专利名称：卡巴胆碱及其中间体氨基甲酸氯乙酯的合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及卡巴胆碱及其中间体氨基甲酸氯乙酯的合成工艺。
化学名称为氯化[(2-氨羰基)-氧-]乙基三甲基铵、分子式为C6H15ClN2O2、化学结构式为 的卡巴胆碱，是一种完全拟胆碱药，在治疗青光眼及产后所引起的腹气胀、尿潴留等病症时，疗效显著。在治疗青光眼时，则制成滴眼剂，而当治疗腹气胀、尿潴留等症状时，则制成水针剂或片剂。
长期以来，关于卡巴胆碱及其中间体的制法，国际上通用的方法以下列文献及专利中的叙述较为典型DRP539329(E.Merck AG；Anm.1930)DRP553148(E.Merck AG；Anm 1930)DRP590311(E.Merck AG；Anm 1932)R.D.Hayworth et al.J.chem.Soc.1947.176USP.2,374,367(Merck & Co.；ert 1945；prior.1943)以上文献及专利是目前能够检索到的卡巴胆碱及其中间体的制备方法，可归纳如下
上述二种制备方法的共同特征在于采用了剧毒的光气和刺激性的氨气，因而，这两种制备方法对设备要求较为苛刻，操作难度较大。尽管如此，这两种方法仍然成为目前国际上合成卡巴胆碱及其中间体的经典方法。
本发明人基于回避使用光气和氨气，进而使生产操作安全易行的思想，对卡巴胆碱及其中间体的合成路线进行了广泛和深入的研究和探索，取得了令人满意的成果。
本发明的目的是提供一种回避使用剧毒光气和刺激性的氨气的卡巴胆碱的合成工艺。
本发明的进一步的目的是提供一种比国际经典方法少一步的、条件温和、操作安全、易于工业化实施的卡巴胆碱的合成工艺。
进一步说，本发明试图解决避免使用剧毒光气和刺激性氨气，并一步合成制备卡巴胆碱的中间体——氨基甲酸氯乙酯。
本发明的上述目的是采用如下技术方案予以实现的卡巴胆碱的合成工艺包括如下步骤1.氯乙醇和氨甲酰化试剂在催化剂存在下，一步反应生成氨基甲酸氯乙酯；2.氨基甲酸氯乙酯与三甲胺反应生成卡巴胆碱。
由氨基甲酸氯乙酯与三甲胺反应制备卡巴胆碱可以选用下述方法a)在溶剂存在下，向氨基甲酸氯乙酯溶液中常压下连续加入三甲胺，反应制得卡巴胆碱；
b)在溶剂存在下，向氨基甲酸氯乙酯溶液中以液态或溶解在溶剂中的三甲胺一次性加入，常压下反应，制得卡巴胆碱。
c)将氨基甲酸氯乙酯溶解在溶剂中，投入密闭反应器，将三甲胺以液态或溶解在溶剂中一次性加入反应器，反应制得卡巴胆碱。
d)将氨基甲酸氯乙酯溶解在溶剂中，投入密闭反应器，向反应器中连续压入三甲胺，反应制得卡巴胆碱。
e)在密闭反应器中只加入氨基甲酸氯乙酯和三甲胺，反应制得卡巴胆碱。
本发明上述合成工艺均符合如下反应过程 其中，R＝-NH2，-NH2·HCl，-NH2·HNO3，-NH2·HOOCCF3在本发明上述工艺中，步骤1中氯乙醇与氨甲酰化试剂的反应在必要时应加入催化剂，催化剂可选择亚硝酸盐类和盐酸盐类中的一种或一种以上，例如亚硝酸钾、亚硝酸钠、氯化锌、氯化钴等，或选其一种以上的混合物。
步骤2为季铵化反应，根据有机合成理论，季铵化反应中有机溶剂以选用腈类最佳，醇类次之，惰生有机溶剂再次之。本发明可采用的溶剂以腈类和醇类为主，当然也可以使用惰性有机溶剂，反应温度及时间视选用不同的溶剂和操作方法而有所变化，反应温度变化范围为65-120℃，反应时间变化范围为3-10小时，优选的溶剂为乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，惰性溶剂可选用二氯甲烷、三氯甲烷等。
