专利名称：噁唑酮衍生分子的单元设计和合成的制作方法
技术领域：
本发明涉及生化和生物药剂和包括配制材料如纤维、珠、膜和凝胶在内的新材料的附合逻辑的改进。具体地说，本发明涉及由噁唑酮(吖内酯)和相关结构衍生的分子单元的研究，以及这些单元在简单的和复杂的分子、聚合物和具有剪裁特性的组合材料装配中的用途;这里所述的特性是能被事先计划的并通过各个构建单元的作用而确定的。本发明的分子单元优选为手征性的，并能用于合成新化合物和能识别生物受体、酶、遗传物和其它手征性分子的组合材料，并因此而在生物药剂、分离和材料科学领域中受到极大的关注。
新分子的发现传统地集中在两个主要的领域中，生物活性分子，用作治疗威胁生命的疾病的药物，和新材料，它被用在商业中，尤其是高技术中。在该两个领域中，用于发现新分子的策略都含两个基本的工作(ⅰ)一种通过化学合成制备的或者是从天然产物中分离的分子的候选者的多或少的随机的选择，和(ⅱ)对分子候选者的性质或感兴趣的特性的试验。这种发现周期是无限地重复的直到找出具有所需特性的分子。在大多数情况下，选择用于试验的分子类型属于相当窄的定义的化学分类。例如，新肽激素的发现必须包含肽的工作;新治疗甾体的发现必须包含甾体核的工作;用于计算机芯片或元件的构件的新表面材料的发现必须包含无机材料的工作等。因此，新功能分子的发现，特别是在自然界和流行地依靠偶然的运气，一直是极其耗时、费力、无法预言的和高代价的事业。
用于发现新分子的策略和战术简要描述如下。重点是在生物学上感兴趣的分子;然而，在生物活性分子的发现中所遇到的技术问题概括地说也说明了在发现能用作高技术新材料中所遇到的问题。而且，正如下面所讨论的，这些问题也说明了在研制用于高技术材料的进展中所遇到的问题。
2、1.药物设计现代生物活性理论阐明生物活性及其生理状况是分子识别活动的结果。例如，核苷酸能形成互补碱基对使得互补碱基对使得互补单链分子杂交而产生显示包含基因表达调节作用的双或三股螺旋结构。在另一个例子中，一个生物活性分子(指作为一个配体)与另一个分子(通常为一个作为配体受体的大分子，如，一个受体或一种酶)结合，并且这种结合激发一连串的分子活动，最终引起一种生理状况，如，正常细胞生长和分化、异常细胞生长导致致癌、调节血压、神经冲动产生和传播等。配体和配体受体间的结合是几何特性的和非常特异的，包括合适的三位结构安排和化学相互作用。
2、1.1核苷酸的设计和合成近来基因治疗和基因表达的控制的兴趣已集中在设计能用于通过反意的、核糖酶或三股螺旋机理来阻断或抑制基因表达的合成的寡聚核苷酸上。到现在为止，已描述了天然靶DNA或RNA分子的序列并使用经典的方法来合成相当于所期望的靶序列的互补物的低聚核苷酸(参见，S.Crooke，The FASEB Journal.Vol.7，Apr 1993，P.533并在此作为引用文献)。设计在体内使用的更稳定形式的这类低聚核苷酸的尝试通常包含将各种基团，如，卤素、叠氮基、硝基、甲基、酮基等连结到核糖或脱氧核糖亚单位的各个位置上(参见，The Organic Chemistry of Nucleic Acids，Y.Mizuno，Elsevier Science Publishers BV，Amsterdam，The Netherlands，1987)。
2、1.2糖肽作为近来生物碳水化合物化学发展的结果，碳水化合物更趋向于被视作生命体的成分，它具有极复杂的结构，需要编码大量的使生命过程和谐结合起来所需的信息，如，细胞识别、免疫性、胚胎发育、癌起源和细胞死亡。因此，鉴于两个天然存在的氨基酸可以用于天然地转达2个基本分子信号(即通过两个可能的二肽结构的形成，并且4个不同的核苷酸转达24个分子信号，两个不同的单糖亚单位能产生11个独特的双糖，并且4个不相似的单糖能产生高达35，560个独特的四聚体，在特定的生理体系中，它们各自都能够具有作为基本的谨慎的分子信号的功能。
神经节苷脂是多面性和生物能利用糖结构的效应的例子。这些分子是糖脂(糖-类脂复合物)并能够使其本身置于细胞壁的具有重要意义的位置上他们的类脂成分能使他们固定在细胞壁的疏水的内部，将他们的亲水成分置于水性的细胞外环境中。因此，神经节苷脂(象许多其它糖一样)已被选择起细胞卫士的作用他们被包含在细菌毒素的失活中和接触抑制中，后者是复杂的并由于正常细胞抑制邻近细胞的生长很难理解的过程，它是大多数肿瘤细胞所失去的特性。神经节苷脂GM(一种由霍乱生物分泌的毒素的强力抑制剂，以一种分支的复杂的五聚物的结构为特征)的结构显示如下
对人类血型抗原(A、B和O血类)起作用的糖蛋白(糖-蛋白复合物)的低聚糖成分显示如下
包含在血红细胞上属于不相容血液类型的互补蛋白和糖蛋白的相互作用引起凝聚成群集的形式并且是人血转输失败的原因。
许多其它生物过程和大分子由糖基化(即，与糖共价相连)来控制。因此，促红细胞生成素的脱糖基导致激素的生物活性丧失;人促性腺激素的脱糖基增强受体结合而导致生物活性几乎完全丧失(参见Rademacher et al.，Ann.Rev.Biochem 57，785(1988));组织血浆酶原激活因子(TPA)中三个位点的糖基化产生一个活性比已在两个位点上糖基化的多肽高30%的糖多肽。
2、1.3模拟生物配体的设计和合成目前，能用于治疗疾病药剂的研究的常用策略包括生物受体、酶或相关大分子的配体结构的发现，来模拟这类配体并且或者提高(即，激动)或者抑制(即，拮抗)配体的活性。此类理想配体结构的发现传统上是或者通过分子的随机筛选(由化学合成产生或从天然产物中分离)，或者通过使用所谓“推理”的手段，包括引导物结构的鉴定(常为天然配体的结构)和经若干环结构的再设计和生物试验来对其特性优化而进行的。由于大多数有用的药物未通过“推理的”手段但通过随机选择化合物的筛选而发现，最近已出现了发现药物的混合手段，它是基于将组合性化学用于构建随机组合的化学结构巨库而用于筛选特异的生物活性。(S.Brenner and R.A.Lerner，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89∶5381)。
大多数已用在“推理的”药物设计中的引导物结构是受体或酶的天然多肽配体。大多数多肽配体(特别是小的多肽配体)在生理液体中是相当不稳定的，这是由于在酸介质中或在肽酶存在下肽键趋向水解。因此，此类配体在药物动力学意义上相对于非肽化合物来说显然是差的，作为药物也是不利的。小肽作为药物的其他局限是其与配体受体的低亲和性。这种现象与通过大的、折叠多肽(如，蛋白质)能在低于毫微摩尔的范围中与特异受体(如受体或酶)结合所证明的亲和力形成鲜明的对照。为了将肽变为有效的药物，必须将他们转变为非肽的有机结构，即，肽的模拟物，它是结合紧密的，优选在毫微摩尔的范围中，并能经受住与生物组织和生物液共存的化学和生化的苛刻条件。
尽管肽模拟设计技术有许多进展，但确实没有全面解决将多肽配体转变为肽模拟物的问题。现在，在特定的基础上，研究了“推理的”肽模拟物的设计。采用多次再设计-合成-筛选循环，几组有机化学家和药理学家已将属于某些生化类的肽配体转变为特异的肽模拟物;然而，在大多数情况下，某一生化领域的结果，如，用酶底物作为引导的肽酶抑制剂的设计不能被转变用于另一领域，如，用激酶底物作为引导的酪氨酸激酶抑制剂的设计。
在许多情况下，使用“推理的”手段由肽结构引导所得的肽模拟物包含非天然α-氨基酸。这些模拟物中许多显示一些天然肽(也包含α-氨基酸)的不好的特性并因此而不适宜作为药物使用。最近，已描述了在用非肽骨架(Scaffold)，如甾体或糖结构，将特异的受体结合基团固定在确定的几何关系中的基础研究(如参见Hirschmann，R.et al.，1992 J.Am.Chem.Soc.，114∶9699-9701;Hirschmann，R.et al.，1992J.Am.Chem.Soc.，114∶9217-9218);然而，该手段的成功仍需观察。
在加速引导物结构的鉴定和通过筛选随机选出的化合物中鉴定有用药物候选者的试验中，研究已发展成为自动方法而产生肽和某些类型的肽模拟物(称为“类肽”)的大组合库，用于筛选所需要的生物活性。例如，H.M.Geysen，(1984 Proc.Natl.Acad.Sci.USA81∶3998)的方法采用了改良的Merrifield肽合成，其中被合成的肽的C-末端残基被连接到形如聚乙烯钉的固体载体颗粒上;将这些钉按顺序进行分别地或共同地处理从而引入形成所需肽的附加氨基酸残基。然后在不从该钉上脱离情况下来筛选该肽活性。Houghton，(1985，Proc.Natl.Acad.Sci USA 82∶5131;和美国专利第4，631，211)使用了含有与固体载体结合的C-末端氨基酸的单一的聚乙烯袋(“茶袋”)。采用固相合成技术，将他们与必须氨基酸混合并偶联。然后将产生的肽回收并分别进行试验。Fodor等，(1991，Science251∶767)描述了在硅片上光直射的、空间可编址的平行的肽合成来产生大批的可编址的(addressable)肽，该肽能直接进行与生物靶结合的试验。这些工作者们也研究了在噬菌体表面表达巨肽库的重组DNA/基因工程方法(Cwirla et al.，1990，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87∶6378)在另外一种组合手段中，V.D.Huebner和D.V.Santi(美国专利第5，182，366号)使用了功能化的分为几份的，均用所需氨基酸酰化的聚苯乙烯珠;用固相肽合成技术，将该珠各部分混合在一起，然后分成几份，每份都用产生二肽的第二必需氨基酸再一次酰化。通过使用这种合成方案，以均匀数量产生按指数增加的数值的肽，然后分别筛选出有用的生物活性。
Zuekerman等，(1992，Int.J.Peptide Protein Res.91∶1)也已研究了合成肽库的类似方法并将这些方法用于单元合成化学的自动化来产生N-烷基甘氨酸肽衍生物(称为“类肽”)库，筛选抗各种生物化学靶的活性。(也见，Symon et al.，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA89∶9367)。最近已描述了编码的组合性化学合成法(S.Brenner and R.A.Lerner，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89∶5381)。
最近，在另一个设计治疗活性模拟配体的策略中，许多工作已集中在具有与核酸结合性质的分子的构建和应用上。不管他们是否是直接的华生-克里克型“反意”核苷酸模拟物、Hoogstein型粘合剂或小槽粘结化合物(如由Dervan和其合作者倡导的那些化合物)，这些材料均已采用了天然存在的磷酸糖主链的各种衍生物和变体。聚酰胺主链也已被用来运载碱补体。在用这些系统在体外观察到结合和所需功能时，他们已具有了用于体内对劣种基因或其内在的RNA杂化作用的设计障碍。这些聚酰胺系统两个主要的障碍是(a)对易于蛋白水解开裂的酰胺键的持续依赖性，和(b)作为一组或甚至单一化合物的无能显示高度的膜渗透性。
然而，在该研究过程中，关于1.)对合成骨架以一种与天然核酸紧紧结合方式支持一系列天然或设计的碱的能力的观察;2.)对于设计或天然存在的除鸟苷、胞嘧啶、胸苷、肾上腺素或尿苷之外的核苷酸碱高效地与另一天然碱或核苷酸氢键键合(杂化)的要求，已积累了大量的知识。其中这些天然核苷酸模拟物为焦土霉素(1)和假尿苷(2)和合成的化合物(3)和(4)
已经证明，如果如本文所显示的从有效的骨架5-溴尿嘧啶二种互变异构体表明特点，这些非天然或修饰的碱能显示有效的杂化性，能与肾上腺素或鸟嘌呤结合。
任何“反意”或“基因治疗”的首要目的是通过非常紧密的、特异的杂化作用消除库中的(archival)劣种信息(deliterious DNA)或信号信息(相应的RNA)。
如前所述，有大量途经可使“反意”剂产生代谢变化或彻底被坏，并作为这些已知障碍的结果，化学家们已寻找另外的主链，可使他们的化合物(a)免于免疫和代谢作用途经的降解应答，和(b)运送细胞和核膜到可产生杂化作用的部位。
除引物结构之外，发现优选的“推理”药物的非常有用的信息来源是生物配体接受器的结构，配体接受器常与模拟计算的分子一起用于模拟配体与其接受器结合的方式;结合方式的信息在优选引物结构的结合特性中是有用的。然而，查明配体接受器的结构、或者优选地查明具有高亲和力配体的接受器复合物的结构，要求接受器或复合物的分离物呈纯的结晶状态，然后进行X-射线结晶学分析。生物受体、酶及其多肽底物的分离和纯化是耗时、费力和昂贵的。在这个生物化学的重要领域中的成功依赖于高级分离技术的有效利用。
结晶作为一种分离技术是有价值的但在大多数情况下，尤其是在包括了从复杂的生物环境中分离生物分子的情况下，成功的分离方法是色谱法。色谱分离法是当混合物在活化的天然合成或半合成的表面上移动时混合物成分的可逆的不同的结合的结果;在移动的混合物中紧密结合的成分留在表面，最后导致全部分离。
用于分离底物或载体的改进包括在产生配制材料如珠、凝胶或膜的各种条件下单体分子的聚合交联，或者各种商业上可购得的配制材料如磺化聚苯乙烯珠化学改良来产生所需的新材料。在多数情况下，现有技术载体材料已被发展为完成特异分离或类型分离并因此限制了实用性。这些材料中有许多是与生物大分子不相容的，如，常用于进行高压液相色谱的反相二氧化硅能使疏水蛋白质和其它多肽变性。而且，许多载体是在与敏感的生物分子不相容的条件下使用的，如蛋白质、酶、糖蛋白等，他们是容易变性的并对极端的PH是敏感的。用这些载体进行分离的其它困难是分离结果常依赖于载体批号，即他们是不可重现的。
最近，各种涂布和复合材料已被用于将商业上可购得的组合材料改良为改善特点的颗粒;然而，该手段的成功仍需观察。
假如色谱载体是用与复杂混合物的一种成分特异结合的分子装配的，那种成分将被从混合物中分离并可通过改变实验条件(如，缓冲剂、严紧性等)随后释放出来。这种类型的分离方法被恰当地称为“亲和性色谱”并仍是极为有效的和广为使用的分离技术。它必定比传统的色谱技术(如二氧化硅、氧化铝色谱)有更多的选择性，为了达到最大的分离效果而使用的长链烃、多糖涂布的二氧化硅或氧化铝和其它类型的珠或凝胶需要在对生物分子有破坏性的条件下使用，如，包含高压、有机溶剂和其它变性剂的条件下使用。
发展更有效的分离技术显然依赖于材料科学领域方面的突破，具体地说，是在这样的材料的设计和构建方面的突破该材料在类似生理介质中所发现的实验条件下具有识别特异分子形状的能力，即，这些实验条件必须包含一种其温度和PH与生理水平接近的水性介质并且不含有已知使生物分子破坏或变性的试剂。这些“聪明”材料的构建常包含通过品种繁多的化学修饰将能特异识别其它分子的小分子引入现存的材料(如，表面、膜、凝胶、珠等)中;另外，通过聚合反应将能识别的分子转变为单体并用于创造“聪明”材料。
2、2噁唑酮噁唑酮或吖内酯有如下通式的结构
其中A为功能性基团且n为0-3。含有一个五元环和在4位上的单一取代基的噁唑酮常作为暂时的中间体被遇到，这是由于在肽化学合成期间存在外消旋化的问题。原则上，一个噁唑酮可在4位上含有一个或两个取代基。当这些取代基不同时，4位碳原子是不对称的并得到两个不能重叠的噁唑酮结构(吖内酯) 拥有一个4位取代基(也称为5(4H)-噁唑酮)、由(手征性的)天然氨基酸衍生物衍生的、包含活化酰氨基酰基的手征性噁唑酮已经以纯的、结晶状态被制备和分离(Bodansky，M.;Klausner，Y.S.;Ondetti，M.A.in“Peptide Synthesis”，Second Editien，John Wiley & Sons，New York，1976，P.14并在此作为引证供参考)。在关于与肽合成相关的严重外消旋问题的调查中，已研究了几种噁唑酮的温和的碱催化的外消旋化(参见Kemp，D.S.in“The Peptides，Analysis，Synthsis，and Biology”，Vol.1，Gross，E. & Meienhofer，J.editors，1979，P.315)。
在由氨基末端延伸肽链的情况下，当通过活化的肽基羧基的氨解来生产所需肽时，肽合成期间外消旋变得非常广泛，如，以下Ⅰ-Ⅵ所显示的(参见Atherton，E.;Sheppard，R.C.“Solid Phase Peptide Synthesis，A Practical Approach”，IRL Press at Oxford Vniversity Press，1989，Pages 11 and 12)。描述这种外消旋的广泛研究的机制包括活化的酰基衍生物(Ⅱ)转变为噁唑酮(Ⅲ)然后经共振稳定的中间体(Ⅳ)使噁唑酮温和地碱催化外消旋化并氨解外消旋的噁唑酮(Ⅴ)产生外消旋的肽产物(Ⅵ)。
关于捕集噁唑酮Ⅲ(或其活化的酰基前体Ⅱ)而获得氨解时很少或未遭受外消旋化的酰化剂，已进行了广泛的研究，并在该领域的成功(如N-羟基苯并三唑的使用)已极大地促进了肽合成技术的进步(Kemp，D.S.in“The Peptides，Analysis，Synthesis，and Biology”，Vol.1，Gross，E.& Meienhofer，J.editors，1979，P.315)。
因此，总的说来，处理肽合成中外消旋化问题的努力包括抑制或避免噁唑酮中间体的形成。
更进一步，具有4位氢取代基的某些乙烯基噁唑酮也能进行热重排(23Tetrahedron 3363(1967))，它可用其它期望的转变来干扰，如迈克尔型加成。
本发明描述了一种构建新分子的新方法。该方法包括噁唑酮(吖内酯)衍生分子的结构单元的研究，它们含有合适的原子和功能基，可以是手征性的并用于具有特定性质的分子单元的装配。各单元对该装配分子的所有特性起作用。本发明的噁唑酮衍生的结构单元可用于合成新的所需模拟天然配体的三维结构和功能的分子和/或与天然受体结合位点作用的分子。这种构建分子的逻辑方法可应用于所有类型分子的合成，包括但不局限于模拟肽、蛋白质、低聚核苷酸、碳水化合物、类脂、聚合物和组合材料科学中有用的材料。它类似于机器设备构建，该设备完成一种特别的运转，其中每一组件完成一种特别的任务而为设备的整体运转起一份作用。
本发明部分基于发现者的下列见解。(1)所有配体共享一个单一的通用的结构特征他们由以精确和比较严格的几何排列携带一些功能基团如酰胺，碳-碳或磷酸二酯键制成的支架组成。(2)配体和受体之间的结合方式也共有一种单一的通用的特征他们都含有互补结构元件间的吸引作用，如电荷-和Pi型的相互作用，疏水和范德瓦耳斯力、氢键。(3)组合材料的连续体存在直径从约100埃到1cm跨跃的因次范围，包含了构建、几何学、形态学和功能的各种材料，全部具有功能表面的共同特征，使得生物活性分子或分子的混合物获得该分子(或混合物中所需分子)和该表面之间的识别。和(4)噁唑酮衍生结构(到目前为止，把它认为是在肽合成期间形成的不希望的中间体)，如果预防或控制噁唑酮的外消旋化，就对于构建承担适当功能基的主链或骨架(该功能基为模拟的所需的配体和/或与适当受体结合位点作用)，和对于正交地进行功能化骨架的各部分的合成是理想的结构单元。因此，本发明也部分基于对此类噁唑酮衍生物(未外消旋化)能被用作合成这种新分子的通用的结构单元的进一步认识。此外，噁唑酮衍生物可以各种方式用于上述所有的组合材料的连续体来产生新的能特异识别分子的材料。这些噁唑酮衍生物可以是手征性纯的并用于合成模拟一些生物活性分子的分子，包括但不局限于肽、蛋白质、低聚核苷酸、多聚核苷酸、碳水化合物和类脂，和作为新材料有用的各种其它聚合物和组合材料，包括但不局限于在柱色谱中有用的载体、催化剂、固相免疫测定剂、药物释放赋型剂、成膜剂和设计用于复杂混合物中各种成分选择分离的“聪明”材料。
已有描述在各种分子结构单元的组合中使用噁唑酮衍生单元的研究实例。该分子构件包括在外消旋混合物的光解中有用的功能化的二氧化硅表面;抑制人弹性蛋白酶、蛋白激酶和HIV蛋白酶的肽模拟物;经自由基或含噁唑酮单位的缩合聚合形成的碳水化合物、低聚核苷酸和药效基团的模拟物及聚合物。
根据本发明，感兴趣的噁唑酮衍生分子具有所需的立体化学并(需要时)能获得纯的对映异构体。除单一分子实体合成之外，采用本文所描述的技术或者其在完成组合化学技术中公知的改进法，来合成噁唑酮衍生分子的库也在本发明的范围之中。而且，噁唑酮衍生的分子拥有改善的水解和酶学稳定性，并在生物活性材料情况下，转运到体内的靶配体一接受器大分子中，而没有引起任何严重的副作用。
按本发明，可容易地合成其中不对称中心为一个4位二取代的碳的手征噁唑酮，和合成的非手征噁唑酮，并用作为能控制与各种其它分子反应而产生所设计的手征性识别剂和共轭的分子单元。采用分步成连续方式的聚合反应，也可将这些手征性噁唑酮连结在一起而产生规定的顺序和立体化学的聚合生物配体模拟物。更进一步，按照本发明，4-二取代的手征性噁唑酮在各种固体载体和生物大分子的不对称功能化中和在生产各种具有有用特性的手征性聚合物中是特别有用的。所有这些反应的产物在各种不同性质的化学和酶学环境中令人惊奇的稳定，并特别适于各种优良药剂和高技术使用。
供使用时，噁唑酮前体的4位不需要是手征性的，如，在某些聚合材料的构建中，用于结合两个或多中药学上有用的或(简单地说)生物活性的配体等的连接剂的构建中噁唑酮的使用，对称的或非手征性的噁唑酮都在化学合成中使用。更进一步，如果噁唑酮衍生产物不需要以纯的对映异构体状态结合到噁唑酮前体的4-位上，可使用非对映异构体纯的噁唑酮前体来进行合成。
本发明也教导了一种制备具有特定水溶性的聚合物的方法，包括如下步骤a)选择具有下式的第一单体 其中R和R′是相同或不同的且选自那些显示疏水性的有机组成部分;
