专利名称：制备亚苄基衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及新的制备亚苄基衍生物的方法，所述亚苄基衍生物能够抑制PGE2、LTB4和IL-1的产生，并且适于用作极好的非甾类抗炎剂。
已知下列通式Ⅲ表示的亚苄基衍生物包括许多可药用的化合物 其中R1和R2各自独立地为低级烷基，低级烷氧基或卤素;Y是SO2，SO或CO;-A-是被任选取代的低级亚烷基;-B-是-CH2-或-O-;或者-A-和-B-一起可以形成被任选取代的亚苯基或被任选取代的低级亚烯基;并且R是氢，被任选取代的低级烷基，环烷基，低级烷氧基，羟基，被任选取代的芳基，被任选取代的芳烷基，被任选取代的芳烷氧基，杂环或N保护基。例如，已经提出其中-A-是-CH2CH2-、-B-是-O-、Y是CO、R是-CH3并且R1和R2都是叔丁基的式Ⅲ化合物可用作抗炎剂，该抗炎剂具有低致溃疡可能性。Sung J.L.等人，Drugs of the Future17(1)12-14(1992);和S.Wong等人，Agents Actions 37∶90-98(1992)。也已发现一类式Ⅲ亚苄基衍生物能够在体外抑制PGE2、LTB4和IL-1的产生，可防止伴有体内轻度胃粘膜损伤的水肿，并且可以是极好的非甾类抗炎剂。这些内容公开于欧洲专利申请93308369.3(公开号595546)中，该专利申请相应于USP申请08/142，146。
这些式Ⅲ的亚苄基衍生物可以按常规方法制备，例如按下列反应式制备 在上述反应式中，R如上所定义，并且R3是与美国专利申请08/142，146相应的欧洲专利申请93308369.3(公开号595546)中的羟基保护基。因此，在醇醛缩合反应条件下，将羟基被保护的3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛4与γ-磺内酰胺衍生物2反应，得到醇醛加成化合物5。当化合物5在酸存在下脱保护并脱水时，得到目标亚苄基衍生物3′，为(E)和(Z)形式的立体异构体的混合物，当需要给定的异构体时，随后将其拆分。例如，当对其中R是-CH3的式3′化合物(5-(3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)-2-甲基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物)进行试验，以评价其对PGE2产生(在大鼠滑膜细胞中)、对LTB4产生(在大鼠腹细胞中)或者对IL-1产生(在LPS刺激下，在THP-1细胞中)的抑制活性时，显示了下列不同的活性。
PGE LTB4L-1(大鼠 SVC) (大鼠 PEC) (THP-1) IC50(μM)
(E)＜0.001 2.8 21(Z)＜0.001 1.8 29然而，分离式Ⅲ所示化合物的异构体是困难的，并且需要复杂的方法，这就妨碍了目标亚苄基衍生物的工业化生产。因此，需要一种新的制备化合物Ⅲ、特别是其异构体的方法(该方法是立体选择性的，并且可用于工业生产)，以促进医疗用药(如非甾类抗炎剂)的开发。
为了建立选择性制备所需的式Ⅲ化合物异构体的方法，本发明人已经进行了深入的研究，并且发现在碱存在下通过使醌的甲基化物与含氮杂环化合物反应，可以以高产率制备高纯度的目标立体异构体。
因此，本发明提供一种制备式Ⅲ的亚苄基衍生物的方法，该方法包括在碱存在下，将式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物反应
其中R1和R2各自独立为低级烷基，低级烷氧基或卤素;X是低级烷氧基或卤素， 其中Y是SO2，SO或CO;-A-是被任选取代的低级亚烷基;-B-是-CH2-或-O-;或者-A-和-B-一起可以形成被任选取代的亚苯基或被任选取代的低级亚烯基;并且R是氢，被任选取代的低级烷基，环烷基，低级烷氧基，羟基，被任选取代的芳基，被任选取代的芳烷基，被任选取代的芳烷氧基，杂环或N-保护基。
按照本发明方法，通过用阴离子(通过用碱(如有机锂化合物)处理式Ⅱ的杂环化合物制备)处理被离去基团X取代的式Ⅰ的醌的甲基化物(即4-亚甲基-2，5-环己二烯酮衍生物)可以以立体选择的方式获得所需的式Ⅲ的药物活性亚苄基衍生物。
针对本文所公开的和所要求的本发明目的，对下列术语定义如下。
术语“低级烷基”是指直链或支链C1-C8烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、仲戊基、叔戊基、正己基、新己基、异己基、仲己基、叔己基、庚基和辛基。优选的低级烷基是直链或支链C1-C4烷基，最优选的是甲基或乙基。
术语“低级烷氧基”是指1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、新己氧基、异己氧基、仲己氧基和叔己氧基。优选的低级烷氧基是C1-C3烷氧基，最优选的是甲氧基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和磺，优选氯。
术语“低级亚烷基”是指由C1-C5、优选C1-C4直链烷烃两端的碳原子各去掉一个氢原子形成的基团。有用的和优选的低级亚烷基的例子是亚甲基、亚乙基和亚丙基。
术语“低级亚烯基”是指由C2-C5、优选C2-C4直链烯烃两端的碳原子各去掉一个氢原子形成的基团。有用的和优选的低级亚烯基的例子是亚乙烯基、亚丙烯基和亚丁烯基等。
在“被任选取代的亚苯基”定义中的取代基的例子包括卤素、低级烷基和低级烷氧基等。
在“被任选取代的亚烷基”定义中的取代基的例子包括低级烷基、羟烷基、烷氧烷基、低级烷氧基、羟基和苯基等。苯基可以带有一个或多个取代基。
在“被任选取代的亚烯基”定义中的取代基的例子包括低级烷基、羟烷基、烷氧烷基、低级烷氧基和苯基等。苯基可以带有一个或多个取代基。
术语“杂环”是指含有1-4个选自硫、氮和氧的杂原子的环基，例如吡啶基、糠基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基，噁唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基和四唑基。
术语“环烷基”是指3-7个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。优选C3-C5环烷基，特别优选环丙基。
术语“芳基”是指苯基或萘基。正如术语“被任选取代的芳基”所定义的，芳基可以具有一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、低级烷氧基、低级烷基、硝基和三氟甲基。被任选取代的芳基的例子包括苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-二硝基苯基、1-萘基和2-萘基。
术语“芳烷基”是指通过用芳基取代如上所定义的低级烷基形成的基团，所述芳基可以被一个或多个与“被任选取代的芳基”定义中所述那些取代基类似的取代基取代。被任选取代的芳烷基的例子包括苄基、4-氯苄基、4-甲氧基苄基、4-甲基苄氧基、3，4-二氯苄基、3，4-二甲氧基苄基、4-硝基苄基、2-苯基乙基、2-(4-氯苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、1-萘甲基和2-萘甲基，优选苄基。
术语“芳烷氧基”是指通过用芳基取代如上所定义的低级烷氧基形成的基团，所述芳基可以被一个或多个与“被任选取代的芳基”定义中所述那些取代基类似的取代基取代。被任选取代的芳烷氧基的例子包括苄氧基、4-氯苄氧基、4-甲氧基苄氧基、4-甲基苄氧基、3，4-二氯苄氧基、3，4-二甲氧基苄氧基、4-硝基苄氧基、2-苯基乙氧基、2-(4-氯苯基)乙氧基、2-(4-甲氧基苯基)乙氧基、1-萘甲氧基和2-萘甲氧基，优选苄氧基。
在“取代的低级烷基”定义中的取代基的例子包括卤素、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷氨基和二低级烷基氨基等。
