如盐酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐。
目前常见的临床抗炎镇痛药都具有刺激胃肠道，引起消化道溃疡病以及损害肝脏等毒副作用，在化学结构上大部分是含在羧基的酸性化合物。本发明的化合物是氨基酮类碱性化合物;动物试验表明，具有低毒，高效抗炎镇痛作用。
现举例说明如下化合物SFZ-47，2-(4-甲基苯胺基)甲基-1，2-二氢-1-吡咯里嗪酮。
SFZ-58，5-(4-甲氧基苯胺基)甲基-1，2-二氢-1-吡咯里嗪酮。
镇痛作用试验用雌性小鼠，醋酸扭体法进行，每组十支小鼠，灌胃给药，消炎痛和布洛芬对照，结果如下
※P<0.01与盐水组对照※※P<0.01与消炎痛对照由表可见，SFZ-47用LD50的1/15剂量比消炎痛的LD50的1/4剂量产生的镇痛作用还强。用热板法试验，结果类同。
抗炎作用用角叉菜胶大鼠足爪肿和小鼠巴豆油致耳肿模型进行。角叉菜胶大鼠足爪肿试验用体重140～180g雄性大鼠进行，每组8只，灌胃给药，测踝关节肿胀度，布洛芬和消炎痛对照，结果如下
对胃粘膜的影响试验用雄性大白鼠进行。每组5支，停食24小时，灌胃给药，4小时后处死，消炎痛，10mg/kg，溃疡面积14.0 6.9mm;布洛芬，200mg/kg，溃疡面13.3 4.2mm，SFZ-47，400mg/kg，未见溃疡，SFZ-58，300mg/kg，轻微充血。
由上可见，本类化合物具有低毒和强抗炎镇痛作用的特点，可望开发成新的优良抗炎镇痛药。
下面介绍几种优选实施例化合物举例2-二甲氨基甲基-1.2-二氢-1-吡咯里嗪酮。
5-苯甲酰基-2-二甲氨基甲基-1.2-二氢-1-吡咯里嗪酮。
5-(4-氯苯甲酰基)-2-二甲氨基甲基-1.2-二氢-1-吡咯里嗪酮。
2-N-四氢吡咯基甲基-1.2-二氢-1-吡咯里嗪酮。
2-(3-甲氧基苯胺基)甲基-1.2-二氢-1-吡咯里嗪酮。
2-(4-甲基苯胺基)甲基-1.2-二氢-1-吡咯里嗪酮。
5-苯甲酰基-2-(4-乙氧基苯胺基)甲基-1.2-二氢-1-吡咯里嗪酮。
2-二乙氨基甲基-5-(3-甲氧基苯甲酰基)-1.2-二氢-1-吡咯里嗪酮。
5-乙酰基-2-二甲氨基甲基-1.2-二氢-1-吡咯里嗪酮。
2-(4-乙酰氨基苯胺基)甲基-1.2-二氢-1-吡咯里嗪酮。
2-(4-乙酰基苯胺基)甲基-1.2-二氢-1-吡咯里嗪酮。
5-(4-甲基苯胺基)甲基-1.2-二氢-1-吡咯里嗪酮。
制备方法举例1HNMR图谱由Bruker AC(E)-250型核磁共振仪测得，熔点温度未经校正。
例11.2-二氢-1-吡咯里嗪酮(1)将10g的N-吡咯丙腈溶于100ml乙醚中，加入氯化锌2.5g，冷却至0℃，通入氯化氢气，2小时后，室温放置4小时，滤除乙醚，加入20%NaOH水溶液至PH3，80～90℃反应2小时，冷却，CH2Cl2提取，提取液用Na2SO4干燥，蒸除溶剂，得黄色固体8g，石油醚重结晶，得白色针状结晶6.5g，mp53-54.5℃，收率65%。
例22-二甲氨基甲基-1.2-二氢-1-吡咯里嗪酮盐酸盐(2)将化合物(1)9g，多聚甲醛4.5g，二甲胺盐酸盐12g，溶入200ml乙醇中，加浓盐酸至PH4，水浴加热，回流12小时，蒸出100ml乙醇，冷却，析出淡黄结晶10g。乙醇重结晶，得9g白色结晶，mp164-165℃，收率52%。