b)选择具有下式的第二单体 其中R和R′是相同或不同的并选自那些显示亲水性有机的组成部分;和c)将所述单体进行反应使得发展的聚合物链提供出有效量的各个单体直到产生具有所需水溶性的聚合物。本方法所述的疏水性有机组成部分可包括那些没有羧基、氨基或酯功能性的。所述亲水性部分也可包括那些具有羧基、氨基或酯功能性的。
本发明进一步指示了采用所述制备合成化合物的方法来生产模拟或互补生物活性化合物结构的化合物。例如，该方法可用于生产药效基团、肽模拟物、核苷酸模拟物、碳水化合物模拟物和报道化合物。
本发明也进一步指制备组合库的方法，它包括a)制备下式化合物;
n≥1;和b)用该化合物进行进一步反应而形成组合库。
更进一步，本发明指示了从多种化合物中分离所需化合物的方法，该方法包括;a)制备具有下式的分离化合物 n≥1b)将所述分离化合物与多种化合物混合;和c)区分所述的辅助化合物和从所述多种化合物中分离化合物。能通过许多不同的途径合成本发明的化合物。能用于制备给定的化合物的许多不同的合成方案在有机合成技术中是公知的。不同的途径可包含多或少的昂贵试剂、较容易或较困难的分离或纯化过程、简单的或麻烦的配比和较高或较低的产量。熟炼的有机化学合成家熟知如何平衡合成策略所具有的特点。因此，本发明的化合物不受合成策略选择的限制，并且能使用任何生产不述化合物的合成策略。
4、1手征性取代的噁唑酮的合成手征性4，4′-二取代的噁唑酮可采用那些本领域技术人员熟知的任何数目的常规酰化和环化技术由合适的N-酰基氨基酸来制得，如本发明的范围打算包含前面提到的马库什属的每一种。因此，例如，在权利要求中有一个数值的指定，能是一个整数，即m或n，本发明的范围打算覆盖由每一不同整数所代表的每一种。
当2位取代基能进行加成反应时，这些反应可以在保留4-位手征性下进行而产生新的噁唑酮。加成到烯基噁唑酮上的迈克尔型反应表示如下
其中X＝S或NR且A′为一个功能基。
使用手征性助剂进行立体选择反应，可生产用于合成噁唑酮所需的手征性氨基酸前体。此手征性助剂的例子为如下显示的(5)-(一)-1-二甲氧基甲基-2-甲氧基甲基吡咯烷(SMPD)(Liebig′s Ann.Chem，1668(1983))，
其中R2＝CH3，i-Bu或苄基;且R3＝CH3、CHF2、C2H5、n-Bu或苄基。第二个例子包括5H，10β-H噁唑并[3，2-C][1，3]苯并噁嗪-2(3H)，5-二酮(55 J.Qrg.Chem.5437(1990))，
其中R1＝苯基或i-Pr;且R2＝CH3、C2H5或CH2＝CH-CH2。
另外，采用通过常规反应合成的外消旋物上进行立体选择的生化转变，可获得所需的手征性氨基酸，正像下面所表示的包含商业上可购得的生物的情况(53.j.Qrg.Chem.1826(1988)) 其中R1＝i-Pr、i-Bu、苯基、苄基、对-甲氧基苄基或苯乙基;且R2＝CH3或C2H5。
通过4位烷基化由单取代噁唑酮如下转变可制得4，4′-二取代噁唑酮的外消旋混合物(Synthesis Commun.，Sept.1984，at763;23 Tetrahedron Lett.4259(1982))
在现有技术公知的合适条件下采用色谱或手征性载体;采用噁唑酮与手征性酸的稳定盐的分级结晶;或简单地通过使外消旋的噁唑酮水解为氨基酸衍生物并用常规的分析技术拆解外消旋体可使噁唑酮的外消旋混合物拆开。
通过相应不饱和衍生物的还原可容易地制得多种4-单取代的吖内酯，其中的不饱和衍生物是由醛、酮或亚胺与噁唑酮以高产量缩合而得的而噁唑酮是由N-酰基甘氨酸形成的(49J.Org、Chem，2502(1984);418 Synthesis Communications(1984))。
采用立体特异的氢化催化剂可进行该氢化而产生对映异构体纯的产物。随后可将该产物进行立体选择地烷基化来产生对映异构体的二取代的噁唑酮单元。以下给出的是合成对映异构体纯的腺嘌呤衍生的核苷酸模拟的噁唑酮单元的一例子步骤1、羰基末端间隔(Spacer)的连结
因此，有许多能用于生产各种对映异构的、多功能化的噁唑酮的化学和生物化学的方法，噁唑酮的取代基可被制作为模仿天然多肽和低聚核苷酸(其模拟物和变体)和碳水化合物和药效基团的变体和模拟物的任何理想形式的侧链，或者能与靶系统产生所需的相互作用的任何能连结于主链或骨架的其它侧链取代基。
4、2手征性的识别“手征性的识别”是各手征性对映体与对映体纯的手征性靶或识别剂显示不同的结合能的过程。该剂可被结合于一个表面来为色谱使用产生手征性的固定相(CSP)或可用于与外消旋靶形成非对映的复合物。这些复合物具有不同的生物化学性质，使得用常规的单一方法(如分级结晶)即可分离。
对用CSP产生的识别过程来说，两步是必需的;1)吸附和2)对映体间的能量差别。对映体和表面间的绝对结合能决定结合的松紧。复合物间能量的差别决定选择性。将其表示在下图中
对映体R和S类与CSP的相互作用能以“三个相互作用点”来想象。这并不表示需要三个实际的连接或相关的点，但确实非对映体复合物内的任何三种吸引或排斥相互作用构能用来区分(“识别”)这些对映体。吸引和/或排斥相互作用的多次组合大大增强了复合物间的区别(识别)，包括两个手征物之间的氢键、离子相互作用、偶极相互作用、疏水、pi-pi相互作用和空间相互作用。数目越多和这些相互作用类型越多样化，所得复合物间能量差别就越大且每个相互作用的“识别”度越高。
将此图解如下“三个相互作用点”
对一个对映体纯的噁唑酮衍生物来说，能参与此“三个相互作用点”的可能的相互作用模式描述如下
4、3手征性噁唑酮的合成转变4、3、1与一个或两个产生共轭的亲核试剂反应如下表示的，手征性噁唑酮可与各种产生手征性分子的亲核试剂 在以上结构中，Y代表氧、硫或氮原子。R1和R2相互不同且单独表示下列之一包含碳环的烷基及其取代形式;芳基、芳烷基、烷芳基和其取代的或杂环的变体;R1和R2的优选形式为存在于天然多肽、低聚核苷酸(他们的变异体或模拟物)、碳水化合物、药效基团(他们的变体或模拟物)的侧链取代基，或任何其它能附着于主链或骨架而与靶系统产生所需相互作用的侧链取代基。
上述开环反应可在有机溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺(DMF)中或在水中室温或较高温度下、在存在或不存在酸如羧酸、质子或路易斯酸、或碱如叔胺或氢氧化物作为催化剂下进行。假如BYH结构含有可干扰开环酰化的亲核功能基，这些基团必须采用合适的正交保护策略以本领域中已知的保护基团来临时地保护起来;如参见，Protective Groups in Organic Synthesis，2ed.，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons，New York，N.Y.，1991。
所示的取代基A和B可为各种结构而且其物理或功能特性可以是不同，或相同的;他们也可以是手征性的或对称的。优选的A和B选自1)(AA)N形式的氨基酸衍生物，应包括，例如，天然和合成的氨基酸残基(N＝1)，它包含所有天然存在的α氨基酸，特别是氨基丙酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、苷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸;天然存在的二取代氨基酸，如氨基异丁酸和异缬氨酸等;各种合成的氨基酸残基，包括α-二取代的变异体、具有α位烯取代的那些、天然产生侧链的衍生物、变异体或模拟物;N-取代的甘氨酸残基;已知功能性模拟氨基酸残基的天然和合成的那些，如Statine、贝他定等。由以上所列的氨基酸构建的肽(N＝2-30)，如血管紧张素和它的一类生理学上重要的血管紧张素水解产物，以及由各种以上所列的所有天然和合成残基的组合物和变换物制得的衍生物、变体和模拟物。多肽(N＝31-70)，如大内皮素(big endothelin)、pencreastatin、人生长激素释放因子和人胰多肽。
蛋白质(N＞70)包括结构蛋白质如胶原蛋白、功能蛋白质如血红蛋白、调节蛋白质如多巴胺和凝血酶受体。
2)(NUCL)N形式的核苷酸衍生物，包括天然和合成的核苷酸(N＝1)如腺苷、胸腺嘧啶、胍、尿苷、Cystosine、他们的衍生物和各种嘌呤环、糖环、磷酸键的变体和模拟物和他们的某些或全部的组合物。核苷酸探针(N＝2-25)和低聚核苷酸(N＞25)包括天然存在的核苷酸的所有各种可能的同和异合成的组合物和变换物、含有合成嘌呤或嘧啶类的衍生物和变体或他们的模拟物、各种糖环模拟物，和各种其它骨架类似物包括但不局限于磷酸二酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、氨基磷酸酯、烷基磷酸三酯、氨基磺酸酯、3′-thioformacetal、亚甲基(甲基亚氨基)、3-N-氨基甲酸酯、吗啉代氨基甲酸酯和肽核酸类似物。
3)(CH)n形式的碳水化合物衍生物，该名称包括天然生理活性碳水化合物如包括相关的化合物如葡萄糖、半乳糖、唾液酸、β-D-葡糖基胺和野艽霉素(nojorimycin)(都是葡糖苷酶的抑制剂)，假糖，如已知为抑制肺炎杆菌生长的5α-Carba-2-D-吡喃半乳糖(n＝1)，合成的碳水化合物残基和他们的衍生物(n＝1)和所有在自然界中发现的复杂的低聚变换物，包括高甘露糖低聚糖，已知的抗生素链霉素(n＞1)。
4)天然产生或合成的有机基本结构。该术语被定义为具有有生物活性的特异结构如具有酶的互补结构的有机分子，该术语包括药效基团或其代谢物的药物化合物的任何公知的基础结构，包括β-内酰胺;如青霉素(已知抑制细菌细胞壁生物合成);用作抗抑郁药的二苯基氮杂草(已知与CNS受体结合)，多聚乙酰大环内酯，(已知与细菌核糖体结合)等。通常知道这些基本结构具有与配体接受器特异理想结合的特性。
5)报道的成分例如天然或合成染料或能使胶片放大的残基，他们拥有可合成地加入噁唑酮结构或反应系统中的反应基团并可在对报道功能性基团没有不利影响下通过该基团而被吸附。优选的反应基团为氨基、硫代、羟基、羧酸、羧酸酯(特别是甲酯)、酰基氯、异氰酸卤代烷基酯、芳基卤化物和环氧乙烷基团。
6)含有可聚合基团例如能进行缩合聚合或共聚的双键或其它功能的有机组成部分。合适的基团包括乙烯基基团、环氧乙烷基团、羧酸、酰基氯、酯、酰胺、内酯和内酰胺。如那些R和R′定义的其它有机组成部分也可使用。
7)大分子的成分，例如大分子表面或结构，它们可通过以上所概括的各种反应基团以一种方式被连结到噁唑酮单元上，该方式是使连结物与对配体-接受器分子的结合没有不利影响且连结功能的相互作用活性由大分子来决定或限制。包括多孔的和非多孔的无机大分子的成分，像，例如共同用于各种用途(如，正向和反向色谱分离、水纯化、油漆颜料等)的二氧化硅、氧化铝、氧化酷、氧化钛等等;多孔的和非多孔的有机大分子的成分，包括共同用于蛋白质的纯化、水软化和各种其它用途的合成成分如苯乙烯-二乙烯苯珠、各种甲丙烯酸酯珠、PVA珠等等，天然成分如天然的和功能化的纤维素，如，例如琼脂糖和壳多糖、和由尼龙、聚醚砜或任何上面提及的材料制备的片状和空心纤维膜。这些大分子的分子重量可在从约1000道尔顿到尽可能高的范围内。他们可制成毫微颗粒(dp＝100-1000埃)、胶乳颗粒(dp＝1000-5000埃)、多孔或非多孔珠(dp＝0.5-1000微米)、膜、凝胶、宏观表面或功能化或涂布的变体或他们的复合物。
A和/或B可以是一个与合适有机组成部分连结的化学键，一个氢原子，一个含有合适亲电基团(如醛、酯、烷基卤化物、酮、腈、环氧化物或类似物)、合适的亲核基团(如羟基、氨基、羧化物、酰胺、负碳离子、脲或类似物)或以下所定义的R基团之一的有机组成部分。另外，A和B可以结合形成环或形成与前式所定义的化合物的重复单位末端相连的结构或可分别与其它部分相连结。
本发明组合物更表达基本特征的结构通过下式来定义 其中a.至少A和B之一如上定义且A和B可互相或与其它结构相连接或不相连接;
b.X和Y相同或不同且各自代表化学键或碳、氮、硫、氧的一个或多个原子的或其组合;
c.R和R′相同或不同且各自代表B、氰基、硝基、卤原子、氧原子、羟基、烷氧基、硫代基、直链或支链烃基、碳环芳基及其被取代的或杂环的衍生物，其中R和R′在邻接的n单位中可以是不同的并对与他们连结的碳原子具有选择的立体化学安排;
本文所使用的术语直链或支链烃基意思是指任何取代的或非取代的无环含碳化合物，包括烷烃、烯烃和炔烃。优选具有高达30个碳原子的烃基基团。烃基基团的例子包括低级烷基，如，甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基或叔-丁基;高级烷基，如，Cotyl、壬基、癸基等;低级亚烷基，如乙烯、丙烯、丙二烯、丁烯、丁二烯;高级链烯基如1-癸烯、1-壬烯、2，6-二甲基-5-辛烯基、6-乙基-5-辛烯基或庚烯基等等;炔基如1-乙炔基、2-丁炔基、1-戊炔基等等。普通技术人员熟悉的许多线状和分支烃基基团也在本发明的范围之内。
另外，此烃基基团也可包含各种各样的取代基，其中一个或多个氢原子已被功能基取代。功能基包括但不局限于羟基、氨基、羧基、酰胺、酯、醚和卤原子(氟、氯、溴和碘)，提及但仅为少数。特殊取代的烃基可为如，烷氧基如甲氧基、乙氧基、丁氧基、戊氧基等，多羟基如，1，2-二羟基丙基、1，4-二羟基-1-丁基等;甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、三乙基氨基、环戊基氨基、苄基氨基、二苄基氨基等;丙酸、丁酸或戊酸基团等;甲酰氨基、乙酰氨基、丁酰氨基等，甲氧基羰基、乙氧基羰基等，氯甲酰、溴甲酰、1，1-氯乙基、溴乙基等，或二甲基或二乙基醚基团等。
本文所使用的高达约20个碳原子的取代和末取代的碳环基团意思是指环状的含碳化合物，包括但不局限于环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基等。该环状基团也可包含各种取代基，其中一个或多个氢原子已被功能基取代。此功能基包括以上所描述的那些。本发现的环状基团可进一步包含一个杂原子。例如，在实施例中，R2为环己醇。
本文所使用的取代和未取代芳基基团是指含有共轭双键系统的碳氢环，通常包含偶数数目的6个或多个(Pi)电子。芳基基团的例子包括但不局限于苯基、萘基、茴香基、甲苯基、二甲苯基(xylenyl)等。按照本发明，芳基也包括芳氧基、芳烷基、芳烷基氧基和杂芳基，如，嘧啶、吗啉、哌嗪、哌啶、苯甲酸、甲苯、或噻吩等。这些芳基基团也可用任何数目的各种功能基团来取代。除以上所描述的与取代的烃基基团和碳环基团有关的功能基团外，芳基上的功能基团可为硝基。
如上面所提及的，R2也可代表烃基、碳环或芳基的任意组合，例如，1-环己基丙基、苄基环己基丙基、2-环己基丙基、2，2-甲基环己基丙基、2，2-甲基苯基丙基、2，2-甲基苯基丁基等。
d.G为化学键或一个连结基团且G在邻接的n单位中可以不同;和e.n等于或大于1。
优选地，如果G为一个化学键，Y包含一个连结到季氮上的末端碳原子;并且如果n为1而X和Y为化学键时，R和R′相同，A和B不同且其中之一不为H或R。
在某种情况下，A和/或B可为一个连结到一个合适的有机组成部分的化学键、一个氢原子、一个含有合适亲电基团(如，醛、酯、烷基卤化物、酮、腈、环氧化物等)、一个合适亲核基团(如羟基、氨基、羧化物、酰胺、负碳离子、脲等)有机组成部分，或下面定义的R基团之一。另外，A和B可结合形成环或形成与由前式定义的化合物重复单位末端连结的结构或可与其它组成部分分别连结。
本发明组合物更表达特征的描述由下面结构式来定义 其中a.至少A和B之一如上定义且A和B可互相或与其它结构相连接或不相连接;
b.X和Y相同或不同且各自代表一个化学键或碳、氮、硫、氧的一个或多个原子的或其组合;
c.R和R′相同或不同且各自选自A、B、氰基、硝基、卤原子、氧原子、羟基、烷氧基、硫代基、直链或支链烃基、碳环、芳基和其被取代的或杂环的衍生物，其中R和R′在邻接的n单位上可以是不同并对他们连结的碳原子具有选择的立体化学安排;
d.G为一个连结基团或化学键，它在邻接的n单位中可以不同;和e.n≥1。
优选地，(1)如果n为1，且X和Y为化学键时，A和B不同且其中之一不为化学键、H或R;(2)如果n为1且Y为一个化学键时，G包含一个与羰基相连结的NH、OH或SH末端基团且G-B不为氨基酸残基或肽;(3)如果n为1且X、Y和G各自为一个化学键时，A和B各自不是一个化学键，氨基酸残基或肽;以及(4)如n为1，X或A必须包含一个与NH基直接连结的CO基团。
这些成分可用于模拟各种化合物，如，肽，核苷酸、碳水化合物、药物化合物、报道化合物、可聚合的化合物或底物。
在本发明的一个实施方案中，至少A和B之一代表一种由羟基、硫氢基或胺基功能化的有机或无机大分子表面。优选大分子表面的例子包括陶瓷如二氧化硅和二氧化铝、多孔或非多孔珠、聚合物如珠、膜、凝胶、宏观表面或其涂布的变体或复合物或杂化物形式的胶乳。这些材料手征形式的总结构显示如下 在本发明的另一实施方案中，A和B在以上结构中的作用是相反的，这样B为一种选自以上所列出的取代基而A代表一种所显示的对映体形式之一的功能化表面。
在下面的叙述中，Rn(这里n为一个整数)将用于特指一种由R和R′定义的基团。
在优选的实施方案中，在上面结构中的基团A或B为一种胺化酰亚胺组成部分。例如通过噁唑酮与不对称取代的肼反应并烷基化所得的酰肼(如通过与烷基卤化物或环氧化物反应)，可将该组成部分引入。此种表面的例子显示如下。
本发明另一实施方案涉及具有如下结构的噁唑酮 这里A、R和R′是如上所描述的且q为零或1。优选地，Y为化学键。该环对制备所需噁唑酮衍生物是有用的。
本发明进一步实施方案是开发具有2位合适取代基的噁唑酮起反应剂作用的能力。合适的取代基包括乙烯基基团(使噁唑酮产生迈克尔受体)、卤代烷基和磺酸烷基酯和环氧化物基团。例如，迈克尔加成到手征性2-乙烯基噁唑酮的双键上然后进行开环反应产生手征性共轭结构。下面为说明2-乙烯基吖内酯衍生物情况的总反应图 其中X可代表一个硫、氧或氮原子;Y可代表一个硫、氧或氮原子;而取代基A和B(如上描述的)可采用各种结构(其物理或功能特性显著不同或相同)，可以是手征性的或非手征性的，并可优选地选自氨基酸、低聚肽、多肽和蛋白质，核苷酸、低聚核苷酸、配体模拟物、碳水化合物、胺化酰亚胺、在治疗剂、代谢产物、染料、胶片活性化学物质中发现的结构或具有所需空间、电荷、结合氢或疏水特点的、或含有可聚合乙烯基的有机分子。
以上所描述的迈克尔反应通常采用化学计算量的亲核试剂(AXH)和噁唑酮在合适的溶剂(如甲苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、乙醇等)中进行的。优选地，迈克尔加成的产物通过真空蒸去反应溶剂并采用如重结晶或色谱技术纯化分离的材料来进行分离。在各种载体(如二氧化硅、氧化铝)之一上、正相或逆相条件下、合适溶剂体系存在下，可使用重力或压力色谱来进行纯化。迈克尔反应和噁唑酮开环过程的选择性受上面所示的AXH和BYH亲核试剂选择的一定限制。具体地说，ROH形式的亲核试剂倾向于首先经开环反应来加成，且通常需要酸性催化剂(如BF3);因此，X通常不应为氧原子。
同样地，伯胺倾向于通过开环加成，所以X不应为NH。仲胺在合适反应条件下易于加到双键上，但有许多也能引起开环;因此，X或Y可为N，但以A或B不为氢原子为条件。如果将硫氢基基团离子化，即在足以移走SH质子的(非噁唑酮反应的)强碱存在下，RSH形式的亲核试剂将全部通过开环来加成;另一方面，此含硫的亲核试剂在非离子化，即，中性或弱酸性条件下将全部通过迈克尔反应加成。在迈克尔加成期间，限制反应混合物中羟基物(如水分)的存在以避免开环副反应是重要的。
简而言之，AXH可为仲胺或硫代基，而BYH可为伯或仲胺、硫醇或醇。
在以上所述迈克尔开环程序的一个变化中，A为选自以上所列的基团而BXH包含有机或无机大分子表面，如陶瓷、多孔或非多孔珠、聚合物如珠、膜、凝胶或其复合物或杂化物形式的胶乳;将该大分子表面用在开环反应中起亲核试剂作用的羟基、硫氢基或胺基团功能化，该反应顺序在类似于非聚合物情况下所给出的那些条件下进行;最终产物的纯化包括在现有技术中使用的纯化的载体和衍生后的其它表面的技术，如洗涤、渗析等。该反应过程的结果是产生如下所示的结构
在另一个变化中，AXH和BYH所起的作用是相反的，这样BYH为选自以上所列的取代基而AXH代表一个功能化的表面。
其它重要的双功能反应的噁唑酮衍生物包括 这些化合物是通过α，α-二取代的氨基酸残基与合适功能性酰氯的酰化，然后环化为噁唑酮来产生的。
另外，通过合适的酰化反应可生产具有2位反应基团的噁唑酮，正如下面显示的含有对苄基基团的苯甲酰氯噁唑酮衍生物的特殊实例
在该情况下，X为反应性与噁唑酮环正交的基团的一部分，如在苯甲基氯基团的情况下，可以进行与BYH的开环加成并再与合适的AXH基团(如，一级胺)反应而产生下列产物 如果在以上步骤中苄基亲电试剂与噁唑酮环竞争亲核试剂BYH，合适的保护基团(以B1表示如下的)可被用于阻断苄基亲电试剂。在BYH开环加成之后，采用经典技术除去保护基(如，假如保护基为Boc，在CH2Cl2中用稀TFA来消除)，然后将所得产物与合适的亲电试剂(如，A-CH2-Br)反应，由此将取代基A引入分子中。
