专利名称：用于合成增甜剂的1-环戊基烷胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及1-环戊基烷胺的制备方法，它用于合成人造增甜剂。
L-天冬氨酰-D-丙氨酰酸胺已知用作人造增甜剂，例如在美国专利No.4411925公布的那样。这些酰胺可由二肽前体与胺反应而合成。二肽前体可用已知的氨基酸偶联方法获得。
为生成二肽酰胺增甜剂，所需的胺类可以有代表性地经用钠-醇混合物还原相应的酮肟来获得。酮肟可由相应的酮制得，酮又可由相应的酰氯与格氏试剂在乙醚或四氢呋喃中低温下反应制备。因此，用于合成二肽酰胺增甜剂所需的胺的总制备过程，可包括应用数步反应，昂贵的原料以及在干燥无氧的氛围下处理易燃试剂的困难性。此外，某些反应步骤的收率低，会使总的反应步骤的收率低。
制备1-环戊基烷胺的已知方法一般是制备类型(Ⅱ)的烷基环戊烷，然后将其转变成相应的胺(Ⅰ)。
X＝COCl，CONH2，CO2H，OH，Br，NO2，N3，＝0，＝NOH，＝NOCH3(见“Compendium of Organic Synthesis Methods”，Wiley-Interscience，NY，Vol.I(1971，ed.，I.T.Harrison和S.Harrisonl，Vol.Ⅱ(1974，ed.，I.T.Harrison和S.Harrison)，Vol.Ⅲ，(1977，ed.，L.S.Hegedus和L.G.Wade)，Vol.Ⅳ(1980，ed.L.G.Wade)，Vol.Ⅴ(1984，ed.，L.G.Wade)。
制备1-环戊基乙胺的实例是L.Bonsignore等在CA，89，108266(1978)，Rend.Semin.Fac.Sci.Univ.Cag-liari，(1977)47，1-8中所报导，是将亚乙基环烷烃硼氢化，水解并氧化生成相应的乙酰基环烷烃，后者再氨化生成1-环戊基乙胺。另外，环戊基烷胺可在甲酸铵和甲酸存在下还原环戊基甲基酮而获得，见Smith等，J.Amer.Chem.Soc.76，4564-4567，(1954)。
Bourgeois-Cury等在TetrahedonLetters，33，1277-80(1992)中叙述了钯催化还原双烯丙基酯胺，生成环戊烯基甘氨酸。
上述每一种方法都是多步反应，需昂贵的原料，难控制的反应条件或收率低。
本发明的一个目的是提供一种合成二肽酰胺型的人造增甜剂的改良方法，该方法减少了反应步骤，用便宜易得的原料和经济、安全并方便之反应条件。
本发明的另一目的是提供一种可以安全地用于制备二肽酰胺化合物的方法，这类化合物可含于可以吃的食物成分中。
本发明的另一目的是生产具有高甜度的人造增甜剂。
本发明的特征是，该人造增甜剂可包含有L-天冬氨酰-D-丙氨酸-N-(S)-1-环戊基环烷基酰胺，该酰胺是由富含S-对映体的1-环戊基烷基胺的混合物制备的。
本发明的另一特征是，具有如下结构的取代的氮杂降冰片烯，如N-苄基-3-烷基-2-氮杂降冰片-5-烯，可用来制备用于合成人造增甜剂的1-环戊基烷胺。
本发明的另一特征是，该氮杂降冰片烯可高反应收率地转变成所需的1-环戊基烷胺，反应中还原氮杂降冰片烯的环内双键是在室温下与裂解环的C-N键以生成开环的饱和胺相同的反应步骤进行，生成的饱和胺容易纯化。
本发明还有一个特征是，在低碳烷醇溶剂中，于乙酸、甲酸铵和载于碳的钯催化剂存在下，氮杂降冰片烯一步转变成1-环戊基烷胺。
本发明的一个优点是，用于生成1-环戊基烷胺的氮杂降冰片烯在碱性条件下是较稳定的，可存贮数个月。
这些特征和优点以及还有其它的目的可用制备1-环戊基烷胺的过程来实现，该过程是在低碳烷醇溶剂中，在乙酸、甲酸铵和过渡金属催化剂的存在下，经还原N-苄基-3-烷基-2-氮杂降冰片-5-烯的步骤，生成具有以下结构的1-环戊基烷胺;
式中R是烷基，R基可以是1-4个碳的直链烷基，3-6个碳的支链烷基或3-6个碳的环烷基。
本发明也提供了制备人造二肽酰胺增甜剂的方法，其步骤是;在低碳烷醇溶剂中，于乙酸、甲酸铵和过渡金属催化剂存在下，还原氮杂降冰片烯，制得(R，S)1-环戊基烷胺的混合物;富集该(R，S)混合物，使其中的S-对映体含量增多;用这种富含S-对映体的混合物中的1-环戊基烷胺与经保护的L-天冬氨酰-D-α-氨基烷酸偶联，生成保护的二肽-1-环戊基烷基酰胺;保护的二肽-1-环戊基烷基酰胺去保护基，生成人造二肽酰胺型增甜剂。
本发明特别提供了一种制备1-环戊基烷胺的方法，包括有将化合物N-苄基-3-烷基-2-氮杂降冰片-5-烯溶解于低碳烷醇溶剂中;加入还原组分乙酸、甲酸铵和过渡金属催化剂;在惰性气体氛围中用该还原组分将N-苄基-3-烷基-2-氮杂降冰片-5-烯还原;用一种含水酸酸化，蒸馏除去低碳烷醇溶剂;用碱金属氢氧化物的水溶液将酸中和，使pH约为8-12;用适宜的水不混溶的有机溶剂萃取1-环戊基烷胺;自萃取液中回收该胺。
现在更为详细地叙述为实现本发明上述的目的、特征和优点所用的方法。本发明的这些详述内容之提供，目的是使熟悉本技术者能够实施本发明，但本发明并不限于所述的具体实例。
本发明是关于氮杂降冰片烯的一步还原反应
式中R是烷基。该烷基可以是直链烷基如1-4个碳原子，或支链烷基或是环烷基，例如含3-6个碳原子，所表示的反应是将氮杂降冰片烯还原成饱和胺，经一步氢解反应进行转变，一般可称作双环烯丙胺化合物的直接裂解，生成饱和的1-环烷基烷基胺。本发明方法的还原反应是在适宜的溶剂/还原系统中进行的，例如低碳醇，乙酸，甲酸铵和过渡金属催化剂的混合物。该方法的特征是，所用的还原剂，溶剂，催化剂和反应条件可得到高收率，所制得的化合物可安全地用于可食的食物成分中。
本发明中用于制备1-环戊基烷胺的氮杂降冰片烯例如可在一方法中获得，在该方法中可将醛、苄胺盐酸盐和环戊二烯室温下在水中反应，生成相应的N-苄基-3-烷基-2-氮杂降冰片-5-烯(Ⅲ)，如同S.D.Larsen和P.A.Grieco在J.Amer.Chem.Soc.107，1768-69(1985)中所述。用于这些反应的醛、苄胺盐酸盐和环戊二烯都可买到。