1HNMR(D2O)，δ3.02(s，6H)，3.53(m，1H)，3.70(m，1H)，3.82(m，1H)，4.15(dd，1H)，4.67-4.75(m，1H)，6.66(s，1H)，6.87(m，1H)，7.35(s，1H)例35-(4-氯苯甲酰基)-1.2-二氢-1-吡咯里嗪酮(3)将吡咯里嗪酮(1) 12.1g，AlCl38g加入60ml四氯乙烷中，冷却;搅拌下滴加5.3g对-氯苯甲酰氯，约1小时加完。40～45℃搅拌2小时，冷却，将反应液倒入100ml水中，取有机层，MgSO4干燥，蒸除溶剂，得粗产物7g，乙醇重结晶，得白色结晶5.5g，mp165-166.5℃，收率72%。
1HNMR(CDCl3)，δ3.15(t，2H)，4.37(t，2H)，7.09(s，1H)，7.53(d，2H)，7.64(m，1H)，7.74(d，2H)。
例4
2-二甲氨基甲基-5-(4-氯苯甲酰基)-1，2-二氢-1-吡咯里嗪酮(4)化合物(3)10g，加入1.6g多聚甲醛，400ml无水苯，加热溶解，加入4g二甲胺盐酸盐，加热回流10小时，冷却，过滤，乙醚洗，得白色粉末状固体4.8g，无水乙醇重结晶，得粉末状结晶，得182-183℃，反应液中回收原料化合物(3)3.8g，收率84%。
1HNMR(DMSO)，δ2.83(s，6H)，3.50(m，1H)，3.83(m，2H)，4.39(dd，1H)，4.78(dd，1H)，7.12(s，1H)，7.65(d，2H)，7.82(d，2H)，8.08(s，1H)。
例52-(4-甲基苯胺基)甲基-1.2-二氢-1-吡咯里嗪酮(5)将2-二甲氨甲基-1.2-二氢-1-吡咯里嗪酮盐酸盐(2)，17.5g和10g对-甲基苯胺溶于300ml乙醇中，室温放置12小时，冷却，得黄色固体22g，95%乙醇重结晶，得白色结晶19g，mp112-114℃，收率83%。
1HNMR(CDCl3)，δ2.23(s，3H)3.36(m，1H)，3.50(m，2H)，3.96(Br，1H)，4.06(dd，1H)，4.42(dd，1H)6.53(m，1H)，6.60(d，2H)，6.74(m，1H)，6.97(d，2H)7.02(m，1H)。
例65-苯甲酰基-2-(4-甲基苯胺基)甲基-1.2-二氢-1-吡咯里嗪酮(6)方法(a)，将4.5g化合物(5)溶于20ml二氯甲烷中，加入2.6gN-甲基-4-甲基苯胺，室温搅拌下滴加3ml氯化氧磷，约30分钟加完，35-40℃搅拌3小时，加入10ml二氯甲烷，30g冰水，有机层用稀碳酸钠和水洗，干燥，蒸除溶剂得棕黄色固体，乙醇重结晶，得5.5g淡黄色结晶，mg170-172℃，收率76%。
方法(b)以化合物(5)为原料，按制备化合物(3)的步骤制得本化合物，收率78%，mp170-172℃。
1HNMR(CDCl3)，δ2.24(s，3H)3.49(m，2H)，3.57(s，1H)，3.59(s，1H)，4.24(dd，1H)，4.54(dd，1H)，6.61(d，2H)，7.02(d，2H)，7.10(m，1H)，7.46(d，2H)，7.61(s，1H)，7.75(d，2H)。