适用于本发明方法的N保护基可以选自本领域常规使用的那些基团，例如叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、4-硝基苄基、三甲基甲硅烷基、二甲基叔丁基甲硅烷基和二苯基叔丁基甲硅烷基等。
可用于本发明的碱是有机锂化合物，如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、苯基锂、二异丙基氨化锂(LDA)和二(三甲基甲硅烷基)氨化锂(LiHMDS)等。优选LDA和LiHMDS。
尽管可以使用任何起始化合物Ⅰ和Ⅱ实施本发明方法，但是某些化合物是优选的，例如其中X是低级烷氧基、特别是甲氧基的化合物Ⅰ和其中Y是SO2的化合物Ⅱ。待制备的最优选的化合物是(E)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)-2-乙基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物。
下面将采用某些化合物详细解释本发明方法，以便于理解。这些化合物仅用于说明目的，本领域的普通专业人员可以容易地预期，按照本发明通过选择合适的原料可以制备任何式Ⅲ化合物。
按照本领域任何已知的方法可以制备原料-醌的甲基化物1(即4-取代的亚甲基-2，6-二叔丁基-2，5-环己二烯-1-酮(化合物1)。例如，如上述反应式所示，分别按照美国专利5093363(相应于EP414206)和J.Org.Chem.35，3714-3717(1970)所述方法，可以制备其中X是卤素的式Ⅰ化合物和其中X是低级烷氧基的式Ⅰ化合物。
在三乙胺存在下，通过用甲磺酰氯处理3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛6，可以得到化合物1a(4-氯亚甲基-2，6-二叔丁基-2，5-环己二烯-1-酮)。
通过以常规方式将化合物6转化成缩醛化合物7，并加热所得的化合物7，可以容易地得到其中R4分别是甲基和乙基的化合物1b和1c。
步骤2化合物Ⅰ与Ⅱ的反应
在反应前，用碱、特别是用有机锂化合物处理化合物(2)，以产生阴离子。可用于本发明方法的有机锂化合物的例子包括有机化学领域常用的那些有机锂化合物，例如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、苯基锂、二异丙基氨化锂(LDA)和二(三甲基甲硅烷基)氨化锂(LiHMDS)等。在选自醚溶剂(如乙醚、四氢呋喃(THF)、二甲氧基乙烷和二噁烷等)、烃溶剂(如正己烷、苯和甲苯等)或其混合物的溶剂中，在六甲基磷酰胺(HMPA)和四甲基乙二胺等存在下进行反应，优选仅在THF溶剂中进行反应。
在约-100℃至50℃、优选在-70℃至0℃，将约0.1-2当量、优选0.5-1当量步骤1制备的醌的甲基化物(例如化合物1a-c)与如上制备的化合物2的阴离子反应，直到反应完全。所得产物用合适的酸处理，得到所需的化合物3。可使用的酸的例子包括无机酸(如盐酸)和有机酸(如对甲苯磺酸)。
下列实施例用于进一步说明本发明，而非限制本发明。
制备14-氯亚甲基-2，6-二叔丁基-2，5-环己二烯-1-酮(1a)的制备 向3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛(6)(7.02g，30mmol)的二氯甲烷(70ml)溶液中滴加三乙胺(8.36ml，60mmol)。加入甲磺酰氯(4.7ml，60mmol)后，将该混合物加热回流5小时。将所得反应混合物减压浓缩，得到粗产物(1a)(8.156g)，该粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。
NMR(CDCl3)δppm1.28(9H，s)，1.32(9H，s)，6.81(1H，d，J＝2.4Hz)，7.42(1H，d，J＝2.4Hz)。
制备22，6-二叔丁基-4-甲氧基亚甲基-2，5-环己二烯-1-酮(1b)的制备 向无水二甲苯(60ml)中相继加入化合物(6)(23.4g，0.1mol)、原甲酸乙酯(60ml)和无水甲醇(60ml)。加入氯化铵(2g)后，将该混合物加热回流1小时。在常压下浓缩所得反应混合物，以蒸去约150ml溶剂。加入无水二甲苯(200ml)使残余物冷却至室温，经棉花塞过滤除去氯化铵。在装有4A分子筛的Dean-Stark装置中将滤液加热回流24小时，并减压浓缩，得到棕色晶状残余物。将残余物用石油醚和挥发油的混合物重结晶，得到目标化合物(1b)(20.32g，82%)。M.p.137-139℃。NMR(D6-丙酮)δppm1.61(9H，s)，1.64(9H，s)，4.43(3H，s)，3.68(1H，d，J＝2.2Hz)，7.76-7.82(2H，m)。
制备32，6-二叔丁基-4-乙氧基亚甲基-2，5-环己二烯-1-酮(1c)的制备将化合物(6)(23.4g，0.1mol)、原甲酸乙酯(60ml)、无水甲醇(60ml)和氯化铵(2g)在无水二甲苯(60ml)中反应，采用与制备2中所述相似的方法处理所得反应混合物，得到目标化合物(1c)(22.01g，84%)。M.p.114-117℃。NMR(D6-丙酮)δppm1.61(9H，s)，1.64(9H，s)，1.75(3H，t，J＝7.0Hz)，4.69(2H，q，J＝7.0Hz)，3.68(1H，d，J＝2.2Hz)，7.76-7.82(2H，m)。
实施例1用方法(A)制备(E)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)-2-乙基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(3a)
通过在搅拌和冰冷却下、在20分钟内向正丁基锂的正己烷溶液(1.68M，39ml，66mmol)中滴加二异丙胺(10.58ml，73mmol)，然后再搅拌15分钟，制备二异丙基氨化锂(下文称为LDA)溶液。将LDA溶液冷却至-78℃，并与THF(60ml)和六甲基磷酰胺(下文称为HMPA)(12ml)合并。在-70至-65℃下，向所得溶液中滴加N-乙基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(2a)(4.47g，30mmol)的THF(30ml)溶液，并在-70℃将该混合物搅拌30分钟，在-70至-65℃下，向反应混合物中滴加上述制备1中所制备的4-氯亚甲基-2，6-二叔丁基-2，5-环己二烯-1-酮(1a)粗品(30mmol)的THF(30ml)溶液。在-70℃搅拌30分钟、然后在室温下搅拌1小时后，将反应混合物倒入含有2N HCl的冰冷却水(40ml)中，并用乙酸乙酯(350ml)(x2)萃取。将乙酸乙酯溶液用水(50ml)(x3)和饱和盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。将残余物(12.73g)溶于甲苯(150ml)中。向该溶液中加入对甲苯磺酸(p-TsOH)水合物(1.87g，9.8mmol)，并将混合物加热回流30分钟。将反应混合物倒入稀的碳酸氢钠水溶液(100ml)中，并用乙酸乙酯(300ml)萃取。将有机层用水(150ml)洗涤，然后用饱和盐水(150ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。将残余物在硅胶上用柱色谱法纯化(用甲苯/乙酸乙酯(2∶1)洗脱)，并用二氯甲烷/二异丙醚重结晶，得到1.86g(17%)目标化合物(3a)。M.p.135-137℃。
NMR(CDCl3)δppm1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，1.45(18H，s)，3.07-3.19(4H，m)，3.28(2H，q，J＝7.2Hz)，5.50(1H，s)，7.24-7.26(3H，m)。
元素分析(C20H31NO3S)计算值C，65.71;H，8.55;N，3.83;S，8.77实测值C，65.65;H，8.43;N，3.85;S，8.78.
