专利名称：吡啶并苯并噁嗪衍生物的中间体及其制备方法
技术领域：
本发明涉及消旋和光学活性N—异丙基苯胺衍生物及其制备方法；涉及应用消旋或光学活性N—异丙基苯胺衍生物制备消旋或光学活性吡啶并苯并噁嗪衍生物重要中间体3，4—二氢苯并嗪衍生物。本发明特别涉及光学活性氧氟沙星，如左旋氧氟沙星，及其类似物的有用中间体及其制备方法。
欧洲专利EP47005公开了如下化学式(IX)的氧氟沙星(oflox—acin)作为高效、广谱合成抗菌药。氧氟沙星已在许多国家上市和临床使用。 上述文献报道，7，8—二氟—3，4—二氢—3甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪是合成氧氟沙星的中间体。
日本公开特许83—210092报道，6，8—二氯—7氟—3—甲基—3，4—二氢—2H—[1，4]苯并噁嗪也是合成氧氟沙星的中间体。
欧洲专利EP206283A2又公开了如下化学式(X)的左旋氧氟沙星(levofloxacin或(S)—(-)—ofloxacin)，它比氧氟沙星抗菌活 性强，毒性低和水溶性大。目前，左旋氧氟沙星已在日本上市。
(S)—(-)—7，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪是合成左旋氧氟沙星及其它抗菌活性的光学活性吡啶并苯并噁嗪衍生物(pyridobenzoxazine derivatives)的有用的重要中间体。
制备(S)—(-)—7，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪的方法有1、拆分法例如EP206283；EP304684；日本公开特许90—31695。这些方法通过拆分7，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪得到S—(-)异构体，但收率不高于50％，并且其副产物R—( )异构体需要消旋化，操作复杂。7，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪的制备需使用升华性和污染性强的2，3—二氟—6—硝基苯酚中间体和催泪性强的一氯丙酮。
2，不对称合成法EP273399报道通过不对称还原7，8—二氟—3—甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪制得相应(S)—(-)异构体。该方法需要贵重的手性还原试剂，并且也使用2，3—二氟—6—硝基苯酚和一氯丙酮。
3、手性元合成法EP322815，EP368410和日本公开特许90—218648的方法都是与手性试剂发生醚化反应，经3，4—二氟—2—[(R)—2—羟基丙氧基]硝基苯中间体合成S—(-)—7，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪。这些文献方法的几个中间体为油状物，其中3，4—二氟—2—[(R)—2—羟基丙氧基]硝基苯在酸碱作用下易发生功能团位置异构，分离纯化困难。
4、生物转化法日本公开特许93—68577提供的方法是用微生物还原2—丙酮氧基—3，4—二氟硝基苯，生成3，4—二氟—2—[(R)—2—羟基丙氧基]硝基苯中间体，该中间体同样存在易异构化，分离纯化困难问题。而且，2—丙酮氧基—3，4—二氟硝基苯由2，3—二氟—6—硝基苯酚和一氯丙酮制备。
为了解决上述文献方法存在的问题，本发明提供了如下化学式(I)的消旋或光学活性化合物及其制备方法，并用之作为制备化学式(V)的消旋或光学活性化合物的中间体，特别是作为制备(S)—(-)—7，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪的中间体， 其中X1，X2和X3可以相同或不同，各代表卤原子或X1，X2，X3其中之一为氢原子，其余为卤原子，而Y为卤原子，A为—CH2OR基(R为氢原子或羟基的保护基)或—COOR3基(R3为氢原子，1到6个碳的烷基或羧基的保护基)，R1和R2两者之一为含1到4个碳的烷基，另一个为氢原子，Z为氢原子，—CH＝C(COOR4)2基(R4为1到6个碳的烷基)，—SO2R5基或—COR5基，(R5为烃基或取代烃基)。Z具体是—CH＝C(COOEt)2，对甲苯磺酰基，苯磺酰基，甲磺酰基，苯甲酰甲基磺酰基，三氟甲基磺酰基，苯甲酰基，苄氧甲酰基，甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基等。最好是对甲苯磺酰基或苯甲酰基。
化学式(V)的消旋或光学活性化合物可以由化学式(I)的消旋或光学活性化合物，经下图反应步骤制得 上述化学式(I)中，如果A为—CH2OR基，其中R是羟基的一般保护基(包括脂烃基如叔丁基；酰基例如甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，苯氧乙酰基；醚类如四氢吡喃基，甲氧甲基，1—乙氧乙基；芳脂烃基如苄基，对甲氧苄基，对硝基苄基或三苯甲基等。最好是苄基。)，则(I)式化合物需要脱保护基R制得化学式(VII)的化合物。
如果A为—COOR3基(R3为氢原子，1到6个碳的烷基或羧基的保护基。最好是甲基或乙基)，化学式(I)的化合物需要还原成化学式(VIII)的化合物。
按本发明方法所制得的化学式(V)的化合物及其中间体(I)，(VIII)或(I)能应用于制备消旋或光学活性吡啶并苯并噁嗪衍生物，特别是左旋氧氟沙星。如下化学式(VII)的化合物， 其中X1，X2，X3，Y，R1和R2具有上述含义，Z代表氢原子，—CH＝C(COOR4)2基(R4为1到6个碳的烷基)，—SO2R5基或—COR5基(R5为烃基或取代烃基)，可由化学式为(XI)的卤代硝基苯衍生物， 其中X1，X2，X3和Y具有如上所述含义，通过以下反应示意图(A)的几个反应步骤得到a)硝基还原反应；b)氨基保护；c)N—烃化反应；d)(d1)脱羟基保护基或者(d2)酯或酸还原成伯醇反应。
反应示意图(A)
其中X1，X2，X3，Y，Z，R1，R2和R3具有如上所述含义，R为羟基保护基，C为—CH＝C(COOR4)2基(R4为1—6个碳的烷基)，—SO2R5基或—COR5基，B为—SO2R5基(R5为烃基或取代烃基)。
下面详细说明反应示意图(A)中的各步反应反应步骤a)硝基还原反应化学式(XI)的化合物中的硝基用诸如Raney镍、钯炭、氧化铂之类的催化剂催化氢化还原成氨基，从而得到化学式(XII)的化合物。或者用诸如铁粉与盐酸之类的金属一酸还原系统将硝基还原成氨基。反应溶剂包括低级醇如甲醇、乙醇和丙醇。反应温度在室温到溶剂的沸点范围。催化氢化可在常压到高压条件下进行。一般在常压反应。
反应步骤b)；氨基保护化学式(XII)的化合物中的氨基可用—SO2R5基，—COR5基(R5为烃基或取代烃基)或—CH＝C(COOR4)2基(R4为1到6个碳的烷基)保护。用R5SO2Cl，R5COCl(或其它酰化剂如活性酯、酸酐、酸加入DCC等)对化学式(XII)的化合物进行酰化反应。或者化学式为Q—CH＝C(COOR4)2的化合物，其中Q代表烷氧基、卤素或—N(R4)2与化学式(XII)的化合物发生缩合反应。从而得到化学式(III)的化合物。
酰化反应最好在碱存在下，用诸如对甲苯磺酰氯之类的R5SO2Cl或者诸如苯甲酰氯之类的R5COCl对化学式(XII)的化合物酰化。这里使用的碱包括诸如三乙胺，三正丁胺，N，N—二异丙基乙胺之类叔胺和诸如吡啶，二甲基吡啶，N—甲基吗啡啉之类的杂环碱。
反应合适的溶剂是非质子溶剂，包括醚类如四氢呋喃、1，2—二甲氧基乙烷等和卤代烷类如二氯甲烷，氯仿，1，2—二氯乙烷等。
反应温度在0℃到溶剂沸点之间。最好在0℃到50℃之间。
反应步骤c)N—烃化反应化学式(III)的化合物(其中C为—SO2R5基或—COR5基，R5为烃基或取代烃基)与如下化学式(XIII)的消旋或具有光学活性的化合物， 其中R1和R2两者之一为含1到4个碳的烷基，另一个为氢原子，R为羟基的保护基，X为反应离去基团包括可选的甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，卤素，化学式为Ph3PO—的三苯膦氧基等，发生N—烃化反应生成化学式(VI)的消旋或具有光学活性的N—异丙基苯胺衍生物，或者(III)式化合物与如下化学式(XIV)的消旋或具有光学活性的丙酸衍生物， 其中R1，R2和X具有以上所述含义，R3为1到6个碳的烷基或羧基合适的保护基例如苄基。