在酸性条件下氮杂降冰片烯(Ⅲ)不稳定，可转回成亚胺(Ⅳ)和环戊二烯(P.A.Grieco和J.D.Clark，J.Org.Chem.，55，2271-72(1990))，该亚胺(Ⅳ)又可水解回到醛和胺。该逆反应可加入环戊二烯捕获剂例如马来酰亚胺而加速(P.A.Grieco，D.T.Parker，W.F.Fobare和R.Ruckle，J.Amer.Chem.Soc.109，5859-61(1987))，或加入亚胺，即PCl3(D.A.Cortes美国专利No.4946993，8月，7，1990)或Et3SiH(P.A.Grieco和A.Bahsas，J.Org.Chem.，52，5446-5749(1987)，氮杂降冰片烯(Ⅲ)在碱性条件下稳定(例如在5℃可放置数月)，可用蒸馏法分离。
用于实施本发明的氮杂降冰片烯包括有，例如N-苄基-3-甲基-2-氮杂降冰片-5-烯和N-苄基-3-乙基-2-氮杂降冰片-5-烯，以及N-苄基-3-异丙基-2-氮杂降冰片-5-烯，氮杂降冰片烯优选N-苄基-3-甲基-2-氮杂降冰片-5-烯。
为了实施本发明的方法，可将氮杂降冰片烯溶解于例如低碳醇的溶剂中，优选的低碳醇是甲醇，所用的低碳烷醇量相对于一摩尔氮杂降冰片烯为大约10到500摩尔的范围。更优选为1摩尔氮杂降冰片烯用大约100摩尔低碳烷醇。
将乙酸、甲酸铵和过渡金属催化剂加到氮杂降冰烯于低碳烷醇的溶液中。乙酸的加入量是每摩尔氮杂降冰片烯大约等于0.5-5.0摩尔，优选为1摩尔氮杂降冰片烯用大约1-2摩尔乙酸，更为优选为大约1.5摩尔乙酸。
甲酸铵的加入量按每摩尔氮杂降冰片烯为大约4-10摩尔，优选为每摩尔氮杂降冰片烯用大约5-7摩尔量甲酸铵，更为优选大约为6摩尔量甲酸铵。
过渡金属催化剂优选为钯催化剂(Pd/C)，更优选为10%Pd/C催化剂，这种催化剂可以买到。
每摩尔量氮杂降冰片烯用10%Pd/C催化剂量可大约为10-100g，优选为每摩尔量氮杂降冰片烯用10%Pd/C催化剂大约为25-50g。更为优选的是每摩尔氮杂降冰片烯用大约35g10%Pd/C催化剂。
将氮杂降冰片烯于溶剂-还原剂-催化剂系统的混合物于氮气氛中搅拌，温度大约由5℃到50℃，反应时间大约1到20小时进行反应。优选的反应，温度大约为25℃，时间大约为18小时。
反应毕，用任一适宜的方法如过滤法除去催化剂，用无机酸酸化反应介质，蒸除低碳烷醇，用碱金属氢氧化物将酸中和，使pH大约8-12，游离碱用与水不混溶的适宜的有机溶剂萃取，再将游离碱自萃取液中回收，无机酸优选选自盐酸、硫酸和磷酸。更优选的无机酸是盐酸。水不混溶的有机溶剂优选选自乙醚，乙酸乙酯，甲苯，二氯甲烷，氯仿，戊烷和己烷，更优选的水不混溶的溶剂是戊烷，碱金属氢氧化物优选自氢氧化锂、钠、钾、镁和钙。更优选的金属氢氧化物是氢氧化钠，无机酸被中和时优选使pH大约12。
所叙述的反应涉及将氮杂降冰片烯还原，用容易得到的物质如低碳烷醇，乙酸，甲酸铵和10%Pd/C催化剂，从而得到高收率的适用于可食用的食物组分的化合物。
本发明的二肽酰胺人造增甜剂可用各种其它的方法制备，例如将适宜的胺与适宜的二肽酰胺前体反应，例如可参见美国专利No.4411925。
实施例实施例1氮杂降冰片烯N-苄基-3-甲基-2-氮杂降冰片-5-烯(N-苄基-2-氮杂-3-甲基-双环〔2，2，1〕庚-5-烯(化合物Ⅲ，R＝CH3)的催化氢化反应。
本实施例说明，若不适当地选择溶剂-还原剂-催化剂系统，就不能得到本发明结果。
本实施例使用的氮杂降冰片烯(b.p.74-80℃，0.1mm)的制备方法如Larsen和Grieco在J.Amer.Chem.Soc.，1071768-69(1985)所述。5g氮杂降冰片烯溶解于100ml适宜的溶剂(见表Ⅰ)，于40磅/英寸2的氢气压力下，于parr摇瓶中用400mg 10% Pd/C作为催化剂进行氢化，在室温下反应2小时。催化剂经Celite
滤材过滤除去(可在加州Lompoc的Celite公司买到)，滤液蒸发至浓厚油状物。该剩余物溶解于100ml水，用NaOH调节pH13，50ml二乙醚萃取该碱性溶液三次，合并醚液，Na2SO4干燥，蒸发得稠厚油状产物。
产物的异构体比例用气液色谱(GLC)测定，为12m(0.32mm内径)非极性的熔融硅柱，固定相为SE30。温度保持在60℃，10分钟，然后程序控制下6℃/分钟升温至195℃。N-苄基-外-和-内-3-甲基-2-氮杂降冰片烯的保留时间为25.0和25.2分钟，N-苄基-1-环戊基乙胺的保留时间为27.0分。
表Ⅰ列出了氢化的结果，用气相色谱-质谱(GC-MS)确证了产物结构。
表Ⅰ.在各种溶剂中于40psi压力下，Pd/C氢化N-苄基-2-甲基-氮杂降冰片烯(Ⅲ)生成产物的相对量产物＊
溶剂收率甲醇925661%乙酸-甲醇21265310%乙酸-甲醇342838100%乙酸203050甲醇-1当量HCl13960甲醇-1当量乙酸3819432当量乙酸铵＊认为环外产物量更富集，如同Larsen和Grieco于J.Amer.Chem.Soc.，Supra所指出。
实施例2用转移氢解法合成1-环戊基乙胺(化合物Ⅰ，R＝CH3)
20ml(0.35moles)乙酸、80g(1.27moles)甲酸铵和7g 10% Pd/C加到40g(0.197moles)N-苄基-3-甲基-2-氮杂降冰片-5-烯于900ml甲醇的溶液中。混合物于室温N2气氛下搅拌4小时。可观察到相当多的气体逸出。催化剂经Celite
硅藻土滤材滤除，滤液中加入220ml 1N盐酸，真空下(＜30℃)浓缩溶液至200ml，水性剩余物冷却下加入固体NaOH调节pH12。二乙醚100ml萃取三次，合并醚液，Na2SO4干燥，常压蒸除乙醚，剩余物经短柱蒸馏得18.1g(收率79%)1-环戊基乙胺，bp.149-155℃〔文献值bp.149℃(750mm)，P.A.S.Smith，D.R.Baer和S.N.Ege J.Amer.Chem.Soc.，76，4564-70(1954)〕。
13C NMR(CDCl3，50MHz)δ24.4，27.1，31.4，50.8and53.8ppm.