实施例2用方法(B)和(C)制备化合物(3a)
(1)方法(B)通过在搅拌和冰冷却下、用20分钟向正丁基锂的正己烷溶液(1.60M，125ml，0.2mol)中滴加二异丙胺(29.72ml，0.21mol)，然后再搅拌15分钟，制备LDA溶液。将LDA溶液冷却至-78℃，并与THF(320ml)合并。在-70至-65℃下，向所得溶液中滴加N-乙基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(2a)(29.84g，0.2mol)的THF(60ml)溶液。在-70℃搅拌30分钟后，在-70至-65℃下，向该反应混合物中滴加上述制备2中所制备的2，6-二叔丁基-4-甲氧基亚甲基-2，5-环己二烯-1-酮(1b)(24.8g，0.1mol)的THF(60ml)溶液。将反应混合物温热至-30℃并搅拌2.5小时，将其倒入含有2N HCl的冰冷却水(226ml)中并用乙酸乙酯(500ml)(x2)萃取。将有机层用水(200ml)和饱和盐水(200ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。将残余物(48.77g)用二氯甲烷/二异丙醚重结晶，得到30.2g(83%)目标化合物(3a)。
(2)方法(C)这里所采用的方法基本上与上述方法(B)中所述的相同，不同的是用二(三甲基甲硅烷基)氨化锂(LiHMDS)代替LDA。
在搅拌和冰冷却下，向化合物(2a)(7.625g，51.1mmol)的THF(50ml)溶液中滴加LiHMDS(1.0M THF溶液)(56.2ml，56.2mmol)溶液，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。在搅拌和冷却至-55至-48℃下，向该反应混合物中滴加上述制备2中所制备的化合物(1b)(6.35g，25.5mmol)的THF(60ml)溶液。在约1小时内将反应混合物渐渐地温热至室温。反应完全后，采用与上述(1)中所述相似的方法处理反应产物，得到目标化合物(3a)(5.0g，54%)。
实施例3用方法(D)制备化合物(3a) 通过在搅拌和冰冷却下，用20分钟向正丁基锂的正己烷溶液(1.60M，30ml，50mmol)中滴加二异丙胺(7.43ml，52.5mmol)，然后再搅拌15分钟，制备LDA溶液。将LDA溶液冷却至-78℃，并与THF(80ml)合并，在-70至-65℃下，向所得溶液中滴加化合物(2a)(7.46g，50mmol)的THF(15ml)溶液，并在-70℃搅拌30分钟。在-70至-65℃下，向该反应混合物中滴加上述制备3中所制备的2，6-二叔丁基-4-乙氧基亚甲基-2，5-环己二烯-1-酮(1c)(6.56g，25mmol)的THF(15ml)溶液。将反应混合物温热至-30℃，搅拌4.0小时，倒入含1N HCl的冰冷却水(130ml)中，并用乙酸乙酯(300ml)(x2)萃取。将有机层用水(100ml)和饱和盐水(200ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。将残余物用二氯甲烷/二异丙醚重结晶，得到6.01g(66%)目标化合物(3a)。
实施例4(E)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)-2-甲基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(3b)的制备 通过在搅拌和冰冷却下用20分钟向正丁基锂的正己烷溶液(1.60M，39ml，66mmol)中滴加二异丙胺(9.34ml，72mmol)，然后再搅拌15分钟，制备LDA溶液。将LDA溶液冷却至-78℃，并与THF(160ml)合并。在-70至-65℃下，向所得溶液中滴加N-甲基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(2b)(8.96g，60mmol)的THF(40ml)溶液，并在-70℃搅拌该混合物30分钟。在-70至-65℃下，向该反应混合物中滴加在上述制备2中所制备的化合物(1b)(7.45g，30mmol)的THF(40ml)溶液。在-70℃搅拌1小时后，将反应混合物倒入含1N HCl的冰冷却水(170ml)中，并用乙酸乙酯(300ml)(x2)萃取。将有机层用水(200ml)和饱和盐水(200ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。将残余物(17.8g)溶于甲苯(350ml)中。向该溶液中加入对甲苯磺酸(p-TsOH)水合物(3.70g，19.5mmol)，并将该混合物在125℃加热回流30分钟。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)中，并用乙酸乙酯(150ml)萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)、水(100ml)和饱和盐水(100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。将残余物用二氯甲烷/二异丙醚重结晶，得到7.31g(69%)目标化合物(3b)。M.p.168-170℃。
NMR(CDCl3)δppm1.45(18H，s)，2.76(3H，s)，3.07-3.18(2H，m)，3.20-3.32(2H，m)，5.51(1H，s)，7.23-7.29(3H，m).
元素分析(C19H29NO3S)计算值C，65.71;H，8.55;N，3.83;S，8.77实测值C，65.65;H，8.43;N，3.85;S，8.78.
实施例52-环丙基-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(3c)的制备
按照上述实施例2(1)所述方法，通过下列步骤制得目标化合物(3c)由正丁基锂的正己烷溶液(1.60M，12.5ml，20mmol)和二异丙胺(2.97ml，21mmol)制备LDA溶液，向LDA溶液中加入THF(20ml)，将所得混合物与N-环丙基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(2c)(3.22g，20mmol)的THF(10ml)溶液反应，然后与化合物(1b)(2.48g，10mmol)的THF(10ml)溶液反应，并采用与上述相同的方法处理所得反应混合物。产量2.57g(68%);M.p.202-204℃。
NMR(CDCl3)δppm0.68-0.90(4H，m)，1.44(18H，s)，2.28-2.40(1H，m)，3.08(2H，dt，J＝2.6，6.7Hz)，3.36(2H，t，J＝6.7Hz)，5.51(1H，s)，7.20-7.25(3H，m).
元素分析(C21H31NO3S)计算值C，66.81;H，8.28;N，3.71;S，8.49实测值C，66.76;H，8.03;N，3.72;S，8.41.
实施例65-(3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)-2-甲氧基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(3d)的制备 按照上述实施例2(1)所述方法，通过下列步骤制得目标化合物(3d)由正丁基锂的正己烷溶液(1.60M，12.5ml，20mmol)和二异丙胺(2.97ml，21mmol)制备LDA溶液，向LDA溶液中加入THF(20ml)，将所得混合物与N-甲氧基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(2d)(2.48g，20mmol)的THF(10ml)溶液反应，然后与化合物(1b)(2.48g，10mmol)的THF(10ml)溶液反应，并采用与上述相同的方法处理所得反应混合物。产量2.46g(67%);M.p.166-168℃。
NMR(CDCl3)δppm1.45(18H，s)，3.11(2H，dt，J＝2.8，7.0Hz)，3.66(2H，t，J＝7Hz)，3.81(3H，s)，5.55(1H，s)，7.25-7.35(3H，m).