在碱和相转移催化剂存在下，发生N—烃化反应，生成化学式(VIII)的消旋或具有光学活性的化合物。
这里使用的碱指无机碱或有机碱。无机碱包括氢氧化碱金属如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾；包括碳酸碱金属如碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾。有机碱包括叔胺如三乙胺，三正丁胺，N，N—二异丙基乙胺；包括季铵碱如氢氧化四乙铵，氢氧化二甲基癸基苄铵，氢氧化三甲基癸铵；包括醇钠或醇钾如甲醇钠，乙醇钠，异丙醇钠，叔丁醇钠等。
这里使用的相转移催化剂指诸如18—冠醚之类的冠醚，诸如溴化十六烷基三丁基盐之类的季盐或季铵盐。季铵盐包括四正丁基硫酸氢铵，溴化四正丁基铵，氯化三乙基苄铵，溴化十二烷基二甲基苄铵，十六烷基三甲基溴化铵，Alaquat336等。
N—烃化反应使用的溶剂包括烃如苯、甲苯等；包括醚如四氢呋喃，二氧六环，1，2—二甲氧基乙烷等；包括酰胺和N，N—二甲基甲酰胺等；包括非质子极性溶剂如二甲基亚砜等；包括氯代烷如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，1—二氯乙烷，1，2—二氯乙烷，1，1，2，2—四氯乙烷等。
反应温度在室温到溶剂沸点之间。
化学式(III)的化合物(其中C为—CH＝C(COOR4)2基，R4为1到6个碳的烷基)与化学式(XIII)的化合物(其中X为羟基)或者化学式(XIV)的化合物(其中X为羟基)，在0—50℃，并在诸如乙醚、四氢呋喃和1，2—二甲氧基乙烷之类的溶剂中用1—1.5倍克分子的Mitsnnobn试剂(见O.Mitsunobn，Synthesis，128(1981))处理，从而发生N—烃化反应，生成化学式(VI)的化合物(其中C为—CH＝C(COOR4)2基)或者生成化学式(VIII)的化合物(其中C为—CH＝C(COOR4)2基，(R4为1到6个碳的烷基)。
化学式(XIV)的化合物可以由2—羟基羧酸酯类衍生物制得。例如从乳酸酯制取。化学式(XIII)的化合物可以由1，2—烷基二醇衍生物制得。1，2—烷基二醇衍生物是由2—羟基羧酸酯还原得到或者由1—羟基酮—2衍生物如1—羟基丙酮还原得到。2—羟基羧酸酯衍生物和1，2—烷基二醇衍生物中的2—位羟基可以通过已知方法例如在碱存在下与取代磺酰氯或氯化亚砜反应转化为取代磺酰氧基或卤素之类的离去基团。
2—羟基羧酸或者其酯，包括光学纯异构体或者两种对映异构体混合物如消旋体，能由市场购买得到。光学纯或者两种对映异构体混合物的1，2—烷基二醇衍生物由还原相应的2—羟基羧酸酯或酸制备，或者由不对称还原或生物酶还原法从1—羟基酮—2衍生物制备。
值得注意的是化学式(III)的化合物与化学式(XIII)的化合物或者与化学式(XIV)的化合物发生N—烃化反应后，化学式(XIII)的化合物或化学式(XIV)的化合物中手性中心2位不对称碳的构型发生瓦尔登(Walden)转化。例如(2R)—2—对甲苯磺酰氧基丙酸乙酯与化学式(III)的化合物反应，从而生成相应的(S)构型化学式(VIII)化合物(其中R1＝Me；R2＝H；R3＝Et)反应步骤d)制备化学式(VIII)的化合物(d1)脱羟基保护基化学式(VI)的化合物中的羟基保护基R按通常方法脱保护基转变为H原子。例如R为苄基的保护基能用钯炭或铂炭在常温下催化氢解。
(d2)酯或酸还原成伯醇反应化学式(VIII)(B＝SO2R5，R5为烃基或取代烃基)的酯或其水解产物酸，按已知方法能还原成化学式(VIII)的醇。例如化学式(VIII)的酯用铜—铬(Copper chromite)催化氢化或者用四氢铝锂、硼氢化锂还原成伯醇。化学式(VIII)的水解产物酸用硼烷还原成伯醇。还原反应过程中，化合物(VIII)的手性中心保持构型。
(d3)脱氨基保护基反应(VI)式和(VII)式化合物中，Z为氢原子的化合物可以通过Z为—SO2R5基或—COR5基(其中R5为烃基或取代烃基)的化合物脱氨基保护基得到。
本发明提供了如下化学式(1)的消旋或光学活性N—异丙基苯胺衍生物及其制备方法， 其中X1，X2，X3，Y，Z，R1，R2和A具有如上所述含义。如果A为—CH2OR基(其中R为羟基的保护基)，则是化学式(VI)的化合物，如果A为—CH2OH基，则是化学式(VIII)的化合物；如果A为—COOR3基(R3为1到6个碳的烷基或羧基合适的保护基)，则是化学式(VIII)的化合物。
由上述反应示意图(A)几个反应步骤制得的化学式(VII)的化合物，再经过以下反应示意图(B)的二步反应步骤转化为化学式(XV)的消旋或具有光学活性3—烷基—3，4—二氢—2H—[1，4]苯并噁嗪衍生物反应示意图(B) 其中X1，X2，X3，Y，R1和R2具有如上所述含义，Z为氢原子，-CH＝C(COOR4)2基(R4为1-6个碳的烃基)，-SO2R6基或—COR5(R5为烃基或取代烃类)，例如对甲苯磺酰基，苯磺酰基，甲磺酰基，苯甲酰甲基磺酰基，三氟甲基磺酰基等；或者如苯甲酰基，苄氧甲酰基，甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基等。最好是对甲苯磺酰基或苯甲酰基。
反应步骤e)环合反应化学式(VII)的化合物在碱存在下环合成化学式(V)的化合物。合适的碱包括金属氢化物如氢化钙，氢化钠，氢化钾等；包括金属烷氧化合物如叔丁醇钾等；包括碱金属碳酸盐如碳酸钠，碳酸钾等；还包括氟化物如氟化钾，氟化四丁基铵。环合反应在诸如二甲基亚砜，N，N—二甲基甲酰胺，1，2—二甲氧基乙烷，二(2—甲氧基)乙醚，四氢呋喃，二氧六环和氯苯之类的非质子溶剂中，并在室温到沸点温度范围内进行。
经过环合反应，化学式(VII)化合物中的不对称手性碳构型不发生变化。所以，从光学活性化学式(VII)的化合物能制得同样手性构型的化学式(V)的光学活性化合物。
反应步骤f)脱氨基保护基反应化学式(V)化合物的氨基保护基Z(Z为—SO2R3基或—COR5基)在相应的已知脱保护方法条件下离去。例如在酸水解或还原裂解条件下，氨基的对甲苯磺酰基能脱去游离出氨基。值得注意的是在脱磺酰基保护基反应过程中，化学式(V)的化合物手性构型不变。因而从光学活性化学式(V)的化合物能制得同样手性构型的化学式(XV)的化合物。
因此，本发明提供了化学式(XV)或化学式(V)的消旋或具有光学活性化合物的新颖的制备方法(见反应示意图(A)和(B))，其中包括左旋氧氟沙星中间体(S)—(-)—7，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪(XV，X1＝X2＝F，X3＝H，R1＝Me，R2＝H)的制备方法。
用本发明的化合物(I)作为中间体制备(S)—(-)—7，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪与背景技术相比，克服了背景技术里的缺点，而且本发明方法中几乎所有的中间体在室温下为固体，易分离和纯化，无柱层析操作，使用方便，有利于大规模生产。
以下实施例将对本发明作进一步说明，而不是对它的限制。
实施例12，3，4—三氟苯胺盐酸盐[(XII)HCl，X1＝X2＝Y＝F，X3＝H]的制备2，3，4—三氟硝基苯(20g)、乙醇(200ml)和5％钯炭(8.3g)的混合物在室温常压催化氢化，反应吸收计算量氢后，滤去钯炭，加入浓盐酸(10.3ml)，浓缩，回收乙醇。残余物用石油醚洗涤，抽滤得到淡绿色标题化合物(20.57g)。熔点为101.5—110(分解)。该产品不需进一步精制用于下一步反应。
实施例22，3，4—三氟—N—对甲苯磺酰基苯胺(III，X1＝X2＝Y＝F，X3＝H，C＝Ts)
在冰浴中并在搅拌条件下，将对甲苯磺酰氯(4.15g)分批加入到2，3，4—三氟苯胺盐酸盐(4g)、吡啶(7.1ml)和二氯甲烷(40ml)的溶液内。该混合物搅拌反应20小时。加入稀盐酸溶液。有机层用稀氢氧化钠萃取。萃取液用二氯甲烷洗涤，再用稀盐酸中和。得到白色固体，抽滤，水洗，干燥后得到标题化合物(5.86g)。溶点为120.5—121.3℃。
1H核磁共振(CCl4)δ2.40(3H，s).6.65—7.10(1H，m)，7.10—7.50(1H，m)，7.25(2H，d，J＝9Hz)，7.7(2H，d.J＝9Hz)。