由于本发明采用了上述技术方案，从而以一条暂新的合成路线成功地合成了卡巴胆碱及其中间体氨基甲酸氯乙酯，其主要特点如下(1)成功地回避了国际通用经典方法中所使用的剧毒光气和刺激性氨气，从而以简洁、安全的工艺合成了氨基甲酸氯乙酯及其卡巴胆碱。
(2)合成路线较国际经典方法少一步，即是用一步便合成了氨基甲酸氯乙酯，其条件温和，原料易得，操作易行。
(3)本发明为卡巴胆碱原料药及其制剂产品提供了一个新的生产方法。
对于本领域的技术人员来说，本发明所阐述的方法在不同条件下可以有所变化，例如反应时间和温度的改变以及混合溶剂的应用等，但是，由氯乙醇经氨甲酰化反应一步制得氨基甲酸氯乙酯，并由该中间体在选择的工艺条件下制备卡巴胆碱，均处于这些变化的上位概念，为本发明基本构思的精华。
为了有助于对本发明的理解，现结合实施例对本发明作进一步详述，所述实施例只是对本发明技术方案的进一步说明，而对本发明的权利要求和适用范围不构成任何限制。
实例1氨基甲酸氯乙酯(中间体)的制备以氯乙醇和氨甲酰化试剂为原料，在催化剂存在下，一步反应生成氨基甲酸氯乙酯。其具体过程如下在装有回流冷凝管和电动搅拌器的1000ml四口圆底烧瓶中，加入563.5g(7mol)氯乙醇，开动搅拌，加热升温，当温度升至90℃时，加入307.5g尿素硝酸盐(2.5mol)和172.5g亚硝酸钠(1mol)，在80-125℃之间使反应进行4小时，将过量氯乙醇蒸出，向残留物中加入500ml乙醚，充分搅拌后过滤，将乙醚蒸出，在减压条件下将氨基甲酸氯乙酯蒸出，产量90g，收率30％。
实例2卡巴胆碱的制备向500ml高压釜中加入300ml乙醇，50g氨基甲酸氯乙酯，加盖密封，开动搅拌，升温至90-110℃向高压釜内连续压入三甲胺40g，然后保温4小时，反应结束后，降温、降压，开盖移出反应液，蒸出乙醇，得卡巴胆碱59g，收率80％。
为了有助于充分展示本发明的实施范围，现将符合本发明技术方案的实施例列表给出，其中表1为实施例1的变化情况，表2为实施例2的变化情况。
注表1中R为氨甲酰化试剂的取代基，氯乙醇与氨甲酰化试剂、亚硝酸盐类催化剂的比例关系符合1.8-3.0mol∶1mol∶1-2.5mol，氯乙醇与氨甲酰化试剂、盐酸盐类催化剂的比例关系符合1.8-3.0mol∶1mol∶0.1-0.25mol。
表1中反应时间为4-8小时。
表1
表2
注表2中各反应条件下，三甲胺均可过量1mol以上，未反应的三甲胺回收后可循环使用。表中相应类溶剂可混合使用。
权利要求
1.一种卡巴胆碱的合成工艺，包括采用中间体氨基甲酸氯乙酯与三甲胺进行季铵化反应，其特征在于该工艺过程符合下述反 其中，R＝-NH2，-NH2·HCl，-NH2·HNO3，-NH2·HOOCCF3，所选择的氨甲酰化反应的催化剂选择下述物质中的一种或一种以上，即亚硝酸盐类和盐酸盐类，其中，氨甲酰化反应中，氯乙醇与氨甲酰化试剂及催化剂的摩尔比为1.8-3.0∶1∶1-2.5，反应温度为80-125℃，反应时间为4-8小时，压力为1-2.0atm。
2.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于所述的氨甲酰化反应的催化剂选自亚硝酸钠、亚硝酸钾、氯化锌、氯化钴中的一种或一种以上。
3.根据权利要求1、2所述的工艺，其特征在于在腈类溶剂存在下，氨基甲酸氯乙酯与三甲胺反应，温度为90-120℃，压力为1-2.5atm，反应时间为3-6小时，氨基甲酸氯乙酯、三甲胺及溶剂的比例关系符合1mol∶2-3mol∶200-300ml。
4.根据权利要求1、2所述的工艺，其特征在于在醇类溶剂存在下，氨基甲酸氯乙酯与三甲胺反应，温度为65-120℃，压力为1-2atm，反应时间为7-10小时，氨基甲酸氯乙酯、三甲胺及溶剂的比例关系符合1mol∶2-2mol∶200-350ml。