4、3、2产生手征性的低聚物和聚合物的手征性噁唑酮的连接通过选择拥有能与靶分子产生可预见的相互结合作用的功能基团的噁唑酮衍生的结构单元，并采用如以上广泛描述的那些实现结构单元连接的合成技术，构建噁唑酮衍生亚单位序列是可能的，该序列模拟选择的天然低聚物或多聚物，如肽和多肽、低聚核苷酸，碳水化合物以及三维结合几何能通过含有骨架和侧链的噁唑酮衍生物的各种组合模拟的任何其它生物活性物质。这可使用各种侧链识别基团取代基来完成，包括不局限于在天然存在的氨基酸的侧链中发现的取代基;嘌呤和嘧啶基团及其衍生物和变体;天然和合成的碳水化合物识别基团，如唾液酸;包含具有已知药理活性有机结构的基团，如β-内酰胺抗生素组成部分，已知它为细菌细胞壁生物合成的有效抑制剂，来生产具有高特异活性的结构。这些组成部分可以位置特异的方式沿着骨架来连结、排列和分隔，可设计并局部调整骨架的几何构型、间隔、刚性和其它特性来功能性地模拟在肽、蛋白质、低聚核苷酸或碳水化合物中发现的天然骨架;或可以简单地将这些侧链识别基团的序列或组合排列在与骨架和互相有关联的合适结构中来产生具有高特异的和选择的活性物。另外，由于提高了噁唑酮衍生键的水解和酶解稳定性特性，这些设计的功能分子将比那些天然物具有更好的稳定性和药物动力学特性。该化学整合单元允许以类似于设计电子系统的方式，通过成分亚体系的组合，采用相对小的数量的可互换的反应单元和技术方案构建此各种分子。将此图解如下
以下通过将普通的“碱”(嘌呤或嘧啶)基团通过羰基末端空间引入连接的噁唑酮衍生的骨架中来说明该方法。尽管该例子使用碱作为识别基团，但应当记住，该基团可以是提供所需最后产物的一种基团，如，碳水化合物、药效基团组成部分或所设计合成的识别成分。
下面具体的程序说明具有结合到每个不同噁唑酮衍生单元上的配体的构建。另外，可用连结在各个连续的噁唑酮单元上的碱来构建该物。携带识别基团的单元上的取代基可全部具有相同的手征性，可具有规律性选择的手征性或可为消旋的，这取决于各个识别基团之间和各个识别基团与主链骨架之间所需的结构关系。
另外，可构建其它变体，包括非氢化单元中使用的那些，它通过双键与结合在骨架上的碱产生衍生物。在这些结构中，装配的配体可以立体控制的方式对产生具有α-氢取代基的衍生物的不饱和键进行多样同时的立体特异氢化，而避免在构建这些配体时通过含噁唑酮的α-氢产生外消旋化问题。正如上面所概述的。
4.3.2.1通过亲核噁唑酮开环加成反应再环化形成噁唑酮反应的互变程序进行连接a、α，α-二取代程序按照该方法，通过(手性的)α，α-二取代氨基酸衍生物(通常为锂盐)的氨基经开环亲核试剂的攻击来连接噁唑酮单元;随后将所得加合物再环化而形成末端噁唑酮(具有保留手征性的)。然后将该噁唑酮进行另一个亲核开环连接反应程序，产生扩增的手征性链，如下所示。重复该过程直到获得所需聚合物。
其中M为碱金属;取代基对R1和R2、R3和R4、R5和R6及Rn和Rn-1的各个成员互不相同且各自单独代表烷基、环烷基或其取代的变体，芳基、芳烷基或烷芳基、或其取代和杂环的变体;这些取代基对也可被结合到碳环或杂环的环中;优选形式的R1和R2是存在于天然多肽、低聚核苷酸、碳水化合物、药效基团的变体或模拟物的侧链取代基，或能连结到骨架或主链而与靶系统产生所需相互作用的任何其它侧链取代基;X代表氧、硫或氮原子;而A和B为以上所描述的取代基。
可由阻断的二取代二肽来制备含阻断末端氨基的手征性酮衍物，通过本技术领域中已知的常规方法可制得，显示如下 其中B1为合适的保护基，如Boc(叔-丁氧基羰基)或Fmoc(芴基甲氧基羰基)。然后，一个可使用该噁唑酮采用以上所述的反应条件来酰化在连接剂结构中的或在功能化固体载体上的胺、羟基或硫氢基基团(一般由AXH代表的。酰化后，再采用与酰胺综合结构相容的常规胺脱保护技术(即，胺保护基与分子中可存在的任何其它保护的或功能性的基团是反应正交的)来脱去阻断，并将所得氨基用于与新的双功能噁唑酮反应，产生生长的手征性聚合结构，显示如下
在所示的反应中，Y为连接剂，如功能化的芳基基团;X为合适结构的氮、氧或硫原子;取代基对R1和R2、R3和R4、Rn-1和Rn的各个成员互不相同并各自单独代表烷基、碳环或其功能化变体、芳基、芳烷基或烷芳基或包括其杂环的功能性变体，优选形式的R1和R2是在天然多肽、低聚核苷酸、碳水化合物、药效基团、他7们的变体或模拟物中存在的侧链取代基，或能连结到骨架或主链上而与靶系统产生所需相互作用的任何其它侧链取代基;取代基R也可为碳环或杂环的一部分;A为如上描述的取代基;C为选自A类结构的取代基;而B1为阻断或保护基。
可见，以上连接包括每个聚合物延伸环引入两个氨基酸残基并因此而产生具有偶数残基的配体。为了获得含有奇数残基的配体，可用经常规合成的合适氨基酸衍生物进行一预备步骤，显示如下。
在上述的聚合物中，在设计模拟肽的配体的情况下，各个独立单元可携有一个识别基取代基。另外，该反应程序能被用于构建每一被连结的取代基的频率和立体化学具有连续可变的逐步控制的配体并因此而控制所得配体的结构和功能特性。这能通过将一个或多个不携带识别基团的单元与携带识别基团的单元相互区分来做到。这些介入的单元可以是非手征性的、α，α-二取代的或者在手征性不重要的情况下，他们可以是经典的携氢α氨基酸单体。这些可起间隔作用从而调节取代基的周期或可形成各种其它的共同的功能，例如限制配体的柔韧性。携带识别基的单元上的取代基可被构建为都具有相同手征性的，可具有有规律选择的手征性的或可为外消旋的，取决于各个识别基团之间和每个识别基团与主链骨架之间所需的结构关系。
另外，能赋予较高等级结构特性的单元的“亚配件”可采用相同的反应程序以控制较高等级结构的方式来预先构建和装配在一起。将此以选择单元类型的重复模式形成的聚合物情况为例来进行说明 该聚合物将因重复Viscinal双取代基的强迫的构象限制的驱使而形成3-10股螺旋。此三合一的周期性导致螺旋超结构的形成，它充满了沿螺旋一侧规律排列的磺化基团 已用天然存在的含有邻接氨基异丁酸(aib)残基序列的肽、一种天然存在的非手征α，α-二取代氨基酸观察了形成螺旋的现象。该实例包括某些天然存在的肽抗生素，如alemethicin和铃鹿菌素。他们的aib-衍生的螺旋结构已被设定为在细胞壁破坏模型中这些抗生素作用的重要成分。
b、其它双功能反应成分在以上所示聚合物合成中的任何点上，具有(1)能开环加成到噁唑酮上的末端OH、-SH或-NH2基团和(2)能与手征性α，α′-二取代氨基酸的氨基反应的另一末端基团的结构物，可被插入紧合物骨架中，显示如下
如需要，可在产生噁唑酮环的合成中的每步中重复该过程。在合成的每一步中，所使用的双功能物可相同或不同。
以上所描述的噁唑酮形成和噁唑酮作为酰化剂的用途的实验方法预计在这些噁唑酮的直接连接中是有用的。特殊情况下可发生的溶解性和偶合问题，能被多肽和肽模拟合成领域的普通技术人员有效地处理。例如，特殊的溶剂如两极非质子传递溶剂(如，二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡啶烷酮等)和离液序列高的(分子抗聚集)试剂(如，尿素)作为进一步产生大分子的连接剂是非常有用的。
4.3.2.2用双官能反应性噁唑酮连接当噁唑酮(吖内酯)环2-位的取代基可以进行继续保持4-位手性的加成反应时，该加成反应可以与开环酰化反应结合，生成手性聚合序列。下面示出了亚烷基吖内酯的例子。
在上述反应程序中，A是指上文所述形式的结构，而HNu1-Z-Nu2H表示含有两个不同活性亲核基团的结构，例如甲氨基乙胺、1-氨基丙-3-硫醇等;基团Nu1、Nu2、Nu3和Nu4不必相同，而Z是上述连接结构。
结构HNu1-Z-Nu2H可以含有两个不同反应性的亲核基团(如上所述)，或者如果Nu1和Nu2的反应性是可比的，则需将其中一个亲核基团保护以防止其与另一亲核基团竞争，并且在酰化后将其脱保护;通常在肽合成领域中使用的保护基(例如亲核基团如氨基、羟基、巯基等)是一种适用于保护结构HNu1-Z-Nu2H的Nu取代基。与HNu1-Z-Nu2H(如果必要，在Nu除保护以后)的该酰化反应产物与新的噁唑酮单元以Michael方式进一步反应，并在此加成反应后与另外的双亲核剂进行开环酰化反应;重复此合成步骤程序生成扩增的聚合分子。进行这些过程的反应条件与上述对有关聚合物所述的那些反应条件相似。
上述各种类型的低聚物在生物化学上是相当有用的，因为其结构与生物学骨架、特别是多肽骨架是相似的。可以选择取代基R以制作该低聚物的空间排列、电荷或疏水性特性，从而达到多方面模拟的结果。
4.3.3采用噁唑酮的肽与蛋白质的官能作用在本发明进一步的具体方案中，可以利用不对称二取代噁唑酮的亲核开环，在肽和蛋白质的选择位置引入手性残基或序列，以产生具有改善的水解和酶促稳定性的杂化分子。
手性吖内酯与连接于Merrifield载体的合成三肽氨基末端的反应如下所示。
上述氨基分解中所使用的噁唑酮可以含有一个保护的氨基末端，氨基分解后，该保护的氨基末端脱去保护，并用于通过酰化作用进一步延长。该合成演变如下所示(B1代表上述合适的保护基团)。
在所需的噁唑酮单位用于延长给定的多肽之后，如果需要，可以采用标准肽合成技术继续多肽合成。
下列结构说明了如上所述制备并从固相合成载体中分离的含有九个亚单位的短聚合物。
在上面所示聚酰胺结构中，每个R基团表示烷基、碳环或其取代形式;芳基、芳烷基、烷芳基或其取代形式，包括杂环形式;R基团还可以定义碳环或杂环;在此申请中，对于R基团优选的结构是模拟天然产生氨基酸侧链结构的那些。
可以采用与前面对有关分子和大分子所述的相似的方法进行上面概述的合成。
或者，采用下列多步骤方法，可以利用二取代的手性吖内酯将各种新的、非天然残基引入肽或蛋白质中a.合成羧基末端残基为手性和二取代的肽，优选通过固相合成 b.从载体上分离通过固相合成制备的肽，如果需要，将N-末端再保护，然后进行环化作用，产生如下所示的噁唑酮
c.在固体载体上合成第二种所需肽序列 d.在从载体上分离肽并除去其合成过程中所用的所有保护基之后，在合适的反应条件下，将上述步骤(b)和(c)中产生的肽偶合，产生如下所示的含有非天然残基的新肽。
在上述结构中，每个R基团表示烷基、环烷基、芳基、芳烷基或烷芳基或其取代的形式或合适的杂环形式;R基团也可以定义碳环或杂环;优选的R基团是模拟天然存在的氨基酸的侧链结构。
此外，上述步骤a-d中所示的反应采用对有关实例所描述的条件进行。肽片段在载体上或在溶液中的偶合采用肽合成领域中的传统技术进行。
在上述合成演变中，上述步骤(b)中产生的噁唑酮肽可以与各种双官能亲核分子反应，得到如下所示的酰化产物 上述酰化产物可以与肽偶合，产生新的手性杂化物;可以使用两种偶合途径。
(1)如果A是可与氨基缩合的基团，该缩合反应可用于偶合。例如，如果A是羧基，采用DCC或类似的试剂与肽胺缩合产生了所需的产物。本领域中众所周知的反应条件和合适的(正交的)保护基，例如上面所述的那些，预期是合适的。
(2)如果A是合适的亲核基团(例如羟基、氨基、硫等)，它可用于打开含有保护的氨基末端的肽噁唑酮。在下面所示的实例中，上面所示一般结构中的基团Y、A和Z定义如下Y＝NCH3，A＝SH，Z＝CH2CH2 上述反应在与上面对有关肽合成所述的那些相似的条件下进行。采用如上所述与合适噁唑酮的反应，许多种具有亲核羟基、硫、氨基和具他基团的分子例如碳水化合物可以与肽和有关结构共轭。
或者，可以采用在环2-位连有反应性基团的噁唑酮将残基连接在肽链上或插入肽链中。该反应可以通过两种途径完成，正如下面对2-链烷基吖内酯的例子所说明的。
(1)用肽胺对吖内酯进行亲核进攻，吖内酯是采用一般结构为AXH的亲核剂通过Micheal加成预先衍生的 (2)肽亲核剂例如硫氢基对2-乙烯基噁唑酮的双键进行Michal加成，然后由另一个肽亲核剂例如胺对噁唑酮环进行亲核进攻，然后进一步修饰;该程序产生了如下所示各种结构的聚合分子
4.3.4其他模拟结构采用上述噁唑酮形成和连接的化学方法，可以制备噁唑酮衍生的模拟结构，以产生具有天然或合成识基团如嘌呤或嘧啶碱、糖、药效团等的骨架，这些识别基团通过合适的间隔基连接作为侧链取代基，即上述通式结构中R或R′表示一个识别基-间隔基次级装配。
该反应可以例如通过下列一般合成反应式完成
4.3.4.1低核苷酸模拟结构的合成如前面所讨论的，更多的注意力集中于构建和使用具有与核酸分子结合性质的分子。在本领域工作过程中，已经积累了大量有关下列的知识1)观察到合成的骨架能够与天然核酸紧密结合的方式支持一系列天然的或所设计的碱基;2)需要除鸟苷、胞苷、胸苷、腺苷、或尿苷之外的所设计的或天然产生的碱基，以有效地与另一种天然碱基或核苷酸结合(杂交)。已经证明，如果从有效的骨架设计，甚至非天然的或修饰的碱基也可以表现出有效的杂交。我们在本文中所公开的策略是将天然的和/或非天然的碱基(例如胸腺嘧啶，鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶(5FU))连接到噁唑酮主链上，以形成反义链，或核苷酸模拟结构。所得到的键和主链在其抗碱、酸和蛋白分解/磷溶解(phospholytic)活性方面是优越的。这些碱基可以用合适的间隔基连接，并且可以设计取代几何的立体化学和周期性以及主链骨架的刚性，从而在空间上安排和设计这些碱基，以提供这些碱基的最佳安排和定向，使其与它们的目的配对物杂交。下面给出了合成噁唑酮衍生的低核苷酸模拟结构的具体例子。
4.3.4.2.糖模拟结构的合成如前所述，作为生命系统的成分，对糖的了解日益增加，糖具有编码大量信息所需的庞大的复杂结构，而这些信息是使生命过程(例如细胞识别、免疫性、胚胎生长、癌发生和细胞死亡)和谐地结合起来所需要的。该信息包括于和用于高度特异性结合相互作用的始终，而这种相互作用是由详述的三维拓扑形式的具体糖所介导的。这对于能够以控制的方式、以各种排列方式将这些部分安排和连接来说是非常有价值的。它可以通过以下两种方式来进行，或者通过将糖识别基沿着低聚主链连接-正如对含有官能化唾液酸基的随机乙烯基共聚物所进行的，该共聚物表明抑制血凝素结合(J.Am.Chem.Soc.，113，686，1991);或者通过在合适的结构骨架上用合适的间隔基安排多个糖基，以使糖基以其能够选择性地与靶结合的方式空间定向(例如参见J.Am.Chem.Soc.，113，5865，1991;ibid.，5865)可以从含有官能基(例如酰卤、羧酸、醇、硫醇、胺、醛、酮以及其他任何可与上述噁唑酮形成和连接反应相容的基团)的糖单元合成噁唑酮衍生的糖模拟结构，从而使糖与基本骨架连接，或者使糖以准确控制的方式沿着主链排列。下面概述了合成这些糖单元的例子。
单元1 (a)(COCl)2，DMSO，Et3N，CH2Cl2，-60℃(b)Ac2O，吡啶，CH2Cl2，室温单元2 (a)2-(2-羟乙基)-1，3-二噁烷，水杨酸银，THF，室温(b)HCl水溶液，THF，室温 2-(2-羟乙基)-1，3-二噁烷单元3 (a)(COCl)2，DMSO，Et3N，CH2Cl2，-60℃(b)Ac2O，吡啶，CH2Cl2，室温单元4 (a)2-(2-溴乙基)-1，3-二噁烷，THF，室温(b)HCl，THF，室温 2-(2-溴乙基)-1，3-二噁烷4.3.4.3.药效团模拟结构的合成控制天然配体或底物与受体或酶活性位点、核苷酸或糖结合的自然原理与控制非肽、非核苷酸和非糖化合物(竞争性抑制剂或激动剂)结合的原理相同。作为前导(lead)或原型的已知生物活性化合物的修饰，然后对其结构congers、同系物或类似物的合成和试验是开发新治疗剂的基本策略。该方法的几个优点是·与那些随机试验的化合物相比，这些改性衍生物更可能具有与原型最相似的生理性质。
·有可能得到超级药剂。
·经济的生产新药。
·可以建立结构-活性关系以助于进一步开发。
任何药物发现计划的目的是(a)获得在以下方面比原型具有更需要性质的药物，这些方面是药效、特异性、稳定性、药物持续时间、毒性、易于服用和生产成本;(b)发现赋予药物作用的分子的特征。术语药效团用于描述赋予该药物作用的这些关键特征。
存在几种可以使生物活性化合物(例如蛋白质或多肽)连接到固体载体(如树脂或玻璃表面)上的技术。这些连接的组合物显示出各种各样的抑制活性，暗示了连接分子保持其结合性质的能力，尽管部分损失了移动性。
有各种各样已知的一般性药效团，它们显示了特定的已知活性方式，例如干扰细菌胞壁的抗菌β-内酰胺;可以用作精神治疗剂或抗胆碱能剂的哌啶和哌嗪;和作为兴奋剂的黄嘌呤。下列一般反应式概述了在上述各种噁唑酮衍生的聚合物主链形成反应中所包括的药效团分子的合成。
1.合成DA-氨基(N-(4-氧代甲基)苄基)苄基-青霉素 2.合成4-羟基-N-(2-(1，3-二氧基)乙基)-4-苯基哌啶
在50℃，将溶于合适溶剂如甲醇/水或THF/水中的4-羟基-N-(2-(1，3-二氧基)-乙基)-4-苯基哌嗪(X mg，X mmol)的溶液与等摩尔量的0.5N HCl水溶液一起搅拌4小时。将反应混合物稀释于合适的溶剂如二氯甲烷或乙醚中，并用饱和NaHCO3水溶液萃取以中和酸，然后用盐水萃取。在旋转蒸发器上除去溶剂，得到固体(Xg，X%)。部分重结晶，得到分析样品。
3.合成5H-5-((1，3-二噁烷-2-基)-2-乙烯基)-二苯并[A，D]环庚烯 4.4能识别特定分子的噁唑酮衍生的大分子构建物的制备在本发明的具体方案中，噁唑酮衍生的分子块(blocks)可以用于构建能识别特定分子的新的大分子构件(“聪明的大分子”)。这种“聪明的大分子”可以用下列通式表示
P-C-L-R其中，R是能识别分子的构件;
L是连接子;
P是供作支持平台(platform)的大分子构件;
C是供作围绕P的涂层的聚合构件。
构件R可以是天然配体或生物配体-受体或其模拟结构，如上面所述的那些。
连接子L可以是化学键或上面所列连接构件之一，或亚单位(如氨基酸)序列，胺化酰亚胺单体，噁唑酮衍生链的原子等。
聚合覆盖层C可以通过共价键或“收缩环绕”与支持平台连接，即当表面进行涂覆聚合时所得到的这种结合是本领域专业人员众所周知的。该涂层的组成可以是1)厚度为10-50埃的薄交联聚合膜;
2)具有被控制的微孔率和可变厚度的交联聚合层;或3)被控制的微孔率的凝胶。当支持平台是如上所述的微孔性颗粒或膜时，该控制的微孔率的凝胶可以设计成完全填充支持平台的微孔结构。该聚合涂层可以按照本领域专业人员公知的方法，以控制的方式通过仔细控制各种反应参数来构建，这些参数是例如涂层交联的性质和程度、聚合引发剂、溶剂、反应物浓度和其他反应条件，例如温度、搅拌等。
支持平台P可以是直径(dp)为100埃至1000微米的薄膜材料、乳胶颗粒(dp0.1-0.2微米)、微孔珠(dp1-1000微米)、微孔膜、凝胶、纤维或连续的显微表面。这些可以是市售的聚合材料，例如二氧化硅、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、聚砜、琼脂糖、纤维素等，或合成的含噁唑酮，聚合物如下面所述的那些。
含有噁唑酮衍生结构的任何P、C、L或R组件是从含噁唑酮衍生结构前体的组件形式产生的。这种上述的多亚单位识别剂预期在开发靶向治疗剂、药物释放系统、佐剂、诊断剂、手征性选择剂、分离系统和剪裁的催化剂(tailored catalysts)方面是非常有用的。
本说明书术语“表面”、“底物”和“构件”是指上述P、与C连接的P或与C和L连接的P。
4.5手性链烯基吖内酯单体和聚合产物当用于链烯基吖内酯时，上面所讨论的吖内酯开环加成反应可以用于直接生产各种手性乙烯基单体。这些单体可以聚合或共聚以产生手性低聚物或聚合物，可以以进一步交联以产生手性珠、膜、凝胶、涂层或这些材料的复合物。
通过用合适的氨基链烯或其他不饱和亲核剂使手性2-乙烯基噁唑酮亲核开环，可以制备可用于产生手性可交联聚合物的其他有用的单体。
乙烯基聚合和聚合物交联技术是本领域公知的(参见例如US4981933)，并且可用于上述优选的方法中。
4.6从噁唑酮单元产的复合库(Combinatorial Libraries)如Merrifield和其他人所述(参见例如Barany，G.，Merrifield，R.B.，Solid Phase Peptide Synthesis，in The Peptides Vol.2，Gross E.，Meienhofer，J.eds.，p.1-284，Acad.Press，New York 1980;Stewart，J.M.，Yang，J.D.，Solid Phase Peptide Synthesis，2nd ed.，Pierce Chemical Co.，Rockford，Illinois 1984;Atherton，E.，Sheppard，R.C.，SolidPhase Peptide Synthesis，D.Rickwood & B.D.Hames eds.，IRL Press ed.Oxford U.Press，1989)，用相似于固相肽合成的方法可以容易地固体载体上进行上述的噁唑酮合成转化。由于噁唑酮衍生构件的组装是制成标准组件的，即得到一系列分子亚单位的组合，因此采用如Lam(K.S.Lam等人，Nature，354，82(1991))和Zuckermann(R.N.Zuckermann等人，Proc.Natl.Acad.Ser.USA，89，4505(1992);J.M.Kerr等人，J.Am Chem.Soc.115，2529(1993))所述的那些合适的固相化学合成技术可以容易地制备庞大的噁唑酮衍生低聚物构件的复合库。采用本领域已知的各种途径，可以对这些化合物库进行令人感兴趣的生物活性(例如与受体结合或与酶相互反应)筛选。对于“固相”库(即该库中的配体候选物保持与其合成用固体载体颗粒连接)，可以使用Lam的珠染色技术。该技术包括将配体-候选物受体(例如酶或令人感兴趣的细胞受体)用一种酶(例如碱性磷酸酶)标记，而标记用的酶的活性可以使颜色产生，从而使含有活性配体-候选物的库载体颗粒染色，而含有非活性配体-候选物的载体颗粒保持无色。染色的载体颗粒可以用物理方法从库上除去(例如用小镊子并借助显微镜进行显微操作)，并且在通过例如用8M盐酸胍洗涤从复合物中除去配体受体后，可用于对库中的生物活性配体进行结构鉴定。对于“溶液相”库，可以使用上述Zuckermann描述的亲合选择技术。