实施例3N—(1—乙氧羰基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)3—对甲苯磺酰胺(VIII，X1＝X2＝Y＝F，X3＝H，B＝Ts，R1＋R2＝Me＋H，R＝Et)于2，3，4—三氟—N—对甲苯磺酰基苯胺(100mg，2N氢氧化钠(0.175ml)和水(0.6ml)混合溶液里加入甲苯(10ml)、四正丁基溴化铵(30mg)和2—(对甲苯磺酰氧基)丙酸乙酯(90mg)。反应混合物在氮气保护下搅拌回流18.5小时。冷却后，滤掉不溶物质，滤液分别用稀盐酸，稀氢氧化钠液和水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩得到标题化合物(107mg)。
1H核磁共振(CCl4)δ1.25(3H，t，J＝7Hz).1.26(3H，d，J＝7Hz)，2.46(3H，s)，4.10(2H，q，J＝7Hz)，4.86(1H，q，J＝7Hz)6.65—7.10(1H，m)，7.10—7.50(1H，m)，7，25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.62(2H，d，J＝8.5Hz)。
实施例4(R)—(-)—N—(1—乙氧羰基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)一对甲苯磺酰胺(VIII，X1＝X2＝Y＝F，X3＝H，B＝Ts，R1＝H，R2＝Me，R3＝Et)按实施例3操作方法，2，3，4—三氟—N—对甲苯磺酰胺(10.0g)与(S)—(-)—2—(对甲苯磺酰氧基)丙酸乙酯(9.04g)([α]D23—28.16，C＝2.2，CHCl3)发生N—烃化反应生成标题化合物(12.27g)。[α]D22.5—1.345，(C＝4.4，CHCl3)。
实施例5(S)—( )—N—(1—乙氧羰基)—N—(2，3，4—三氟苯基)—对甲苯磺酰胺(VIII，X1＝X2＝Y＝F，X3＝H，B＝Ts，R1＝Me，R2＝H，R3＝Et)按实施例3操作方法，2，3，4—三氟—N—对甲苯磺酰胺(15.0g)与(R)—( )—2—(对甲苯磺酰氧基)丙酸乙酯(13.56g)([α]D2035.35，C＝2，CHCl3)发生N—烃化反应得到标题化合物(16.7g)。
实施例6N—(1—甲基—2—苄氧乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)—对甲苯磺酰胺(VI，X1＝X2＝Y＝F，X3＝H，Z＝Ts，R1＋R2＝Me H，R＝PhCH2)按类似实施例3操作方法，2，3，4—三氟—N—对甲苯磺酰胺(100mg)与1—苄氧基—2—对甲苯磺酰氧基丙烷(熔点44.5—46℃)(106mg)发生N—烃化反应得到标题化合物(115mg)。熔点为94.5—96.5℃。
实施例7N—(1—甲基—2—羟基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)—对甲苯磺酰胺(VIII，X1＝X2＝Y＝F，X3＝H，Z＝Ts，R1＋R2＝Me＋H)在搅拌条件下，往四氢铝锂(76mg)和绝对乙醚(2ml)的混浊液内滴加实施例3得到的产品(460mg)的绝对乙醚(2ml)溶液。该混合物室温下搅拌2小时后，加入Na2SO4·10H2O，过滤，滤液浓缩得淡黄色晶体。再用95％乙醇一石油醚(30—60℃)重结晶，从而获得白色晶体的标题化合物(313mg)。熔点为124—126℃。
1H核磁共振(CDCl3)δ0.97(d，3H，J＝7Hz)，2.00(s，1H)，2.43(S，3H)，3.00～3.65(m，2H)，4.35(m，1H)，6.70-7.32(m，2H)，7.30(d，2H，J＝8.5Hz)，7.72(d，2H，J＝8.5Hz)实施例8N—(1—甲基—2—羟基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)—对甲苯磺酰胺(VIII，X1＝X2＝Y＝F，X3＝H，Z＝Ts，R1＋R2＝Me＋H)实施例6获得的产品(50mg)、乙酸乙酯(10ml)和5％钯炭(30mg)的混合物，室温常压通氢气。氢解反应完后，滤去钯炭，回收溶剂得白色固体，用石油醚(30—60℃)洗涤，抽滤得到标题化合物(35mg)。熔点为124.5—126.5℃。
其TLC的Rf值与实施例7的产品Rf值一样。
实施例9(R)—(-)—N—(1—甲基—2—羟基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)—对甲苯磺酰胺(VII，X1＝X2＝Y＝F，X3＝H，Z＝Ts，R1＝H，R2＝Me)按实施例7操作方法，用四氢铝锂(678mg)还原实施例4制得的产品(5.00g)，从而获得标题化合物(2.82g)。熔点为83—85.5℃。[α]D23—47.7(C＝2，CHCl3)。
实施例10(S)—( )—N—(1—甲基—2—羟基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)—对甲苯磺酰胺(VIII，X1＝X2＝Y＝F，X3＝H，Z＝Ts，R1＝Me，R2＝H)。
按实施例7操作方法，用四氢铝锂(1.4g)还原实施例5制得的产品(11g)，从而获得标题化合物(6.57g)。熔点为81.5—83.2℃，[α]D19.551.43(C＝2，CHCL3)。
实施例117，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—4一对甲苯磺酰基—2H—[1，4]苯并噁嗪(V，X1＝X2＝F，X3＝H，Z＝Ts，R1＋R2＝Me＋H)。
7，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪(0.25g)(由2—丙酮氧基—3，4—二氟硝基苯按EP47005方法制备)、二氯甲烷(5ml)和吡啶(0.81g)的混合物搅拌15分钟，再加入对甲苯磺酰氯(0.26g)。反应液在搅拌下回流20小时。冷却，用稀盐酸和水洗数次。分出有机层，用无水硫酸镁干燥后浓缩。残留物(0.305g)析出结晶，用四氯化碳—石油醚重结晶得标题化合物(0.190g)。熔点为121—122.5℃。质谱339(M )。
1H核磁共振(CDCl3)δ1.23(d，3H，J＝7H2)，2.41(s，3H)，3.2(dd，1H，J1＝3Hz，J2＝11Hz)，3.96(d，1H，J＝11Hz)，4.5(m，1H)，6.4—7.1(m，1H)，7.25(d，2H，J＝8.5Hz)，7.52(d，2H，J＝8.5Hz)，7.55—7.93(m，1H)。
实施例127，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—4—对甲苯磺酰基—2H—[1，4]苯并噁嗪(V，X1＝X2＝F，X3＝H，Z＝Ts，R1＋R2＝Me＋H)。
在120℃的温度下N—(1—甲基—2—羟基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)—对甲苯磺酰胺(75mg)(由实施例7获得的产品)、N，N—二甲基甲酰胺(7.5ml)和碳酸钾(58mg)的混合物搅拌反应1小时20分钟，滤去不溶物质，然后对滤液加以浓缩。所生成的残留物用乙醇—石油醚(30—60℃)结晶，从而得到白色的标题化合物(62mg)。熔点为122—123.5℃。质谱339(M )1H—NMR图谱与实施例11获得的产品1H—NMR图谱一样。
实施例13(R)—( )—7，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—4—对甲苯磺酰基—2H—[1，4]苯并噁嗪(V，X1＝X2＝F，X3＝H，Z＝Ts，R1＝H，R2＝Me
按实施例12操作方法，实施例9制得的产品(0.74g)发生环合反应，从而得到标题化合物(0.55g)。熔点为128.5—131℃。质谱33.9(M )。
实施例14(S)—(-)—7，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—4—对甲苯磺酰基—2H—[1，4]苯并噁嗪(V，X1＝X2＝F，X3＝H，Z＝Ts，R1＝Me，R2＝H)按实施例12操作方法，实施例10制得的产品(1g)发生环合反应，从而得到标题化合物(0.73g)。熔点为128—131℃，[α]D27—114.96(C＝1，CHCl3)。