元素分析(C19H29NO4S)计算值C，62.10;H，7.95;N，3.81;S，8.72实测值C，61.90;H，7.88;N，3.91;S，8.67.
实施例7(E)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)-2-苯基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(3e)的制备 按照上述实施例2(1)所述方法，通过下列步骤制得目标化合物(3e)由正丁基锂的正己烷溶液(1.60M，12.5ml，20mmol)和二异丙胺(2.97ml，21mmol)制备LDA溶液，向LDA溶液中加入THF(20ml)，将所得混合物与N-苯基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(2e)(3.95g，20mmol)的THF(10ml)溶液反应，然后与化合物(1b)(2.48g，10mmol)的THF(10ml)溶液反应，并采用与上述相同的方法处理所得反应混合物。产量2.27g(55%);M.p.195-196℃。
NMR(CDCl3)δppm1.47(18H，s)，3.31(2H，d，t，J＝2.6，6.6Hz)，3.80(2H，t，J＝6.6Hz)，5.54(1H，s)，7.17-7.26(3H，m).
元素分析(C24H31NO3S)计算值C，69.70;H，7.56;N，3.39;S，7.75实测值C，69.68;H，7.47;N，3.32;S，7.71.
实施例8(E)-4-(3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)-2-甲基-3，4，5，6-四氢-1，2-噁嗪-3-酮(3f)的制备 按照上述实施例2(1)所述方法，由正丁基锂的正己烷溶液(1.63M，174ml，283.6mmol)和二异丙胺(37.8ml，283.5mmol)制备LDA溶液，在搅拌和冷却至-55至-50℃下，向LDA溶液中相继滴加化合物(1b)(31.1g，270mmol)的THF(200ml)溶液和化合物(4a)(26.8g，108mmol)的THF(300ml)溶液，并在约1.5小时内将所得反应混合物渐渐温热至室温。将该反应混合物用饱和氯化铵水溶液(1.21)处理，并用乙酸乙酯(1.21)萃取。将乙酸乙酯萃取液用水(1l)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。在硅胶上对残余物进行色谱法纯化。从用正己烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脱的级分得到目标化合物(3f)，该化合物在Drugs of the Future17(1)12-14(1992)中是已知化合物。产量15.19g(42%);M.p.174-176℃。
IR(KBR)cm-13223，1642，1574，1437，1194.
NMR(CDCl3)δppm1.45(18H，s，2 xtBu)，3.04(2H，dt，J＝2.2，6.0Hz，CH2)，3.35(3H，s，CH3)，4.20(2H，t，J＝6.0Hz，CH2)，5.45(1H，s，OH)，7.32(2H，s，2ü~ArH)，7.76(1H，t，J＝2.2Hz，CH).
元素分析(C20H29NO3)计算值C，72.47;H，8.82;N，4.23实测值C，72.43;H，8.86;N，4.29.
实施例9(E)-6-(3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)-2-甲基-4，5-二氢-6H-1，3，2-硫杂噁嗪-1，1-二氧化物(3g)的制备
按照上述实施例2(1)所述方法，由正丁基锂的正己烷溶液(1.60M，2.5ml，20mmol)和二异丙胺(2.97ml，21mmol)制备LDA溶液，向其中加入THF(20ml)，并将所得溶液相继与化合物(4b)(3.03g，20mmol)的THF(10ml)溶液和化合物(1b)(2.48g，10mmol)的THF(10ml)溶液反应。采用与上述相似的方法处理所得反应混合物，得到目标化合物(3g)。产量2.31g(63%);M.p.215-216.5℃。
NMR(CDCl3)δppm1.44(18H，s，2 x But)，3.00(3H，s，CH3)，3.26-3.32(2H，m，CH2)，4.12-4.17(2H，m，CH2)，5.49(1H，s，OH)，7.15(2H，s，Ar-H)，7.55(1H，宽峰，CH).
元素分析(C19H29NO4S)计算值C，62.10;H，7.95;N，3.81;S，8.72实测值C，62.03;H，7.91;N，3.92;S，8.51.
实施例10(E)-5-(3，4-二叔丁基-4-羟基亚苄基)-2-(4-甲氧基苄基)-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(3h)的制备 按照上述实施例2(1)所述方法，由正丁基锂的正己烷溶液(1.60M，81ml，0.130mmol)和二异丙胺(18.5ml，0.132mmol)制备LDA溶液，向其中加入THF(80ml)，并将所得溶液相继与化合物(2f)(28.98g，0.120mmol)的THF(120ml)溶液和化合物(1b)(15g，60mmol)的THF(120ml)溶液反应。采用与上述相似的方法处理所得反应混合物，得到目标化合物(3h)。产量25.55g(93%);M.p.189-192℃。
NMR(CDCl3)δppm1.44(18H，s，2 x But)，3.03-3.18(4H，m，2 x CH2)，3.81(3H，s，OMe)，4.16(2H，s，CH2)，5.50(1H，s，OH)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz，2 x Ar-H)，7.24-7.27(5H，m，4 x Ar-H CH).
元素分析(C26H35NO4S)计算值C，68.24;H，7.71;N，3.06;S，7.01实测值C，68.08;H，7.70;N，3.08;S，6.96.