特别优选的一类复合库是编码的复合库，它包括合成独特的化学密码(例如寡核苷酸或肽)，该密码是容易译解的(例如通过使用传统的分析方法测序)，与合成该库的配体候选物平行。该密码构件充分描述了配体的结构，并且用于确定生物活性配体的结构特征，而这些配体的结构用传统的分析方法是难以或无法阐述的。目前已描述了构件复合库的编码图(例如参见S.Brenner和R.A.Lerner的Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89，5381(1992);J.M.Kerr等人的J.Am.Chem.Soc.115，2529(1993)。这些和其他有关的图将用于构建低聚物和其他从噁唑酮衍生的复合构件的编码合库。
在几篇出版物(包括上述那些)中已经描述了有关生产可筛选化合物库(例如有关发现药物)的复合化学能(power)。例如，采用Lam等人描述的“分裂固相合成”方法，将20个噁唑酮随机结合成五聚构件(其中该五聚物中的五个亚单位的每一个从噁唑酮中的一种产生的)，产生205＝3，200，000拟肽配体候选物库，每个配体候选物与一个或几个固相合成载体颗粒连接，并且每种这样的颗粒含有一种单一类型的配体候选物。仅在几天内就可以构建该库并进行生物活性筛选。这就是使用噁唑酮标准组件构建新候选分子的复合化学能力。
下面是用于构建噁唑酮化合物的随机复合库的许多方法之一;下面给出了将从氨基酸甘氨酸、甲基-乙基-甘氨酸和异丙基甲基甘氨酸衍生的三种噁唑酮随机结合，以产生27个通过琥珀酰基连接结构与载体连接的三聚结构的实例。
(1)将合适的固相合成载体，例如Merrifield氯甲基树脂分成三等份。
(2)在转化成酰化的叔丁酯衍生物后，将每一部分与上面所示的一种或其中一种甘氨酸偶合
＝聚苯乙烯R1-R2＝H，CH3，Cl2CH3，(CH3)2CH进行上述转化的条件是众所周知的，并且是如上述参考文献中所述的肽合成领域中常规使用的。
(3)用酸溶液如纯三氟乙酸(TFA)，或者优选用TFA和CH2Cl2的1∶1混合物处理每一部分氨基酰基树脂，以除去t-Bu保护基。如上所述用氯甲酸乙酯处理所得到的酰基氨基酸树脂，产生噁唑酮树脂。
(4)将三部分噁唑酮树脂充分混合，并将所得混合物分成三等份。
(5)采用上述条件将每一份该树脂与不同的以叔丁酯形式保护的甘氨酸偶合;如上所述将每一份树脂的酰胺产品除保护，并采用与氯甲酸乙酯的反应环合成为噁唑酮。
(6)将所得各份树脂充分混合，然后再分成三等份。
(7)将每份树脂与不同的甘氨酸偶合，所述甘氨酸含有以叔丁酯形式保护的羧基，并且如上所述用TFA将产品脱保护;将各份树脂混合，产生了含27种树脂珠的库，每种树脂珠含有单一一种通过琥珀酰基连接结构与载体连接的噁唑酮衍生的三肽类似物;通过酸解可以提供该连接结构以产生“溶液相”的肽(其N-末端是琥珀酰化的)库。
可以期望对该通式进行许多修饰，包括通过C-N键、使用二苯甲基载体直接连接配体候选物，这将使得通过酸解直接从载体上分离进一步研究用的配体候选物(“一个头、一个肽类似物合成”)。
以直接通过构件进行单元连接的这些化学现象的能力使我们具有了通过系统改变基本构件周围的构单元直接产生复合库的独特能力。下面例举了围绕下列芳基-杂环-脂环胺结构主题生产16种分子模型。
主题(Theme) 这可以通过下述方法进行，即通过2-苯基和2-(2-萘基)-5-噁唑酮(通过甘氨酸锂盐与芳基酰氯反应，然后在0℃与氯甲酸乙酯环合制备)与2-糠醛、3-糠醛、2-噻吩醛(thiophenal)和3-苯硫酚(thiophenyl)反应，产生4-位官能化的噁唑酮，然后4-(3-氨基丙基吗啉和1-(3-氨基丙基)-2-甲基吡啶开环加成，形成所示的加成物。上述过程可以如下所述通过在各个小瓶中进行反应(以使每个小瓶中含有一个纯的终产物)来完成1)将溶于无水苯(25ml/gm反应物)中的等摩尔量的噁唑酮和醛加热至75℃15分钟;2)将反应混合物冷却至10℃，并边搅拌边滴加胺;3)将该混合物再热至75℃20分钟;和4)真空除去溶剂，得到粗制的固体产品。
4.7噁唑酮衍生的糖肽模拟结构的设计和合成期望的多种与糖和多糖基本构件结合的噁唑酮衍生的构件，包括但不限于下列所述。
(1)采用上述设计与合成技术能够与糖和多糖受体结合的模拟天然肽配体的噁唑酮衍生的构件。
(2)与单糖、寡糖或多糖相互连接或者与能识别配体受体的其他结构连接的噁唑酮衍生的构件。
可以得到大量的合成上述糖的化学方法。糖化学技术描述了大量各种大小的、具有选择性保护的官能基的糖，它可以选择性地与噁唑酮和有关物质反应，产生所需的产物(参见Comprehemsive Organic Chemistry，Sir Derek Barton，Chairman of Editorial Board，Vol.5，E.Haslam，Ed.，pp.687-815;A.streitwieser，C.H.Heathcock，E.Kosower，Introduction to Organic Chemistry，4th Edition，MacMillan Publ.Co.，New York，pp.903-949.)例如，下面所示的Brigl′s酐可以使用公知的实验条件与未受阻的醇反应，产生β-葡糖苷。使用上述反应条件，例如存在或不存在Lewis(如EtOAc、二噁烷等)条件下，在合适的惰性有机溶剂中和酸催化剂如BF3存在下，可以使用除2位之外全部保护的所得糖打开合适的噁唑酮环。
相似地，通过随后在酸存在下与醇反应，以及采用糖化学领域众所周知的技术进行三苯甲基化作用，从D-葡萄糖与苯甲醛反应得到的糖可以容易地在1位和6位得到保护。如上所述，所得到的3位未保护的糖可以如上所述选择性地用于衍生所需的噁唑酮构件。
2，4-O-亚苄基-D-葡萄糖也可以通过含活性氨基取代基的糖，即氨基糖或多氨基糖，使合适的噁唑酮开环。例如，期望与胞壁酸进行如下的反应。
类似地期望用1-5当量的裁剪的噁唑酮处理如下所示的结构有用的ambecide巴龙霉素，以产生一系列新的结构，其中支链四糖骨架以几何定义方式支持了从噁唑酮衍生的拟肽结构。
巴龙霉素(3)用噁唑酮衍生结构件为配糖键替代物。
选择性保护除一个羟基之外的糖中的所有羟基，使得能够选择性地将该羟基氧化成羰基衍生物，然后可将其与亚甲基噁唑酮进行醇醛缩合反应，以产生链烯噁唑酮;然后可以通过例如糖的异头羟基使其开环，从而在脱保护之后形成新的糖。
4.8噁唑酮衍生的寡核苷酸模拟构件的设计和合成核苷酸与寡核苷酸合成技术已经提供了大量保护与活化的呋喃糖和其他预期在构建噁唑酮衍生的模拟结构中非常有用的中间体(Comprehensive Organic Chemistry，Sir Derek Barton，Chairman of Editorial Board，Vol.5，E.Haslam，Editor，pp.23-176)。
预期的大量的与核苷酸与寡核苷酸基结构结合的噁唑酮衍生构件，包括但不限于下列所述(1)对于合成含有肽噁唑酮衍生的连接构件(以替代天然寡核苷酸中所发现的磷酸二酯基)的寡核苷酸来说，下列方法是许多预期有用的方法之一。
(2)对于合成其中一个噁唑酮衍生的基团用于连接复合寡核苷酸衍生单位的构件来说，例如下面的方法预期是有用的。
实施例为了举例说明使用本发明噁唑酮衍生物所得到的结果，提供了下列实施例进行讨论，这些实施例并非是对本发明范围的任何限制，除非另外指明，所有份数和百分数均以重量计。
实施例1对映体纯的Oxfenacine的特征该实施例指导了用纯手性异构体氮杂内酯(S)-(-)-4-二氟甲基-4-苄基-2-乙烯基-5-噁唑酮(1)与(R)-和(S)-对羟基苯基甘氨酸的外消旋混合物进行开环反应产生非对映物共轭物(2)和(3)，如下所示
可以在正相二氧化硅上通过标准HPLC方法分离这些非对映体，以定量分析起始的对羟基苯基甘氨酸的对映体组成，从它可以产生酯。
当糖氧化过程被高脂肪用量抑制(如发生于局部缺血性心脏病中)时，对羟基苯基甘氨酸的(S)-异构体(oxfenacine)是促进糖氧化的有效治疗剂，它还是制备青霉素、羟氨苄青霉素和其他几种半合成抗菌素(包括头孢菌素)的重要手性中间体。Oxfenacine易于外消旋化，并且该实施例中所述的对其手性纯度的分析代表了有效开发与质量控制的工具。
外消旋对羟基苯基甘氨酸的拆分对羟基苯基甘氨酸的酯化边搅拌边向5ml0.4g已确定特征的4-羟基苯基甘氨酸对映体的立体异构体混合物在甲醇中的溶液中滴加0.3g(0.2ml)亚硫酰氨，并用冰浴使混合物的温度保持在10-20℃。在室温进行该反应1小时。在室温和吸气泵真空(10torr)下，在旋转蒸发器中除去甲醇，得到固体。将该固体溶于10ml去离子水中，并用0.88M氢氧化铵将pH调至9.2。然后在10℃搅拌该溶液1小时，过滤掉沉淀的固体酯混合物，用去离子水洗涤并在45℃真空干燥，得到0.41g产物(94%)。
开环加成将如上所述制备的0.181g(0.001mol)酯化4-羟基苯基甘氨酸溶于10ml无过氧化物的无水二噁烷中。向该混合物中加入0.251g(0.001mol)(S)-4-二氟甲基-4-苄基-2-乙烯基-5-噁唑酮，并将所得溶液加热回流2小时。旋转蒸发除去二噁烷，并分离0.43g(100%)淡黄色固体酰胺残余物。
HPLC分析制备浓度为7mg/ml的非对映体酰胺的二氯甲烷溶液。使用20μl回转阀注射系统将该溶液注射至DuPont Model 830液相色谱仪中，其上装有一个设在254nm的检测仪。在一个装有5-Spherisorb S5W硅胶的25cm×0.4cm不锈钢HPLC柱上，采用98/1/1环己烷/正丁醇/异丙醇流动相，以0.9ml/分钟的流速对该样品进行色谱。然后采用由一系列含不同比率的两种纯对映体的合成混合物制成的校准曲线对对映体酰胺共轭物进行定量。纯的L异构体从Schweizerhall Inc.购得。而纯的D异构体是从由MTMResearch Chemicals/Lancaster Synthesis Inc得到的市售D，L外消旋体、通过Clark，Phillips和Steer的方法(J.Chem.Soc.，Perkins Trans.I at475)制备的。
(S)-4-二氟甲基，4-苄基-2-乙烯基-5-噁唑酮 在室温，边搅拌边向在75ml无水丙酮中的13.46g(0.05mol)N-丙烯酰(S)-2-二氟甲基苯丙氨酸中加入5.43g(0.05mol)氯甲酸乙酯。然后用10分滴加7.0ml(0.05mol)三乙胺，并在室温搅拌该混合物直至气体发生停止(1.5小时)。过滤除去盐酸三乙胺，将滤饼在25ml丙酮中制浆并再次过滤。将合并的滤液在旋转蒸发器上浓缩至50ml，再次过滤，冷却至-30℃，过滤收集结晶产物，并真空干燥，得到10.05g(80%)(S)-4-二氟甲基-4-苄基-2-乙烯基吖内酯。
NMR(CDCl3);CH2＝CH-化学位移，在6ppm区的分裂模式和结构的整合率鉴定(integration ratios diagnostic for structure)。
FTIR(研糊(mull))在1820cm-1的强吖内酯CO带。
合成N-丙烯酰-(S)-2-二氟甲基苯丙氨酸边搅拌边向8.0g(0.2mol)氢氧化钠在100ml水中的溶液中加入21.5g(0.1mol)(S)-2-二氟甲基苯丙氨酸，后者是采用Kolb和Barth所述方法(Liebigs Ann，Chem.1668(1983))制备的，并在此温度下搅拌直至完全溶解。采用外部冷却保持温度在10-15℃，边搅拌边滴加9.05g(0.1mol)丙烯酰氯。加完后继续搅拌30分钟。保持温度在15℃，用10分钟向该溶液中加入10.3ml(0.125mol)浓盐酸。加完后再搅拌该反应混合物30分钟，冷却至0℃，过滤收集固体产物，用冰水充分洗涤并用橡胶档板压实。所得到的湿饼从乙醇/水中重结晶，得到18.8g(70%)N-丙烯酰-(S)-2-二氟甲基苯丙氨酸。NMR(CDCl3)从化学位移、CH2＝CH-分裂模式和积分比鉴定结构。
实施例2用氨基丙基二氧化硅制备手性色谱固定相开环形式的共轭物 在装有搅拌器、热浴、回流冷凝器和迪安-斯达克榻分水器的三颈瓶中将5.0g氨基丙基官能化的二氧化硅在100ml苯中制浆。将混合物加热至回流并共沸除去水。加入3.69g(0.01mol)(S)-4-乙基，4-苄基-2-(3′，5′-二硝基苯基)-5-噁唑酮，并将该混合物加热回流3小时。随后将混合物冷却，在Buechner滤器上收集二氧化硅并用50ml苯洗涤。该湿饼在100ml甲醇中再制成浆并再次过滤，总共四次。所得到的产品于60℃在30″真空炉中干燥，得到4.87g官能化的二氧化硅。将该结合相从甲醇中装入一个25cm×0.46cm的不锈钢HPLC柱上，并使用标准条件成功地用于分离一系列扁桃酸衍生物。
合成(S)-4-乙基，4-苄基-2-(3′，5′-二硝基苯基)-5-噁唑酮 在室温边搅拌边向在75ml无水丙酮中的3.87g(0.01mol)N-3，5-二硝基苯甲酰(S)-2-乙基苯丙氨酸中加入1.09g(0.01mol)氯甲酸乙酯。用10分钟滴加1.4ml(0.01mol)三乙胺，并在室温搅拌该混合物直至气体发生停止(1.5小时)。过滤除去盐酸三乙胺，并用25ml丙酮将该滤饼制浆，再次过滤。将合并的滤液在旋转蒸发器上浓缩至50ml，再次过滤，冷却至30℃，过滤收集结晶产物并真空干燥，得到2.88g(78%)(S)-4-乙基-4-苄基-2-(3′，5′-二硝基苯基)吖内酯。NMR(CDCl3)以频率和积分比测定结构。FTIR在大约1820cm-1的强吖内酯带。N-3，5-二硝基苯甲酰-(S)-2-乙基苯丙氨酸边搅拌边向在100ml水中的8g(0.2mol)氢氧化钠溶液中加入19.3g(0.1mol)(S)-2-乙基苯丙氨酸并冷却至约10℃，后者是采用Zydowsky，de Lara和Spanton所述的方法(55J.Org.Chem.5437(1990))从(S)苯丙氨酸和碘乙烷制备的。然后在此温度搅拌该混合物直至完全溶解。采用外部冷却保持温度在10-15℃，边搅拌边滴加23.1g(0.1mol)3，5-二硝基苯甲酰氯。加完后继续搅拌30分钟。保持温度在15℃，用10分钟向该溶液中加入10.3ml(1.25mol)浓HCl。在加入过程中形成了白色固体。加完后再搅拌该反应混合物30分钟，冷却至0℃，过滤收集白色固体，用冰水充分洗涤并用橡胶档板压实。所得到的湿饼从乙醇/水中重结晶，并在30″真空炉中于60℃干燥，产生27.1g(70%)N-3，5-二硝基苯甲酰(S)-2-乙基苯丙氨酸。
实施例3制备氨基丙基官能化二氧化硅的合成在一个装有特氟隆桨式搅拌器、温度计和立式冷凝器(设立式冷凝器通过一个克莱森接管装有一个迪安-斯达克榻分水器)的1升三颈圆底烧瓶中，向500ml甲苯中加入200g0.15MSpherosil(IBFCorporation)。搅拌该浆料，加热至140℃的浴温，并通过蒸馏共沸除去水，在迪安-斯达克榻分水器中收集。测量损失的甲苯体积，并通过加入增量的无水甲苯进行补偿。通过漏斗小心地加入125.0g3-氨基丙基三甲氧基硅烷，并在140℃的浴温将该混合物搅拌回流3小时。将反应混合物冷却至约40℃，并在Buechner滤器上收集所得到的官能化二氧化硅。然后将该二氧化硅用50ml甲苯洗涤两次，抽吸干燥，在250ml甲苯中再制浆，再过滤，在250ml甲醇中再制浆，并且再过滤，总共三次。在30″真空炉中将所得到的甲醇湿饼于60℃干燥，产生196.4g氨基丙基二氧化硅。
实施例4用氨基巯基官能化的二氧化硅和(S)-4-乙基-4-苄基-2-丙烯酰-5-噁唑酮的MICHAEL-加成产物使(S)-1-(1-萘基)乙基胺开环共轭以产生手性色谱固定相与(S)-(1)(1-萘基)乙胺形成共轭物
在装有搅拌器、热浴、回流冷凝器和迪安-斯达克榻分水器的三颈瓶中将10.0g(S)-4-乙基-4-苄基-2-(乙基硫丙基二氧化硅)-5-噁唑酮在100ml苯中制浆。将该混合物加热至回流，并共沸除去水。加入3.42g(0.02mol)(S)-(-)-(1-萘基)乙胺，并将该混合物加热回流6小时。然后将混合物冷却，在Buechner滤器上收集二氧化硅并用100ml苯洗涤。将该湿饼在100ml甲醇中再制浆并再过滤，总共四次。在30″真空炉中将产物于60℃干燥，得到9.72g官能化的二氧化硅。将该结合相从甲醇中装入一个25cm×0.46cm的不锈钢HPLC柱中，并采用根据Regis Chemical，Morton Grove，Ill.60053划分的色谱分类中所述的标准条件，成功地用于分离一系列pi受体胺衍生物(例如外消旋2-氨基-1-丁醇 α-甲基苄基胺的3，5-二硝基苯甲酰衍生物)。
通过巯基丙基二氧化硅进行MICHAEL加成
在一个装有特氟隆桨式搅拌器、温度计和立式冷凝器(该冷凝器通过一个克莱森接管装有一个迪安-斯达克榻分水器)的500ml三颈圆底烧瓶中，向200ml苯中加入20g巯基丙基二氧化硅。搅拌该浆料，加热至140℃的浴温，并通过蒸馏共沸除去水，在迪安-斯达克榻分水器中收集。测量损失的苯体积，并通过加入增量的无水苯进行补偿。加入6.88g(0.03mol)(S)-4-乙基，4-苄基-2-乙烯基-5-噁唑酮，并将该混合物搅拌回流16小时。然后将反应混合物冷却至约40℃。在Buechner滤器上收集所得到的官能化二氧化硅，用50ml苯洗涤，抽吸干燥，在100ml甲醇中再制浆并再过滤，总共四次。在30″真空炉中将所得到的甲醇湿饼于60℃干燥，产生19.45g噁唑酮-官能化的二氧化硅。
合成(S)-4-乙基-4′-苄基-2-丙烯酰-5-噁唑酮在室温，边搅拌边向在250ml无水丙酮中的24.7g(0.1mol)N-丙烯酰-(S)-2-乙基苯丙氨酸中加入10.9g(0.1mol)氯甲酸乙酯。用10分钟滴加14ml(0.1mol)三乙胺，并在室温搅拌该混合物直至气体发生停止(1.5小时)。过滤除去盐酸三乙胺，用50ml丙酮将该滤饼制浆并再次过滤。合并的滤液在旋转蒸发器上浓缩至150ml，再过滤，冷却至30℃，经过滤收集该结晶产物并真空干燥，得到19.5g(85%)(S)-4-乙基-4-苄基-2-乙烯酰-5-吖内酯。NMR(CDCl3)从化学位移、在6ppm区的CH2＝CH-分裂模式 积分比鉴定结构。FTIR (研糊)在1820cm-1区的强吖内酯CO带。
制备巯基丙基官能化的二氧化硅在一个装有特氟隆桨式搅拌器、温度计和立式冷凝器(该冷凝器通过一个克莱森接管装有一个迪安-斯达克榻分水器)的1升三颈圆底烧瓶中，向500ml甲苯中加入200g10u(80A)Exsil二氧化硅(Exmere Ltd.)。搅拌该浆料，加热至140℃的浴温，并通过蒸馏共沸除去水，在迪安-斯达克榻分水器中收集。测量损失的甲苯体积，并通过加入增量的无水甲苯进行补充。通过漏斗小心地加入110.0g3-巯基丙基三甲氧基二氧化硅，并在140℃的浴温将该混合物搅拌回流3小时。然后将反应混合物冷却至约40℃，在Buechner滤器上收集所得到的官能化二氧化硅。用50ml甲苯洗涤两次，抽吸干燥，在250ml甲苯中再制浆，再过滤，在250ml甲醇中再制浆，并再过滤，总共三次。在30″真空炉中将所得到的甲醇湿饼于60℃干燥，得到196.4g巯基丙基二氧化硅。
实施例5合成已知的人弹性蛋白酶抑制剂的模拟结构该实施例指导了以已知的N-三氟乙酰二肽analide抑制剂结构为基础合成竞争性人弹性蛋白酶抑制剂，参见例如107Eur.J.Biochem.423(1980);162 J.Mol.Biol.645(1982)及其中所引参考文献。
合成N-三氟乙酰-(S)-2-甲基亮氨酰-(S)-2-乙基苯丙氨酰对异丙基ANALIDE将0.135g(0.001mol)4-异丙基analine溶于最少量的合适溶剂如乙腈中，在冷却和搅拌条件下向该溶液中渐渐加入溶于最少量同样溶剂中的0.384g(0.001mol)2-(N-三氟乙酰-(S)-2-甲基亮氨酰)-(S)-4-甲基-4-苄基-5-噁唑酮。加完后使反应混合物恢复到室温，并在室温搅拌36小时。然后真空除去溶剂以产生基本定量产率的固体N-三氟乙酰-(S)-2-甲基亮氨酰-(S)-2-乙基苯丙氨酰analide，它适于用作人弹性蛋白酶的竞争性抑制剂。
2-(N-三氟乙酰-(S)-2-甲基亮氨酰)-(S)-4-甲基-4-苄基-5-噁唑酮在一个装有搅拌器、热浴、克莱森头、向下流的冷凝器、温度计和滴液漏斗的三颈圆底烧瓶中。将4.1g(0.01mol)N-三氟乙酰-(S)-2-甲基亮氨酰-(S)-2-甲基苯丙氨酸锂盐在50ml合适的溶剂如无水苯中制浆。该体系加热至65℃，用10分钟加入溶于10ml无水苯中的1.09g(0.01mol)氯甲酸乙酯。添加伴随着剧烈的气体发生，并将苯/乙醇共沸蒸馏。加完后继续加热30分钟。然后除去热浴并将此浆料再搅拌15分钟。经过滤小心地除去沉淀的氯化锂，并将湿饼用苯研制，再过滤。采用40℃的釜湿汽提合并的滤液，产生3.50g(90%)粗制噁唑酮。在-30℃从丙酮中重结晶纯化产物。FTIR(研糊)在1820cm-1区的强吖内酯CO带。
合成N-三氟乙酰-(S)-2-甲基亮氨酰-(S)-2-甲基苯丙氨酸在搅拌下将2.23g(0.01mol)2-三氟乙酰-(S)-4-甲基-4-异丁基-5-噁唑酮溶于最少量的合适溶剂如乙腈中，并在冷却条件下逐渐加溶解在最少量同样溶剂中的1.85g(0.01mol)(S)-2-甲基苯丙氨酸锂盐。在合适的溶剂如乙醇中，用1当量LiOH处理(S)-2-甲基苯丙氨酸(采用Zydoski等人的方法(55J.Org.Chem.5437(1990))从(S)-苯丙氨酸和碘甲烷制得)，然后真空除去溶剂得到该盐。加入锂盐后，使反应混合物温热至室温，并在室温搅拌36小时。然后真空除去溶剂得到接近定量产率的固体N-三氟乙酰-(S)-2-甲基亮氨酰-(S)-2-甲基苯丙氨酸锂盐。