实施例15；7，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪(XV，X1＝X2＝F，X3＝H，R1＋R2＝Me＋H)在通氮气及搅拌条件下往颗粒金属钠(152mg)和乙二醇二甲醚(3ml)的混合物内滴加萘(840mg)与乙二醇二甲醚(3ml)形成的溶液。反应液变成深绿和黑色。继续搅拌1小时40分钟，然后滴加实施例12制得的产品(30mg)在乙二醇二甲醚(3ml)中的溶液。混合物搅拌2小时后，依次加入水(0.12ml)和浓盐酸(0.55ml)，再进行浓缩。所得到的残留物经乙醚(5×2ml)洗涤后，用乙醇(7ml)提取，滤去不溶物，滤液浓缩，浓缩物用水溶解，再滤去不溶物，然后用稀氢氧化钠调滤液成碱性，并用苯萃取。有机层用水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，然后浓缩，从而得到标题化合物(10mg)。
其TLC的Rf和1H核磁共振数据与按EP47005方法由2—丙酮氧基—3，4—二氟硝基苯制得的标题化合物的Rf及1H核磁共振数据一样。
1H核磁共振(CCl4)δ1.20(d，3H，J＝6Hz)，3.2—3.67(m，2H)，3.8(t，1H，J1＝8Hz)，4.23(dd，1H，J1＝2Hz，J2＝10Hz)，6.2(m，1H)，6.5(m，1H)。
实施例16(R)—( )—7.8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪(XV，X1＝X2＝F，X3＝H，R1＝H，R2＝Me)按实施例15操作方法，实施例14制得的产品(0.400g)脱去氨基保护基，游离出胺，从而得到标题化合物(0.199g)。[α]D17＋8.199(C＝1.66，CHCL3)。质谱185(M )。
实施例17(S)—(—)—7，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪(XV，X1＝X2＝F，X3＝H，R1＝Me，R2＝H)按实施例15操作方法，实施例15制得的产品(0.250g)脱去氨基保护基，游离出胺，从而得到标题化合物(0.110g)。[α]D27—7.85(C＝2.2，CHCl3)。
重复上面操作，从实施例15制得的产品(0.235g)制备标题化合物(0.100g)。
1H核磁共振(CCl4)δ1.183(d，3H，J＝6Hz)，3.183—3.6(m，2H)，3.73(t，1H，J1＝10Hz，J2＝8Hz)，4.2(dd，1H，J1＝10Hz，J2＝2.5Hz)，6.2(m，1H)，6.5(m，1H)。
权利要求
1.消旋或具有光学活性的化合物，其化学式为 其中X1和X2和X3可以相同或不同，各代表卤原子或X1，X2，X3其中之一为氢原子，其余为卤原子，Y为卤原子，A为—CH2OR基，其中R为氢原子或羟基的保护基，或A为—COOR3基，R3表示氢原子，1到6个碳的烷基或羧基的保护基，R1和R2两者之一为含1到4个碳的烷基，另一个为氢原子，Z为氢原子，—CH＝C(COOR4)2基，其中R4为1到6个碳的烷基，或Z为—SO2R5基或—COR5基，R5为烃基或取代烃基。
2.按权利要求1的化合物，其中Z为—SO2R5基，R5为烃基或取代烃基。
3.按权利要求2的化合物，其中A为—CH2OR基，R为氢原子或羟基的保护基。
4.按权利要求2的化合物，其中A为—COOR3基，R3为氢原子，1到6个碳的烷基或羧基保护基。
5.按权利要求3的化合物，化学名称为(S)－( )—N—(1—甲基—2—羟基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)—对—甲苯磺酰胺。
6.按权利要求3的化合物，化学名称为(R)—(-)—N—(1—甲基—2—羟基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)—对一甲苯磺酰胺。
7.按权利要求3的化合物，化学名称为(±)—N—(1—甲基—2—羟基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)—对—甲苯磺酰胺。
8.按权利要求3的化合物，化学名称为(±)—N—(1—甲基—2—苄氧基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基—对一甲苯磺酰胺。
9.按权利要求4的化合物，化学名称为(S)—N—(1—乙氧羰基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)—对一甲苯磺酰胺。
10.按权利要求4的化合物，化学名称为(R)—N—(1—乙氧羰基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)—对—甲苯磺酰胺。
11.按权利要求4的化合物，化学名称为(±)—N—(1—乙氧羰基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)—对—甲苯磺酰胺。
12.消旋或具有光学活性的化合物，其化学式为 其中，X1，X2和X3可以相同或不同，各代表卤原子或X1、X2和X3其中之一为氢原子，其余为卤原子，R1和R2两者之一为含1到4个碳的烷基，另一个为氢原子，B为—SO3R5基(R5为烃基或取代烃基)。
13.按权利要求1的化合物，化学名称为(±)—7，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—4—对甲苯磺酰基—2H—[1，4]苯并噁嗪。
14.按权利要求12的化合物，化学名称为(S)—(-)—7，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—4—对甲苯磺酰基—2H—[1，4]苯并噁嗪。
15.按权利要求12的化合物，化学名称为(R)—( )—7，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—4—对甲苯磺酰基—2H—[1，4]苯并噁嗪。
16.制备权力要求1的(I)式化合物的方法， 其中X1，X2，X3，Y，A，R1，R2和Z含义与权力要求1相同，其特征是用化学式(III)的化合物， 其中X1，X2，X3和Y具有如上所述含义，C为—CH＝C(COOR4)2基(R4为1到6个碳的烷基)，—SO2R5基或—COR5基(R5为烃基或取代烃基)，与化学式(IV)的化合物 其中R1，R2具有如上所述含义D为—CH2OR基，其中R为羟基的保护基或D为—COOR3基，R3表示，1—6个碳的烷基或羧基的保护基，X为反应离去基团包括甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，卤素，三苯膦氧基等，在碱和相转移催化剂存在下反应，生成Z不为氢，A基团中R不为氢、R3不为氢的(I)式化合物。(I)式化合物中，Z为氢原子，A基团中R为氢原子、R3为氢原子的化合物，通过Z不为氢、A基团中R不为氢、R3不为氢的(I)式化合物去保护基得到。
17.用(I)式化合物制备(V)式化合物， 其中X1，X2，X3，R1，R2和Z含义与权力要求1相同。其特征是用化学式(VI)的化合物， 其中X1，X2，X3，Y，Z，R1，R2含义与权力要求1相同，R为羟基保护基，脱羟基保护基，得到化学式(VII)的化合物； 或用还原试剂，使化学式(VII)的化合物， 其中X1，X2，X3，Y，R1和R2含义与权力要求1相同，R3为氢原子或烃基，B为—SO2R5基，R5为烃基或取代烃基，还原成化学式(VII)其中Z＝SO2R5的化合物上述两种方法制得的化学式(VII)的化合物，其中X1，X2，X3，R1，R2，Y和Z含义与权力要求1相同，在碱存在下发生分子内环合的反应，制得化学式(V)的化合物，(V)式化合物中，Z为氢原子的化合物，还可以通过Z为—SO2R5或—COR5的化合物，其中R5为烃基或取代烃基，脱氮上保护基得到。
全文摘要
本发明公开了如下化学式(I)的新的N-异丙基苯胺衍生物。其中X
文档编号C07C229/00GK1115315SQ9410743
公开日1996年1月24日 申请日期1994年7月21日 优先权日1994年7月21日