如上所述，本发明提供了以高产率有效地和立体选择性地制备式Ⅲ亚苄基衍生物的方法(该亚苄基衍生物包括可药用的化合物，例如非甾类抗炎剂)，从而提供了其可利用的工业生产方法并有助于改进医疗用药的研究与开发。
权利要求
1.一种制备式Ⅲ化合物的方法 其中R1和R2各自独立地为低级烷基，低级烷氧基或卤素；Y是SO2，SO或CO；-A-是被任选取代的低级亚烷基；-B-是-CH2或-O-；或者-A-和-B-一起可以形成被任选取代的亚苯基或被任选取代的低级亚烯基；并且R是氢，被任选取代的低级烷基，环烷基，低级烷氧基，羟基，被任选取代的芳基，被任选取代的芳烷基，被任选取代的芳烷氧基，杂环或N保护基，该方法包括在碱存在下，将式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物反应 其中R1和R2如上所定义，X是低级烷氧基或卤素， 其中Y、-A-、-B-和R如上所定义。
2.权利要求1所述的方法，其中X是低级烷氧基。
3.权利要求2所述的方法，其中X是甲氧基。
4.权利要求1所述的方法，其中Y是SO2。
5.权利要求1所述的方法，其中所述的碱是有机锂化合物。
6.权利要求5所述的方法，其中所述的碱是二异丙基氨化锂或二(三甲基甲硅烷基)氨化锂。
全文摘要
一种选择性制备特定的式III的立体异构的亚苄基衍生物的方法，其中各取代基和符号均如说明书中所定义。
文档编号C07D275/02GK1099751SQ9410593
公开日1995年3月8日 申请日期1994年5月26日 优先权日1993年5月26日
发明者芳贺展弘, 稻垣雅尚, 松本佐市, 鎌田进 申请人:盐野义制药株式会社
技术领域：
本发明涉及新的制备亚苄基衍生物的方法，所述亚苄基衍生物能够抑制PGE2、LTB4和IL-1的产生，并且适于用作极好的非甾类抗炎剂。
已知下列通式Ⅲ表示的亚苄基衍生物包括许多可药用的化合物 其中R1和R2各自独立地为低级烷基，低级烷氧基或卤素;Y是SO2，SO或CO;-A-是被任选取代的低级亚烷基;-B-是-CH2-或-O-;或者-A-和-B-一起可以形成被任选取代的亚苯基或被任选取代的低级亚烯基;并且R是氢，被任选取代的低级烷基，环烷基，低级烷氧基，羟基，被任选取代的芳基，被任选取代的芳烷基，被任选取代的芳烷氧基，杂环或N保护基。例如，已经提出其中-A-是-CH2CH2-、-B-是-O-、Y是CO、R是-CH3并且R1和R2都是叔丁基的式Ⅲ化合物可用作抗炎剂，该抗炎剂具有低致溃疡可能性。Sung J.L.等人，Drugs of the Future17(1)12-14(1992);和S.Wong等人，Agents Actions 37∶90-98(1992)。也已发现一类式Ⅲ亚苄基衍生物能够在体外抑制PGE2、LTB4和IL-1的产生，可防止伴有体内轻度胃粘膜损伤的水肿，并且可以是极好的非甾类抗炎剂。这些内容公开于欧洲专利申请93308369.3(公开号595546)中，该专利申请相应于USP申请08/142，146。
这些式Ⅲ的亚苄基衍生物可以按常规方法制备，例如按下列反应式制备 在上述反应式中，R如上所定义，并且R3是与美国专利申请08/142，146相应的欧洲专利申请93308369.3(公开号595546)中的羟基保护基。因此，在醇醛缩合反应条件下，将羟基被保护的3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛4与γ-磺内酰胺衍生物2反应，得到醇醛加成化合物5。当化合物5在酸存在下脱保护并脱水时，得到目标亚苄基衍生物3′，为(E)和(Z)形式的立体异构体的混合物，当需要给定的异构体时，随后将其拆分。例如，当对其中R是-CH3的式3′化合物(5-(3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)-2-甲基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物)进行试验，以评价其对PGE2产生(在大鼠滑膜细胞中)、对LTB4产生(在大鼠腹细胞中)或者对IL-1产生(在LPS刺激下，在THP-1细胞中)的抑制活性时，显示了下列不同的活性。
PGE LTB4L-1(大鼠 SVC) (大鼠 PEC) (THP-1) IC50(μM)
(E)＜0.001 2.8 21(Z)＜0.001 1.8 29然而，分离式Ⅲ所示化合物的异构体是困难的，并且需要复杂的方法，这就妨碍了目标亚苄基衍生物的工业化生产。因此，需要一种新的制备化合物Ⅲ、特别是其异构体的方法(该方法是立体选择性的，并且可用于工业生产)，以促进医疗用药(如非甾类抗炎剂)的开发。
为了建立选择性制备所需的式Ⅲ化合物异构体的方法，本发明人已经进行了深入的研究，并且发现在碱存在下通过使醌的甲基化物与含氮杂环化合物反应，可以以高产率制备高纯度的目标立体异构体。
因此，本发明提供一种制备式Ⅲ的亚苄基衍生物的方法，该方法包括在碱存在下，将式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物反应
其中R1和R2各自独立为低级烷基，低级烷氧基或卤素;X是低级烷氧基或卤素， 其中Y是SO2，SO或CO;-A-是被任选取代的低级亚烷基;-B-是-CH2-或-O-;或者-A-和-B-一起可以形成被任选取代的亚苯基或被任选取代的低级亚烯基;并且R是氢，被任选取代的低级烷基，环烷基，低级烷氧基，羟基，被任选取代的芳基，被任选取代的芳烷基，被任选取代的芳烷氧基，杂环或N-保护基。
按照本发明方法，通过用阴离子(通过用碱(如有机锂化合物)处理式Ⅱ的杂环化合物制备)处理被离去基团X取代的式Ⅰ的醌的甲基化物(即4-亚甲基-2，5-环己二烯酮衍生物)可以以立体选择的方式获得所需的式Ⅲ的药物活性亚苄基衍生物。
针对本文所公开的和所要求的本发明目的，对下列术语定义如下。
术语“低级烷基”是指直链或支链C1-C8烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、仲戊基、叔戊基、正己基、新己基、异己基、仲己基、叔己基、庚基和辛基。优选的低级烷基是直链或支链C1-C4烷基，最优选的是甲基或乙基。
术语“低级烷氧基”是指1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、新己氧基、异己氧基、仲己氧基和叔己氧基。优选的低级烷氧基是C1-C3烷氧基，最优选的是甲氧基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和磺，优选氯。
术语“低级亚烷基”是指由C1-C5、优选C1-C4直链烷烃两端的碳原子各去掉一个氢原子形成的基团。有用的和优选的低级亚烷基的例子是亚甲基、亚乙基和亚丙基。
术语“低级亚烯基”是指由C2-C5、优选C2-C4直链烯烃两端的碳原子各去掉一个氢原子形成的基团。有用的和优选的低级亚烯基的例子是亚乙烯基、亚丙烯基和亚丁烯基等。
在“被任选取代的亚苯基”定义中的取代基的例子包括卤素、低级烷基和低级烷氧基等。
在“被任选取代的亚烷基”定义中的取代基的例子包括低级烷基、羟烷基、烷氧烷基、低级烷氧基、羟基和苯基等。苯基可以带有一个或多个取代基。
在“被任选取代的亚烯基”定义中的取代基的例子包括低级烷基、羟烷基、烷氧烷基、低级烷氧基和苯基等。苯基可以带有一个或多个取代基。
术语“杂环”是指含有1-4个选自硫、氮和氧的杂原子的环基，例如吡啶基、糠基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基，噁唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基和四唑基。
术语“环烷基”是指3-7个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。优选C3-C5环烷基，特别优选环丙基。
术语“芳基”是指苯基或萘基。正如术语“被任选取代的芳基”所定义的，芳基可以具有一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、低级烷氧基、低级烷基、硝基和三氟甲基。被任选取代的芳基的例子包括苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-二硝基苯基、1-萘基和2-萘基。
术语“芳烷基”是指通过用芳基取代如上所定义的低级烷基形成的基团，所述芳基可以被一个或多个与“被任选取代的芳基”定义中所述那些取代基类似的取代基取代。被任选取代的芳烷基的例子包括苄基、4-氯苄基、4-甲氧基苄基、4-甲基苄氧基、3，4-二氯苄基、3，4-二甲氧基苄基、4-硝基苄基、2-苯基乙基、2-(4-氯苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、1-萘甲基和2-萘甲基，优选苄基。