合成2-三氟乙酰-(S)-4-甲基-4-异丁基-5-噁唑酮在室温将12.05g(0.05mol)N-三氟乙酰-(S)-2-甲基亮氨酸在100ml无水丙酮中搅拌，并加入5.43g(0.05mol)氯甲酸乙酯。用10分钟滴加7.0ml(0.05mol)三乙胺，并在室温搅拌该混合物直至气体发生停止(1.5小时)。过滤除去盐酸三乙胺，将该饼用25ml丙酮制浆并再次过滤。将合并的滤液在旋转蒸发器上浓缩至75ml，再过滤，冷却至-30℃，过滤收集该结晶产物，并真空干燥，得到10.6g(88%)(S)-4-甲基-4-异丁基-2-三氟乙酰-5-噁唑酮。FTIR(研糊)在1820cm-1区的强吖内酯CO带。
合成N-三氟乙酰-(S)-2-甲基-亮氨酸在搅拌下向在20ml水中的8g(0.2mol)氢氧化钠溶液中加入采用Kolb和Barth的方法(Liebig′s Ann.Chem.at 1668(1983))从D，L-亮氨酸甲酯盐酸盐制备的14.5g(0.1mol)(S)-2-甲基-亮氨酸，冷却至10℃，并在此温度搅拌该混合物直至完全溶解。采用外部冷却保持温度在10℃，在搅拌下滴加13.25g(0.1mol)三氟乙酰氯。加完后继续搅拌30分钟。保持温度在15℃，用10分钟向该溶液中加入10.3ml(0.125mol)浓盐酸。在添加过程中形成白色固体。加完后将该反应混合物再搅拌30分钟并冷却至0℃。过滤收集白色固体，用冰水充分洗涤并用橡胶档板压实。所得到的湿饼从乙醇/水中重结晶并真空干燥，得到17.4g(72%)N-三氟乙酰-(S)-2-甲基-亮氨酸，它直接用于该程序的随后步骤(上述)。
实施例6合成胃酶抑素模拟结构该实施例指导了合成已知天冬氨酰蛋白酶抑制剂-胃酶抑素的噁唑酮衍生模拟结构，它具有所示结构。该模拟结构适于用作由胃酶抑素抑制的蛋白酶的竞争性抑制剂。
N-异戊酰-(S)-2-甲基戊酰-(3S，4S)-statyl-(S)-2-甲基-丙氨酰-(3S，4S)-statine。
在标准脱保护条件下，通过用酸处理可以将如下所述制备的Boc-保护的锂盐同时转化成酸形式并脱保护。将5.17g(0.01mol)N-异戊酰-(S)-2-甲基衍生物加到100ml无水乙腈中，在室温搅拌，并在冷却下加入3.17g(0.01mol)缬氨酰-(S)-4-甲基-4-异丙基-5-噁唑酮。一旦加完即将混合物加热至回流，并保持回流1小时。真空汽提溶剂，得到定量产率的N-异戊酰-(S)-2-甲基缬氨酰-(3S，4S)-statyl-(S)-2-甲基丙氨酰-(3S，4S)-statine，它适于用作天冬氨酰蛋白酶(受胃酶抑素抑制的)的胃酶抑素模拟结构竞争性抑制剂(参见23 J.Med.Chem.27(1980)及其中所引用的参考文献)。NMR(d6DMSO)以化学位移、积分比和D2O交换试验鉴定结构。
N-Boc-(3S，4S)-statyl-(S)-2-甲基丙氨酰-(3S，4S)-statine锂盐。
在室温将如下制备的6.84g(0.02mol)Boc-保护的噁唑酮在100ml无水乙腈中搅拌，并在冷却条件下加入采用下述方法从statine制备的3.62g(0.02mol)(3S，4S)-statine锂盐。一旦加完即将混合物加热至回流，并保持回流1小时。然后真空汽提溶剂，得到定量产率的N-Boc-(3S，4S)-statyl-(S)-2-甲基丙氨酰-(3S，4S)-statine锂盐。
从市售氨基酸制备Boc-保护的(3S，4S)-statine，即[(3S，4S)-4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸]，采用标准肽合成方法与2-甲基丙氨酸偶合，并采用下述方法转化成锂盐。在室温将18.30g(0.05mol)该衍生物在150ml无水乙腈中搅拌，随后在搅拌下依次加入5.45g(0.05mol)氯甲酸乙酯和7.0ml(0.05mol)三乙胺，并在室温搅拌该混合物直至气体发生停止(1.5小时)。然后在旋转蒸发器上将该混合物汽提至干燥，残余物用100ml苯研制，过滤除去盐，将滤液在旋转蒸发器上再次汽提，得到16.4g(96%)粗制2-BOC-(3S，4S)-statyl-4，4-二甲基-5-噁唑酮。在-30℃从丙酮中重结晶得到分析纯物质。NMR(CDCl3)从化学位移和分裂图形鉴定结构。FTIR(研糊)在1820cm-1区显示了强吖内酯CO带。
N-异戊酰-(S)-2-甲基缬氨酰-(S)-4-甲基-4-异丙基-5-噁唑酮。
在室温将如下制备的13.46g(0.04mol)2-异戊酰-(S)-2-甲基缬氨酰-(S)-2-甲基缬氨酸锂盐在150ml无水乙腈中搅拌。在搅拌下依次加入4.36g(0.04mol)氯甲酸乙酯和5.6ml(0.04mol)三乙胺，在室温搅拌该混合物直至气体发生停止(1.5小时)。在旋转蒸发器上将该混合物汽提至干燥，残余物用100ml苯研制，过滤除去盐，并将滤液在旋转蒸发器上再次汽提，得到12g(96%)粗制N-异戊酰-(S)-2-甲基缬氨酰-(S)-4-甲基-4-异丙基-5-噁唑酮。在-30℃从丙酮中重结晶得到分析纯的物质。NMR(CDCl3)从化学位移和分裂模式鉴定结构。FTIR(研糊)在1820cm-1区显示了强吖内酯CO带。
N-异戊酰-(S)-2-甲基缬氨酰-(S)-2-甲基缬氨酸锂盐在室温下将通过下述方法从(S)-2-甲基缬氨酸制备的6.85g(0.05mol)(S)-2-甲基缬氨酸锂盐在150ml无水乙腈中搅拌，并在冷却条件下分批加入如下制备的9.93g(0.05mol)噁唑酮。一旦加完即将混合物加热至回流，并保持回流1小时。真空汽提溶剂，得到98%产率的N-异戊酰-(S)-2-甲基缬氨酰-(S)-2-甲基缬氨酸锂盐。该盐直接用于下一步骤。
2-异戊酰-(S)-4-甲基-4-异丙基-5-噁唑酮通过Kolbe和Barth所述的方法(Liebigs Ann.Chem.at 1668(1983))从(S)-缬氨酸制备-2-(S)-甲基缬氨酸，并采用标准酰化方法用异戊酰氯使之酰化以产生N-异戊酰-(S)-甲基缬氨酸，后者随后在乙醇中用1当量LiOH处理，然后真空除去溶剂，以产生N-异戊酰-(S)-甲基缬氨酸锂盐。在室温将22.3g(0.1mol)该锂盐在150ml无水乙腈中搅拌，在搅拌条件下依次加入10.9g(0.01mol)氯甲酸乙酯和14ml(0.1mol)三乙胺，并在室温搅拌该混合物直至气体发生停止(1.5小时)。然后在旋转蒸发器上将该混合物汽提至干燥，用150ml苯研制，过滤除去盐，并在旋转蒸发器上将滤液再次汽提，得到17.4g(85%)粗制2-异戊酰-(S)-4-甲基-4-异丙基-5-噁唑酮。在-30℃从丙酮中重结晶得到分析纯的物质。FTIR(研糊)在1820cm-1区显示了强吖内酯CO带。NMR(CDCl3)从化学位移和分裂模式鉴定结构。
实施例7合成HIV蛋白酶模拟抑制剂该实施例指导了HIV蛋白酶竞争性抑制剂的合成，该合成是以在已知底物易切割位置中的战略性重要位置插入手性吖内酯残基为基础的，该底物为Ac-Ser-Leu-Asn-Phe-Pro-Ile-ValOMe。参见例如33J，Med.Chem.1285(1990)和其中所引用的参考文献。
将采用标准肽合成技术制备的0.341g(1mmol)HN-(L)-Pro-(L)-Ile-(L)-ValOMe溶于最少量的DMF中。向该混合物中加入上述0.229g(1mmol)2-丙烯酰-(S)-4-乙基-4-苄基-5-噁唑酮，并在室温搅拌该混合物直至Michael加成反应进行完成(通过TLC监测)。然后加入采用标准肽保护与偶合化学(参见例如J.Med.Chem.1285(1990)和其中所引用的参考文献)从BOC-保护的D-氨基酸制备的0.393g(1mmol)MeO-D-Ser(Bzl)-D-Leu-D-Asn-NH2，并将混合物加热至60℃，在室温再搅拌12小时。高真空除去DMF，通过标准C18反相色谱纯化残余物，得到保护的肽。随后采用标准肽脱保护技术除去侧链保护基，得到产物MeO-D-Ser-D-Leu-D-Asn-NH-CO-(S)-Phe-[Me]-NH-COCH2-CH2-L-N-Pro-L-Ile-L-Val-OMe，它适于用作HIV蛋白酶的竞争性抑制剂。
实施例8合成HIV蛋白酶模拟抑制剂该实施例指导了另一种HIV蛋白酶竞争性抑制剂的合成。在此例中，苯基取代基被尿嘧啶衍生物替代。
采用标准肽偶合方法，将如下所述制备的0.82g(1mmol)尿嘧啶衍生物通过游离脯氨酸羧酸基偶合，得到0.244g(1mmol)Ile-Val-OMe。通过标准C18反相色谱纯化该产物，得到保护的肽。然后采用标准脱保护技术除去Bzl侧链保护基，得到上面所示的产物，该产物适于用作HIV蛋白酶的竞争性抑制剂。
将0.47g(1mmol)(S)-(S)-脯氨酸乙烯基吖内酯Michael加成物溶于最少量的DMF中。然后加入通过标准肽合成技术(参见例如，33 J.Med.Chem.1285(1990)和其中所引用的对比文献)从BOC-保护的氨基酸制备的0.488g(1mmol)MeO-D-Ser-(Bzl)-D-Leu-D-Asn-NH2，将混合物加热至60℃并在室温搅拌12小时。然后高真空除去DMF，得到0.95g粗制产物。
将2.33g(5mmol)L脯氨酸溶于最少量的DMF中，加入1.75g(5mmol)外消旋尿嘧啶官能化的噁唑酮，并在室温搅拌混合物直至Michael加成反应进行完全(通过TLC监测)。在高真空下除去DMF，并通过标准正相色谱纯化非对映的混合物，得到所需的(S)-(S)-Michael加成物。
将3.69g(0.01mol)外消旋N-丙烯酰-2-甲基-(3′-甲基尿嘧啶)-5′-丙氨酸与50ml无水丙酮搅拌，并加入1.09g(0.01mol)氯甲酸乙酯。用10分钟滴加1.4ml(0.01mol)三乙胺，并在室温搅拌该混合物直至气体发生停止(1.5小时)。过滤除去盐酸三乙胺，用20ml丙酮将滤饼制浆，并再过滤。将合并的滤液在旋转蒸发器上浓缩至50ml，冷却至30℃，过滤收集结晶产物，并真空干燥，得到外消旋的4-(2-甲基-5′-[3′-甲基尿嘧啶])-4-甲基-2-乙烯基吖内酯。
在搅拌条件下，向在100ml水中的4.0g(0.1mol)氢氧化钠溶液中加入17.15g(0.05mol)外消旋2-(3′-甲基尿嘧啶)-5′-甲基丙氨酸乙酯。搅拌混合物直至完全溶解，然后冷却到10℃。采用外部冷却保持温度在10-15℃，加入0.05g2，6-二叔丁基-对甲酚作为聚合抑制剂，然后在搅拌条件下滴加4.52g(0.05mol)丙烯酰氯。保持温度在15℃，用10分钟向该溶液中加入5.7ml(0.0625mol)浓盐酸。加完后再搅拌反应混合物30分钟，冷却至0℃，过滤收集固体产物，用冰水充分洗涤，并用橡胶档板压实。所得湿饼于乙醇/水中重结晶，用6NHCl使该湿饼水解，得到12.91g(70%)外消旋N-丙烯酰-(3′-甲基尿嘧啶)-5′-甲基丙氨酸。
在0℃和同样的溶剂中，在搅拌条件下向氢氧化钾细粉和催化量(0.01当量)的相转移剂C6H5CH2NEt3Cl的混合物中加入在最少量二氯甲烷中的20.5g(0.1mol)Schiff碱和17.4g(0.1mol)3-甲基-5-氯甲基尿嘧啶，其中Schiff碱是根据0′Donnell等人的方法(23 Terahedron Lett.4259(1982))从丙氨酸乙酯和苯甲醛制备的。加完后在10℃搅拌该混合物直到原料消耗完(约2小时)。在0℃用1N HCl/Et2O温和酸解该粗产品3小时，水溶液后处理后得到29.5g(86%)外消旋α-甲基氨基酸酯。
合成3-甲基-5-氯甲基尿嘧啶A.将74.08g(1mol)N-甲基脲与216.2g(1mol)乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯一起在122℃加热24小时，然后在170℃加热12小时，从乙酸乙酯中重结晶后得到产率为35%的3-甲基尿嘧啶-5-甲酸乙酯。
B.用10%NaOH使30g3-甲基尿嘧啶-5-甲酸乙酯皂化，经常规操作和从乙酸乙酯中重结晶后，得到92%产率的游离酸。
C.在260℃将20g3-甲基尿嘧啶-5-甲酸乙酯脱羧化，得到定量产率的3-甲基尿嘧啶。
D.采用标准氯甲基化条件，用HCl和CH2O处理3-甲基尿嘧啶-5-甲酸，经常规操作并从乙酸乙酯中重结晶后，得到52%产率的3-甲基-5-氯甲基尿嘧啶。
实施例9制备手性交联共轭物单体在搅拌下，向用冰浴冷却到0℃的在75ml二氯甲烷中的1.14g(0.02mol)烯丙胺溶液中分批加入上述实施例3.3.3中制备的4.59g(0.02mol)(S)-4-乙基，4-苄基-2-乙烯基-5-噁唑酮。15分钟后使混合物温热至室温，然后在室温搅拌4小时。在旋转蒸发器上吸气真空汽提溶剂，得到5.7g粗制单体(经NMR和FTIR分析鉴定)。该产品从乙酸乙酯中重结晶，得到白色结晶纯单体，它适用于制造手性分离用的交联手性凝胶、珠、膜和复合材料。
实施例10适用于分离和纯化5-羟色胺结合受体的共轭物的合成在装有磁搅拌器和干燥管(内装Drierite)的一只干燥圆底烧瓶中将28.6g(0.1mol)分子筛干燥的十八烷硫醇和13.9g(0.1mol)2-乙烯基-4，4′-二甲基吖内酯混合，并在冰浴中冷却。1小时后使该混合物恢复至室温并保持在室温4天。将产物溶于250ml合适的溶剂中，该体系在冰浴中冷却，并用30分钟加入在250ml同样溶剂中的冷却的17.62g(0.1mol)5-羟色胺溶液。该反应混合物用2小时恢复到室温，并在室温再搅拌4小时。然后冷冻干燥除去溶剂，得到60g该衍生物，它适于用作稳定和分离5-羟色胺结合膜受体蛋白质的配体。
实施例11适用于分离和纯化吗啡受体的共轭物的合成向溶于50ml合适溶剂如苯中的0.285g(0.001mol)去甲可待因(Ⅰ)的溶液中加入在10ml同样溶剂中的0.139g(0.001mol)4，4′-二甲基乙烯基吖内酯(Ⅱ)的溶液。所得溶液加热至70℃，并在此温度保持10小时。在此时间终点，真空除去溶剂，得到0.42gMichael加成物(Ⅲ)。在0℃和氮覆盖下，在搅拌条件下用30分钟向在50ml水与合适溶剂如丙酮的1∶1混合物中的0.23g(0.0005mol)lucifer yellow-CH(Ⅳ)中分批加入该加成物(0.21g，0.0005mol)，调节pH至7.5。在0℃搅拌该反应混合物1小时，然后使其恢复至室温。在室温和氮覆盖下搅拌该混合物7天。真空除去溶剂并冻干除去水，得到产物(Ⅴ)。(Ⅴ)适于用作研究结合吗啡及其衍生物的受体蛋白的探针。
实施例12适用于分离和纯化结合CIBACRON BLUE蛋白质的共轭物的合成向在100ml合适溶剂如苯中的4.03g(0.01mol)搅拌着的巯代胆固醇溶液中加入在10ml同样溶剂中的1.39g(0.01mol)2-乙烯基-4，4′-二甲基-5-吖内酯溶液。将该混合物加热至70℃并在此温度搅拌4小时。真空下完全除去溶剂，并将产物(Ⅵ)再溶解于200ml二甲基甲酰胺中。该溶液在冰浴中冷却，用30分钟加入如下所述制备的、溶于250mlDMF和100ml三乙胺中的8.5g(0.01mol)Cibacron Blue衍生物(Ⅶ)。在冷却下将反应混合物搅拌1小时，使其恢复至室温并搅拌12小时。然后在0℃将该混合物加至在水中的1升25%NaCl中;然后在搅拌和冷却条件下加入100ml10M盐酸，过滤收集蓝色沉淀，在1升水中再制浆，并再次过滤。该萃取方法重复两次以上。在30″真空炉中将产物(Ⅷ)于60℃真空干燥。产物(Ⅷ)适用于插入和定位Cibacron Blue官能度，它是细胞膜中广泛的多方面亲合识别配体，用于研究透膜过程，包括与染料功能结合的蛋白质。
制备Cibacron Blue衍生物(Ⅷ)在40℃和搅拌条件下，将40.0g(0.05mol)Cibacron BlueF3GA溶于1升DMF中。在搅拌下向该溶液中加入26.5g(0.23mol)六亚甲基二胺，然后加入4.0g(0.05mol)吡啶。将反应混合物搅拌过夜，通过加入80ml10M盐酸和940gNaCl调节pH至2.0。加入3.5升水以沉淀改性的染料。将该混合物搅拌1小时，过滤收集该染料。滤饼再用3.5升水(pH2.0)洗涤，并在30″真空炉中于70℃真空干燥，得到34.0g氨基官能化的染料(Ⅶ)。
实施例13适用于分离和纯化β-N-乙酰葡糖酰胺酶的光反应性共轭物的合成在搅拌下将3.63g(0.01mol)2-乙酰氨基-2-脱氧-1-硫-β-D-吡喃葡糖-3，4，6-三乙酸酯(triacetate)(Ⅸ)和1.39g2-乙烯基-4，4′-二甲基吖内酯溶于100ml合适的溶剂中，加热至70℃并在此温度搅拌12小时。在此时间终点将该混合物冷却至室温，并在冷却和搅拌下用30分钟加入溶于50ml同样溶剂中的1.53g(0.01mol)多巴胺。使温度回升至室温并将该反应混合物搅拌过夜。然后冷冻干燥除去溶剂，产生6.5g产物(Ⅹ)，该产物适用于研究β-N-乙酰葡糖酰胺酶和有关的相似特性的蛋白质，因为糖官能度可以与这些蛋白质结合(参见350Biochim.Biophys.Acta.437(1974))。该多巴胺连接的儿茶酚功能是显影剂，能够通过常规技术手段照相放大。
实施例14合成蛋白激酶的配体在室温与合适的0.5ml溶剂中将100mg蛋白激酶天然结合肽配体PK(5-24)20聚物的半胱氨酸变体与7mg2-乙烯基-4，4′-二甲基吖内酯一起振摇6天，该变体是通过标准肽合成技术合成的，即Cys-Thr-Tyr-Ala-Asp-Phe-Ile-Ala-Ser-Gly-Arg-Thr-Gly-Arg-Arg-Asn-Ala-Ile-His-Asp(参见，253Science 414(1991))。在此阶段终止时加入在0.5ml水中的23mg Lucifer YellowCH，并且在室温振摇该混合物6小时。冷冻干燥除去溶剂，得到130mg双官能加成物(Ⅺ)，它适于用作用于竞争性地提高竞争性配体对蛋白激酶和结构相似蛋白的结合亲合性的配体。
实施例15合成4-亚甲基(Methylenyl)-5-噁唑酮衍生的二聚噁唑酮低聚物
将在乙腈(200ml)中的6-苯甲酰氨基嘌呤(23.9g，0.10mole)和二异丙基乙胺(14.22g，0.11mole，19.16ml)溶液在0℃冷却，同时滴加4-氯丁醛(15.26g，0.10mole)。在室温搅拌该混合物12小时，过滤除去盐酸二异丙基乙胺。真空浓缩滤液并从乙酸乙酯中重结晶，得到白色粉状结晶的产物(22.37g，0.063mole，63%)。
将该物质溶于甲醇(400ml)中，向其中加入水(25ml)和对甲苯磺酸(0.5g)。将混合物加热回流以消耗乙缩醛。真空浓缩反应混合物，将残余物在THF和碳酸氢钠水溶液(10% w/v，300ml)之间分配。用THF萃取水相，干燥(饱和NaCl水溶液，MgSO4)合并的有机相，过滤并浓缩，重结晶后得到6-苯甲酰氨基-9-(4-氧丁基)嘌呤(16.38g，0.053mole，84%)。
向在苯(20ml)中的2-苯基-5-噁唑酮(1.61g，10mmol)和6-苯甲酰氨基-9-(4-氧丁基)嘌呤(3.09g，10mmol)溶液中加入三乙胺(0.101g，1.0mmol)。将所得混合物加热至50℃10分钟，并且在冷却至室温后真空除去溶剂。将残余的糊状物质用乙醇研制，得到一种固体，然后将该固体从乙醇中重结晶，得到米色晶状噁唑烷酮连接的苯甲酰腺嘌呤(2.84g，63%)。
向腺嘌呤基噁唑酮(4.52g，10mmol)和10%披钯炭(106mg，1mol%)在乙酸乙酯(100ml)中的悬浮液中通入干燥的氢气，直至环外亚甲基全部还原(1当量)。通过砖薄土层过滤除去催化剂，并浓缩滤液。将残余物溶于四氢呋喃(100ml)中，并加入NaOH水溶液(1.0M，100ml)、四正丁基氢氧化铵(0.26g，1.0mmol)和奎宁(0.324g，1.0mmol)。将该混合物在0℃冷却，同时加入碘甲烷(3.53g，25mmol，1.55ml)。搅拌该混合物直至噁唑酮彻底烷基化。分离有机相并用乙醚(2×100ml)萃取水相。干燥(饱和NaCl水溶液，MgSO4)合并的有机相并浓缩，得到固体(4.98g)，将其进行色谱得到4-(4-苯甲酰腺嘌呤基丁基)-4-甲基-5-噁唑酮(3.87g，8.27mmol，83%)。
将4-(4-苯甲酰腺嘌呤基丁基)-4-甲基-5-噁唑酮(3.87g，8.27mmol)溶于甲醇(100ml)中，并加入甘氨酸锂盐(1.01g，12.41mmol)。该混合物在50℃温热3小时。开环反应完成后加入水(100ml)，并用稀盐酸酸化至pH＝5.0。真空浓缩所得溶液并将固体溶于添加有小百分数乙酸乙酯的苯中。在冰浴中冷却该溶液，同时加入氯甲酸乙酯(1.31g，12.41mmole，1.18ml)和三乙胺(1.26g，12.41mmole，1.32ml)。气体发生停止后，吸滤除去盐并真空浓缩滤液。残余物从乙醇中重结晶，得到79%产率的2-(5-苯甲酰腺嘌呤基-2-苯甲酰氨基(benzamidoyl)-2-甲基戊基)-5-噁唑烷酮(4.54g，8.58mmol)。
向4-苯甲酰氨基嘧啶酮(21.5g，0.10mole)和二异丙基乙胺(14.22g，0.11mole，19.16ml)在乙腈(200ml)中的冰冷却溶液中滴加4-氯丁醛(15.26g，0.10mole)。除去冰浴，将混合物在室温搅拌过夜。过滤除去盐并真空除去溶剂，然后从乙酸乙酯中重结晶，得到所需产物(23.8g，0.072mole，72%)。
向溶于甲醇(400ml)中的该乙缩醛溶液中加入对甲苯磺酸(0.5g)和水(25ml)，将该混合物回流以消耗乙缩醛。真空浓缩反应混合物，并将残余物在THF和碳酸氢钠水溶液(10% w/v，300ml)之间分配。用THF萃取合并的水相。干燥(饱和NaCl水溶液，MgSO4)合并的有机相，过滤并浓缩，重结晶后得到4-苯甲酰氨基-1-(4-氧丁基)嘧啶酮(16.38g，0.053mole，84%)。