5.根据权利要求1、2所述的工艺，其特征在于在氯代烷类惰性溶剂存在下，氨基甲酸氯乙酯与三甲胺反应，温度为80-90℃，压力为1-2.5atm，反应时间为6-9小时，氨基甲酸氯乙酯、三甲胺及溶剂的比例关系符合1∶2-3mol∶200-300ml。
6.一种氨基甲酸氯乙酯的合成工艺，其特征在于以氯乙醇和氨甲酰化试剂为原料，在催化剂作用下，一步合成氨基甲酸氯乙酯，其反应过程符合下述即 其中，R选自-NH2，-NH2·HCl，-NH2·HNO3，-NH2·HOOCCF3中的至少一种，所选择的催化剂选自亚硝酸盐类和盐酸盐类，在氨甲酰化反应中，氯乙醇与氨甲酰化试剂亚硝酸盐类催化剂的比例关系符合1.8-3.0mol∶1mol∶1-2.5mol，反应温度为80-125℃，压力为1-2.0atm，反应时间为4-8小时。
7.根据权利要求6所述的工艺，其特征在于用盐酸盐类催化剂全部代替亚硝酸盐类催化剂，所采用的盐酸盐类催化剂用量为亚硝酸盐类催化剂摩尔数的1/10。
8.根据权利要求6所述的工艺，其特征在于所述催化剂选自亚硝酸钠和亚硝酸钾中的至少一种。
9.根据权利要求6所述的工艺，其特征在于所述催化剂选自氯化锌、氯化钴中的至少一种。
10.根据权利要求6、7、8、9所述的工艺，其特征在于所述氨基甲酸氯乙酯粗品用乙醚洗涤，充分搅拌后过滤，将乙醚蒸出后，在减压条件下将氨基甲酸氯乙酯蒸出。
全文摘要
本发明公开了卡巴胆碱及其中间体氨基甲酸氯乙酯的合成工艺，其特征在于其工艺过程符合反应式(I)。本发明抛弃了以往国际上生产卡巴胆碱及其中间体的传统经典方法，从而回避了使用剧毒的光气和刺激性的氨气，其工艺简洁，操作易于控制，有利于工业化实施。
文档编号C07C271/00GK1144218SQ9411038
公开日1997年3月5日 申请日期1994年7月7日 优先权日1994年7月7日
发明者王晶 申请人:王晶
技术领域：
本发明涉及卡巴胆碱及其中间体氨基甲酸氯乙酯的合成工艺。
化学名称为氯化[(2-氨羰基)-氧-]乙基三甲基铵、分子式为C6H15ClN2O2、化学结构式为 的卡巴胆碱，是一种完全拟胆碱药，在治疗青光眼及产后所引起的腹气胀、尿潴留等病症时，疗效显著。在治疗青光眼时，则制成滴眼剂，而当治疗腹气胀、尿潴留等症状时，则制成水针剂或片剂。
长期以来，关于卡巴胆碱及其中间体的制法，国际上通用的方法以下列文献及专利中的叙述较为典型DRP539329(E.Merck AG；Anm.1930)DRP553148(E.Merck AG；Anm 1930)DRP590311(E.Merck AG；Anm 1932)R.D.Hayworth et al.J.chem.Soc.1947.176USP.2,374,367(Merck & Co.；ert 1945；prior.1943)以上文献及专利是目前能够检索到的卡巴胆碱及其中间体的制备方法，可归纳如下
上述二种制备方法的共同特征在于采用了剧毒的光气和刺激性的氨气，因而，这两种制备方法对设备要求较为苛刻，操作难度较大。尽管如此，这两种方法仍然成为目前国际上合成卡巴胆碱及其中间体的经典方法。
本发明人基于回避使用光气和氨气，进而使生产操作安全易行的思想，对卡巴胆碱及其中间体的合成路线进行了广泛和深入的研究和探索，取得了令人满意的成果。
本发明的目的是提供一种回避使用剧毒光气和刺激性的氨气的卡巴胆碱的合成工艺。
本发明的进一步的目的是提供一种比国际经典方法少一步的、条件温和、操作安全、易于工业化实施的卡巴胆碱的合成工艺。
进一步说，本发明试图解决避免使用剧毒光气和刺激性氨气，并一步合成制备卡巴胆碱的中间体——氨基甲酸氯乙酯。