术语“芳烷氧基”是指通过用芳基取代如上所定义的低级烷氧基形成的基团，所述芳基可以被一个或多个与“被任选取代的芳基”定义中所述那些取代基类似的取代基取代。被任选取代的芳烷氧基的例子包括苄氧基、4-氯苄氧基、4-甲氧基苄氧基、4-甲基苄氧基、3，4-二氯苄氧基、3，4-二甲氧基苄氧基、4-硝基苄氧基、2-苯基乙氧基、2-(4-氯苯基)乙氧基、2-(4-甲氧基苯基)乙氧基、1-萘甲氧基和2-萘甲氧基，优选苄氧基。
在“取代的低级烷基”定义中的取代基的例子包括卤素、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷氨基和二低级烷基氨基等。
适用于本发明方法的N保护基可以选自本领域常规使用的那些基团，例如叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、4-硝基苄基、三甲基甲硅烷基、二甲基叔丁基甲硅烷基和二苯基叔丁基甲硅烷基等。
可用于本发明的碱是有机锂化合物，如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、苯基锂、二异丙基氨化锂(LDA)和二(三甲基甲硅烷基)氨化锂(LiHMDS)等。优选LDA和LiHMDS。
尽管可以使用任何起始化合物Ⅰ和Ⅱ实施本发明方法，但是某些化合物是优选的，例如其中X是低级烷氧基、特别是甲氧基的化合物Ⅰ和其中Y是SO2的化合物Ⅱ。待制备的最优选的化合物是(E)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)-2-乙基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物。
下面将采用某些化合物详细解释本发明方法，以便于理解。这些化合物仅用于说明目的，本领域的普通专业人员可以容易地预期，按照本发明通过选择合适的原料可以制备任何式Ⅲ化合物。
按照本领域任何已知的方法可以制备原料-醌的甲基化物1(即4-取代的亚甲基-2，6-二叔丁基-2，5-环己二烯-1-酮(化合物1)。例如，如上述反应式所示，分别按照美国专利5093363(相应于EP414206)和J.Org.Chem.35，3714-3717(1970)所述方法，可以制备其中X是卤素的式Ⅰ化合物和其中X是低级烷氧基的式Ⅰ化合物。
在三乙胺存在下，通过用甲磺酰氯处理3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛6，可以得到化合物1a(4-氯亚甲基-2，6-二叔丁基-2，5-环己二烯-1-酮)。
通过以常规方式将化合物6转化成缩醛化合物7，并加热所得的化合物7，可以容易地得到其中R4分别是甲基和乙基的化合物1b和1c。
步骤2化合物Ⅰ与Ⅱ的反应
在反应前，用碱、特别是用有机锂化合物处理化合物(2)，以产生阴离子。可用于本发明方法的有机锂化合物的例子包括有机化学领域常用的那些有机锂化合物，例如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、苯基锂、二异丙基氨化锂(LDA)和二(三甲基甲硅烷基)氨化锂(LiHMDS)等。在选自醚溶剂(如乙醚、四氢呋喃(THF)、二甲氧基乙烷和二噁烷等)、烃溶剂(如正己烷、苯和甲苯等)或其混合物的溶剂中，在六甲基磷酰胺(HMPA)和四甲基乙二胺等存在下进行反应，优选仅在THF溶剂中进行反应。
在约-100℃至50℃、优选在-70℃至0℃，将约0.1-2当量、优选0.5-1当量步骤1制备的醌的甲基化物(例如化合物1a-c)与如上制备的化合物2的阴离子反应，直到反应完全。所得产物用合适的酸处理，得到所需的化合物3。可使用的酸的例子包括无机酸(如盐酸)和有机酸(如对甲苯磺酸)。
下列实施例用于进一步说明本发明，而非限制本发明。
制备14-氯亚甲基-2，6-二叔丁基-2，5-环己二烯-1-酮(1a)的制备 向3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛(6)(7.02g，30mmol)的二氯甲烷(70ml)溶液中滴加三乙胺(8.36ml，60mmol)。加入甲磺酰氯(4.7ml，60mmol)后，将该混合物加热回流5小时。将所得反应混合物减压浓缩，得到粗产物(1a)(8.156g)，该粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。
NMR(CDCl3)δppm1.28(9H，s)，1.32(9H，s)，6.81(1H，d，J＝2.4Hz)，7.42(1H，d，J＝2.4Hz)。
制备22，6-二叔丁基-4-甲氧基亚甲基-2，5-环己二烯-1-酮(1b)的制备 向无水二甲苯(60ml)中相继加入化合物(6)(23.4g，0.1mol)、原甲酸乙酯(60ml)和无水甲醇(60ml)。加入氯化铵(2g)后，将该混合物加热回流1小时。在常压下浓缩所得反应混合物，以蒸去约150ml溶剂。加入无水二甲苯(200ml)使残余物冷却至室温，经棉花塞过滤除去氯化铵。在装有4A分子筛的Dean-Stark装置中将滤液加热回流24小时，并减压浓缩，得到棕色晶状残余物。将残余物用石油醚和挥发油的混合物重结晶，得到目标化合物(1b)(20.32g，82%)。M.p.137-139℃。NMR(D6-丙酮)δppm1.61(9H，s)，1.64(9H，s)，4.43(3H，s)，3.68(1H，d，J＝2.2Hz)，7.76-7.82(2H，m)。
制备32，6-二叔丁基-4-乙氧基亚甲基-2，5-环己二烯-1-酮(1c)的制备将化合物(6)(23.4g，0.1mol)、原甲酸乙酯(60ml)、无水甲醇(60ml)和氯化铵(2g)在无水二甲苯(60ml)中反应，采用与制备2中所述相似的方法处理所得反应混合物，得到目标化合物(1c)(22.01g，84%)。M.p.114-117℃。NMR(D6-丙酮)δppm1.61(9H，s)，1.64(9H，s)，1.75(3H，t，J＝7.0Hz)，4.69(2H，q，J＝7.0Hz)，3.68(1H，d，J＝2.2Hz)，7.76-7.82(2H，m)。
实施例1用方法(A)制备(E)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)-2-乙基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(3a)
通过在搅拌和冰冷却下、在20分钟内向正丁基锂的正己烷溶液(1.68M，39ml，66mmol)中滴加二异丙胺(10.58ml，73mmol)，然后再搅拌15分钟，制备二异丙基氨化锂(下文称为LDA)溶液。将LDA溶液冷却至-78℃，并与THF(60ml)和六甲基磷酰胺(下文称为HMPA)(12ml)合并。在-70至-65℃下，向所得溶液中滴加N-乙基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(2a)(4.47g，30mmol)的THF(30ml)溶液，并在-70℃将该混合物搅拌30分钟，在-70至-65℃下，向反应混合物中滴加上述制备1中所制备的4-氯亚甲基-2，6-二叔丁基-2，5-环己二烯-1-酮(1a)粗品(30mmol)的THF(30ml)溶液。在-70℃搅拌30分钟、然后在室温下搅拌1小时后，将反应混合物倒入含有2N HCl的冰冷却水(40ml)中，并用乙酸乙酯(350ml)(x2)萃取。将乙酸乙酯溶液用水(50ml)(x3)和饱和盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。将残余物(12.73g)溶于甲苯(150ml)中。向该溶液中加入对甲苯磺酸(p-TsOH)水合物(1.87g，9.8mmol)，并将混合物加热回流30分钟。将反应混合物倒入稀的碳酸氢钠水溶液(100ml)中，并用乙酸乙酯(300ml)萃取。将有机层用水(150ml)洗涤，然后用饱和盐水(150ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。将残余物在硅胶上用柱色谱法纯化(用甲苯/乙酸乙酯(2∶1)洗脱)，并用二氯甲烷/二异丙醚重结晶，得到1.86g(17%)目标化合物(3a)。M.p.135-137℃。
NMR(CDCl3)δppm1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，1.45(18H，s)，3.07-3.19(4H，m)，3.28(2H，q，J＝7.2Hz)，5.50(1H，s)，7.24-7.26(3H，m)。
元素分析(C20H31NO3S)计算值C，65.71;H，8.55;N，3.83;S，8.77实测值C，65.65;H，8.43;N，3.85;S，8.78.