将4-苯甲酰氨基-1-(4-氧丁基)嘧啶酮(0.57g，2.0mmol)、预先制备的2-(5-(苯甲酰腺嘌呤基)-2-苯甲酰氨基-2-甲基戊基)-5-噁唑烷酮(1.06g，2.0mmol)和三乙胺(138ml，10mg，0.1mmol作为催化剂)在苯(20ml)中的溶液在50℃温热2小时，以消耗原料。真空除去溶剂，然后用乙醇研制，从乙醇中重结晶，得到产物(0.99g，1.39mmol，70%)。
向腺嘌呤基噁唑酮(0.99g，1.39mmol)和10%披钯炭(15mg，1mol%)在乙酸乙酯(15ml)中的悬浮液中通入干燥的氢气，直至环外亚甲基全部还原(1当量)。经硅藻土垫过滤除去催化剂，并浓缩滤液。将残余物溶于四氢呋喃(15ml)中，并加入NaOH水溶液(1.0M，15ml)、四正丁基氢氧化铵(4mg，0.15mmol)和奎宁(45mg，0.15mmol)。将混合物在0℃冷却，同时加入碘甲烷(0.49g，3.5mmol，0.22ml)。搅拌该混合物直至噁唑酮彻底烷基化。分离有机相，用乙醚(2×20ml)萃取水相。干燥(饱和NaCl水溶液，MgSO4)合并的有机相并浓缩，得到固体(1.23g)，将其进行色谱得到2-(5-(苯甲酰腺嘌呤基)-2-苯甲酰氨基-2-甲基戊基)-4-(4-苯甲酰胞苷基丁基)-4-甲基-5-噁唑烷酮(0.87g，1.2mmol，86%)。
将2-(5-(苯甲酰腺嘌呤基)-2-苯甲酰氨基-2-甲基戊基)-4-(4-苯甲酰胞苷基丁基)-4-甲基-5-噁唑烷酮(0.87g，1.2mmol)和甘氨酸锂盐(150mg，1.8mmol)在甲醇中的溶液在50℃温热3小时。开环反应完成后加入水(10ml)，并用稀HCl酸化至pH＝5.0。真空浓缩所得溶液，将固体溶于添加有小百分数乙酸乙酯的苯中。在冰浴中冷却该溶液，同时加入氯甲酸乙酯(190mg，1.8mmole，0.17ml)和三乙胺(183mg，1.8mmol，0.19ml)。3小时后吸滤除去盐，并真空浓缩滤液。残余物从乙醇中重结晶，得到62%产率的2-(2-(5-(苯甲酰腺嘌呤基)-2-苯甲酰氨基-2-甲基戊酰氨基)-2-(4-苯甲酰胞苷基)-2-甲基戊基)-5-噁唑烷酮(585mg，0.74mmol)。
该Erlenmeyer产物也可以不还原，以提供另一种存在识别基的骨架。鉴于由此提供了“扁平的”结构，它还将提供那些基团不同的空间占位与表象(presentation)。下面所示为提供该分子胚胎(seminal)单位的实验程序。
将腺嘌呤基噁唑酮(2.84g，6.3mmol)溶于甲醇(10ml)中并加入甘氨酸锂盐(0.77g，9.45mmol)。将混合物在50℃温热3小时。开环反应完成后加入水(100ml)，并用稀HCl酸氏至pH＝5.0。真空浓缩所得到溶液，并将固体溶于添加有小百分数乙酸乙酯的苯中。将该溶液在冰浴中冷却，同时加入氯甲酸乙酯(1.03g，9.45mmole，0.9ml)和三乙胺(0.96g，9.45mmol，1.32ml)。在气体发生停止后吸滤除去盐，并真空浓缩滤液。残余物从乙醇中重结晶，得到67%产率的噁唑烷酮(2.12g，4.24mmol)。
将4-苯甲酰氨基-1-(4-氧丁基)嘧啶酮(0.57g，2.0mmol)、预先制备的噁唑烷酮连接的苯甲酰腺嘌呤(1.18g，2.0mmol)和三乙胺(138ml，10mg，0.1mmol作为催化剂)在苯(20ml)中的溶液于50℃温热2小时，以消耗原料。真空除去溶剂，然后用乙醇研制，从乙醇中重结晶，得到产物(0.90g，1.16mmol，58%)。
将该产物溶于甲醇(15ml)中并加入甘氨酸锂盐(0.14g，1.74mmol)处理。该混合物在50℃温热3小时。开环反应完成后加入水(10ml)，并用稀HCl酸化至pH＝5.0。真空浓缩所得溶液，将固体溶于添加有小百分数乙酸乙酯的苯中。该溶液在冰浴中冷却，同时加入氯甲酸乙酯(189mg，1.74mmole，165ml)和三乙胺(176mg，1.74mmol，242ml)。在气体发生停止后吸滤除去盐，并真空浓缩滤液。该残余物从乙醇中重结晶，得到51%产率的噁唑烷酮(493mg，0.59mmol)。
实施例16合成糖模拟结构Ⅰ (a)(COCl)2，DMSO，Et3N，CH2Cl2，-60℃(b)Ac2O，吡啶，CH2Cl2，室温向三颈圆底烧瓶中加入5ml合适的溶剂如CH2Cl2和337ml(3.9mmol，1.2当量)草酰氯。搅拌该溶液并在-60℃冷却，与此同时迅速滴加在5ml二氯甲烷中的460ml(505mg，6.5mmol，2当量)DMSO。5分钟后，保持温度在-60℃用10分钟滴加化合物1(1g，3.23mmol，1.0当量)。再过15分钟后，滴加三乙胺(4.5ml，32.3mmol，10当量)，同时保持温度在-60℃。继续搅拌5分钟，此后将混合物温热至室温并加入水。分离水层并用某种极性溶剂如乙酸乙酯萃取。合并有机层，用1%HCl洗涤直至其不再是碱性的，再用饱和NaCl洗涤，并用无水MgSO4干燥。旋转蒸发浓缩滤液，得到醛2(900mg，91%)。
向在吡啶(1.32ml，16.3mmol，10当量)中的醛2(500mg，1.63mmol)中加入乙酸酐(996mg，9.8mmol，6当量)。将反应混合物在蒸汽浴上加热6小时。减压除去过量的吡啶、乙酸酐和乙酸。所得残余物经柱层析纯化，得到纯产物3(758mg，95%)。
实施例17合成糖模拟结构Ⅱ (a)2-(2-羟乙基)-1，3-二噁烷，水杨酸银，THF，室温(b)HCl水溶液，THF，室温 2-(2-羟乙基)-1，3-二噁烷向在合适溶剂如THF(5ml)中的化合物4(500mg，0.98mmol)中加入水杨酸银(265mg，1.08mmol，1.1当量)。在室温10分钟后，向该混合物中加入2-(2-羟基乙基)-1，3-二噁烷(130mg，0.98mmol，1.0当量)。在室温搅拌该反应混合物2小时。向反应混合物中加入1N NCl水溶液(5ml)，并继续搅拌30分钟。然后向反应混合物中加入水。用乙酸乙酯萃取水相几次。合并的有机提取物用饱和NaCl水溶液萃取，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。用柱层析纯化，得到纯产物5(483mg，90%)。
实施例18合成糖模拟结构Ⅲ (a)(COCl)2，DMSO，Et3N，CH2Cl2，-60℃(b)Ac2O，吡啶，CH2Cl2，室温向三颈圆底烧瓶中加入10ml合适的溶剂如CH2Cl2和540ml(6.2mmol，1.2当量)草酰氯。搅拌该溶液并在-60℃冷却，与此同时迅速滴加在5ml二氯甲烷中的740ml(810mg，10.4mmol，2当量)DMSO。5分钟后，保持温度在-60℃用10分钟滴加化合物6(1g，51.8mmol，1.0当量)。再过15分钟后滴加三乙胺(7.2ml，51.8mmol，10当量)，同时保持温度在-60℃。继续搅拌5分钟，此后使混合物温热至室温并加入水。分离水层并用某些极性溶剂如乙酸乙酯萃取。合并有机层，用1%HCl洗涤直至其不再是碱性，再用饱和NaCl洗涤，并用无水MgSO4干燥。旋转蒸发浓缩滤液，得到醛7(890mg，90%)。
向在吡啶(3.4ml，42mmol，10当量)中的醛7(800mg，4.2mmol)中加入乙酸酐(3g，29.3mmol，7当量)。在室温搅拌反应混合物12小时。减压除去过量的吡啶、乙酸酐和乙酸。残余物经柱层析纯化，得到所需产物8(1.48g，88%)。
实施例19合成糖模拟结构Ⅳ 向在合适溶剂如CH2Cl2(5ml)中的胺6(500mg，2.59mmol)中加入TMSCl(1.55g，14.2mmol，5.5当量)，然后加入三乙胺(2.9ml，20.7mmol，8当量)。在室温搅拌反应温合物6小时。加入水终止反应。有机层用水和饱和NaCl洗涤，并用无水MgSO4干燥。旋转蒸发浓缩滤液，得到甲硅烷基化产物9(1.3g，91%)。
向在合适溶剂如THF(8ml)中的化合物9(1g，1.8mmol)中加入2-(2-溴乙基)-1，3-二噁烷(387mg，1.98mmol，1.1当量)。在室温2小时后，向反应混合物中加入1NHCl水溶液(10ml)，并在室温再继续搅拌30分钟。向反应混合物中加入水。用乙酸乙酯萃取水相几次。合并的有机提取物用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。经柱层析纯化，得到纯产物10(400mg，89%)。
实施例20合成DA-氨基-(N-(4-(氧代甲基)苄基)苄基-青霉素 合成Dα-氨基-(N-(4-(氧代甲基)苄基)苄基-青霉素将溶于合适溶剂如甲醇/水或THF/水(100ml)中的Dα-氨基-(N-(4-(二乙氧基甲基)苄基)苄基-青霉素甲酯(32.6g，58.7mmol)与等摩尔量的0.5N HCl水溶液一起在50℃搅拌4小时。将溶剂蒸发/冻干，得到固体(29.5g，99%)。部分重结晶，得到分析用样品。
合成Da-氨基-(N-(4-(二乙氧基甲基)苄基)苄基-青霉素甲酯在惰性气氛如氩或氮气氛下，搅拌在无水溶剂如THF或甲醇(400ml)中的Da-氨基苄基青霉素甲酯(36.3g，99.9mmol)，在树脂支持的强酸如Nafion存在下，从在无水甲醇溶液中的D(-)-a-氨基苄基青霉素的反应合成)和4-(二乙氧基甲基)苯甲醛(21.2g，101.8mmol)，通常搅拌过夜，直至形成亚胺中间体以及原料试剂消耗完，如薄层色谱(TLC)所示。将反应混合物冷却至0℃。加入氰基硼氢化钠(7.63g，121.4mmol)，并在0℃搅拌该混合物至少15分钟直至亚胺中间体消耗完，如TLC所示。旋转蒸发除去部分溶剂。将残余物溶于合适的溶剂如二氯甲烷或乙醚中，用饱和NaHCO3水溶液(2×200ml)萃取，然后用盐水(1×100ml)萃取，并用无水MgSO4干燥。旋转蒸发除去溶剂，得到米色固体(52.8g，95%)。部分重结晶，得到分析用样品。
实施例21合成4-羟基-N-(2-(1，3-二噁烷基-2-基)-乙基)-4-苯基哌啶合成4-羟基-N-((1，3-二噁烷基-2-基)-乙基)-4-苯基哌啶 在惰性气氛如氩或氮气氛下，在K2CO3或另一种合适的无机碱存在下，使4-羟基-4-苯基哌啶(5.00g，28.2mmol)和2-(2-溴乙基)-1，3-二噁烷(5.53g，28.4mmol)在合适溶剂如二甲苯或二甲基亚砜(DMF)(100ml)中的溶液缓缓回流几小时至过夜。将反应混合物冷却至室温，在合适的溶剂如二氯甲烷或乙醚中稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2×100ml)萃取，然后用盐水(1×100ml)萃取，并用Na2SO4干燥。旋转蒸发除去溶剂，得到米色固体(7.31g，89%)。部分重结晶，得到分析用样品。
合成4-羟基-N-(3-氧代丙基)-4-苯基哌啶将溶于合适溶剂如甲醇/水或THF/水(100ml)中的4-羟基-N-((1，3-二噁烷-2-基)-乙基)-4-苯基哌啶(5.30g，18.2mmol)与1.5×摩尔过量的0.5N HCl水溶液一起在50℃搅拌4小时。反应混合物在合适的溶剂如二氯甲烷或乙醚中稀释，用饱和NaHCO3(2×100ml)水溶液萃取以中和酸，然后用盐水(1×100ml)萃取，并用MgSO4干燥。旋转蒸发除去溶剂，得到米色固体(4.04g，95%)。部分重结晶，得到分析用样品。
实施例22合成5H-5-((1，3-二噁烷基-2-基)-2-乙烯基)-二苯并[A，D]环庚烯 将2-(1，3-二噁烷基-2-基)-乙基三苯基溴化磷(27.8g，60.8mmol)在合适无水溶剂如THF(300ml)中的溶液在0℃冷却，同时在搅拌条件下用30分钟滴加等摩尔量的强碱如正丁基锂溶液(2.5M，在己烷中25.0ml)。将反应混合物在室温再搅拌1小时或更长时间以确保阴离子形成。在搅拌条件下用30分钟滴加dibenzosuberenone(12.5g，60.6mmol)在合适无水溶剂如THF(100ml)中的溶液。于0℃再继续搅拌2小时。加入水(50ml)终止反应。旋转蒸发除去部分溶剂。将残将物溶于合适的溶剂如二氯甲烷或乙醚中，用饱和NaHCO3(2×200ml)水溶液萃取，然后用盐水(1×100ml)萃取，并用无水Na2SO4干燥。旋转蒸发浓缩有机溶剂，得到39g有色油。粗制产物在合适的固定相如正相硅胶上进行柱色谱纯化，用合适的流动相如己烷/乙酸乙酯混合物洗脱，得到所需化合物(15.7g，85%)。部分产物再纯化，得到分析用样品。
合成5H-5-(1-氧代-3-丙烯基)-二苯并[a，d]环庚烯将溶于合适溶剂如甲醇/水或THF/水中的5H-5-((1，3-二噁烷基-2-基)-2-乙烯基)-二苯并[a，d]环庚烯(14.3g，47.0mmol)溶液与1.5×摩尔过量的0.5N HCl水溶液一起在50℃搅拌4小时。将反应混合物在合适的溶剂如二氯甲烷或乙醚中稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2×100ml)萃取以中和酸，然后用盐水(1×100ml)萃取，并用无水MgSO4干燥。旋转蒸发浓缩溶剂，得到13g有色油。该粗制产物在合适的固定相如正相硅胶上经柱色谱纯化，并用合适的流动相如己烷/乙酸乙酯洗脱，得到所需的化合物(11.1g，96%)。部分产物再纯化，得到分析用样品。
合成5H-5-((N-(2，2-二甲氧基乙基)-1-氨基-3-丙烯基)-二苯并[A，D]环庚烯在惰性气氛如氩或氮气氛下，搅拌5H-5-(1-氧代-3-丙烯基)-二苯并[a，d]-环庚烯(9.80g，39.8mmol)和氨基乙醛二甲基缩醛(4.21g，40.0mmol)在无水溶剂如THF或甲醇(100ml)中的溶液，通常搅拌过夜直到亚胺中间体形成并且原料试剂消耗完，如薄层色谱(TLC)所示。将反应混合物冷却至0℃。加入氰基硼氢化钠(3.06g，48.7mmol)，并将该混合物在0℃搅拌至少30分钟直至亚胺中间体消耗完，如TLC所示。旋转蒸发除去部分溶剂。将残余物溶于合适的溶剂如二氯甲烷或乙醚中，用饱和NaHCO3水溶液(2×100ml)萃取，然后用盐水(1×100ml)萃取，并用Na2SO4干燥。在旋转蒸发除去溶剂，得到固体(12.02g，90%)。将部分产物量结晶，得到分析用样品。
合成5H-5-((N-二甲基-N-(2-氧代乙基)-1-氨基-3-丙烯基)-二苯并[A，D]环庚烯向溶于合适溶剂如甲醇或THF(100ml)中的5H-5-((N-(2，2-二甲氧基乙基)-1-氨基-3-丙烯基)-二苯并[a，d]环庚烯(9.71g，28.9mmol)和1当量非亲核碱如吡啶的溶液中加入碘甲烷(8.35g，58.8mmol)。将反应混合物缓缓回流几小时至过夜，直至原料消耗完并且产生季取代氨基化合物，如TLC所示。加入10×摩尔过量的1.0N HCl水溶液，并在50℃继续搅拌4小时。旋转蒸发除去部分溶剂。将残余物溶于合适的溶剂如二氯甲烷或乙醚中，用饱和NaHCO3水溶液(100ml)萃取以中和酸，然后用盐水(100ml)萃取，用MgSO4干燥。在旋转蒸发器和真空泵上除去溶剂，得到固体(8.16g，80%)。将部分产物重结晶，得到分析用样品。
实施例23合成适于用作涂层的物质该实施例描述了通过开环反应、然后进行Michael加成制备涂层。
在首先的合成步骤中，在搅拌下将8.82g(0.113mol)95%N-甲基乙二胺溶于75ml二氯甲烷中并在冰浴中冷却至0℃。将预先冷却至0℃的13.9g(0.10mol)二甲基乙烯基吖内酯(在R2＝R3＝CH3的Eq.3中说明了该原料)加至二氯甲烷中以使温度保持低于5℃。在室温搅拌该溶液。约15分钟后开始形成白色沉淀。在0℃再搅拌该混合物2小时。在布氏漏斗上收集白色固体，用25ml二氯甲烷洗涤两次并空气干燥，得到13.92g开环加成物，通过核磁共振(NMR)和傅里叶变换红外反射(FTIR)光谱鉴定，如下所述NMR(CDCl3)CH3-N/偕(CH3)2比例为1∶2;在6ppm区的CH2＝CH-分裂模式、积分比和D2O交换实验鉴定结构。FTIR(研糊)在1820cm-1不存在吖内酯CO带;在1670-1700cm-1区存在强酰胺带。
在下一合成步骤中，将6.39g(0.3mol)化合物(Ⅰ)和4.17g(0.3mol)二甲基乙烯基吖内酯溶于50ml苯中，并加热至70℃4小时。将烧瓶冷却至室温、加盖并在室温放置3天。然后从已形成的稠油中倒出溶剂。将该油溶于50ml丙酮中并汽提，产生另一种稠油。后一种油以1torr用泵抽过夜，得到3.53g白色结晶固体，通过NMR和FTIR光谱鉴定，如下所述NMRCH3-N/偕(CH3)2比例为1∶4;结构在6ppm区的CH2＝CH-分裂模式、积分比和D2O交换实验鉴定结构。FTIR(研糊)在1800cm-1的强吖内酯CO带。
在最终合成步骤中，将3.5g(0.01mol)(Ⅱ)和1.61g(0.01mol)H2N(CH2)3CH(OC2H5)2溶于50ml冷却至0℃的丙酮中，并在0℃搅拌4小时。使该溶液恢复至室温并放置2天。将所得到的淡黄色溶液汽提并在室温和1 torr用泵抽过夜，产生5.0g白色固体。将4.5g该固体溶于热乙酸乙酯中，用热己烷达到浊点，并在室温过夜使其结晶。过滤收集并在调节为30″真空的真空炉中于室温干燥过夜得3.54g白色结晶。终产物经NMR和FTIR光谱鉴定，如下所述NMR(CDCl3)从在6ppm区的CH2＝CH-分裂模式、积分比合率和D2O交换实验鉴定结构。FTIR(研糊)在1820cm-1没有吖内酯CO带。
实施例24制备适用于亲合色谱的涂覆二氧化硅载体该实施例描述了从前述实施例中制备的化合物(Ⅲ)制备亲合涂层。
将1.76g(0.0034mol)化合物(Ⅲ)和0.328g(0.0032mol)正羟甲基丙烯酰胺溶于50ml甲醇中，然后加入1.11ml水。向该溶液中加入5gglycidoxy丙基三甲氧基硅烷官能化的二氧化硅(“环氧二氧化硅”)。在室温放置搅拌该混合物15分钟，然后采用44℃的浴温汽提，达到15%挥发物量(通过失重测量)(从25-200℃，With a sun gun)。将暴露于各成分混合物中的涂覆的二氧化硅在含有32.0mgVAZO-64(即溶于己用氮脱气的0.5ml甲苯中的聚合催化剂2，2′-偶氮双异丁腈)的50ml辛烷中制浆。该浆料用氮彻底脱气，然后在70℃搅拌2小时。过滤收集涂覆的二氧化硅，在50ml甲醇中洗涤三次，并空气干燥，最后将二氧化硅在120℃加热2小时以固化涂层，得到5.4g涂覆的二氧化硅。该二氧化硅含有下列连接基团将1.5g涂覆的二氧化硅珠与20mlHCl水溶液(pH＝3.0)一起在室温振摇4小时。此反应过程后，用氨型硝酸银检测游离醛的生成(Tollens试验)。在布氏滤器上收集所得到的固体，然后再制浆并再收集，直至洗涤水为中性。然后将该二氧化硅颗粒空气干燥，得到1.25g醛填充物，末端甲氧基已经被一个单独的醛基取代，如下所述采用对牛血清白蛋白连接所给出的标准条件，根据chromatochem Inc.，Misssoula，MT所附的说明(Technical Note No.4151)将Repligen蛋白A与醛填充物偶合。
在1cm玻璃柱中装入蛋白A官能化材料，并装填在PBS缓冲液(pH＝7.4)中的人IgG，流速为1.6ml/分钟。用0.01M NaOAc(pH＝3.0)洗脱IgG。然后收集IgG，并采用标准校正曲线光谱测量其含量。测得到填充能力为12mgIgG/ml柱体积。
实施例25含吖内酯聚合物的官能化根据上述步骤，要实现存在吖内酯官能化聚合表面(例如，如US4737560中所述)并使其官能化是可能的。例如，通过采用与HNu1-Z-Nu2H形式的双亲核剂和合适的吖内酯连续反应，可以将(表面)-(X)-Az形式的表面(其中X是连接结构，Az表示吖内酯)转化成(表面)-(X)-CONHC(CH3)2CONu1(Z)Nu2CH2CH2-Az如果需要，它可以与下列共轭物形式的生物分子连接 合适的实验方法如下。将吖内酯官能载体在合适的溶剂如CHCl3中制浆，并冷却至0℃。将与所存在的表面吖内酯基总数等摩尔的双官能亲核剂溶于同样的溶剂中，并在振摇下加入。然后将混合物在0℃振摇6小时，使其恢复至室温，并在室温振摇过夜。过滤收集载体，用新鲜的溶剂洗涤，在合适的溶剂中再制浆，并向其中加入溶于同样溶剂中的1当量乙烯基吖内酯。然后振摇该混合物，加热至70℃，并在此温度保持12小时。在此时间终点，冷却该混合物并过滤收集载体。然后用新鲜的溶剂彻底洗涤该载体，并真空干燥。
实施例26制备适用于纯化人血清IgG的载体将如上制备的官能珠悬浮于pH7.5的磷酸盐水缓冲液中。加入在10mM磷酸盐缓冲液(pH7.0)中的浓度为10mg/900U1的蛋白A(Repligen)溶液，并在室温轻轻振摇该混合物3小时。离心浓缩该珠，倾去上清液，并用pH7.5的磷酸盐水缓冲液洗涤该珠5次。然后将该珠装入0.46cm内径的玻璃柱中，并用于采用标准亲合纯化技术纯化人血清IgG。
对于本领域专业人员来说，在本说明书中未专门公开的其他组成及制备这些组成的方法预期将是显而易见的。可以认为这些其他组成及方法包括在本发明精神和范围内。因此，本发明将不受本文所公开的具体实施方案描述的限制，而仅受下列权利要求的限制。
权利要求