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ2.55(1H，m.CH-N)，0.8-1.8(9H，m.，CH)and0.96，0.99(d，3H，CH3).
胺盐酸盐的mp192-194℃。
13C NMR(D2O，50MHz)δ21.32，29.05，29.30，33.06，33.51，48.39and56.96ppm.
实施例3用转移氢解法合成1-环戊基甲胺(化合物Ⅰ，R＝H)
按照Larsen和Grieco于J.Amer.Chem.Soc.，Supra所述制备40.0g(0.22moles)N-苄基-2-氮杂降冰片-5-烯(化合物Ⅲ，R＝H)(bp.93-94℃/0.6mm)、80g甲酸铵(1.27moles)和20ml乙酸(0.35moles)于800ml甲醇的溶液于氮气下用7.5g10%Pd/C处理。混合物室温下搅拌18小时。然后按实施例2处理。
蒸馏得产物14.4g(收率67%)，bp136-138℃〔文献值bp.138℃-140℃;T.J.Cogdell，J.Org.Chem.，37，2541(1972)〕，用GLC分析在产物1-环戊基甲胺中有13%的杂质，为2-氮杂降冰片烷。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ2.49(d.，2H，-CH2NH2)and0.9-1.8(m.，9H，CH)ppm.
13C NMR(CDCl3，50MHz)δ27.1，31.9，45.2and49.5ppm.
实施例4L-天冬氨酰-D-丙氨酸-N-(S)-1-环戊基乙基酰胺a)(R，S)-1-环戊基乙胺的富集15.0g(0.133mol)(R，S)-1-环戊基乙胺，24.0g(0.12mol)D( )樟脑酸，400ml乙醇和800ml乙腈的混合物加热到成为溶液。室温放置过夜，析出17.4g白色结晶。用乙醇/乙腈(1/2)以2%溶液重结晶5次，得4.01g富集了5-对映体的(R，S)混合物的结晶，S/R对映体比值为大约3/1。再重结晶并不改善S/R的比例。
该1-环戊基乙胺(S/R＝3/1)的三批产物合并为12.4g，溶于200ml水变成盐酸盐，用固体NaOH小片调节pH12.0。用100ml二乙醚萃取，3次，合并醚液，Na2SO4干燥，用2g HCl和100ml甲醇的溶液冷却下处理此醚液，此溶液蒸发得到1-环戊基乙胺盐酸盐，为白色固体，8.46g，mp.192-4℃。
b)β-苄基-N-苄氧羰-L-天冬氨酰-D-丙氨酸-(R，S)-1-环戊基乙基酰胺将450μl(327mg，3.23mmol)三乙胺加到1.37g(3.20mmol)保护的二肽β-苄基-N-苄氧羰基-L-天冬氨酰-D-丙氨酸(按美国专利US No.4411925制备)、475mg(3.22mmol)1-环戊基乙胺盐酸盐(S/R＝3/1)，665mg(3.22mmol)二环己基碳二亚胺和330mg(1.84mmol)N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧酰亚胺于40ml二噁烷的溶液中，溶液室温下搅拌过夜，过滤，滤液蒸发，得无定形固体，固体溶解于300ml乙酸乙酯中，用75ml 4%柠檬酸水溶液萃取2次，100ml 4% NaHCO3水溶液和50ml食盐溶液萃取3次。Na2SO4干燥后蒸发乙酸乙酯，得白色固体，经乙酸乙酯/己烷重结晶，得1.60g(2次收量)白色固体(3.05mmol，95%)，mp.189-191℃。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.30(10H，ArH，m)，6.90(1H，NH，d)，6.30(1H，NH，d)，5.12(4H，2CH2O，m)，4.61(1H，COCHN，m)，4.39(1H，COCHN，m)，3.80(1H，-N-CH-C(CH3)，m)，3.07(1H，CH2CO2H，q)，2.82(1H，CH2CO2H，q)，1.05-1.75(9H，-CH2and-CH-，m)，1.31(3H，-CH3d)and1.15(3H，CH3，d)13C NMR(CDCl3，50MHz)173.8，172.8，172.3，137.8，137.2，130.7，130.5，130.3，69.4，68.9，53.2，51.5，51.4，47.9，38.0，31.5，31.3，27.4，27.1，21.6and19.6ppm.
c)L-天冬氨酰-D-丙氨酸-(S)-1-环戊基乙基酰胺4.5g(8.60mmol)N-苄氧羰-β-苄基-L-天冬氨酰-D-丙氨酸-1-环戊基乙基酰胺(制自b)于250ml甲醇的溶液中加入500mg 10% Pd/C。混合物于40psi压力下氢化4小时。然后将催化剂经Celite
滤材滤除。硅藻土再用50ml水洗两次，合并甲醇和水的滤液，真空浓缩成100ml，再用100ml水稀释，温热到50℃，然后过滤。水滤液冷冻干燥得2.55g(8.5mmol)L-天冬氨酰-D-丙氨酸-1-环戊基乙基酰胺。用C-18柱作HPLC分析，20%CH3CN于80%0.2%KH2PO4缓冲液(pH4.0)为洗脱液，呈现为两个峰，比例为6∶1，表示为环戊基乙基酰胺的S和R异构体。用95%乙醇重结晶三次，得610mg纯净L-天冬氨酰-D-丙氨酸-(S)-1-环戊基乙基酰胺，mp.204-5℃。
1H NMR(D2O，200MHz)δ4.20(m，2H，-CO-CH-N)，3.62(m，1H，HN-CH-CH3)，2.73(m，2H，-CH2CO2H)，1.0-1.8(m，9H，-CH-and-CH2-)，1.35(dd，3H，CH3)and1.09(dd，3H，CH3)13C NMR(D2O，50MHz)δ180.6，178.2，173.8，54.98，54.61，54.44，49.56，41.33，33.59，33.35，29.33，29.04，22.96and21.05当水中浓度为125ppm，其甜度相当于阿斯帕坦(aspartame)的250ppm的浓度，这相当于蔗糖甜度的400倍。