实施例2用方法(B)和(C)制备化合物(3a)
(1)方法(B)通过在搅拌和冰冷却下、用20分钟向正丁基锂的正己烷溶液(1.60M，125ml，0.2mol)中滴加二异丙胺(29.72ml，0.21mol)，然后再搅拌15分钟，制备LDA溶液。将LDA溶液冷却至-78℃，并与THF(320ml)合并。在-70至-65℃下，向所得溶液中滴加N-乙基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(2a)(29.84g，0.2mol)的THF(60ml)溶液。在-70℃搅拌30分钟后，在-70至-65℃下，向该反应混合物中滴加上述制备2中所制备的2，6-二叔丁基-4-甲氧基亚甲基-2，5-环己二烯-1-酮(1b)(24.8g，0.1mol)的THF(60ml)溶液。将反应混合物温热至-30℃并搅拌2.5小时，将其倒入含有2N HCl的冰冷却水(226ml)中并用乙酸乙酯(500ml)(x2)萃取。将有机层用水(200ml)和饱和盐水(200ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。将残余物(48.77g)用二氯甲烷/二异丙醚重结晶，得到30.2g(83%)目标化合物(3a)。
(2)方法(C)这里所采用的方法基本上与上述方法(B)中所述的相同，不同的是用二(三甲基甲硅烷基)氨化锂(LiHMDS)代替LDA。
在搅拌和冰冷却下，向化合物(2a)(7.625g，51.1mmol)的THF(50ml)溶液中滴加LiHMDS(1.0M THF溶液)(56.2ml，56.2mmol)溶液，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。在搅拌和冷却至-55至-48℃下，向该反应混合物中滴加上述制备2中所制备的化合物(1b)(6.35g，25.5mmol)的THF(60ml)溶液。在约1小时内将反应混合物渐渐地温热至室温。反应完全后，采用与上述(1)中所述相似的方法处理反应产物，得到目标化合物(3a)(5.0g，54%)。
实施例3用方法(D)制备化合物(3a) 通过在搅拌和冰冷却下，用20分钟向正丁基锂的正己烷溶液(1.60M，30ml，50mmol)中滴加二异丙胺(7.43ml，52.5mmol)，然后再搅拌15分钟，制备LDA溶液。将LDA溶液冷却至-78℃，并与THF(80ml)合并，在-70至-65℃下，向所得溶液中滴加化合物(2a)(7.46g，50mmol)的THF(15ml)溶液，并在-70℃搅拌30分钟。在-70至-65℃下，向该反应混合物中滴加上述制备3中所制备的2，6-二叔丁基-4-乙氧基亚甲基-2，5-环己二烯-1-酮(1c)(6.56g，25mmol)的THF(15ml)溶液。将反应混合物温热至-30℃，搅拌4.0小时，倒入含1N HCl的冰冷却水(130ml)中，并用乙酸乙酯(300ml)(x2)萃取。将有机层用水(100ml)和饱和盐水(200ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。将残余物用二氯甲烷/二异丙醚重结晶，得到6.01g(66%)目标化合物(3a)。
实施例4(E)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)-2-甲基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(3b)的制备 通过在搅拌和冰冷却下用20分钟向正丁基锂的正己烷溶液(1.60M，39ml，66mmol)中滴加二异丙胺(9.34ml，72mmol)，然后再搅拌15分钟，制备LDA溶液。将LDA溶液冷却至-78℃，并与THF(160ml)合并。在-70至-65℃下，向所得溶液中滴加N-甲基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(2b)(8.96g，60mmol)的THF(40ml)溶液，并在-70℃搅拌该混合物30分钟。在-70至-65℃下，向该反应混合物中滴加在上述制备2中所制备的化合物(1b)(7.45g，30mmol)的THF(40ml)溶液。在-70℃搅拌1小时后，将反应混合物倒入含1N HCl的冰冷却水(170ml)中，并用乙酸乙酯(300ml)(x2)萃取。将有机层用水(200ml)和饱和盐水(200ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。将残余物(17.8g)溶于甲苯(350ml)中。向该溶液中加入对甲苯磺酸(p-TsOH)水合物(3.70g，19.5mmol)，并将该混合物在125℃加热回流30分钟。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)中，并用乙酸乙酯(150ml)萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)、水(100ml)和饱和盐水(100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。将残余物用二氯甲烷/二异丙醚重结晶，得到7.31g(69%)目标化合物(3b)。M.p.168-170℃。
NMR(CDCl3)δppm1.45(18H，s)，2.76(3H，s)，3.07-3.18(2H，m)，3.20-3.32(2H，m)，5.51(1H，s)，7.23-7.29(3H，m).
元素分析(C19H29NO3S)计算值C，65.71;H，8.55;N，3.83;S，8.77实测值C，65.65;H，8.43;N，3.85;S，8.78.
实施例52-环丙基-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(3c)的制备
按照上述实施例2(1)所述方法，通过下列步骤制得目标化合物(3c)由正丁基锂的正己烷溶液(1.60M，12.5ml，20mmol)和二异丙胺(2.97ml，21mmol)制备LDA溶液，向LDA溶液中加入THF(20ml)，将所得混合物与N-环丙基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(2c)(3.22g，20mmol)的THF(10ml)溶液反应，然后与化合物(1b)(2.48g，10mmol)的THF(10ml)溶液反应，并采用与上述相同的方法处理所得反应混合物。产量2.57g(68%);M.p.202-204℃。
NMR(CDCl3)δppm0.68-0.90(4H，m)，1.44(18H，s)，2.28-2.40(1H，m)，3.08(2H，dt，J＝2.6，6.7Hz)，3.36(2H，t，J＝6.7Hz)，5.51(1H，s)，7.20-7.25(3H，m).
元素分析(C21H31NO3S)计算值C，66.81;H，8.28;N，3.71;S，8.49实测值C，66.76;H，8.03;N，3.72;S，8.41.
实施例65-(3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)-2-甲氧基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(3d)的制备 按照上述实施例2(1)所述方法，通过下列步骤制得目标化合物(3d)由正丁基锂的正己烷溶液(1.60M，12.5ml，20mmol)和二异丙胺(2.97ml，21mmol)制备LDA溶液，向LDA溶液中加入THF(20ml)，将所得混合物与N-甲氧基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(2d)(2.48g，20mmol)的THF(10ml)溶液反应，然后与化合物(1b)(2.48g，10mmol)的THF(10ml)溶液反应，并采用与上述相同的方法处理所得反应混合物。产量2.46g(67%);M.p.166-168℃。
NMR(CDCl3)δppm1.45(18H，s)，3.11(2H，dt，J＝2.8，7.0Hz)，3.66(2H，t，J＝7Hz)，3.81(3H，s)，5.55(1H，s)，7.25-7.35(3H，m).