1.一种具有下列结构的组合物 其中a.A和B相同或不同，且各自为化学键、氢、亲电基团、亲核基团、R、氨基酸衍生物、核苷酸衍生物、碳水化合物衍生物、有机结构主体、报道成分、含可聚合基团的有机组成部分或大分子成分，其中A和B可互相或与其它结构相连接也可不连接而R定义如下；b.X和Y相同或不同且各自代表一个化学键或碳、氮、硫、氧一个或多个原子或其组合；c.R和R′相同或不同且各自选自A、B、氰基、硝基、卤原子、氧原子、羟基、烷氧基、硫代基、直链或支链烃基、碳环芳基和其取代的或杂环衍生物，其中R和R′在邻接的n单位中可不同并对与他们所连接的碳原子具有选择的立体化学安排；d.G为在邻接的n单位中可以是不同的连接基团或化学键；和e.n≥1；条件是(1)当n为1，且X和Y为化学键时，A和B不同而且其中之一不是化学键、H或R，和A和B各自不为氨基酸残基或肽；(2)如果n为1且Y为化学键，G包括连接到羰基基团上的NH、OH或SH末端基团且G-B不为氨基酸残基或肽；(3)当n为1且X、Y的和G各自为化学键时，A和B各自不为化学键、氨基酸残基或肽；和(4)如果n为1，或者X或者A必须包括直接连接到NH基团上的CO基团。
2.权利要求1的组合物，其中G为化学键或亲核基团与噁唑酮的开环反应产物且n＞2
3.权利要求1的组合物，其中R和R′至少一个包括一个含有羟基的取代基。
4.权利要求1的组合物，其中X为羰基。
5.权利要求1的组合物，其中G包括连接到羰基上的NH、OH或SH末端基团。
6.权利要求1的组合物，其中G为化学键而Y为包含NH、OH或SH末端基团化合物。
7.权利要求1的组合物，其中G为化学键，Y为氧原子而B为氢原子。
8.权利要求1的组合物，其中G至少包括芳环、杂环、碳环组成部分、烃基或其取代的衍生物之一。
9.权利要求1的组合物，其中A和B相同。
10.权利要求1的组合物，其中R和R′不同，使得该组合物是手征性的。
11.权利要求1的组合物，其中A和B至少一个为式T-U的末端结构部分，其中a.U选自具有2到6碳原子的脂族链、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环;和b.T选自OH、NH2、SH、(CH3)3N 、-SO3-、COO-、CH3、H和苯基。
12.权利要求11的组合物，其中A和B至少一个为HO-CH2-(CHOH)n，其中n为整数。
13.权利要求1的组合物，其中A和B为同一个环的组成部分。
14.权利要求1的组合物，其中n为1且G含有连接到羰基上的NH、OH或SH末端基团。
15.权利要求14物质的组合物，其中G为含有在噁唑酮开环反应中所用的亲核原子的基团。
16.权利要求14的组合物，其中R和R′不同，使得该组合物是手征性的。
17.权利要求1的组合物，其中R和R′不同，X为化学键而A为核苷酸衍生物、碳水化合物衍生物、有机结构主体、报道成分、含可聚合基团的有机组成部分成大分子成分。
18.一种具有如下结构的肽模拟物 其中，a、A和B相同或不同，且至少其中之一为(AA)m形式的氨基酸衍生物，其中AA为天然或合成的氨基酸残基且m为整数，并且A和B可互相或与其它结构相连接也可不连接;b.X和Y相同或不同且各自代表化学键或碳、氮、硫、氧的一个或多个原子或其组合;c.R和R′相同或不同且各自选自A、B、氰基、硝基、卤原子、氧原子、羟基、烷氧基、硫代基、直链或支链烃基、碳环芳基及其取代的或杂环衍生物，其中R和R′在邻接的n单位上可不同并对与它们所连接的碳原子具有选择的立体化学安排;d.G为在邻接的n单位中可以不同的连接基团或化学键;和e.n≥1;条件是(1)如果n为1且Y为化学键时，G含有连接到羰基上的NH、OH或SH末端基团且G-B不为氨基酸残基或肽;(2)如果n为1和X、Y的和G各自为化学键时，A和B各自不为化学键、氨基酸残基或肽;和(3)如果n为1，或者X或者A必须含有直接连接到NH基上的CO基团。
19.权利要求1的组合物，其中G为(1)Nu1-Y-P，这里Nu1为亲核基团，Y如上定义而P为含或不含保护基的反应基团;或(2)α-α二取代的氨基酸残基。
20.权利要求19的组合物，其中P为含或不含保护基的亲核基团。
21.一种具有如下结构的核苷酸模拟物 其中a、A和B相同或不同，且至少其中之一为核苷酸衍生物，其中A和B可互相或与其它结构相连接也可不连接;b.X和A相同或不同且各自代表化学键或碳、氮、硫、氧的一个或多个原子或其组合;c.R和R′相同或不同且各自选自A、B、氰基、硝基、卤原子、氧原子、羟基、烷氧基、硫代基、直链或支链烃基、碳环芳基及其取代的或杂环的衍生物，其中R和R′在邻接的n单位中可以不同并与他们相连的碳原子具有选择的立体化学安排;d.G为在邻接的n单位中可以不同的连接基团或化学键;和e.n≥1;条件是，当n为1且Y为化学键时，G含有连接到羰基上的NH、OH或SH末端基团。
22.权利要求21的核苷酸模拟物，其中A为(NUCL)1形式的核苷酸衍生物，其中1为这样的一个整数，当1＝1时(NUCL)1为天然或合成的核苷酸，当1＝2-25时(NUCL)1为核苷酸探针和当1＞25时，(NUCL)1为包括脱氧核苷(DNA)和核糖(RNA)变体的低聚核苷酸。
23.一种具有如下结构的碳水化合物的模拟物 其中a、A和B相同或不同，且至少其中之一为碳水化合物衍生物，其中A和B可互相或与其它结构相连接也可不连接;b.X和Y相同或不同且各自代表化学键或碳、氮、硫、氧的一个或多个原子或其组合;c.R和R′相同或不同且各自选自A、B、氰基、硝基、卤原子、氧原子、羟基、烷氧基、硫代基、直链或支链烃基、碳环芳基及其被取代的或杂环的衍生物，其中R和R′在邻接的n单位中可以不同并与他们相连的碳原子具有选择的立体化学安排;d.G为在邻接的n单位中可以不同的连接基团或化学键;和e.n≥1;条件是，当n为1且Y为化学键时，G含有连接到羰基上的NH、OH或SH末端基团。
24.权利要求23的碳水化合物模拟物，其中A和B各自为天然碳水化合物、合成的碳水化合物残基或其衍生物或其相关的有机酸。
25.一种具有如下结构的药物化合物 其中a、A和B相同或不同，且至少其中之一为有机结构主体;其中A和B可互相或与其它结构相连接也可不连接;b.X和Y相同或不同且各自代表化学键或碳、氮、硫、氧的一个或多个原子或其组合;c.R和R′相同或不同且各自选自A、B、氰基、硝基、卤原子、氧原子、羟基、烷氧基、硫代基、直链或支链烃基、碳环芳基及其被取代的或杂环衍生物，其中R和R′在邻接的n单位中可以不同并与他们相连的碳原子具有选择的立体化学安排;d.G为在邻接的n单位中可以不同的连接基团或化学键;和e.n≥1;条件是，当n为1且Y为化学键时，G含有连接到羰基上的NH、OH或SH末端基团。
26.权利要求25的药物化合物，其中该有机化合物的结构主体是从药物化合物或药效基团或其代谢物中获得的并且与配体具有特异结合的特性。
27.一种具有如下结构的报道化合物 其中a、A和B相同或不同，且至少其中之一为报道成分;其中A和B可互相或与其它结构相连接也可不连接;b.X和Y相同或不同且各自代表化学键或碳、氮、硫、氧的一个或多个原子或其组合;c.R和R′相同或不同且各自选自A、B、氰基、硝基、卤原子、氧原子、羟基、烷氧基、硫代基、直链或支链烃基、碳环芳基及其被取代的或杂环衍生物，其中R和R′在邻接的n单位中可以不同并与他们相连的碳原子具有选择的立体化学安排;d.G为在邻接的n单位中可以不同的连接基团或化学键;和e.n≥1;条件是，当n为1且Y为化学键时，G含有连接到羰基上的NH、OH或SH末端基团。
28.权利要求27的报道化合物，其中报道成分为天然或合成染料或具有反应基团的摄影活性残基，它们可以合成地掺入到噁唑酮结构或反应流程中并且可以通过对报道的功能性基团不产生不利干扰的基团所连接。
29.权利要求28的报道化合物，其中反应基团为氨基、硫代基、羟基、羧酸、酰氯、异氰酸烷基卤化物、芳基卤化物或环氧乙烷基团。
30.一种具有如下结构的可聚合化合物 其中a、A和B相同或不同，且至少其中之一为含可聚基团的有机组成部分;其中A和B可互相或与其它结构相连接也可不连接;b.X和Y相同或不同且各自代表化学键或碳、氮、硫、氧的一个或多个原子或其组合;c.R和R′相同或不同且各自选自A、B、氰基、硝基、卤素、氧原子、羟基、烷氧基、硫代基、直链或支链烃基、碳环芳基及其被取代的或杂环衍生物，其中R和R′在邻接的n单位中可以不同并与他们相连的碳原子具有选择的立体化学安排;d.G为在邻接的n单位中可以不同的连接基团或化学键;和e.n≥1;条件是，当n为1且Y为化学键时，G含有连接到羰基上的NH、OH或SH末端基团。
31.权利要求30的可聚合化合物，其中有机组成部分的可聚合基团为乙烯基、环氧乙烷基团、羧酸、酰氯、酯、酰胺、内酯或内酰胺。
32.一种具有如下结构的底物 其中a、A和B相同或不同，且至少其中之一为大分子成分;其中A和B可互相或与其它结构相连接也可不连接;b.X和Y相同或不同且各自代表化学键或碳、氮、硫、氧的一个或多个原子或其组合;c.R和R′相同或不同且各自选自A、B、氰基、硝基、卤原子、氧原子、羟基、烷氧基、硫代基、直链或支链烃基、碳环芳基及其被取代的或杂环衍生物，其中R和R′在邻接的n单位中可以不同并与他们相连的碳原子具有选择的立体化学安排;d.G为在邻接的n单位中可以不同的连接基团或化学键;和e.n≥1;条件是，当n为1且Y为化学键时，G含有连接到羰基上的NH、OH或SH末端基团。
33.权利要求32的底物，其中大分子成分为通过反应基团以一种方式连接到噁唑酮单元上的一个表面或结构，其中该连接到配体受体分子的结合是没有不利影响的且该连接的功能的相互作用的活性由该大分子决定或限制。
34.权利要求32的底物，其中大分子成分具有至少约1000道尔顿的分子重量。
35.权利要求32的底物，其中大分子成分是陶瓷颗粒、毫微颗粒、胶乳颗粒、多孔或非多孔珠、膜、凝胶、宏观表面或其功能化或涂布的变体或复合物。
36.一种具有如下结构的组合物 其中a、A为化学键、氢、亲电基团、亲核基团、R、氨基酸衍生物、核苷酸衍生物、碳水化合物衍生物、有机结构主体、报道成分、含有可聚合基团的有机组成部分或大分子成分，其中R定义如下;b.Y为化学键或碳、氮、硫、氧的一个或多个原子或其组合;c.R和R′相同或不同且各自为烷基、环烷基、芳基、芳烷基或烷芳基或其取代或杂环衍生物，其中R和R′在邻接的n单位中可不同且与其连接的碳原子具有选择的立体化学安排;和d.q＝0或1。
37.权利要求36的组合物，其中Y包括至少一种含有连结到-C(G2)n-基团上的氮、氧或硫基团亲核物，这里n为1-2，而R和R′相同或不同且各自为氢或烷基、环烷基、芳基、芳烷基或烷芳基或碳环或杂环。
38.权利要求36的组合物，其中Y为化学键而q＝0或Y为(环)-(CH2)n其中n＝0-4和(环)指二取代的苯环或取代或未取代的具有6-20个碳的芳环、杂环或脂环，其中Y含有能与噁唑酮环反应的末端时，A为保护基。
39.一种合成下式化合物的方法B-Y-(CO-CRR′-NH)n-H其中a.B为氨基酸衍生物、核苷酸衍生物、碳水化合物衍生物、有机结构主体、报道成分、含有可聚合基团的有机组成部分或大分子成分;b.Y为化学键或碳、氮、硫、氧的一个或多个原子或其组合;c.R和R′相同或不同且各自选自A、B、氰基、硝基、卤原子、氧原子、羟基、烷氧基、硫代基、直链或支链烃基、碳环芳基及其取代或杂环衍生物，其中R和R′在邻接的n单位中可以不同并与它连接的碳原子具有选择的立体化学安排;d.G为在邻接的n单位中可以不同的连接基团或化学键;和e.n≥2;该方法包括下列步骤提供下式的第一氨基酸阻断的噁唑酮B2-NH-CRR′-具有R和R′的噁唑酮环在促进开环的条件下，将第一氨基阻断的噁唑酮与含有B且具有开环反应组成部分的化合物反应而形成氨基阻断的开环加成物;和经移去阻断氨基的基团来使加成物脱阻断。
40.权利要求39的方法，更进一步包括提供脱阻断的加成物上的游离氨基;提供第二氨基阻断的噁唑酮;将加成物的游离氨基与第二氨基阻断的噁唑酮反应形成第二加成物;和如需要，重复上述过程，来提供该组合物的所需结构。
41.权利要求39的方法，更进一步包括选择与第一个噁唑酮反应的化合物使之含有胺、羟基或硫氢基来促进开环;选择不同的R和R′以便获得手征性分子。
42.权利要求39的方法，其中所用的起始材料为手征性的或不为对映体纯的。
43.权利要求39的方法，进一步包括噁唑酮的游离氨基与肽羧基末端反应的步骤。
44.一种合成下式化合物的方法 其中a.A和B相同或不同，且各自为氨基酸衍生物、核苷酸衍生物、碳水化合物衍生物、有机结构主体、报道成分、含有可聚合基团的有机组成部分或大分子成分，其中A和B可互相或与其它结构相连接也可不相连接;b.X和Y相同或不同且各自代表化学键或碳、氮、硫、氧的一个或多个原子或其组合;c.R和R′相同或不同且各自选自A、B、氰基、硝基、卤原子、氧原子、羟基、烷氧基、硫代基、直链或支链烃基、碳环芳基及其取代或杂环衍生物，其中R和R′在邻接的n单位中可以不同并与它连接的碳原子具有选择的立体化学安排;d.G为在邻接的n单位中可以不同的连接基团或化学键;和e.n≥1;其中该方法包括下列步骤提供下式的噁唑酮 这里A、R、R′和Y定义如上且q＝0或1;和在促进开环条件下，将噁唑酮与含B且具有开环反应组成部分的化合物反应而形成开环加成物。
45.权利要求44的方法，更进一步包括在前面开环的产物上进行合适的随后的反应，其中随后的反应为;1)在G为化学键的情况下，环化末端α，α-非对称双取代的氨基酸来形成末端吖内酯环;2)在G为-Nu-Z的情况下，这里Nu为含硫、氮或氧的基团且Zx包括Carboxylk羧基、异氰酸酯或酰卤末端，将Z的末端加到α，α-非对称两取代氨基酸的氨基末端上，然后环化所得氨基酸形成末端噁唑酮环;或3)在G为-Nu1-Z-Nu2-CH2CH2-CO-的情况下，这里Nu1和Nu2各自为含硫、氮或氧的基团且Z为连接基团，将Nu2末端与4，4-非对称二取代的2-乙烯噁唑酮的乙烯基在促进迈克尔加成反应的条件下反应而形成末端噁唑酮环;如需要，重复以上步骤来提供该组合物所需的结构;和将末端噁唑酮环与Gn-B-YH形式的物质进行反应形成组合物。
46.一种合成下式化合物的方法 其中a.A和B相同或不同，且各自为氨基酸衍生物、核苷酸衍生物、碳水化合物衍生物、有机结构主体、报道成分、含有可聚合基团的有机组成部分或大分子成分，其中A和B可互相或与其它结构相连接也可不相连接;b.X和Y相同或不同且各自代表化学键或碳、氮、硫、氧的一个或多个原子或其组合;c.R和R′相同或不同且各自选自A、B、氰基、硝基、卤原子、氧原子、羟基、烷氧基、硫代基、直链或支链烃基、碳环芳基及其取代或杂环衍生物，其中R和R′在邻接的n单位中可以不同并与其连接的碳原子具有选择的立体化学安排;d.G为连接基团或化学键;其中方法包括下列步骤将如上所述R和R′形式的氨基酸与羧酸、酰卤或噁唑酮反应形成下式加成物 环化加成物形成噁唑酮;将该噁唑酮与HX-Z-Y形式的双功能物反应，其中Hx包括胺、羟基或硫氢基而Y含有能与B结合的反应基团;和将所得产物与B进行反应。
47.权利要求46的方法，其中肽序列为手征性的。
48.一种合成含肽序列的化合物的方法，该方法包括提供经CO基与α，α′-二取代的手征性氨基酸的氨基末端结合的底物;将氨基酸环化为噁唑酮;将该噁唑酮与第二α，α′-二取代的手征性氨基酸的碱金属盐反应形成结合的二肽盐;如需要，重复步骤(c)和(d)形成所需肽序列。
49.权利要求48的方法，其中所获得的组合物的结构不是手征性纯的。
50.权利要求49的方法，进一步包括从底物中释放组合物的步骤。
51.权利要求48的方法，进一步包括将环化噁唑酮中间体与含有胺、羟基或硫氢基反应组成部分的物质进行反应的步骤。
52.权利要求48的方法，其中Y-Z-B为胺化酰亚胺。
53.权利要求48的方法，其中肽序列为手征性的。
54.一种由权利要求39到53任一方法生产的化合物。
55.一种制备具有特定水溶性的聚合物的方法，包括下列步骤选择具有下式的第一单体 其中R和R′相同或不同并选自那些显示疏水性的有机组成部分;选择具有下式的第二单体 其中R和R′相同或不同且选自那些显示亲水性的有机组成部分;和将所述单体进行反应来为发展的聚合物链提供有效量的各个单体直到产生所需水溶性的聚合物。
56.按权利要求55的方法，其中疏水性有机组成部分包括那些没有羧基、氨基或酯功能性的。
57.按权利要求55的方法，其中亲水性组成部分包括那些没有羧基、氨基或酯功能性的。
58.一种制备合成化合物来模拟或互补生物活性化合物或材料的结构的方法，该方法包括合成下式化合物 其中A为化学键、氢、亲电基团、亲核基团、R′、氨基酸衍生物、碳水化合物衍生物、有机结构主体、报道成分、含有可聚合基团的有机组成部分或大分子成分，其中A和B可互相或与其它结构相连接也可不相连接且R如下定义;X和Y相同或不同且各自代表化学键或碳、氮、硫、氧的一个或多个原子或其组合;R和R′相同或不同且各自选自A、B、A和B的异构体、氰基、硝基、卤原子、氧原子、羟基、烷氧基、硫代基、直链或支链烃基、碳环、芳基及其取代或杂环衍生物，其中R和R′在邻接的n单位中可以不同并与它连接的碳原子具有选择的立体化学安排;G为在连接包含连接到四价氮原子的末端碳原子的化学键或连接基团且G在邻接的n单位中可不同;和n＞1。
59.按权利要求58的方法，其中所述化合物为药效基团。
60.按权利要求58的方法，其中所述化合物为肽模拟物。
61.按权利要求58的方法，其中所述化合物为核苷酸模拟物。
62.按权利要求58的方法，其中所述化合物为碳水化合模拟物。
63.按权利要求58的方法，其中所述化合物为报道化合物。
64.一种制备组合库的方法，该方法包括制备具有如下结构的化合物; 其中A为化学键、氢、亲电基团、亲核基团、R′、氨基酸衍生物、碳水化合物衍生物、有机结构主体、报道成分、含有可聚合基团的有机组成部分或大分子成分，其中A和B可互相或与其它结构相连接也可不相连接且R如下定义;X和Y相同或不同且各自代表化学键或一个或多个原子的碳、氮、硫、氧或其组合;R和R′相同或不同且各自选自A、B、A和B的异构体、氰基、硝基、卤原子、氧原子、羟基、烷氧基、硫代基、直链或支链烃基、碳环、芳基及其取代的或杂环衍生物，其中R和R′在邻接的n单位中可以不同并与它连结的碳原子具有选择的立体化学安排;G为含有连接到四价氮上的末端碳原子的化学键或连接基团且G在邻接的n单位中以可不同;和n≥1;和将分离化合物与复合的化合物混合;和从复合的化合物中区分出第二个化合物。
65.权利要求55或64的方法，其中G为具有下式的噁唑酮异构体;
66.权利要求1、11、18、21、23、24、25、27、30、32、36、44、46、55、58或64的组合物，其中G为具下式的噁唑酮异构体;
67.权利要求55或66的方法，其中G为具下式的胺化酰亚胺异构体;
68.权利要求1、11、18、21、23、24、25、27、30、32、36、44、46、55、58、65、66的组合物，其中G为具下式的胺化酰亚胺异构体;
全文摘要
公开了新的噁唑酮衍生分子单元的设计和合成以及该单元在新分子和组合材料的构建中的应用。该新分子和组合材料在药物设计和合成中是有用的分子识别剂，并在分离和材料科学中有用。
文档编号C07D211/52GK1105353SQ9312172
公开日1995年7月19日 申请日期1993年12月30日 优先权日1993年12月30日
发明者小·J·C·霍根, D·卡斯比尔, P·富尔思, T·郑 申请人:阿库尔合伙人公司
技术领域：
本发明涉及生化和生物药剂和包括配制材料如纤维、珠、膜和凝胶在内的新材料的附合逻辑的改进。具体地说，本发明涉及由噁唑酮(吖内酯)和相关结构衍生的分子单元的研究，以及这些单元在简单的和复杂的分子、聚合物和具有剪裁特性的组合材料装配中的用途;这里所述的特性是能被事先计划的并通过各个构建单元的作用而确定的。本发明的分子单元优选为手征性的，并能用于合成新化合物和能识别生物受体、酶、遗传物和其它手征性分子的组合材料，并因此而在生物药剂、分离和材料科学领域中受到极大的关注。
新分子的发现传统地集中在两个主要的领域中，生物活性分子，用作治疗威胁生命的疾病的药物，和新材料，它被用在商业中，尤其是高技术中。在该两个领域中，用于发现新分子的策略都含两个基本的工作(ⅰ)一种通过化学合成制备的或者是从天然产物中分离的分子的候选者的多或少的随机的选择，和(ⅱ)对分子候选者的性质或感兴趣的特性的试验。这种发现周期是无限地重复的直到找出具有所需特性的分子。在大多数情况下，选择用于试验的分子类型属于相当窄的定义的化学分类。例如，新肽激素的发现必须包含肽的工作;新治疗甾体的发现必须包含甾体核的工作;用于计算机芯片或元件的构件的新表面材料的发现必须包含无机材料的工作等。因此，新功能分子的发现，特别是在自然界和流行地依靠偶然的运气，一直是极其耗时、费力、无法预言的和高代价的事业。
用于发现新分子的策略和战术简要描述如下。重点是在生物学上感兴趣的分子;然而，在生物活性分子的发现中所遇到的技术问题概括地说也说明了在发现能用作高技术新材料中所遇到的问题。而且，正如下面所讨论的，这些问题也说明了在研制用于高技术材料的进展中所遇到的问题。
2、1.药物设计现代生物活性理论阐明生物活性及其生理状况是分子识别活动的结果。例如，核苷酸能形成互补碱基对使得互补碱基对使得互补单链分子杂交而产生显示包含基因表达调节作用的双或三股螺旋结构。在另一个例子中，一个生物活性分子(指作为一个配体)与另一个分子(通常为一个作为配体受体的大分子，如，一个受体或一种酶)结合，并且这种结合激发一连串的分子活动，最终引起一种生理状况，如，正常细胞生长和分化、异常细胞生长导致致癌、调节血压、神经冲动产生和传播等。配体和配体受体间的结合是几何特性的和非常特异的，包括合适的三位结构安排和化学相互作用。