本发明的增甜化合物及其生理可容性盐固有很高的甜度物理性状和稳定性，具有甜味剂的优点。其特征是具有甜味，在常规用的浓度下没有涩味和苦味。
本发明化合物可制成各种适于甜味剂的剂型，有代表性的是用作固态形式，例如粉剂，片剂，颗粒剂和糖锭剂，液态形式如溶液，悬浊液，糖浆，乳剂以及其它适于同可食物质合用的常用形式，这些剂型可包含本发明化合物，或其生理可容性盐，有或不与无毒性的生甜剂载体合用，例如常用于同甜味剂合用的非毒性物质，这类适宜的载体包括液体如水，乙醇，山梨醇，甘油，玉米油，花生油，豆油，麻油，丙二醇，玉米糖浆，槭糖浆和液体石蜡;固体如柠檬酸，乳糖，纤维素，淀粉，糊精，改性淀粉，聚糖如聚右旋糖(例如参见美国专利USNo.3766165和3876794)，磷酸钙(一、二或三碱价)以及硫酸钙。
本发明的增甜剂可对任何种口服产品提供所希望的甜味，特别口服制品的实例包括有;果实，蔬菜，果汁，肉类制品如火腿，熏肉和香肠;蛋制品，水果浓缩物，果冻和果冻样制品如果酱，果汁冻，果脯等;奶制品如冰淇淋，酸奶和果子露;糖霜，含有糖蜜的糖浆;玉米、小麦、黑麦、大豆，燕麦，稻米和大麦制品;坚果肉和坚果制品，饮料如咖啡，茶，碳酸汽水和非碳酸性软饮料，啤酒，葡萄酒和酒类;糖果类如块糖和水果味口服液;调味品如草药，香料和作料，增味剂如谷氨酸一钠和口香糖。速溶性增甜剂也可用在制备包装制品如饮食的增甜剂，液体增甜剂，粒状增味混合剂，用水冲制成非碳酸性饮料，即溶性布丁混合剂，速溶咖啡和茶，咖啡增白剂，麦乳精混合剂，宠物食品，牲畜饲料，烟草和个人用保健品如漱口液和牙膏，以及专卖药及非专卖药物制剂，食品、药品和杂品工业制品。特别优选的可食的增甜组分是含有一种或多种本发明增甜剂的碳酸饮料。本增甜剂也可用于冷冻甜食，烤灸食品，口香糖，牙膏，药品或其它各种口服的可摄取的物质。
本发明的增甜剂也可与本领域的其它增甜剂混合，例如蔗糖，果糖，糖精，阿舍苏丸钾(Acesulfame-K)，环磺酸盐，阿斯帕坦，羟糖等等，这些可用作可食物质的增甜剂，尤其有用的是本发明增甜剂与糖精或其生理可容性盐相混合。糖精盐的实例包括糖精钠、钾、钙和铵盐。本发明的增甜剂的实例也包括它的硫酸盐，苹果酸盐，盐酸盐，碳酸盐，硝酸盐，柠檬酸盐，苯甲酸盐等。本发明的化合物与糖精混合后可以减少或完全掩盖了糖精的皆知的不希望有的苦味。
权利要求
1.一种制备1-环戊基烷胺的方法，该法包括在低碳醇溶剂中有乙酸、甲酸铵和过渡金属催化剂存在下将N-苄基-3-烷基-2-氮杂降冰片-5-烯还原的步骤，生成如下结构的1-环戊基烷胺，
式中R是烷基。
2.按照权利要求1的方法，其特征是，该过渡金属催化剂是10%Pd/C。
3.按照权利要求1的方法，其特征是，R选自由1-4个碳构成的直链烷基，3-6个碳的支链烷基和3-6个碳构成的环烷基。
4.按照权利要求3的方法，其特征是，R是甲基。
5.按照权利要求1的方法，其特征是，该低碳醇是甲醇。
6.按照权利要求1的方法，其特征是，该还原反应是惰性气氛下于反应温度大约5℃-50℃进行，反应时间大约1-20小时。
7.按照权利要求6的方法，其特征是，反应温度大约为20℃-30℃，反应时间大约18小时。
8.按照权利要求7的方法，其特征是，温度大约为25℃。
9.一种制备人造二肽酰胺增甜剂的方法，包括的步骤为;在低碳醇溶剂中于乙酸、甲酸铵和过渡金属催化剂存在下还原氮杂降冰片烯，制成(R，S)-1-环戊基烷胺的混合物;富集处理(R，S)混合物，使产生的混合物中富集S-对映体;经保护的L-天冬氨酰-D-α-氨基烷酸与该富集过的1-环戊基烷胺混合物偶联，生成保护的L-天冬氨酰-D-α-氨基烷酸-1-环戊基烷酰胺;将保护的L-天冬氨酰-D-α氨基烷酸-1-环戊基烷酰胺脱保护基，生成人造二肽酰胺增甜剂。
10.按照权利要求9的方法，其特征是，被保护的L-天冬氨酰-D-α氨基烷酸是β-苄基-N-苄氧羰-L-天冬氨酰-D-丙氨酸。
11.按照权利要求9的方法，其特征是，1-环戊基烷胺是1-环戊基乙胺。
12.按照权利要求9的方法，其特征是，通过氢化步骤被保护的L-天冬氨酰-D-α-氨基烷酰胺脱保护基。
13.按照权利要求12的方法，其特征是，该氢化步骤是用10%Pd/C作催化剂氢化完成的。
14.按照权利要求9的方法，其特征是，被富集的混合物S/R对映体比例大约为3/1。
15.一种制备1-环戊基烷胺的方法，包括有将N-苄基-3-烷基-2-氮杂降冰片-5-烯溶解于低碳醇溶剂中;加入乙酸、甲酸铵和过渡金属催化剂组成的还原成分;在惰性气体氛围中用该还原组分还原该N-苄基-3-烷基-2-氮杂降冰片-5-烯;用酸水溶液酸化;蒸馏除去低碳醇溶剂;用碱金属氢氧化物的水溶液中和酸液，至pH大约8-12;用适宜的水不混溶的有机溶剂萃取1-环戊基烷胺;自萃取液中回收该胺。
16.按照权利要求15的方法，其特征是，该惰性气体包括氮气。
17.按照权利要求15的方法，其特征是，1-环戊基烷胺是1-环戊基乙胺。
18.按照权利要求15的方法，其特征是，该过渡金属催化剂是10%Pd/C。
19.按照权利要求15的方法，其特征是，该低碳醇是甲醇。
20.按照权利要求15的方法，其特征是，反应温度大约为20℃-30℃，反应时间大约为4-20小时。
21.按照权利要求20的方法，其特征是，反应时间大约为18小时。
22.按照权利要求20的方法，其特征是，反应温度大约为25℃。
23.按照权利要求15的方法，其特征是，酸化用无机酸。
24.按照权利要求23的方法，其特征是，无机酸选自盐酸，硫酸或磷酸。
25.按照权利要求24的方法，其特征是，该无机酸是盐酸。
26.按照权利要求15的方法，其特征是，与水不混溶的溶剂选自乙醚，乙酸乙酯，甲苯，二氯甲烷，氯仿，戊烷或己烷。
27.按照权利要求26的方法，其特征是，该水不混溶的溶剂是戊烷。
28.按照权利要求15的方法，其特征是，碱金属氢氧化物选自氢氧化锂，钠，钾，镁或钙。
29.按照权利要求28的方法，其特征是，碱金属氢氧化物是氢氧化钠。
30.用于合成人造增甜剂的一种胺，其含有1-环戊基乙胺的(S)-对映体。
31.一种人造增甜剂化合物，它是L-天冬氨酰-D-丙氨酸-N-(S)-1-环戊基乙基酰胺。
全文摘要