例75-(4-氯苯胺基)甲基-1.2-二氢-1-吡咯里嗪酮(7)将3.19g对-氯苯胺加入30ml乙醇中，待溶解后加入5ml36%甲醛水溶液，加入少量浓盐酸，室温搅拌下加入3g化合物(1)。室温搅拌5小时，加入10%碳酸钠水溶液至碱性，过滤，得黄色固体，乙醇重结晶，得白色柱状结晶6g，mp144-145℃收率92%。
1HNMR(CDCl3)，δ2.99(t，2H)4.21(t，2H)，4.31(s，2H)，6.44(d，1H)，6.58(d，2H)，6.67(d，1H)，7.12(d，2H)。
权利要求
1.通式为 的新氨基吡咯里嗪酮类化合物，式中R1是H或 其中R5是H、处于邻位、间位或对位的含1～3个碳原子的烃基、F、Cl、Br、OH、CH3COO-、含1～4个碳原子的烃氧基、-NH2或CH3CONH-；R2是H、含1～3个碳原子的烃基或 ，其中R6和R5所限定的基团相同；R3包括和R2相同的基团，但在一个化合物中，R3可以和R2相同，也可以不相同，也可以用 与R2相连，其中n=4-5，R4是H、 ；这里R7与R5的限定相同。
2.按照权利要求1所述的新氨基吡咯里嗪酮类化合物，其中R1是H。
3.按照权利要求1所述的化合物，其中R4是H。
4.按照权利要求1或2所述的化合物，其中R2是 ，R6是处于间位或对位的含1～3个碳原子的烃基、-OH、含1～4个碳原子的烃氧基。
5.按照权利要求1所述的化合物，其中R1 ,R5是处于邻位或间位或对位的含1～3个碳原子的烃基、F、Cl、Br、CH3CONH-或含1～4个碳原子的烃氧基。
6.按照权利要求2或3所述的化合物，其中R3与R2不相同。
7.按照权利要求5所述的化合物其中R3与R2不相同。
8.包含权利要求1限定的新氨基吡咯里嗪酮类化合物的有机酸盐或无机酸盐。
9.包含权利要求2或3限定的新氨基吡咯里嗪酮类化合物的有机酸盐或无机酸盐。
10.包含权利要求5限定的新氨基吡咯里嗪酮类化合物的有机酸盐或无机酸盐。
全文摘要
具有抗炎镇痛作用通式为(Ⅰ)或(Ⅱ)的新氨基吡咯里嗪酮类化合物及其有机酸盐或无机酸盐，式中基团的定义如说明书所述。
文档编号C07D487/04GK1104642SQ9411005
公开日1995年7月5日 申请日期1994年2月4日 优先权日1994年2月4日
发明者张守芳, 高文芳, 伍湘瑾, 刘向莉, 王绍杰, 郑红, 缪家林 申请人:沈阳药学院, 三九(999)企业集团医药研究院
技术领域：
本发明涉及新氨基吡咯里嗪酮类化合物，属新化合物及其药用研究领域。
目前常见的临床抗炎镇痛药都具有刺激胃肠道，引起消化道溃疡以及损害肝脏等毒副作用，所以，寻找新的高效低毒抗炎镇痛药物一直是新药研究领域的一项重要课题。
本发明的目的在于提供一类具有抗炎镇痛作用的高效低毒药物-新氨基吡咯里嗪酮类化合物。
我们发现氨基吡咯里嗪酮类化合物具有良好的抗炎镇痛或解热镇痛作用。
本发明的技术解决方案可以如下方式实现从N-吡咯丙腈开始，经Hoesch酰基化反应，制得3H-1，2-＝氢吡咯里嗪酮(Ⅲ) 化合物(Ⅲ)经过Friedel-Crafts反应或Vilsmeier酰基化反应，制得5-酰基吡咯里嗪酮(Ⅳ) 化合物(Ⅲ)或化合物(Ⅳ)经过Mannich反应，制得化合物(Ⅴ)或化合物(Ⅰ)。
化合物(Ⅰ)也可以由化合物(Ⅴ)制得。