元素分析(C19H29NO4S)计算值C，62.10;H，7.95;N，3.81;S，8.72实测值C，61.90;H，7.88;N，3.91;S，8.67.
实施例7(E)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)-2-苯基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(3e)的制备 按照上述实施例2(1)所述方法，通过下列步骤制得目标化合物(3e)由正丁基锂的正己烷溶液(1.60M，12.5ml，20mmol)和二异丙胺(2.97ml，21mmol)制备LDA溶液，向LDA溶液中加入THF(20ml)，将所得混合物与N-苯基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(2e)(3.95g，20mmol)的THF(10ml)溶液反应，然后与化合物(1b)(2.48g，10mmol)的THF(10ml)溶液反应，并采用与上述相同的方法处理所得反应混合物。产量2.27g(55%);M.p.195-196℃。
NMR(CDCl3)δppm1.47(18H，s)，3.31(2H，d，t，J＝2.6，6.6Hz)，3.80(2H，t，J＝6.6Hz)，5.54(1H，s)，7.17-7.26(3H，m).
元素分析(C24H31NO3S)计算值C，69.70;H，7.56;N，3.39;S，7.75实测值C，69.68;H，7.47;N，3.32;S，7.71.
实施例8(E)-4-(3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)-2-甲基-3，4，5，6-四氢-1，2-噁嗪-3-酮(3f)的制备 按照上述实施例2(1)所述方法，由正丁基锂的正己烷溶液(1.63M，174ml，283.6mmol)和二异丙胺(37.8ml，283.5mmol)制备LDA溶液，在搅拌和冷却至-55至-50℃下，向LDA溶液中相继滴加化合物(1b)(31.1g，270mmol)的THF(200ml)溶液和化合物(4a)(26.8g，108mmol)的THF(300ml)溶液，并在约1.5小时内将所得反应混合物渐渐温热至室温。将该反应混合物用饱和氯化铵水溶液(1.21)处理，并用乙酸乙酯(1.21)萃取。将乙酸乙酯萃取液用水(1l)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。在硅胶上对残余物进行色谱法纯化。从用正己烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脱的级分得到目标化合物(3f)，该化合物在Drugs of the Future17(1)12-14(1992)中是已知化合物。产量15.19g(42%);M.p.174-176℃。
IR(KBR)cm-13223，1642，1574，1437，1194.
NMR(CDCl3)δppm1.45(18H，s，2 xtBu)，3.04(2H，dt，J＝2.2，6.0Hz，CH2)，3.35(3H，s，CH3)，4.20(2H，t，J＝6.0Hz，CH2)，5.45(1H，s，OH)，7.32(2H，s，2ü~ArH)，7.76(1H，t，J＝2.2Hz，CH).
元素分析(C20H29NO3)计算值C，72.47;H，8.82;N，4.23实测值C，72.43;H，8.86;N，4.29.
实施例9(E)-6-(3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)-2-甲基-4，5-二氢-6H-1，3，2-硫杂噁嗪-1，1-二氧化物(3g)的制备
按照上述实施例2(1)所述方法，由正丁基锂的正己烷溶液(1.60M，2.5ml，20mmol)和二异丙胺(2.97ml，21mmol)制备LDA溶液，向其中加入THF(20ml)，并将所得溶液相继与化合物(4b)(3.03g，20mmol)的THF(10ml)溶液和化合物(1b)(2.48g，10mmol)的THF(10ml)溶液反应。采用与上述相似的方法处理所得反应混合物，得到目标化合物(3g)。产量2.31g(63%);M.p.215-216.5℃。
NMR(CDCl3)δppm1.44(18H，s，2 x But)，3.00(3H，s，CH3)，3.26-3.32(2H，m，CH2)，4.12-4.17(2H，m，CH2)，5.49(1H，s，OH)，7.15(2H，s，Ar-H)，7.55(1H，宽峰，CH).
元素分析(C19H29NO4S)计算值C，62.10;H，7.95;N，3.81;S，8.72实测值C，62.03;H，7.91;N，3.92;S，8.51.
实施例10(E)-5-(3，4-二叔丁基-4-羟基亚苄基)-2-(4-甲氧基苄基)-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物(3h)的制备 按照上述实施例2(1)所述方法，由正丁基锂的正己烷溶液(1.60M，81ml，0.130mmol)和二异丙胺(18.5ml，0.132mmol)制备LDA溶液，向其中加入THF(80ml)，并将所得溶液相继与化合物(2f)(28.98g，0.120mmol)的THF(120ml)溶液和化合物(1b)(15g，60mmol)的THF(120ml)溶液反应。采用与上述相似的方法处理所得反应混合物，得到目标化合物(3h)。产量25.55g(93%);M.p.189-192℃。
NMR(CDCl3)δppm1.44(18H，s，2 x But)，3.03-3.18(4H，m，2 x CH2)，3.81(3H，s，OMe)，4.16(2H，s，CH2)，5.50(1H，s，OH)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz，2 x Ar-H)，7.24-7.27(5H，m，4 x Ar-H CH).
元素分析(C26H35NO4S)计算值C，68.24;H，7.71;N，3.06;S，7.01实测值C，68.08;H，7.70;N，3.08;S，6.96.
如上所述，本发明提供了以高产率有效地和立体选择性地制备式Ⅲ亚苄基衍生物的方法(该亚苄基衍生物包括可药用的化合物，例如非甾类抗炎剂)，从而提供了其可利用的工业生产方法并有助于改进医疗用药的研究与开发。
权利要求
1.一种制备式Ⅲ化合物的方法 其中R1和R2各自独立地为低级烷基，低级烷氧基或卤素；Y是SO2，SO或CO；-A-是被任选取代的低级亚烷基；-B-是-CH2或-O-；或者-A-和-B-一起可以形成被任选取代的亚苯基或被任选取代的低级亚烯基；并且R是氢，被任选取代的低级烷基，环烷基，低级烷氧基，羟基，被任选取代的芳基，被任选取代的芳烷基，被任选取代的芳烷氧基，杂环或N保护基，该方法包括在碱存在下，将式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物反应 其中R1和R2如上所定义，X是低级烷氧基或卤素， 其中Y、-A-、-B-和R如上所定义。
2.权利要求1所述的方法，其中X是低级烷氧基。
3.权利要求2所述的方法，其中X是甲氧基。
4.权利要求1所述的方法，其中Y是SO2。
5.权利要求1所述的方法，其中所述的碱是有机锂化合物。
6.权利要求5所述的方法，其中所述的碱是二异丙基氨化锂或二(三甲基甲硅烷基)氨化锂。
全文摘要
一种选择性制备特定的式III的立体异构的亚苄基衍生物的方法，其中各取代基和符号均如说明书中所定义。
文档编号C07D275/02GK1099751SQ9410593
公开日1995年3月8日 申请日期1994年5月26日 优先权日1993年5月26日
发明者芳贺展弘, 稻垣雅尚, 松本佐市, 鎌田进 申请人:盐野义制药株式会社
再多了解一些
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