本发明的方法涉及制备1-环戊基烷胺的方法，它用于合成人造增甜剂，以高收率一步还原反应将氮杂降冰片烯还原。该方法包含应用具有催化剂的溶剂还原剂系统。该增甜剂用于生产可食的食品组分中。
文档编号C07C211/17GK1082533SQ9310744
公开日1994年2月23日 申请日期1993年6月21日 优先权日1992年7月28日
发明者L·L·迪安杰洛, J·G·斯威尼 申请人:可口可乐公司
技术领域：
本发明涉及1-环戊基烷胺的制备方法，它用于合成人造增甜剂。
L-天冬氨酰-D-丙氨酰酸胺已知用作人造增甜剂，例如在美国专利No.4411925公布的那样。这些酰胺可由二肽前体与胺反应而合成。二肽前体可用已知的氨基酸偶联方法获得。
为生成二肽酰胺增甜剂，所需的胺类可以有代表性地经用钠-醇混合物还原相应的酮肟来获得。酮肟可由相应的酮制得，酮又可由相应的酰氯与格氏试剂在乙醚或四氢呋喃中低温下反应制备。因此，用于合成二肽酰胺增甜剂所需的胺的总制备过程，可包括应用数步反应，昂贵的原料以及在干燥无氧的氛围下处理易燃试剂的困难性。此外，某些反应步骤的收率低，会使总的反应步骤的收率低。
制备1-环戊基烷胺的已知方法一般是制备类型(Ⅱ)的烷基环戊烷，然后将其转变成相应的胺(Ⅰ)。
X＝COCl，CONH2，CO2H，OH，Br，NO2，N3，＝0，＝NOH，＝NOCH3(见“Compendium of Organic Synthesis Methods”，Wiley-Interscience，NY，Vol.I(1971，ed.，I.T.Harrison和S.Harrisonl，Vol.Ⅱ(1974，ed.，I.T.Harrison和S.Harrison)，Vol.Ⅲ，(1977，ed.，L.S.Hegedus和L.G.Wade)，Vol.Ⅳ(1980，ed.L.G.Wade)，Vol.Ⅴ(1984，ed.，L.G.Wade)。
制备1-环戊基乙胺的实例是L.Bonsignore等在CA，89，108266(1978)，Rend.Semin.Fac.Sci.Univ.Cag-liari，(1977)47，1-8中所报导，是将亚乙基环烷烃硼氢化，水解并氧化生成相应的乙酰基环烷烃，后者再氨化生成1-环戊基乙胺。另外，环戊基烷胺可在甲酸铵和甲酸存在下还原环戊基甲基酮而获得，见Smith等，J.Amer.Chem.Soc.76，4564-4567，(1954)。
Bourgeois-Cury等在TetrahedonLetters，33，1277-80(1992)中叙述了钯催化还原双烯丙基酯胺，生成环戊烯基甘氨酸。
上述每一种方法都是多步反应，需昂贵的原料，难控制的反应条件或收率低。
本发明的一个目的是提供一种合成二肽酰胺型的人造增甜剂的改良方法，该方法减少了反应步骤，用便宜易得的原料和经济、安全并方便之反应条件。
本发明的另一目的是提供一种可以安全地用于制备二肽酰胺化合物的方法，这类化合物可含于可以吃的食物成分中。
本发明的另一目的是生产具有高甜度的人造增甜剂。
本发明的特征是，该人造增甜剂可包含有L-天冬氨酰-D-丙氨酸-N-(S)-1-环戊基环烷基酰胺，该酰胺是由富含S-对映体的1-环戊基烷基胺的混合物制备的。
本发明的另一特征是，具有如下结构的取代的氮杂降冰片烯，如N-苄基-3-烷基-2-氮杂降冰片-5-烯，可用来制备用于合成人造增甜剂的1-环戊基烷胺。
本发明的另一特征是，该氮杂降冰片烯可高反应收率地转变成所需的1-环戊基烷胺，反应中还原氮杂降冰片烯的环内双键是在室温下与裂解环的C-N键以生成开环的饱和胺相同的反应步骤进行，生成的饱和胺容易纯化。
本发明还有一个特征是，在低碳烷醇溶剂中，于乙酸、甲酸铵和载于碳的钯催化剂存在下，氮杂降冰片烯一步转变成1-环戊基烷胺。
本发明的一个优点是，用于生成1-环戊基烷胺的氮杂降冰片烯在碱性条件下是较稳定的，可存贮数个月。
这些特征和优点以及还有其它的目的可用制备1-环戊基烷胺的过程来实现，该过程是在低碳烷醇溶剂中，在乙酸、甲酸铵和过渡金属催化剂的存在下，经还原N-苄基-3-烷基-2-氮杂降冰片-5-烯的步骤，生成具有以下结构的1-环戊基烷胺;
式中R是烷基，R基可以是1-4个碳的直链烷基，3-6个碳的支链烷基或3-6个碳的环烷基。
本发明也提供了制备人造二肽酰胺增甜剂的方法，其步骤是;在低碳烷醇溶剂中，于乙酸、甲酸铵和过渡金属催化剂存在下，还原氮杂降冰片烯，制得(R，S)1-环戊基烷胺的混合物;富集该(R，S)混合物，使其中的S-对映体含量增多;用这种富含S-对映体的混合物中的1-环戊基烷胺与经保护的L-天冬氨酰-D-α-氨基烷酸偶联，生成保护的二肽-1-环戊基烷基酰胺;保护的二肽-1-环戊基烷基酰胺去保护基，生成人造二肽酰胺型增甜剂。
本发明特别提供了一种制备1-环戊基烷胺的方法，包括有将化合物N-苄基-3-烷基-2-氮杂降冰片-5-烯溶解于低碳烷醇溶剂中;加入还原组分乙酸、甲酸铵和过渡金属催化剂;在惰性气体氛围中用该还原组分将N-苄基-3-烷基-2-氮杂降冰片-5-烯还原;用一种含水酸酸化，蒸馏除去低碳烷醇溶剂;用碱金属氢氧化物的水溶液将酸中和，使pH约为8-12;用适宜的水不混溶的有机溶剂萃取1-环戊基烷胺;自萃取液中回收该胺。
现在更为详细地叙述为实现本发明上述的目的、特征和优点所用的方法。本发明的这些详述内容之提供，目的是使熟悉本技术者能够实施本发明，但本发明并不限于所述的具体实例。
本发明是关于氮杂降冰片烯的一步还原反应
式中R是烷基。该烷基可以是直链烷基如1-4个碳原子，或支链烷基或是环烷基，例如含3-6个碳原子，所表示的反应是将氮杂降冰片烯还原成饱和胺，经一步氢解反应进行转变，一般可称作双环烯丙胺化合物的直接裂解，生成饱和的1-环烷基烷基胺。本发明方法的还原反应是在适宜的溶剂/还原系统中进行的，例如低碳醇，乙酸，甲酸铵和过渡金属催化剂的混合物。该方法的特征是，所用的还原剂，溶剂，催化剂和反应条件可得到高收率，所制得的化合物可安全地用于可食的食物成分中。
本发明中用于制备1-环戊基烷胺的氮杂降冰片烯例如可在一方法中获得，在该方法中可将醛、苄胺盐酸盐和环戊二烯室温下在水中反应，生成相应的N-苄基-3-烷基-2-氮杂降冰片-5-烯(Ⅲ)，如同S.D.Larsen和P.A.Grieco在J.Amer.Chem.Soc.107，1768-69(1985)中所述。用于这些反应的醛、苄胺盐酸盐和环戊二烯都可买到。