化合物(Ⅱ)可以由化合物(Ⅲ)或Ⅸ经Mannich反应制得。化合物(Ⅵ)可以由化合物(Ⅲ)经羟醛缩合，还原制得 新氨基吡咯里嗪酮类化合物，可用式(Ⅰ)、(Ⅱ)表示， 式中R1是H或 其中R5是H、处于邻位、间位或对位的含1～3个碳原子的烃基、F、Cl、Br、OH、CH3COO-、含1～4个碳原子的烃氧基、-NH2或CH3CONH-;R2是H、1～3个碳原子的烃基或 ，其中R6和R5所限定的基团相同;R3包括和R2相同的基团，但在一个化合物中，R3可以和R2相同，也可以不相同，也可以用-(CH2)-n与R2相连，其中n＝4～5，R4是H、 或 这里R7与R5的限定相同。
本发明包含上述化合物的有机酸盐或无机酸盐，如盐酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐。
目前常见的临床抗炎镇痛药都具有刺激胃肠道，引起消化道溃疡病以及损害肝脏等毒副作用，在化学结构上大部分是含在羧基的酸性化合物。本发明的化合物是氨基酮类碱性化合物;动物试验表明，具有低毒，高效抗炎镇痛作用。
现举例说明如下化合物SFZ-47，2-(4-甲基苯胺基)甲基-1，2-二氢-1-吡咯里嗪酮。
SFZ-58，5-(4-甲氧基苯胺基)甲基-1，2-二氢-1-吡咯里嗪酮。
镇痛作用试验用雌性小鼠，醋酸扭体法进行，每组十支小鼠，灌胃给药，消炎痛和布洛芬对照，结果如下
※P<0.01与盐水组对照※※P<0.01与消炎痛对照由表可见，SFZ-47用LD50的1/15剂量比消炎痛的LD50的1/4剂量产生的镇痛作用还强。用热板法试验，结果类同。
抗炎作用用角叉菜胶大鼠足爪肿和小鼠巴豆油致耳肿模型进行。角叉菜胶大鼠足爪肿试验用体重140～180g雄性大鼠进行，每组8只，灌胃给药，测踝关节肿胀度，布洛芬和消炎痛对照，结果如下
对胃粘膜的影响试验用雄性大白鼠进行。每组5支，停食24小时，灌胃给药，4小时后处死，消炎痛，10mg/kg，溃疡面积14.0 6.9mm;布洛芬，200mg/kg，溃疡面13.3 4.2mm，SFZ-47，400mg/kg，未见溃疡，SFZ-58，300mg/kg，轻微充血。
由上可见，本类化合物具有低毒和强抗炎镇痛作用的特点，可望开发成新的优良抗炎镇痛药。
下面介绍几种优选实施例化合物举例2-二甲氨基甲基-1.2-二氢-1-吡咯里嗪酮。
5-苯甲酰基-2-二甲氨基甲基-1.2-二氢-1-吡咯里嗪酮。
5-(4-氯苯甲酰基)-2-二甲氨基甲基-1.2-二氢-1-吡咯里嗪酮。
2-N-四氢吡咯基甲基-1.2-二氢-1-吡咯里嗪酮。
2-(3-甲氧基苯胺基)甲基-1.2-二氢-1-吡咯里嗪酮。
2-(4-甲基苯胺基)甲基-1.2-二氢-1-吡咯里嗪酮。
5-苯甲酰基-2-(4-乙氧基苯胺基)甲基-1.2-二氢-1-吡咯里嗪酮。
2-二乙氨基甲基-5-(3-甲氧基苯甲酰基)-1.2-二氢-1-吡咯里嗪酮。
5-乙酰基-2-二甲氨基甲基-1.2-二氢-1-吡咯里嗪酮。
2-(4-乙酰氨基苯胺基)甲基-1.2-二氢-1-吡咯里嗪酮。
2-(4-乙酰基苯胺基)甲基-1.2-二氢-1-吡咯里嗪酮。
5-(4-甲基苯胺基)甲基-1.2-二氢-1-吡咯里嗪酮。
制备方法举例1HNMR图谱由Bruker AC(E)-250型核磁共振仪测得，熔点温度未经校正。