本发明的上述目的是采用如下技术方案予以实现的卡巴胆碱的合成工艺包括如下步骤1.氯乙醇和氨甲酰化试剂在催化剂存在下，一步反应生成氨基甲酸氯乙酯；2.氨基甲酸氯乙酯与三甲胺反应生成卡巴胆碱。
由氨基甲酸氯乙酯与三甲胺反应制备卡巴胆碱可以选用下述方法a)在溶剂存在下，向氨基甲酸氯乙酯溶液中常压下连续加入三甲胺，反应制得卡巴胆碱；
b)在溶剂存在下，向氨基甲酸氯乙酯溶液中以液态或溶解在溶剂中的三甲胺一次性加入，常压下反应，制得卡巴胆碱。
c)将氨基甲酸氯乙酯溶解在溶剂中，投入密闭反应器，将三甲胺以液态或溶解在溶剂中一次性加入反应器，反应制得卡巴胆碱。
d)将氨基甲酸氯乙酯溶解在溶剂中，投入密闭反应器，向反应器中连续压入三甲胺，反应制得卡巴胆碱。
e)在密闭反应器中只加入氨基甲酸氯乙酯和三甲胺，反应制得卡巴胆碱。
本发明上述合成工艺均符合如下反应过程 其中，R＝-NH2，-NH2·HCl，-NH2·HNO3，-NH2·HOOCCF3在本发明上述工艺中，步骤1中氯乙醇与氨甲酰化试剂的反应在必要时应加入催化剂，催化剂可选择亚硝酸盐类和盐酸盐类中的一种或一种以上，例如亚硝酸钾、亚硝酸钠、氯化锌、氯化钴等，或选其一种以上的混合物。
步骤2为季铵化反应，根据有机合成理论，季铵化反应中有机溶剂以选用腈类最佳，醇类次之，惰生有机溶剂再次之。本发明可采用的溶剂以腈类和醇类为主，当然也可以使用惰性有机溶剂，反应温度及时间视选用不同的溶剂和操作方法而有所变化，反应温度变化范围为65-120℃，反应时间变化范围为3-10小时，优选的溶剂为乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，惰性溶剂可选用二氯甲烷、三氯甲烷等。
由于本发明采用了上述技术方案，从而以一条暂新的合成路线成功地合成了卡巴胆碱及其中间体氨基甲酸氯乙酯，其主要特点如下(1)成功地回避了国际通用经典方法中所使用的剧毒光气和刺激性氨气，从而以简洁、安全的工艺合成了氨基甲酸氯乙酯及其卡巴胆碱。
(2)合成路线较国际经典方法少一步，即是用一步便合成了氨基甲酸氯乙酯，其条件温和，原料易得，操作易行。
(3)本发明为卡巴胆碱原料药及其制剂产品提供了一个新的生产方法。
对于本领域的技术人员来说，本发明所阐述的方法在不同条件下可以有所变化，例如反应时间和温度的改变以及混合溶剂的应用等，但是，由氯乙醇经氨甲酰化反应一步制得氨基甲酸氯乙酯，并由该中间体在选择的工艺条件下制备卡巴胆碱，均处于这些变化的上位概念，为本发明基本构思的精华。
为了有助于对本发明的理解，现结合实施例对本发明作进一步详述，所述实施例只是对本发明技术方案的进一步说明，而对本发明的权利要求和适用范围不构成任何限制。
实例1氨基甲酸氯乙酯(中间体)的制备以氯乙醇和氨甲酰化试剂为原料，在催化剂存在下，一步反应生成氨基甲酸氯乙酯。其具体过程如下在装有回流冷凝管和电动搅拌器的1000ml四口圆底烧瓶中，加入563.5g(7mol)氯乙醇，开动搅拌，加热升温，当温度升至90℃时，加入307.5g尿素硝酸盐(2.5mol)和172.5g亚硝酸钠(1mol)，在80-125℃之间使反应进行4小时，将过量氯乙醇蒸出，向残留物中加入500ml乙醚，充分搅拌后过滤，将乙醚蒸出，在减压条件下将氨基甲酸氯乙酯蒸出，产量90g，收率30％。
实例2卡巴胆碱的制备向500ml高压釜中加入300ml乙醇，50g氨基甲酸氯乙酯，加盖密封，开动搅拌，升温至90-110℃向高压釜内连续压入三甲胺40g，然后保温4小时，反应结束后，降温、降压，开盖移出反应液，蒸出乙醇，得卡巴胆碱59g，收率80％。
为了有助于充分展示本发明的实施范围，现将符合本发明技术方案的实施例列表给出，其中表1为实施例1的变化情况，表2为实施例2的变化情况。