在酸性条件下氮杂降冰片烯(Ⅲ)不稳定，可转回成亚胺(Ⅳ)和环戊二烯(P.A.Grieco和J.D.Clark，J.Org.Chem.，55，2271-72(1990))，该亚胺(Ⅳ)又可水解回到醛和胺。该逆反应可加入环戊二烯捕获剂例如马来酰亚胺而加速(P.A.Grieco，D.T.Parker，W.F.Fobare和R.Ruckle，J.Amer.Chem.Soc.109，5859-61(1987))，或加入亚胺，即PCl3(D.A.Cortes美国专利No.4946993，8月，7，1990)或Et3SiH(P.A.Grieco和A.Bahsas，J.Org.Chem.，52，5446-5749(1987)，氮杂降冰片烯(Ⅲ)在碱性条件下稳定(例如在5℃可放置数月)，可用蒸馏法分离。
用于实施本发明的氮杂降冰片烯包括有，例如N-苄基-3-甲基-2-氮杂降冰片-5-烯和N-苄基-3-乙基-2-氮杂降冰片-5-烯，以及N-苄基-3-异丙基-2-氮杂降冰片-5-烯，氮杂降冰片烯优选N-苄基-3-甲基-2-氮杂降冰片-5-烯。
为了实施本发明的方法，可将氮杂降冰片烯溶解于例如低碳醇的溶剂中，优选的低碳醇是甲醇，所用的低碳烷醇量相对于一摩尔氮杂降冰片烯为大约10到500摩尔的范围。更优选为1摩尔氮杂降冰片烯用大约100摩尔低碳烷醇。
将乙酸、甲酸铵和过渡金属催化剂加到氮杂降冰烯于低碳烷醇的溶液中。乙酸的加入量是每摩尔氮杂降冰片烯大约等于0.5-5.0摩尔，优选为1摩尔氮杂降冰片烯用大约1-2摩尔乙酸，更为优选为大约1.5摩尔乙酸。
甲酸铵的加入量按每摩尔氮杂降冰片烯为大约4-10摩尔，优选为每摩尔氮杂降冰片烯用大约5-7摩尔量甲酸铵，更为优选大约为6摩尔量甲酸铵。
过渡金属催化剂优选为钯催化剂(Pd/C)，更优选为10%Pd/C催化剂，这种催化剂可以买到。
每摩尔量氮杂降冰片烯用10%Pd/C催化剂量可大约为10-100g，优选为每摩尔量氮杂降冰片烯用10%Pd/C催化剂大约为25-50g。更为优选的是每摩尔氮杂降冰片烯用大约35g10%Pd/C催化剂。
将氮杂降冰片烯于溶剂-还原剂-催化剂系统的混合物于氮气氛中搅拌，温度大约由5℃到50℃，反应时间大约1到20小时进行反应。优选的反应，温度大约为25℃，时间大约为18小时。
反应毕，用任一适宜的方法如过滤法除去催化剂，用无机酸酸化反应介质，蒸除低碳烷醇，用碱金属氢氧化物将酸中和，使pH大约8-12，游离碱用与水不混溶的适宜的有机溶剂萃取，再将游离碱自萃取液中回收，无机酸优选选自盐酸、硫酸和磷酸。更优选的无机酸是盐酸。水不混溶的有机溶剂优选选自乙醚，乙酸乙酯，甲苯，二氯甲烷，氯仿，戊烷和己烷，更优选的水不混溶的溶剂是戊烷，碱金属氢氧化物优选自氢氧化锂、钠、钾、镁和钙。更优选的金属氢氧化物是氢氧化钠，无机酸被中和时优选使pH大约12。
所叙述的反应涉及将氮杂降冰片烯还原，用容易得到的物质如低碳烷醇，乙酸，甲酸铵和10%Pd/C催化剂，从而得到高收率的适用于可食用的食物组分的化合物。
本发明的二肽酰胺人造增甜剂可用各种其它的方法制备，例如将适宜的胺与适宜的二肽酰胺前体反应，例如可参见美国专利No.4411925。
实施例实施例1氮杂降冰片烯N-苄基-3-甲基-2-氮杂降冰片-5-烯(N-苄基-2-氮杂-3-甲基-双环〔2，2，1〕庚-5-烯(化合物Ⅲ，R＝CH3)的催化氢化反应。
本实施例说明，若不适当地选择溶剂-还原剂-催化剂系统，就不能得到本发明结果。
本实施例使用的氮杂降冰片烯(b.p.74-80℃，0.1mm)的制备方法如Larsen和Grieco在J.Amer.Chem.Soc.，1071768-69(1985)所述。5g氮杂降冰片烯溶解于100ml适宜的溶剂(见表Ⅰ)，于40磅/英寸2的氢气压力下，于parr摇瓶中用400mg 10% Pd/C作为催化剂进行氢化，在室温下反应2小时。催化剂经Celite
滤材过滤除去(可在加州Lompoc的Celite公司买到)，滤液蒸发至浓厚油状物。该剩余物溶解于100ml水，用NaOH调节pH13，50ml二乙醚萃取该碱性溶液三次，合并醚液，Na2SO4干燥，蒸发得稠厚油状产物。
产物的异构体比例用气液色谱(GLC)测定，为12m(0.32mm内径)非极性的熔融硅柱，固定相为SE30。温度保持在60℃，10分钟，然后程序控制下6℃/分钟升温至195℃。N-苄基-外-和-内-3-甲基-2-氮杂降冰片烯的保留时间为25.0和25.2分钟，N-苄基-1-环戊基乙胺的保留时间为27.0分。
表Ⅰ列出了氢化的结果，用气相色谱-质谱(GC-MS)确证了产物结构。
表Ⅰ.在各种溶剂中于40psi压力下，Pd/C氢化N-苄基-2-甲基-氮杂降冰片烯(Ⅲ)生成产物的相对量产物＊
溶剂收率甲醇925661%乙酸-甲醇21265310%乙酸-甲醇342838100%乙酸203050甲醇-1当量HCl13960甲醇-1当量乙酸3819432当量乙酸铵＊认为环外产物量更富集，如同Larsen和Grieco于J.Amer.Chem.Soc.，Supra所指出。
实施例2用转移氢解法合成1-环戊基乙胺(化合物Ⅰ，R＝CH3)
20ml(0.35moles)乙酸、80g(1.27moles)甲酸铵和7g 10% Pd/C加到40g(0.197moles)N-苄基-3-甲基-2-氮杂降冰片-5-烯于900ml甲醇的溶液中。混合物于室温N2气氛下搅拌4小时。可观察到相当多的气体逸出。催化剂经Celite
硅藻土滤材滤除，滤液中加入220ml 1N盐酸，真空下(＜30℃)浓缩溶液至200ml，水性剩余物冷却下加入固体NaOH调节pH12。二乙醚100ml萃取三次，合并醚液，Na2SO4干燥，常压蒸除乙醚，剩余物经短柱蒸馏得18.1g(收率79%)1-环戊基乙胺，bp.149-155℃〔文献值bp.149℃(750mm)，P.A.S.Smith，D.R.Baer和S.N.Ege J.Amer.Chem.Soc.，76，4564-70(1954)〕。
13C NMR(CDCl3，50MHz)δ24.4，27.1，31.4，50.8and53.8ppm.