例11.2-二氢-1-吡咯里嗪酮(1)将10g的N-吡咯丙腈溶于100ml乙醚中，加入氯化锌2.5g，冷却至0℃，通入氯化氢气，2小时后，室温放置4小时，滤除乙醚，加入20%NaOH水溶液至PH3，80～90℃反应2小时，冷却，CH2Cl2提取，提取液用Na2SO4干燥，蒸除溶剂，得黄色固体8g，石油醚重结晶，得白色针状结晶6.5g，mp53-54.5℃，收率65%。
例22-二甲氨基甲基-1.2-二氢-1-吡咯里嗪酮盐酸盐(2)将化合物(1)9g，多聚甲醛4.5g，二甲胺盐酸盐12g，溶入200ml乙醇中，加浓盐酸至PH4，水浴加热，回流12小时，蒸出100ml乙醇，冷却，析出淡黄结晶10g。乙醇重结晶，得9g白色结晶，mp164-165℃，收率52%。
1HNMR(D2O)，δ3.02(s，6H)，3.53(m，1H)，3.70(m，1H)，3.82(m，1H)，4.15(dd，1H)，4.67-4.75(m，1H)，6.66(s，1H)，6.87(m，1H)，7.35(s，1H)例35-(4-氯苯甲酰基)-1.2-二氢-1-吡咯里嗪酮(3)将吡咯里嗪酮(1) 12.1g，AlCl38g加入60ml四氯乙烷中，冷却;搅拌下滴加5.3g对-氯苯甲酰氯，约1小时加完。40～45℃搅拌2小时，冷却，将反应液倒入100ml水中，取有机层，MgSO4干燥，蒸除溶剂，得粗产物7g，乙醇重结晶，得白色结晶5.5g，mp165-166.5℃，收率72%。
1HNMR(CDCl3)，δ3.15(t，2H)，4.37(t，2H)，7.09(s，1H)，7.53(d，2H)，7.64(m，1H)，7.74(d，2H)。
例4
2-二甲氨基甲基-5-(4-氯苯甲酰基)-1，2-二氢-1-吡咯里嗪酮(4)化合物(3)10g，加入1.6g多聚甲醛，400ml无水苯，加热溶解，加入4g二甲胺盐酸盐，加热回流10小时，冷却，过滤，乙醚洗，得白色粉末状固体4.8g，无水乙醇重结晶，得粉末状结晶，得182-183℃，反应液中回收原料化合物(3)3.8g，收率84%。
1HNMR(DMSO)，δ2.83(s，6H)，3.50(m，1H)，3.83(m，2H)，4.39(dd，1H)，4.78(dd，1H)，7.12(s，1H)，7.65(d，2H)，7.82(d，2H)，8.08(s，1H)。
例52-(4-甲基苯胺基)甲基-1.2-二氢-1-吡咯里嗪酮(5)将2-二甲氨甲基-1.2-二氢-1-吡咯里嗪酮盐酸盐(2)，17.5g和10g对-甲基苯胺溶于300ml乙醇中，室温放置12小时，冷却，得黄色固体22g，95%乙醇重结晶，得白色结晶19g，mp112-114℃，收率83%。
1HNMR(CDCl3)，δ2.23(s，3H)3.36(m，1H)，3.50(m，2H)，3.96(Br，1H)，4.06(dd，1H)，4.42(dd，1H)6.53(m，1H)，6.60(d，2H)，6.74(m，1H)，6.97(d，2H)7.02(m，1H)。
例65-苯甲酰基-2-(4-甲基苯胺基)甲基-1.2-二氢-1-吡咯里嗪酮(6)方法(a)，将4.5g化合物(5)溶于20ml二氯甲烷中，加入2.6gN-甲基-4-甲基苯胺，室温搅拌下滴加3ml氯化氧磷，约30分钟加完，35-40℃搅拌3小时，加入10ml二氯甲烷，30g冰水，有机层用稀碳酸钠和水洗，干燥，蒸除溶剂得棕黄色固体，乙醇重结晶，得5.5g淡黄色结晶，mg170-172℃，收率76%。