注表1中R为氨甲酰化试剂的取代基，氯乙醇与氨甲酰化试剂、亚硝酸盐类催化剂的比例关系符合1.8-3.0mol∶1mol∶1-2.5mol，氯乙醇与氨甲酰化试剂、盐酸盐类催化剂的比例关系符合1.8-3.0mol∶1mol∶0.1-0.25mol。
表1中反应时间为4-8小时。
表1
表2
注表2中各反应条件下，三甲胺均可过量1mol以上，未反应的三甲胺回收后可循环使用。表中相应类溶剂可混合使用。
权利要求
1.一种卡巴胆碱的合成工艺，包括采用中间体氨基甲酸氯乙酯与三甲胺进行季铵化反应，其特征在于该工艺过程符合下述反 其中，R＝-NH2，-NH2·HCl，-NH2·HNO3，-NH2·HOOCCF3，所选择的氨甲酰化反应的催化剂选择下述物质中的一种或一种以上，即亚硝酸盐类和盐酸盐类，其中，氨甲酰化反应中，氯乙醇与氨甲酰化试剂及催化剂的摩尔比为1.8-3.0∶1∶1-2.5，反应温度为80-125℃，反应时间为4-8小时，压力为1-2.0atm。
2.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于所述的氨甲酰化反应的催化剂选自亚硝酸钠、亚硝酸钾、氯化锌、氯化钴中的一种或一种以上。
3.根据权利要求1、2所述的工艺，其特征在于在腈类溶剂存在下，氨基甲酸氯乙酯与三甲胺反应，温度为90-120℃，压力为1-2.5atm，反应时间为3-6小时，氨基甲酸氯乙酯、三甲胺及溶剂的比例关系符合1mol∶2-3mol∶200-300ml。
4.根据权利要求1、2所述的工艺，其特征在于在醇类溶剂存在下，氨基甲酸氯乙酯与三甲胺反应，温度为65-120℃，压力为1-2atm，反应时间为7-10小时，氨基甲酸氯乙酯、三甲胺及溶剂的比例关系符合1mol∶2-2mol∶200-350ml。
5.根据权利要求1、2所述的工艺，其特征在于在氯代烷类惰性溶剂存在下，氨基甲酸氯乙酯与三甲胺反应，温度为80-90℃，压力为1-2.5atm，反应时间为6-9小时，氨基甲酸氯乙酯、三甲胺及溶剂的比例关系符合1∶2-3mol∶200-300ml。
6.一种氨基甲酸氯乙酯的合成工艺，其特征在于以氯乙醇和氨甲酰化试剂为原料，在催化剂作用下，一步合成氨基甲酸氯乙酯，其反应过程符合下述即 其中，R选自-NH2，-NH2·HCl，-NH2·HNO3，-NH2·HOOCCF3中的至少一种，所选择的催化剂选自亚硝酸盐类和盐酸盐类，在氨甲酰化反应中，氯乙醇与氨甲酰化试剂亚硝酸盐类催化剂的比例关系符合1.8-3.0mol∶1mol∶1-2.5mol，反应温度为80-125℃，压力为1-2.0atm，反应时间为4-8小时。
7.根据权利要求6所述的工艺，其特征在于用盐酸盐类催化剂全部代替亚硝酸盐类催化剂，所采用的盐酸盐类催化剂用量为亚硝酸盐类催化剂摩尔数的1/10。
8.根据权利要求6所述的工艺，其特征在于所述催化剂选自亚硝酸钠和亚硝酸钾中的至少一种。
9.根据权利要求6所述的工艺，其特征在于所述催化剂选自氯化锌、氯化钴中的至少一种。
10.根据权利要求6、7、8、9所述的工艺，其特征在于所述氨基甲酸氯乙酯粗品用乙醚洗涤，充分搅拌后过滤，将乙醚蒸出后，在减压条件下将氨基甲酸氯乙酯蒸出。
全文摘要
本发明公开了卡巴胆碱及其中间体氨基甲酸氯乙酯的合成工艺，其特征在于其工艺过程符合反应式(I)。本发明抛弃了以往国际上生产卡巴胆碱及其中间体的传统经典方法，从而回避了使用剧毒的光气和刺激性的氨气，其工艺简洁，操作易于控制，有利于工业化实施。
文档编号C07C271/00GK1144218SQ9411038
公开日1997年3月5日 申请日期1994年7月7日 优先权日1994年7月7日
发明者王晶 申请人:王晶
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