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ2.55(1H，m.CH-N)，0.8-1.8(9H，m.，CH)and0.96，0.99(d，3H，CH3).
胺盐酸盐的mp192-194℃。
13C NMR(D2O，50MHz)δ21.32，29.05，29.30，33.06，33.51，48.39and56.96ppm.
实施例3用转移氢解法合成1-环戊基甲胺(化合物Ⅰ，R＝H)
按照Larsen和Grieco于J.Amer.Chem.Soc.，Supra所述制备40.0g(0.22moles)N-苄基-2-氮杂降冰片-5-烯(化合物Ⅲ，R＝H)(bp.93-94℃/0.6mm)、80g甲酸铵(1.27moles)和20ml乙酸(0.35moles)于800ml甲醇的溶液于氮气下用7.5g10%Pd/C处理。混合物室温下搅拌18小时。然后按实施例2处理。
蒸馏得产物14.4g(收率67%)，bp136-138℃〔文献值bp.138℃-140℃;T.J.Cogdell，J.Org.Chem.，37，2541(1972)〕，用GLC分析在产物1-环戊基甲胺中有13%的杂质，为2-氮杂降冰片烷。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ2.49(d.，2H，-CH2NH2)and0.9-1.8(m.，9H，CH)ppm.
13C NMR(CDCl3，50MHz)δ27.1，31.9，45.2and49.5ppm.
实施例4L-天冬氨酰-D-丙氨酸-N-(S)-1-环戊基乙基酰胺a)(R，S)-1-环戊基乙胺的富集15.0g(0.133mol)(R，S)-1-环戊基乙胺，24.0g(0.12mol)D( )樟脑酸，400ml乙醇和800ml乙腈的混合物加热到成为溶液。室温放置过夜，析出17.4g白色结晶。用乙醇/乙腈(1/2)以2%溶液重结晶5次，得4.01g富集了5-对映体的(R，S)混合物的结晶，S/R对映体比值为大约3/1。再重结晶并不改善S/R的比例。
该1-环戊基乙胺(S/R＝3/1)的三批产物合并为12.4g，溶于200ml水变成盐酸盐，用固体NaOH小片调节pH12.0。用100ml二乙醚萃取，3次，合并醚液，Na2SO4干燥，用2g HCl和100ml甲醇的溶液冷却下处理此醚液，此溶液蒸发得到1-环戊基乙胺盐酸盐，为白色固体，8.46g，mp.192-4℃。
b)β-苄基-N-苄氧羰-L-天冬氨酰-D-丙氨酸-(R，S)-1-环戊基乙基酰胺将450μl(327mg，3.23mmol)三乙胺加到1.37g(3.20mmol)保护的二肽β-苄基-N-苄氧羰基-L-天冬氨酰-D-丙氨酸(按美国专利US No.4411925制备)、475mg(3.22mmol)1-环戊基乙胺盐酸盐(S/R＝3/1)，665mg(3.22mmol)二环己基碳二亚胺和330mg(1.84mmol)N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧酰亚胺于40ml二噁烷的溶液中，溶液室温下搅拌过夜，过滤，滤液蒸发，得无定形固体，固体溶解于300ml乙酸乙酯中，用75ml 4%柠檬酸水溶液萃取2次，100ml 4% NaHCO3水溶液和50ml食盐溶液萃取3次。Na2SO4干燥后蒸发乙酸乙酯，得白色固体，经乙酸乙酯/己烷重结晶，得1.60g(2次收量)白色固体(3.05mmol，95%)，mp.189-191℃。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.30(10H，ArH，m)，6.90(1H，NH，d)，6.30(1H，NH，d)，5.12(4H，2CH2O，m)，4.61(1H，COCHN，m)，4.39(1H，COCHN，m)，3.80(1H，-N-CH-C(CH3)，m)，3.07(1H，CH2CO2H，q)，2.82(1H，CH2CO2H，q)，1.05-1.75(9H，-CH2and-CH-，m)，1.31(3H，-CH3d)and1.15(3H，CH3，d)13C NMR(CDCl3，50MHz)173.8，172.8，172.3，137.8，137.2，130.7，130.5，130.3，69.4，68.9，53.2，51.5，51.4，47.9，38.0，31.5，31.3，27.4，27.1，21.6and19.6ppm.
c)L-天冬氨酰-D-丙氨酸-(S)-1-环戊基乙基酰胺4.5g(8.60mmol)N-苄氧羰-β-苄基-L-天冬氨酰-D-丙氨酸-1-环戊基乙基酰胺(制自b)于250ml甲醇的溶液中加入500mg 10% Pd/C。混合物于40psi压力下氢化4小时。然后将催化剂经Celite
滤材滤除。硅藻土再用50ml水洗两次，合并甲醇和水的滤液，真空浓缩成100ml，再用100ml水稀释，温热到50℃，然后过滤。水滤液冷冻干燥得2.55g(8.5mmol)L-天冬氨酰-D-丙氨酸-1-环戊基乙基酰胺。用C-18柱作HPLC分析，20%CH3CN于80%0.2%KH2PO4缓冲液(pH4.0)为洗脱液，呈现为两个峰，比例为6∶1，表示为环戊基乙基酰胺的S和R异构体。用95%乙醇重结晶三次，得610mg纯净L-天冬氨酰-D-丙氨酸-(S)-1-环戊基乙基酰胺，mp.204-5℃。
1H NMR(D2O，200MHz)δ4.20(m，2H，-CO-CH-N)，3.62(m，1H，HN-CH-CH3)，2.73(m，2H，-CH2CO2H)，1.0-1.8(m，9H，-CH-and-CH2-)，1.35(dd，3H，CH3)and1.09(dd，3H，CH3)13C NMR(D2O，50MHz)δ180.6，178.2，173.8，54.98，54.61，54.44，49.56，41.33，33.59，33.35，29.33，29.04，22.96and21.05当水中浓度为125ppm，其甜度相当于阿斯帕坦(aspartame)的250ppm的浓度，这相当于蔗糖甜度的400倍。
本发明的增甜化合物及其生理可容性盐固有很高的甜度物理性状和稳定性，具有甜味剂的优点。其特征是具有甜味，在常规用的浓度下没有涩味和苦味。