发明者谢伦嘉 申请人:中国医药研究开发中心
技术领域：
本发明涉及消旋和光学活性N—异丙基苯胺衍生物及其制备方法；涉及应用消旋或光学活性N—异丙基苯胺衍生物制备消旋或光学活性吡啶并苯并噁嗪衍生物重要中间体3，4—二氢苯并嗪衍生物。本发明特别涉及光学活性氧氟沙星，如左旋氧氟沙星，及其类似物的有用中间体及其制备方法。
欧洲专利EP47005公开了如下化学式(IX)的氧氟沙星(oflox—acin)作为高效、广谱合成抗菌药。氧氟沙星已在许多国家上市和临床使用。 上述文献报道，7，8—二氟—3，4—二氢—3甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪是合成氧氟沙星的中间体。
日本公开特许83—210092报道，6，8—二氯—7氟—3—甲基—3，4—二氢—2H—[1，4]苯并噁嗪也是合成氧氟沙星的中间体。
欧洲专利EP206283A2又公开了如下化学式(X)的左旋氧氟沙星(levofloxacin或(S)—(-)—ofloxacin)，它比氧氟沙星抗菌活 性强，毒性低和水溶性大。目前，左旋氧氟沙星已在日本上市。
(S)—(-)—7，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪是合成左旋氧氟沙星及其它抗菌活性的光学活性吡啶并苯并噁嗪衍生物(pyridobenzoxazine derivatives)的有用的重要中间体。
制备(S)—(-)—7，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪的方法有1、拆分法例如EP206283；EP304684；日本公开特许90—31695。这些方法通过拆分7，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪得到S—(-)异构体，但收率不高于50％，并且其副产物R—( )异构体需要消旋化，操作复杂。7，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪的制备需使用升华性和污染性强的2，3—二氟—6—硝基苯酚中间体和催泪性强的一氯丙酮。
2，不对称合成法EP273399报道通过不对称还原7，8—二氟—3—甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪制得相应(S)—(-)异构体。该方法需要贵重的手性还原试剂，并且也使用2，3—二氟—6—硝基苯酚和一氯丙酮。
3、手性元合成法EP322815，EP368410和日本公开特许90—218648的方法都是与手性试剂发生醚化反应，经3，4—二氟—2—[(R)—2—羟基丙氧基]硝基苯中间体合成S—(-)—7，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪。这些文献方法的几个中间体为油状物，其中3，4—二氟—2—[(R)—2—羟基丙氧基]硝基苯在酸碱作用下易发生功能团位置异构，分离纯化困难。
4、生物转化法日本公开特许93—68577提供的方法是用微生物还原2—丙酮氧基—3，4—二氟硝基苯，生成3，4—二氟—2—[(R)—2—羟基丙氧基]硝基苯中间体，该中间体同样存在易异构化，分离纯化困难问题。而且，2—丙酮氧基—3，4—二氟硝基苯由2，3—二氟—6—硝基苯酚和一氯丙酮制备。
为了解决上述文献方法存在的问题，本发明提供了如下化学式(I)的消旋或光学活性化合物及其制备方法，并用之作为制备化学式(V)的消旋或光学活性化合物的中间体，特别是作为制备(S)—(-)—7，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪的中间体， 其中X1，X2和X3可以相同或不同，各代表卤原子或X1，X2，X3其中之一为氢原子，其余为卤原子，而Y为卤原子，A为—CH2OR基(R为氢原子或羟基的保护基)或—COOR3基(R3为氢原子，1到6个碳的烷基或羧基的保护基)，R1和R2两者之一为含1到4个碳的烷基，另一个为氢原子，Z为氢原子，—CH＝C(COOR4)2基(R4为1到6个碳的烷基)，—SO2R5基或—COR5基，(R5为烃基或取代烃基)。Z具体是—CH＝C(COOEt)2，对甲苯磺酰基，苯磺酰基，甲磺酰基，苯甲酰甲基磺酰基，三氟甲基磺酰基，苯甲酰基，苄氧甲酰基，甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基等。最好是对甲苯磺酰基或苯甲酰基。
化学式(V)的消旋或光学活性化合物可以由化学式(I)的消旋或光学活性化合物，经下图反应步骤制得 上述化学式(I)中，如果A为—CH2OR基，其中R是羟基的一般保护基(包括脂烃基如叔丁基；酰基例如甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，苯氧乙酰基；醚类如四氢吡喃基，甲氧甲基，1—乙氧乙基；芳脂烃基如苄基，对甲氧苄基，对硝基苄基或三苯甲基等。最好是苄基。)，则(I)式化合物需要脱保护基R制得化学式(VII)的化合物。
如果A为—COOR3基(R3为氢原子，1到6个碳的烷基或羧基的保护基。最好是甲基或乙基)，化学式(I)的化合物需要还原成化学式(VIII)的化合物。
按本发明方法所制得的化学式(V)的化合物及其中间体(I)，(VIII)或(I)能应用于制备消旋或光学活性吡啶并苯并噁嗪衍生物，特别是左旋氧氟沙星。如下化学式(VII)的化合物， 其中X1，X2，X3，Y，R1和R2具有上述含义，Z代表氢原子，—CH＝C(COOR4)2基(R4为1到6个碳的烷基)，—SO2R5基或—COR5基(R5为烃基或取代烃基)，可由化学式为(XI)的卤代硝基苯衍生物， 其中X1，X2，X3和Y具有如上所述含义，通过以下反应示意图(A)的几个反应步骤得到a)硝基还原反应；b)氨基保护；c)N—烃化反应；d)(d1)脱羟基保护基或者(d2)酯或酸还原成伯醇反应。
反应示意图(A)
其中X1，X2，X3，Y，Z，R1，R2和R3具有如上所述含义，R为羟基保护基，C为—CH＝C(COOR4)2基(R4为1—6个碳的烷基)，—SO2R5基或—COR5基，B为—SO2R5基(R5为烃基或取代烃基)。
下面详细说明反应示意图(A)中的各步反应反应步骤a)硝基还原反应化学式(XI)的化合物中的硝基用诸如Raney镍、钯炭、氧化铂之类的催化剂催化氢化还原成氨基，从而得到化学式(XII)的化合物。或者用诸如铁粉与盐酸之类的金属一酸还原系统将硝基还原成氨基。反应溶剂包括低级醇如甲醇、乙醇和丙醇。反应温度在室温到溶剂的沸点范围。催化氢化可在常压到高压条件下进行。一般在常压反应。
反应步骤b)；氨基保护化学式(XII)的化合物中的氨基可用—SO2R5基，—COR5基(R5为烃基或取代烃基)或—CH＝C(COOR4)2基(R4为1到6个碳的烷基)保护。用R5SO2Cl，R5COCl(或其它酰化剂如活性酯、酸酐、酸加入DCC等)对化学式(XII)的化合物进行酰化反应。或者化学式为Q—CH＝C(COOR4)2的化合物，其中Q代表烷氧基、卤素或—N(R4)2与化学式(XII)的化合物发生缩合反应。从而得到化学式(III)的化合物。
酰化反应最好在碱存在下，用诸如对甲苯磺酰氯之类的R5SO2Cl或者诸如苯甲酰氯之类的R5COCl对化学式(XII)的化合物酰化。这里使用的碱包括诸如三乙胺，三正丁胺，N，N—二异丙基乙胺之类叔胺和诸如吡啶，二甲基吡啶，N—甲基吗啡啉之类的杂环碱。
反应合适的溶剂是非质子溶剂，包括醚类如四氢呋喃、1，2—二甲氧基乙烷等和卤代烷类如二氯甲烷，氯仿，1，2—二氯乙烷等。
反应温度在0℃到溶剂沸点之间。最好在0℃到50℃之间。
反应步骤c)N—烃化反应化学式(III)的化合物(其中C为—SO2R5基或—COR5基，R5为烃基或取代烃基)与如下化学式(XIII)的消旋或具有光学活性的化合物， 其中R1和R2两者之一为含1到4个碳的烷基，另一个为氢原子，R为羟基的保护基，X为反应离去基团包括可选的甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，卤素，化学式为Ph3PO—的三苯膦氧基等，发生N—烃化反应生成化学式(VI)的消旋或具有光学活性的N—异丙基苯胺衍生物，或者(III)式化合物与如下化学式(XIV)的消旋或具有光学活性的丙酸衍生物， 其中R1，R2和X具有以上所述含义，R3为1到6个碳的烷基或羧基合适的保护基例如苄基。