方法(b)以化合物(5)为原料，按制备化合物(3)的步骤制得本化合物，收率78%，mp170-172℃。
1HNMR(CDCl3)，δ2.24(s，3H)3.49(m，2H)，3.57(s，1H)，3.59(s，1H)，4.24(dd，1H)，4.54(dd，1H)，6.61(d，2H)，7.02(d，2H)，7.10(m，1H)，7.46(d，2H)，7.61(s，1H)，7.75(d，2H)。
例75-(4-氯苯胺基)甲基-1.2-二氢-1-吡咯里嗪酮(7)将3.19g对-氯苯胺加入30ml乙醇中，待溶解后加入5ml36%甲醛水溶液，加入少量浓盐酸，室温搅拌下加入3g化合物(1)。室温搅拌5小时，加入10%碳酸钠水溶液至碱性，过滤，得黄色固体，乙醇重结晶，得白色柱状结晶6g，mp144-145℃收率92%。
1HNMR(CDCl3)，δ2.99(t，2H)4.21(t，2H)，4.31(s，2H)，6.44(d，1H)，6.58(d，2H)，6.67(d，1H)，7.12(d，2H)。
权利要求
1.通式为 的新氨基吡咯里嗪酮类化合物，式中R1是H或 其中R5是H、处于邻位、间位或对位的含1～3个碳原子的烃基、F、Cl、Br、OH、CH3COO-、含1～4个碳原子的烃氧基、-NH2或CH3CONH-；R2是H、含1～3个碳原子的烃基或 ，其中R6和R5所限定的基团相同；R3包括和R2相同的基团，但在一个化合物中，R3可以和R2相同，也可以不相同，也可以用 与R2相连，其中n=4-5，R4是H、 ；这里R7与R5的限定相同。
2.按照权利要求1所述的新氨基吡咯里嗪酮类化合物，其中R1是H。
3.按照权利要求1所述的化合物，其中R4是H。
4.按照权利要求1或2所述的化合物，其中R2是 ，R6是处于间位或对位的含1～3个碳原子的烃基、-OH、含1～4个碳原子的烃氧基。
5.按照权利要求1所述的化合物，其中R1 ,R5是处于邻位或间位或对位的含1～3个碳原子的烃基、F、Cl、Br、CH3CONH-或含1～4个碳原子的烃氧基。
6.按照权利要求2或3所述的化合物，其中R3与R2不相同。
7.按照权利要求5所述的化合物其中R3与R2不相同。
8.包含权利要求1限定的新氨基吡咯里嗪酮类化合物的有机酸盐或无机酸盐。
9.包含权利要求2或3限定的新氨基吡咯里嗪酮类化合物的有机酸盐或无机酸盐。
10.包含权利要求5限定的新氨基吡咯里嗪酮类化合物的有机酸盐或无机酸盐。
全文摘要
具有抗炎镇痛作用通式为(Ⅰ)或(Ⅱ)的新氨基吡咯里嗪酮类化合物及其有机酸盐或无机酸盐，式中基团的定义如说明书所述。
文档编号C07D487/04GK1104642SQ9411005
公开日1995年7月5日 申请日期1994年2月4日 优先权日1994年2月4日
发明者张守芳, 高文芳, 伍湘瑾, 刘向莉, 王绍杰, 郑红, 缪家林 申请人:沈阳药学院, 三九(999)企业集团医药研究院
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