本发明化合物可制成各种适于甜味剂的剂型，有代表性的是用作固态形式，例如粉剂，片剂，颗粒剂和糖锭剂，液态形式如溶液，悬浊液，糖浆，乳剂以及其它适于同可食物质合用的常用形式，这些剂型可包含本发明化合物，或其生理可容性盐，有或不与无毒性的生甜剂载体合用，例如常用于同甜味剂合用的非毒性物质，这类适宜的载体包括液体如水，乙醇，山梨醇，甘油，玉米油，花生油，豆油，麻油，丙二醇，玉米糖浆，槭糖浆和液体石蜡;固体如柠檬酸，乳糖，纤维素，淀粉，糊精，改性淀粉，聚糖如聚右旋糖(例如参见美国专利USNo.3766165和3876794)，磷酸钙(一、二或三碱价)以及硫酸钙。
本发明的增甜剂可对任何种口服产品提供所希望的甜味，特别口服制品的实例包括有;果实，蔬菜，果汁，肉类制品如火腿，熏肉和香肠;蛋制品，水果浓缩物，果冻和果冻样制品如果酱，果汁冻，果脯等;奶制品如冰淇淋，酸奶和果子露;糖霜，含有糖蜜的糖浆;玉米、小麦、黑麦、大豆，燕麦，稻米和大麦制品;坚果肉和坚果制品，饮料如咖啡，茶，碳酸汽水和非碳酸性软饮料，啤酒，葡萄酒和酒类;糖果类如块糖和水果味口服液;调味品如草药，香料和作料，增味剂如谷氨酸一钠和口香糖。速溶性增甜剂也可用在制备包装制品如饮食的增甜剂，液体增甜剂，粒状增味混合剂，用水冲制成非碳酸性饮料，即溶性布丁混合剂，速溶咖啡和茶，咖啡增白剂，麦乳精混合剂，宠物食品，牲畜饲料，烟草和个人用保健品如漱口液和牙膏，以及专卖药及非专卖药物制剂，食品、药品和杂品工业制品。特别优选的可食的增甜组分是含有一种或多种本发明增甜剂的碳酸饮料。本增甜剂也可用于冷冻甜食，烤灸食品，口香糖，牙膏，药品或其它各种口服的可摄取的物质。
本发明的增甜剂也可与本领域的其它增甜剂混合，例如蔗糖，果糖，糖精，阿舍苏丸钾(Acesulfame-K)，环磺酸盐，阿斯帕坦，羟糖等等，这些可用作可食物质的增甜剂，尤其有用的是本发明增甜剂与糖精或其生理可容性盐相混合。糖精盐的实例包括糖精钠、钾、钙和铵盐。本发明的增甜剂的实例也包括它的硫酸盐，苹果酸盐，盐酸盐，碳酸盐，硝酸盐，柠檬酸盐，苯甲酸盐等。本发明的化合物与糖精混合后可以减少或完全掩盖了糖精的皆知的不希望有的苦味。
权利要求
1.一种制备1-环戊基烷胺的方法，该法包括在低碳醇溶剂中有乙酸、甲酸铵和过渡金属催化剂存在下将N-苄基-3-烷基-2-氮杂降冰片-5-烯还原的步骤，生成如下结构的1-环戊基烷胺，
式中R是烷基。
2.按照权利要求1的方法，其特征是，该过渡金属催化剂是10%Pd/C。
3.按照权利要求1的方法，其特征是，R选自由1-4个碳构成的直链烷基，3-6个碳的支链烷基和3-6个碳构成的环烷基。
4.按照权利要求3的方法，其特征是，R是甲基。
5.按照权利要求1的方法，其特征是，该低碳醇是甲醇。
6.按照权利要求1的方法，其特征是，该还原反应是惰性气氛下于反应温度大约5℃-50℃进行，反应时间大约1-20小时。
7.按照权利要求6的方法，其特征是，反应温度大约为20℃-30℃，反应时间大约18小时。
8.按照权利要求7的方法，其特征是，温度大约为25℃。
9.一种制备人造二肽酰胺增甜剂的方法，包括的步骤为;在低碳醇溶剂中于乙酸、甲酸铵和过渡金属催化剂存在下还原氮杂降冰片烯，制成(R，S)-1-环戊基烷胺的混合物;富集处理(R，S)混合物，使产生的混合物中富集S-对映体;经保护的L-天冬氨酰-D-α-氨基烷酸与该富集过的1-环戊基烷胺混合物偶联，生成保护的L-天冬氨酰-D-α-氨基烷酸-1-环戊基烷酰胺;将保护的L-天冬氨酰-D-α氨基烷酸-1-环戊基烷酰胺脱保护基，生成人造二肽酰胺增甜剂。
10.按照权利要求9的方法，其特征是，被保护的L-天冬氨酰-D-α氨基烷酸是β-苄基-N-苄氧羰-L-天冬氨酰-D-丙氨酸。
11.按照权利要求9的方法，其特征是，1-环戊基烷胺是1-环戊基乙胺。
12.按照权利要求9的方法，其特征是，通过氢化步骤被保护的L-天冬氨酰-D-α-氨基烷酰胺脱保护基。
13.按照权利要求12的方法，其特征是，该氢化步骤是用10%Pd/C作催化剂氢化完成的。
14.按照权利要求9的方法，其特征是，被富集的混合物S/R对映体比例大约为3/1。
15.一种制备1-环戊基烷胺的方法，包括有将N-苄基-3-烷基-2-氮杂降冰片-5-烯溶解于低碳醇溶剂中;加入乙酸、甲酸铵和过渡金属催化剂组成的还原成分;在惰性气体氛围中用该还原组分还原该N-苄基-3-烷基-2-氮杂降冰片-5-烯;用酸水溶液酸化;蒸馏除去低碳醇溶剂;用碱金属氢氧化物的水溶液中和酸液，至pH大约8-12;用适宜的水不混溶的有机溶剂萃取1-环戊基烷胺;自萃取液中回收该胺。
16.按照权利要求15的方法，其特征是，该惰性气体包括氮气。
17.按照权利要求15的方法，其特征是，1-环戊基烷胺是1-环戊基乙胺。
18.按照权利要求15的方法，其特征是，该过渡金属催化剂是10%Pd/C。
19.按照权利要求15的方法，其特征是，该低碳醇是甲醇。
20.按照权利要求15的方法，其特征是，反应温度大约为20℃-30℃，反应时间大约为4-20小时。
21.按照权利要求20的方法，其特征是，反应时间大约为18小时。
22.按照权利要求20的方法，其特征是，反应温度大约为25℃。
23.按照权利要求15的方法，其特征是，酸化用无机酸。
24.按照权利要求23的方法，其特征是，无机酸选自盐酸，硫酸或磷酸。
25.按照权利要求24的方法，其特征是，该无机酸是盐酸。
26.按照权利要求15的方法，其特征是，与水不混溶的溶剂选自乙醚，乙酸乙酯，甲苯，二氯甲烷，氯仿，戊烷或己烷。
27.按照权利要求26的方法，其特征是，该水不混溶的溶剂是戊烷。
28.按照权利要求15的方法，其特征是，碱金属氢氧化物选自氢氧化锂，钠，钾，镁或钙。
29.按照权利要求28的方法，其特征是，碱金属氢氧化物是氢氧化钠。
30.用于合成人造增甜剂的一种胺，其含有1-环戊基乙胺的(S)-对映体。
31.一种人造增甜剂化合物，它是L-天冬氨酰-D-丙氨酸-N-(S)-1-环戊基乙基酰胺。
全文摘要
本发明的方法涉及制备1-环戊基烷胺的方法，它用于合成人造增甜剂，以高收率一步还原反应将氮杂降冰片烯还原。该方法包含应用具有催化剂的溶剂还原剂系统。该增甜剂用于生产可食的食品组分中。
文档编号C07C211/17GK1082533SQ9310744
公开日1994年2月23日 申请日期1993年6月21日 优先权日1992年7月28日
发明者L·L·迪安杰洛, J·G·斯威尼 申请人:可口可乐公司
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