在碱和相转移催化剂存在下，发生N—烃化反应，生成化学式(VIII)的消旋或具有光学活性的化合物。
这里使用的碱指无机碱或有机碱。无机碱包括氢氧化碱金属如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾；包括碳酸碱金属如碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾。有机碱包括叔胺如三乙胺，三正丁胺，N，N—二异丙基乙胺；包括季铵碱如氢氧化四乙铵，氢氧化二甲基癸基苄铵，氢氧化三甲基癸铵；包括醇钠或醇钾如甲醇钠，乙醇钠，异丙醇钠，叔丁醇钠等。
这里使用的相转移催化剂指诸如18—冠醚之类的冠醚，诸如溴化十六烷基三丁基盐之类的季盐或季铵盐。季铵盐包括四正丁基硫酸氢铵，溴化四正丁基铵，氯化三乙基苄铵，溴化十二烷基二甲基苄铵，十六烷基三甲基溴化铵，Alaquat336等。
N—烃化反应使用的溶剂包括烃如苯、甲苯等；包括醚如四氢呋喃，二氧六环，1，2—二甲氧基乙烷等；包括酰胺和N，N—二甲基甲酰胺等；包括非质子极性溶剂如二甲基亚砜等；包括氯代烷如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，1—二氯乙烷，1，2—二氯乙烷，1，1，2，2—四氯乙烷等。
反应温度在室温到溶剂沸点之间。
化学式(III)的化合物(其中C为—CH＝C(COOR4)2基，R4为1到6个碳的烷基)与化学式(XIII)的化合物(其中X为羟基)或者化学式(XIV)的化合物(其中X为羟基)，在0—50℃，并在诸如乙醚、四氢呋喃和1，2—二甲氧基乙烷之类的溶剂中用1—1.5倍克分子的Mitsnnobn试剂(见O.Mitsunobn，Synthesis，128(1981))处理，从而发生N—烃化反应，生成化学式(VI)的化合物(其中C为—CH＝C(COOR4)2基)或者生成化学式(VIII)的化合物(其中C为—CH＝C(COOR4)2基，(R4为1到6个碳的烷基)。
化学式(XIV)的化合物可以由2—羟基羧酸酯类衍生物制得。例如从乳酸酯制取。化学式(XIII)的化合物可以由1，2—烷基二醇衍生物制得。1，2—烷基二醇衍生物是由2—羟基羧酸酯还原得到或者由1—羟基酮—2衍生物如1—羟基丙酮还原得到。2—羟基羧酸酯衍生物和1，2—烷基二醇衍生物中的2—位羟基可以通过已知方法例如在碱存在下与取代磺酰氯或氯化亚砜反应转化为取代磺酰氧基或卤素之类的离去基团。
2—羟基羧酸或者其酯，包括光学纯异构体或者两种对映异构体混合物如消旋体，能由市场购买得到。光学纯或者两种对映异构体混合物的1，2—烷基二醇衍生物由还原相应的2—羟基羧酸酯或酸制备，或者由不对称还原或生物酶还原法从1—羟基酮—2衍生物制备。
值得注意的是化学式(III)的化合物与化学式(XIII)的化合物或者与化学式(XIV)的化合物发生N—烃化反应后，化学式(XIII)的化合物或化学式(XIV)的化合物中手性中心2位不对称碳的构型发生瓦尔登(Walden)转化。例如(2R)—2—对甲苯磺酰氧基丙酸乙酯与化学式(III)的化合物反应，从而生成相应的(S)构型化学式(VIII)化合物(其中R1＝Me；R2＝H；R3＝Et)反应步骤d)制备化学式(VIII)的化合物(d1)脱羟基保护基化学式(VI)的化合物中的羟基保护基R按通常方法脱保护基转变为H原子。例如R为苄基的保护基能用钯炭或铂炭在常温下催化氢解。
(d2)酯或酸还原成伯醇反应化学式(VIII)(B＝SO2R5，R5为烃基或取代烃基)的酯或其水解产物酸，按已知方法能还原成化学式(VIII)的醇。例如化学式(VIII)的酯用铜—铬(Copper chromite)催化氢化或者用四氢铝锂、硼氢化锂还原成伯醇。化学式(VIII)的水解产物酸用硼烷还原成伯醇。还原反应过程中，化合物(VIII)的手性中心保持构型。
(d3)脱氨基保护基反应(VI)式和(VII)式化合物中，Z为氢原子的化合物可以通过Z为—SO2R5基或—COR5基(其中R5为烃基或取代烃基)的化合物脱氨基保护基得到。
本发明提供了如下化学式(1)的消旋或光学活性N—异丙基苯胺衍生物及其制备方法， 其中X1，X2，X3，Y，Z，R1，R2和A具有如上所述含义。如果A为—CH2OR基(其中R为羟基的保护基)，则是化学式(VI)的化合物，如果A为—CH2OH基，则是化学式(VIII)的化合物；如果A为—COOR3基(R3为1到6个碳的烷基或羧基合适的保护基)，则是化学式(VIII)的化合物。
由上述反应示意图(A)几个反应步骤制得的化学式(VII)的化合物，再经过以下反应示意图(B)的二步反应步骤转化为化学式(XV)的消旋或具有光学活性3—烷基—3，4—二氢—2H—[1，4]苯并噁嗪衍生物反应示意图(B) 其中X1，X2，X3，Y，R1和R2具有如上所述含义，Z为氢原子，-CH＝C(COOR4)2基(R4为1-6个碳的烃基)，-SO2R6基或—COR5(R5为烃基或取代烃类)，例如对甲苯磺酰基，苯磺酰基，甲磺酰基，苯甲酰甲基磺酰基，三氟甲基磺酰基等；或者如苯甲酰基，苄氧甲酰基，甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基等。最好是对甲苯磺酰基或苯甲酰基。
反应步骤e)环合反应化学式(VII)的化合物在碱存在下环合成化学式(V)的化合物。合适的碱包括金属氢化物如氢化钙，氢化钠，氢化钾等；包括金属烷氧化合物如叔丁醇钾等；包括碱金属碳酸盐如碳酸钠，碳酸钾等；还包括氟化物如氟化钾，氟化四丁基铵。环合反应在诸如二甲基亚砜，N，N—二甲基甲酰胺，1，2—二甲氧基乙烷，二(2—甲氧基)乙醚，四氢呋喃，二氧六环和氯苯之类的非质子溶剂中，并在室温到沸点温度范围内进行。
经过环合反应，化学式(VII)化合物中的不对称手性碳构型不发生变化。所以，从光学活性化学式(VII)的化合物能制得同样手性构型的化学式(V)的光学活性化合物。
反应步骤f)脱氨基保护基反应化学式(V)化合物的氨基保护基Z(Z为—SO2R3基或—COR5基)在相应的已知脱保护方法条件下离去。例如在酸水解或还原裂解条件下，氨基的对甲苯磺酰基能脱去游离出氨基。值得注意的是在脱磺酰基保护基反应过程中，化学式(V)的化合物手性构型不变。因而从光学活性化学式(V)的化合物能制得同样手性构型的化学式(XV)的化合物。
因此，本发明提供了化学式(XV)或化学式(V)的消旋或具有光学活性化合物的新颖的制备方法(见反应示意图(A)和(B))，其中包括左旋氧氟沙星中间体(S)—(-)—7，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪(XV，X1＝X2＝F，X3＝H，R1＝Me，R2＝H)的制备方法。
用本发明的化合物(I)作为中间体制备(S)—(-)—7，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪与背景技术相比，克服了背景技术里的缺点，而且本发明方法中几乎所有的中间体在室温下为固体，易分离和纯化，无柱层析操作，使用方便，有利于大规模生产。
以下实施例将对本发明作进一步说明，而不是对它的限制。
实施例12，3，4—三氟苯胺盐酸盐[(XII)HCl，X1＝X2＝Y＝F，X3＝H]的制备2，3，4—三氟硝基苯(20g)、乙醇(200ml)和5％钯炭(8.3g)的混合物在室温常压催化氢化，反应吸收计算量氢后，滤去钯炭，加入浓盐酸(10.3ml)，浓缩，回收乙醇。残余物用石油醚洗涤，抽滤得到淡绿色标题化合物(20.57g)。熔点为101.5—110(分解)。该产品不需进一步精制用于下一步反应。
实施例22，3，4—三氟—N—对甲苯磺酰基苯胺(III，X1＝X2＝Y＝F，X3＝H，C＝Ts)
在冰浴中并在搅拌条件下，将对甲苯磺酰氯(4.15g)分批加入到2，3，4—三氟苯胺盐酸盐(4g)、吡啶(7.1ml)和二氯甲烷(40ml)的溶液内。该混合物搅拌反应20小时。加入稀盐酸溶液。有机层用稀氢氧化钠萃取。萃取液用二氯甲烷洗涤，再用稀盐酸中和。得到白色固体，抽滤，水洗，干燥后得到标题化合物(5.86g)。溶点为120.5—121.3℃。
1H核磁共振(CCl4)δ2.40(3H，s).6.65—7.10(1H，m)，7.10—7.50(1H，m)，7.25(2H，d，J＝9Hz)，7.7(2H，d.J＝9Hz)。
实施例3N—(1—乙氧羰基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)3—对甲苯磺酰胺(VIII，X1＝X2＝Y＝F，X3＝H，B＝Ts，R1＋R2＝Me＋H，R＝Et)于2，3，4—三氟—N—对甲苯磺酰基苯胺(100mg，2N氢氧化钠(0.175ml)和水(0.6ml)混合溶液里加入甲苯(10ml)、四正丁基溴化铵(30mg)和2—(对甲苯磺酰氧基)丙酸乙酯(90mg)。反应混合物在氮气保护下搅拌回流18.5小时。冷却后，滤掉不溶物质，滤液分别用稀盐酸，稀氢氧化钠液和水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩得到标题化合物(107mg)。
1H核磁共振(CCl4)δ1.25(3H，t，J＝7Hz).1.26(3H，d，J＝7Hz)，2.46(3H，s)，4.10(2H，q，J＝7Hz)，4.86(1H，q，J＝7Hz)6.65—7.10(1H，m)，7.10—7.50(1H，m)，7，25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.62(2H，d，J＝8.5Hz)。
实施例4(R)—(-)—N—(1—乙氧羰基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)一对甲苯磺酰胺(VIII，X1＝X2＝Y＝F，X3＝H，B＝Ts，R1＝H，R2＝Me，R3＝Et)按实施例3操作方法，2，3，4—三氟—N—对甲苯磺酰胺(10.0g)与(S)—(-)—2—(对甲苯磺酰氧基)丙酸乙酯(9.04g)([α]D23—28.16，C＝2.2，CHCl3)发生N—烃化反应生成标题化合物(12.27g)。[α]D22.5—1.345，(C＝4.4，CHCl3)。
实施例5(S)—( )—N—(1—乙氧羰基)—N—(2，3，4—三氟苯基)—对甲苯磺酰胺(VIII，X1＝X2＝Y＝F，X3＝H，B＝Ts，R1＝Me，R2＝H，R3＝Et)按实施例3操作方法，2，3，4—三氟—N—对甲苯磺酰胺(15.0g)与(R)—( )—2—(对甲苯磺酰氧基)丙酸乙酯(13.56g)([α]D2035.35，C＝2，CHCl3)发生N—烃化反应得到标题化合物(16.7g)。
实施例6N—(1—甲基—2—苄氧乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)—对甲苯磺酰胺(VI，X1＝X2＝Y＝F，X3＝H，Z＝Ts，R1＋R2＝Me H，R＝PhCH2)按类似实施例3操作方法，2，3，4—三氟—N—对甲苯磺酰胺(100mg)与1—苄氧基—2—对甲苯磺酰氧基丙烷(熔点44.5—46℃)(106mg)发生N—烃化反应得到标题化合物(115mg)。熔点为94.5—96.5℃。
实施例7N—(1—甲基—2—羟基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)—对甲苯磺酰胺(VIII，X1＝X2＝Y＝F，X3＝H，Z＝Ts，R1＋R2＝Me＋H)在搅拌条件下，往四氢铝锂(76mg)和绝对乙醚(2ml)的混浊液内滴加实施例3得到的产品(460mg)的绝对乙醚(2ml)溶液。该混合物室温下搅拌2小时后，加入Na2SO4·10H2O，过滤，滤液浓缩得淡黄色晶体。再用95％乙醇一石油醚(30—60℃)重结晶，从而获得白色晶体的标题化合物(313mg)。熔点为124—126℃。
1H核磁共振(CDCl3)δ0.97(d，3H，J＝7Hz)，2.00(s，1H)，2.43(S，3H)，3.00～3.65(m，2H)，4.35(m，1H)，6.70-7.32(m，2H)，7.30(d，2H，J＝8.5Hz)，7.72(d，2H，J＝8.5Hz)实施例8N—(1—甲基—2—羟基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)—对甲苯磺酰胺(VIII，X1＝X2＝Y＝F，X3＝H，Z＝Ts，R1＋R2＝Me＋H)实施例6获得的产品(50mg)、乙酸乙酯(10ml)和5％钯炭(30mg)的混合物，室温常压通氢气。氢解反应完后，滤去钯炭，回收溶剂得白色固体，用石油醚(30—60℃)洗涤，抽滤得到标题化合物(35mg)。熔点为124.5—126.5℃。
其TLC的Rf值与实施例7的产品Rf值一样。
实施例9(R)—(-)—N—(1—甲基—2—羟基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)—对甲苯磺酰胺(VII，X1＝X2＝Y＝F，X3＝H，Z＝Ts，R1＝H，R2＝Me)按实施例7操作方法，用四氢铝锂(678mg)还原实施例4制得的产品(5.00g)，从而获得标题化合物(2.82g)。熔点为83—85.5℃。[α]D23—47.7(C＝2，CHCl3)。
实施例10(S)—( )—N—(1—甲基—2—羟基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)—对甲苯磺酰胺(VIII，X1＝X2＝Y＝F，X3＝H，Z＝Ts，R1＝Me，R2＝H)。
按实施例7操作方法，用四氢铝锂(1.4g)还原实施例5制得的产品(11g)，从而获得标题化合物(6.57g)。熔点为81.5—83.2℃，[α]D19.551.43(C＝2，CHCL3)。
实施例117，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—4一对甲苯磺酰基—2H—[1，4]苯并噁嗪(V，X1＝X2＝F，X3＝H，Z＝Ts，R1＋R2＝Me＋H)。
7，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪(0.25g)(由2—丙酮氧基—3，4—二氟硝基苯按EP47005方法制备)、二氯甲烷(5ml)和吡啶(0.81g)的混合物搅拌15分钟，再加入对甲苯磺酰氯(0.26g)。反应液在搅拌下回流20小时。冷却，用稀盐酸和水洗数次。分出有机层，用无水硫酸镁干燥后浓缩。残留物(0.305g)析出结晶，用四氯化碳—石油醚重结晶得标题化合物(0.190g)。熔点为121—122.5℃。质谱339(M )。
1H核磁共振(CDCl3)δ1.23(d，3H，J＝7H2)，2.41(s，3H)，3.2(dd，1H，J1＝3Hz，J2＝11Hz)，3.96(d，1H，J＝11Hz)，4.5(m，1H)，6.4—7.1(m，1H)，7.25(d，2H，J＝8.5Hz)，7.52(d，2H，J＝8.5Hz)，7.55—7.93(m，1H)。
实施例127，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—4—对甲苯磺酰基—2H—[1，4]苯并噁嗪(V，X1＝X2＝F，X3＝H，Z＝Ts，R1＋R2＝Me＋H)。
在120℃的温度下N—(1—甲基—2—羟基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)—对甲苯磺酰胺(75mg)(由实施例7获得的产品)、N，N—二甲基甲酰胺(7.5ml)和碳酸钾(58mg)的混合物搅拌反应1小时20分钟，滤去不溶物质，然后对滤液加以浓缩。所生成的残留物用乙醇—石油醚(30—60℃)结晶，从而得到白色的标题化合物(62mg)。熔点为122—123.5℃。质谱339(M )1H—NMR图谱与实施例11获得的产品1H—NMR图谱一样。
实施例13(R)—( )—7，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—4—对甲苯磺酰基—2H—[1，4]苯并噁嗪(V，X1＝X2＝F，X3＝H，Z＝Ts，R1＝H，R2＝Me
按实施例12操作方法，实施例9制得的产品(0.74g)发生环合反应，从而得到标题化合物(0.55g)。熔点为128.5—131℃。质谱33.9(M )。
实施例14(S)—(-)—7，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—4—对甲苯磺酰基—2H—[1，4]苯并噁嗪(V，X1＝X2＝F，X3＝H，Z＝Ts，R1＝Me，R2＝H)按实施例12操作方法，实施例10制得的产品(1g)发生环合反应，从而得到标题化合物(0.73g)。熔点为128—131℃，[α]D27—114.96(C＝1，CHCl3)。
实施例15；7，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪(XV，X1＝X2＝F，X3＝H，R1＋R2＝Me＋H)在通氮气及搅拌条件下往颗粒金属钠(152mg)和乙二醇二甲醚(3ml)的混合物内滴加萘(840mg)与乙二醇二甲醚(3ml)形成的溶液。反应液变成深绿和黑色。继续搅拌1小时40分钟，然后滴加实施例12制得的产品(30mg)在乙二醇二甲醚(3ml)中的溶液。混合物搅拌2小时后，依次加入水(0.12ml)和浓盐酸(0.55ml)，再进行浓缩。所得到的残留物经乙醚(5×2ml)洗涤后，用乙醇(7ml)提取，滤去不溶物，滤液浓缩，浓缩物用水溶解，再滤去不溶物，然后用稀氢氧化钠调滤液成碱性，并用苯萃取。有机层用水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，然后浓缩，从而得到标题化合物(10mg)。
其TLC的Rf和1H核磁共振数据与按EP47005方法由2—丙酮氧基—3，4—二氟硝基苯制得的标题化合物的Rf及1H核磁共振数据一样。
1H核磁共振(CCl4)δ1.20(d，3H，J＝6Hz)，3.2—3.67(m，2H)，3.8(t，1H，J1＝8Hz)，4.23(dd，1H，J1＝2Hz，J2＝10Hz)，6.2(m，1H)，6.5(m，1H)。
实施例16(R)—( )—7.8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪(XV，X1＝X2＝F，X3＝H，R1＝H，R2＝Me)按实施例15操作方法，实施例14制得的产品(0.400g)脱去氨基保护基，游离出胺，从而得到标题化合物(0.199g)。[α]D17＋8.199(C＝1.66，CHCL3)。质谱185(M )。
实施例17(S)—(—)—7，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—2H—[1，4]苯并噁嗪(XV，X1＝X2＝F，X3＝H，R1＝Me，R2＝H)按实施例15操作方法，实施例15制得的产品(0.250g)脱去氨基保护基，游离出胺，从而得到标题化合物(0.110g)。[α]D27—7.85(C＝2.2，CHCl3)。
重复上面操作，从实施例15制得的产品(0.235g)制备标题化合物(0.100g)。
1H核磁共振(CCl4)δ1.183(d，3H，J＝6Hz)，3.183—3.6(m，2H)，3.73(t，1H，J1＝10Hz，J2＝8Hz)，4.2(dd，1H，J1＝10Hz，J2＝2.5Hz)，6.2(m，1H)，6.5(m，1H)。
权利要求
1.消旋或具有光学活性的化合物，其化学式为 其中X1和X2和X3可以相同或不同，各代表卤原子或X1，X2，X3其中之一为氢原子，其余为卤原子，Y为卤原子，A为—CH2OR基，其中R为氢原子或羟基的保护基，或A为—COOR3基，R3表示氢原子，1到6个碳的烷基或羧基的保护基，R1和R2两者之一为含1到4个碳的烷基，另一个为氢原子，Z为氢原子，—CH＝C(COOR4)2基，其中R4为1到6个碳的烷基，或Z为—SO2R5基或—COR5基，R5为烃基或取代烃基。
2.按权利要求1的化合物，其中Z为—SO2R5基，R5为烃基或取代烃基。
3.按权利要求2的化合物，其中A为—CH2OR基，R为氢原子或羟基的保护基。
4.按权利要求2的化合物，其中A为—COOR3基，R3为氢原子，1到6个碳的烷基或羧基保护基。
5.按权利要求3的化合物，化学名称为(S)－( )—N—(1—甲基—2—羟基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)—对—甲苯磺酰胺。
6.按权利要求3的化合物，化学名称为(R)—(-)—N—(1—甲基—2—羟基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)—对一甲苯磺酰胺。
7.按权利要求3的化合物，化学名称为(±)—N—(1—甲基—2—羟基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)—对—甲苯磺酰胺。
8.按权利要求3的化合物，化学名称为(±)—N—(1—甲基—2—苄氧基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基—对一甲苯磺酰胺。
9.按权利要求4的化合物，化学名称为(S)—N—(1—乙氧羰基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)—对一甲苯磺酰胺。
10.按权利要求4的化合物，化学名称为(R)—N—(1—乙氧羰基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)—对—甲苯磺酰胺。
11.按权利要求4的化合物，化学名称为(±)—N—(1—乙氧羰基乙基)—N—(2，3，4—三氟苯基)—对—甲苯磺酰胺。
12.消旋或具有光学活性的化合物，其化学式为 其中，X1，X2和X3可以相同或不同，各代表卤原子或X1、X2和X3其中之一为氢原子，其余为卤原子，R1和R2两者之一为含1到4个碳的烷基，另一个为氢原子，B为—SO3R5基(R5为烃基或取代烃基)。
13.按权利要求1的化合物，化学名称为(±)—7，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—4—对甲苯磺酰基—2H—[1，4]苯并噁嗪。
14.按权利要求12的化合物，化学名称为(S)—(-)—7，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—4—对甲苯磺酰基—2H—[1，4]苯并噁嗪。
15.按权利要求12的化合物，化学名称为(R)—( )—7，8—二氟—3，4—二氢—3—甲基—4—对甲苯磺酰基—2H—[1，4]苯并噁嗪。
16.制备权力要求1的(I)式化合物的方法， 其中X1，X2，X3，Y，A，R1，R2和Z含义与权力要求1相同，其特征是用化学式(III)的化合物， 其中X1，X2，X3和Y具有如上所述含义，C为—CH＝C(COOR4)2基(R4为1到6个碳的烷基)，—SO2R5基或—COR5基(R5为烃基或取代烃基)，与化学式(IV)的化合物 其中R1，R2具有如上所述含义D为—CH2OR基，其中R为羟基的保护基或D为—COOR3基，R3表示，1—6个碳的烷基或羧基的保护基，X为反应离去基团包括甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，卤素，三苯膦氧基等，在碱和相转移催化剂存在下反应，生成Z不为氢，A基团中R不为氢、R3不为氢的(I)式化合物。(I)式化合物中，Z为氢原子，A基团中R为氢原子、R3为氢原子的化合物，通过Z不为氢、A基团中R不为氢、R3不为氢的(I)式化合物去保护基得到。
17.用(I)式化合物制备(V)式化合物， 其中X1，X2，X3，R1，R2和Z含义与权力要求1相同。其特征是用化学式(VI)的化合物， 其中X1，X2，X3，Y，Z，R1，R2含义与权力要求1相同，R为羟基保护基，脱羟基保护基，得到化学式(VII)的化合物； 或用还原试剂，使化学式(VII)的化合物， 其中X1，X2，X3，Y，R1和R2含义与权力要求1相同，R3为氢原子或烃基，B为—SO2R5基，R5为烃基或取代烃基，还原成化学式(VII)其中Z＝SO2R5的化合物上述两种方法制得的化学式(VII)的化合物，其中X1，X2，X3，R1，R2，Y和Z含义与权力要求1相同，在碱存在下发生分子内环合的反应，制得化学式(V)的化合物，(V)式化合物中，Z为氢原子的化合物，还可以通过Z为—SO2R5或—COR5的化合物，其中R5为烃基或取代烃基，脱氮上保护基得到。
全文摘要
本发明公开了如下化学式(I)的新的N-异丙基苯胺衍生物。其中X
文档编号C07C229/00GK1115315SQ9410743
公开日1996年1月24日 申请日期1994年7月21日 优先权日1994年7月21日
发明者谢伦嘉 申请人:中国医药研究开发中心
再多了解一些
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