2、1.1核苷酸的设计和合成近来基因治疗和基因表达的控制的兴趣已集中在设计能用于通过反意的、核糖酶或三股螺旋机理来阻断或抑制基因表达的合成的寡聚核苷酸上。到现在为止，已描述了天然靶DNA或RNA分子的序列并使用经典的方法来合成相当于所期望的靶序列的互补物的低聚核苷酸(参见，S.Crooke，The FASEB Journal.Vol.7，Apr 1993，P.533并在此作为引用文献)。设计在体内使用的更稳定形式的这类低聚核苷酸的尝试通常包含将各种基团，如，卤素、叠氮基、硝基、甲基、酮基等连结到核糖或脱氧核糖亚单位的各个位置上(参见，The Organic Chemistry of Nucleic Acids，Y.Mizuno，Elsevier Science Publishers BV，Amsterdam，The Netherlands，1987)。
2、1.2糖肽作为近来生物碳水化合物化学发展的结果，碳水化合物更趋向于被视作生命体的成分，它具有极复杂的结构，需要编码大量的使生命过程和谐结合起来所需的信息，如，细胞识别、免疫性、胚胎发育、癌起源和细胞死亡。因此，鉴于两个天然存在的氨基酸可以用于天然地转达2个基本分子信号(即通过两个可能的二肽结构的形成，并且4个不同的核苷酸转达24个分子信号，两个不同的单糖亚单位能产生11个独特的双糖，并且4个不相似的单糖能产生高达35，560个独特的四聚体，在特定的生理体系中，它们各自都能够具有作为基本的谨慎的分子信号的功能。
神经节苷脂是多面性和生物能利用糖结构的效应的例子。这些分子是糖脂(糖-类脂复合物)并能够使其本身置于细胞壁的具有重要意义的位置上他们的类脂成分能使他们固定在细胞壁的疏水的内部，将他们的亲水成分置于水性的细胞外环境中。因此，神经节苷脂(象许多其它糖一样)已被选择起细胞卫士的作用他们被包含在细菌毒素的失活中和接触抑制中，后者是复杂的并由于正常细胞抑制邻近细胞的生长很难理解的过程，它是大多数肿瘤细胞所失去的特性。神经节苷脂GM(一种由霍乱生物分泌的毒素的强力抑制剂，以一种分支的复杂的五聚物的结构为特征)的结构显示如下
对人类血型抗原(A、B和O血类)起作用的糖蛋白(糖-蛋白复合物)的低聚糖成分显示如下
包含在血红细胞上属于不相容血液类型的互补蛋白和糖蛋白的相互作用引起凝聚成群集的形式并且是人血转输失败的原因。
许多其它生物过程和大分子由糖基化(即，与糖共价相连)来控制。因此，促红细胞生成素的脱糖基导致激素的生物活性丧失;人促性腺激素的脱糖基增强受体结合而导致生物活性几乎完全丧失(参见Rademacher et al.，Ann.Rev.Biochem 57，785(1988));组织血浆酶原激活因子(TPA)中三个位点的糖基化产生一个活性比已在两个位点上糖基化的多肽高30%的糖多肽。
2、1.3模拟生物配体的设计和合成目前，能用于治疗疾病药剂的研究的常用策略包括生物受体、酶或相关大分子的配体结构的发现，来模拟这类配体并且或者提高(即，激动)或者抑制(即，拮抗)配体的活性。此类理想配体结构的发现传统上是或者通过分子的随机筛选(由化学合成产生或从天然产物中分离)，或者通过使用所谓“推理”的手段，包括引导物结构的鉴定(常为天然配体的结构)和经若干环结构的再设计和生物试验来对其特性优化而进行的。由于大多数有用的药物未通过“推理的”手段但通过随机选择化合物的筛选而发现，最近已出现了发现药物的混合手段，它是基于将组合性化学用于构建随机组合的化学结构巨库而用于筛选特异的生物活性。(S.Brenner and R.A.Lerner，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89∶5381)。
大多数已用在“推理的”药物设计中的引导物结构是受体或酶的天然多肽配体。大多数多肽配体(特别是小的多肽配体)在生理液体中是相当不稳定的，这是由于在酸介质中或在肽酶存在下肽键趋向水解。因此，此类配体在药物动力学意义上相对于非肽化合物来说显然是差的，作为药物也是不利的。小肽作为药物的其他局限是其与配体受体的低亲和性。这种现象与通过大的、折叠多肽(如，蛋白质)能在低于毫微摩尔的范围中与特异受体(如受体或酶)结合所证明的亲和力形成鲜明的对照。为了将肽变为有效的药物，必须将他们转变为非肽的有机结构，即，肽的模拟物，它是结合紧密的，优选在毫微摩尔的范围中，并能经受住与生物组织和生物液共存的化学和生化的苛刻条件。
尽管肽模拟设计技术有许多进展，但确实没有全面解决将多肽配体转变为肽模拟物的问题。现在，在特定的基础上，研究了“推理的”肽模拟物的设计。采用多次再设计-合成-筛选循环，几组有机化学家和药理学家已将属于某些生化类的肽配体转变为特异的肽模拟物;然而，在大多数情况下，某一生化领域的结果，如，用酶底物作为引导的肽酶抑制剂的设计不能被转变用于另一领域，如，用激酶底物作为引导的酪氨酸激酶抑制剂的设计。
在许多情况下，使用“推理的”手段由肽结构引导所得的肽模拟物包含非天然α-氨基酸。这些模拟物中许多显示一些天然肽(也包含α-氨基酸)的不好的特性并因此而不适宜作为药物使用。最近，已描述了在用非肽骨架(Scaffold)，如甾体或糖结构，将特异的受体结合基团固定在确定的几何关系中的基础研究(如参见Hirschmann，R.et al.，1992 J.Am.Chem.Soc.，114∶9699-9701;Hirschmann，R.et al.，1992J.Am.Chem.Soc.，114∶9217-9218);然而，该手段的成功仍需观察。
在加速引导物结构的鉴定和通过筛选随机选出的化合物中鉴定有用药物候选者的试验中，研究已发展成为自动方法而产生肽和某些类型的肽模拟物(称为“类肽”)的大组合库，用于筛选所需要的生物活性。例如，H.M.Geysen，(1984 Proc.Natl.Acad.Sci.USA81∶3998)的方法采用了改良的Merrifield肽合成，其中被合成的肽的C-末端残基被连接到形如聚乙烯钉的固体载体颗粒上;将这些钉按顺序进行分别地或共同地处理从而引入形成所需肽的附加氨基酸残基。然后在不从该钉上脱离情况下来筛选该肽活性。Houghton，(1985，Proc.Natl.Acad.Sci USA 82∶5131;和美国专利第4，631，211)使用了含有与固体载体结合的C-末端氨基酸的单一的聚乙烯袋(“茶袋”)。采用固相合成技术，将他们与必须氨基酸混合并偶联。然后将产生的肽回收并分别进行试验。Fodor等，(1991，Science251∶767)描述了在硅片上光直射的、空间可编址的平行的肽合成来产生大批的可编址的(addressable)肽，该肽能直接进行与生物靶结合的试验。这些工作者们也研究了在噬菌体表面表达巨肽库的重组DNA/基因工程方法(Cwirla et al.，1990，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87∶6378)在另外一种组合手段中，V.D.Huebner和D.V.Santi(美国专利第5，182，366号)使用了功能化的分为几份的，均用所需氨基酸酰化的聚苯乙烯珠;用固相肽合成技术，将该珠各部分混合在一起，然后分成几份，每份都用产生二肽的第二必需氨基酸再一次酰化。通过使用这种合成方案，以均匀数量产生按指数增加的数值的肽，然后分别筛选出有用的生物活性。
Zuekerman等，(1992，Int.J.Peptide Protein Res.91∶1)也已研究了合成肽库的类似方法并将这些方法用于单元合成化学的自动化来产生N-烷基甘氨酸肽衍生物(称为“类肽”)库，筛选抗各种生物化学靶的活性。(也见，Symon et al.，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA89∶9367)。最近已描述了编码的组合性化学合成法(S.Brenner and R.A.Lerner，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89∶5381)。
最近，在另一个设计治疗活性模拟配体的策略中，许多工作已集中在具有与核酸结合性质的分子的构建和应用上。不管他们是否是直接的华生-克里克型“反意”核苷酸模拟物、Hoogstein型粘合剂或小槽粘结化合物(如由Dervan和其合作者倡导的那些化合物)，这些材料均已采用了天然存在的磷酸糖主链的各种衍生物和变体。聚酰胺主链也已被用来运载碱补体。在用这些系统在体外观察到结合和所需功能时，他们已具有了用于体内对劣种基因或其内在的RNA杂化作用的设计障碍。这些聚酰胺系统两个主要的障碍是(a)对易于蛋白水解开裂的酰胺键的持续依赖性，和(b)作为一组或甚至单一化合物的无能显示高度的膜渗透性。
然而，在该研究过程中，关于1.)对合成骨架以一种与天然核酸紧紧结合方式支持一系列天然或设计的碱的能力的观察;2.)对于设计或天然存在的除鸟苷、胞嘧啶、胸苷、肾上腺素或尿苷之外的核苷酸碱高效地与另一天然碱或核苷酸氢键键合(杂化)的要求，已积累了大量的知识。其中这些天然核苷酸模拟物为焦土霉素(1)和假尿苷(2)和合成的化合物(3)和(4)
已经证明，如果如本文所显示的从有效的骨架5-溴尿嘧啶二种互变异构体表明特点，这些非天然或修饰的碱能显示有效的杂化性，能与肾上腺素或鸟嘌呤结合。
任何“反意”或“基因治疗”的首要目的是通过非常紧密的、特异的杂化作用消除库中的(archival)劣种信息(deliterious DNA)或信号信息(相应的RNA)。
如前所述，有大量途经可使“反意”剂产生代谢变化或彻底被坏，并作为这些已知障碍的结果，化学家们已寻找另外的主链，可使他们的化合物(a)免于免疫和代谢作用途经的降解应答，和(b)运送细胞和核膜到可产生杂化作用的部位。
除引物结构之外，发现优选的“推理”药物的非常有用的信息来源是生物配体接受器的结构，配体接受器常与模拟计算的分子一起用于模拟配体与其接受器结合的方式;结合方式的信息在优选引物结构的结合特性中是有用的。然而，查明配体接受器的结构、或者优选地查明具有高亲和力配体的接受器复合物的结构，要求接受器或复合物的分离物呈纯的结晶状态，然后进行X-射线结晶学分析。生物受体、酶及其多肽底物的分离和纯化是耗时、费力和昂贵的。在这个生物化学的重要领域中的成功依赖于高级分离技术的有效利用。
结晶作为一种分离技术是有价值的但在大多数情况下，尤其是在包括了从复杂的生物环境中分离生物分子的情况下，成功的分离方法是色谱法。色谱分离法是当混合物在活化的天然合成或半合成的表面上移动时混合物成分的可逆的不同的结合的结果;在移动的混合物中紧密结合的成分留在表面，最后导致全部分离。
用于分离底物或载体的改进包括在产生配制材料如珠、凝胶或膜的各种条件下单体分子的聚合交联，或者各种商业上可购得的配制材料如磺化聚苯乙烯珠化学改良来产生所需的新材料。在多数情况下，现有技术载体材料已被发展为完成特异分离或类型分离并因此限制了实用性。这些材料中有许多是与生物大分子不相容的，如，常用于进行高压液相色谱的反相二氧化硅能使疏水蛋白质和其它多肽变性。而且，许多载体是在与敏感的生物分子不相容的条件下使用的，如蛋白质、酶、糖蛋白等，他们是容易变性的并对极端的PH是敏感的。用这些载体进行分离的其它困难是分离结果常依赖于载体批号，即他们是不可重现的。
最近，各种涂布和复合材料已被用于将商业上可购得的组合材料改良为改善特点的颗粒;然而，该手段的成功仍需观察。
假如色谱载体是用与复杂混合物的一种成分特异结合的分子装配的，那种成分将被从混合物中分离并可通过改变实验条件(如，缓冲剂、严紧性等)随后释放出来。这种类型的分离方法被恰当地称为“亲和性色谱”并仍是极为有效的和广为使用的分离技术。它必定比传统的色谱技术(如二氧化硅、氧化铝色谱)有更多的选择性，为了达到最大的分离效果而使用的长链烃、多糖涂布的二氧化硅或氧化铝和其它类型的珠或凝胶需要在对生物分子有破坏性的条件下使用，如，包含高压、有机溶剂和其它变性剂的条件下使用。
发展更有效的分离技术显然依赖于材料科学领域方面的突破，具体地说，是在这样的材料的设计和构建方面的突破该材料在类似生理介质中所发现的实验条件下具有识别特异分子形状的能力，即，这些实验条件必须包含一种其温度和PH与生理水平接近的水性介质并且不含有已知使生物分子破坏或变性的试剂。这些“聪明”材料的构建常包含通过品种繁多的化学修饰将能特异识别其它分子的小分子引入现存的材料(如，表面、膜、凝胶、珠等)中;另外，通过聚合反应将能识别的分子转变为单体并用于创造“聪明”材料。
2、2噁唑酮噁唑酮或吖内酯有如下通式的结构
其中A为功能性基团且n为0-3。含有一个五元环和在4位上的单一取代基的噁唑酮常作为暂时的中间体被遇到，这是由于在肽化学合成期间存在外消旋化的问题。原则上，一个噁唑酮可在4位上含有一个或两个取代基。当这些取代基不同时，4位碳原子是不对称的并得到两个不能重叠的噁唑酮结构(吖内酯) 拥有一个4位取代基(也称为5(4H)-噁唑酮)、由(手征性的)天然氨基酸衍生物衍生的、包含活化酰氨基酰基的手征性噁唑酮已经以纯的、结晶状态被制备和分离(Bodansky，M.;Klausner，Y.S.;Ondetti，M.A.in“Peptide Synthesis”，Second Editien，John Wiley & Sons，New York，1976，P.14并在此作为引证供参考)。在关于与肽合成相关的严重外消旋问题的调查中，已研究了几种噁唑酮的温和的碱催化的外消旋化(参见Kemp，D.S.in“The Peptides，Analysis，Synthsis，and Biology”，Vol.1，Gross，E. & Meienhofer，J.editors，1979，P.315)。
在由氨基末端延伸肽链的情况下，当通过活化的肽基羧基的氨解来生产所需肽时，肽合成期间外消旋变得非常广泛，如，以下Ⅰ-Ⅵ所显示的(参见Atherton，E.;Sheppard，R.C.“Solid Phase Peptide Synthesis，A Practical Approach”，IRL Press at Oxford Vniversity Press，1989，Pages 11 and 12)。描述这种外消旋的广泛研究的机制包括活化的酰基衍生物(Ⅱ)转变为噁唑酮(Ⅲ)然后经共振稳定的中间体(Ⅳ)使噁唑酮温和地碱催化外消旋化并氨解外消旋的噁唑酮(Ⅴ)产生外消旋的肽产物(Ⅵ)。
关于捕集噁唑酮Ⅲ(或其活化的酰基前体Ⅱ)而获得氨解时很少或未遭受外消旋化的酰化剂，已进行了广泛的研究，并在该领域的成功(如N-羟基苯并三唑的使用)已极大地促进了肽合成技术的进步(Kemp，D.S.in“The Peptides，Analysis，Synthesis，and Biology”，Vol.1，Gross，E.& Meienhofer，J.editors，1979，P.315)。
因此，总的说来，处理肽合成中外消旋化问题的努力包括抑制或避免噁唑酮中间体的形成。
更进一步，具有4位氢取代基的某些乙烯基噁唑酮也能进行热重排(23Tetrahedron 3363(1967))，它可用其它期望的转变来干扰，如迈克尔型加成。
本发明描述了一种构建新分子的新方法。该方法包括噁唑酮(吖内酯)衍生分子的结构单元的研究，它们含有合适的原子和功能基，可以是手征性的并用于具有特定性质的分子单元的装配。各单元对该装配分子的所有特性起作用。本发明的噁唑酮衍生的结构单元可用于合成新的所需模拟天然配体的三维结构和功能的分子和/或与天然受体结合位点作用的分子。这种构建分子的逻辑方法可应用于所有类型分子的合成，包括但不局限于模拟肽、蛋白质、低聚核苷酸、碳水化合物、类脂、聚合物和组合材料科学中有用的材料。它类似于机器设备构建，该设备完成一种特别的运转，其中每一组件完成一种特别的任务而为设备的整体运转起一份作用。
本发明部分基于发现者的下列见解。(1)所有配体共享一个单一的通用的结构特征他们由以精确和比较严格的几何排列携带一些功能基团如酰胺，碳-碳或磷酸二酯键制成的支架组成。(2)配体和受体之间的结合方式也共有一种单一的通用的特征他们都含有互补结构元件间的吸引作用，如电荷-和Pi型的相互作用，疏水和范德瓦耳斯力、氢键。(3)组合材料的连续体存在直径从约100埃到1cm跨跃的因次范围，包含了构建、几何学、形态学和功能的各种材料，全部具有功能表面的共同特征，使得生物活性分子或分子的混合物获得该分子(或混合物中所需分子)和该表面之间的识别。和(4)噁唑酮衍生结构(到目前为止，把它认为是在肽合成期间形成的不希望的中间体)，如果预防或控制噁唑酮的外消旋化，就对于构建承担适当功能基的主链或骨架(该功能基为模拟的所需的配体和/或与适当受体结合位点作用)，和对于正交地进行功能化骨架的各部分的合成是理想的结构单元。因此，本发明也部分基于对此类噁唑酮衍生物(未外消旋化)能被用作合成这种新分子的通用的结构单元的进一步认识。此外，噁唑酮衍生物可以各种方式用于上述所有的组合材料的连续体来产生新的能特异识别分子的材料。这些噁唑酮衍生物可以是手征性纯的并用于合成模拟一些生物活性分子的分子，包括但不局限于肽、蛋白质、低聚核苷酸、多聚核苷酸、碳水化合物和类脂，和作为新材料有用的各种其它聚合物和组合材料，包括但不局限于在柱色谱中有用的载体、催化剂、固相免疫测定剂、药物释放赋型剂、成膜剂和设计用于复杂混合物中各种成分选择分离的“聪明”材料。
已有描述在各种分子结构单元的组合中使用噁唑酮衍生单元的研究实例。该分子构件包括在外消旋混合物的光解中有用的功能化的二氧化硅表面;抑制人弹性蛋白酶、蛋白激酶和HIV蛋白酶的肽模拟物;经自由基或含噁唑酮单位的缩合聚合形成的碳水化合物、低聚核苷酸和药效基团的模拟物及聚合物。
根据本发明，感兴趣的噁唑酮衍生分子具有所需的立体化学并(需要时)能获得纯的对映异构体。除单一分子实体合成之外，采用本文所描述的技术或者其在完成组合化学技术中公知的改进法，来合成噁唑酮衍生分子的库也在本发明的范围之中。而且，噁唑酮衍生的分子拥有改善的水解和酶学稳定性，并在生物活性材料情况下，转运到体内的靶配体一接受器大分子中，而没有引起任何严重的副作用。
按本发明，可容易地合成其中不对称中心为一个4位二取代的碳的手征噁唑酮，和合成的非手征噁唑酮，并用作为能控制与各种其它分子反应而产生所设计的手征性识别剂和共轭的分子单元。采用分步成连续方式的聚合反应，也可将这些手征性噁唑酮连结在一起而产生规定的顺序和立体化学的聚合生物配体模拟物。更进一步，按照本发明，4-二取代的手征性噁唑酮在各种固体载体和生物大分子的不对称功能化中和在生产各种具有有用特性的手征性聚合物中是特别有用的。所有这些反应的产物在各种不同性质的化学和酶学环境中令人惊奇的稳定，并特别适于各种优良药剂和高技术使用。
供使用时，噁唑酮前体的4位不需要是手征性的，如，在某些聚合材料的构建中，用于结合两个或多中药学上有用的或(简单地说)生物活性的配体等的连接剂的构建中噁唑酮的使用，对称的或非手征性的噁唑酮都在化学合成中使用。更进一步，如果噁唑酮衍生产物不需要以纯的对映异构体状态结合到噁唑酮前体的4-位上，可使用非对映异构体纯的噁唑酮前体来进行合成。
本发明也教导了一种制备具有特定水溶性的聚合物的方法，包括如下步骤a)选择具有下式的第一单体 其中R和R′是相同或不同的且选自那些显示疏水性的有机组成部分;
b)选择具有下式的第二单体 其中R和R′是相同或不同的并选自那些显示亲水性有机的组成部分;和c)将所述单体进行反应使得发展的聚合物链提供出有效量的各个单体直到产生具有所需水溶性的聚合物。本方法所述的疏水性有机组成部分可包括那些没有羧基、氨基或酯功能性的。所述亲水性部分也可包括那些具有羧基、氨基或酯功能性的。
本发明进一步指示了采用所述制备合成化合物的方法来生产模拟或互补生物活性化合物结构的化合物。例如，该方法可用于生产药效基团、肽模拟物、核苷酸模拟物、碳水化合物模拟物和报道化合物。
本发明也进一步指制备组合库的方法，它包括a)制备下式化合物;
n≥1;和b)用该化合物进行进一步反应而形成组合库。
更进一步，本发明指示了从多种化合物中分离所需化合物的方法，该方法包括;a)制备具有下式的分离化合物 n≥1b)将所述分离化合物与多种化合物混合;和c)区分所述的辅助化合物和从所述多种化合物中分离化合物。能通过许多不同的途径合成本发明的化合物。能用于制备给定的化合物的许多不同的合成方案在有机合成技术中是公知的。不同的途径可包含多或少的昂贵试剂、较容易或较困难的分离或纯化过程、简单的或麻烦的配比和较高或较低的产量。熟炼的有机化学合成家熟知如何平衡合成策略所具有的特点。因此，本发明的化合物不受合成策略选择的限制，并且能使用任何生产不述化合物的合成策略。
4、1手征性取代的噁唑酮的合成手征性4，4′-二取代的噁唑酮可采用那些本领域技术人员熟知的任何数目的常规酰化和环化技术由合适的N-酰基氨基酸来制得，如本发明的范围打算包含前面提到的马库什属的每一种。因此，例如，在权利要求中有一个数值的指定，能是一个整数，即m或n，本发明的范围打算覆盖由每一不同整数所代表的每一种。
当2位取代基能进行加成反应时，这些反应可以在保留4-位手征性下进行而产生新的噁唑酮。加成到烯基噁唑酮上的迈克尔型反应表示如下
其中X＝S或NR且A′为一个功能基。
使用手征性助剂进行立体选择反应，可生产用于合成噁唑酮所需的手征性氨基酸前体。此手征性助剂的例子为如下显示的(5)-(一)-1-二甲氧基甲基-2-甲氧基甲基吡咯烷(SMPD)(Liebig′s Ann.Chem，1668(1983))，
其中R2＝CH3，i-Bu或苄基;且R3＝CH3、CHF2、C2H5、n-Bu或苄基。第二个例子包括5H，10β-H噁唑并[3，2-C][1，3]苯并噁嗪-2(3H)，5-二酮(55 J.Qrg.Chem.5437(1990))，
其中R1＝苯基或i-Pr;且R2＝CH3、C2H5或CH2＝CH-CH2。
另外，采用通过常规反应合成的外消旋物上进行立体选择的生化转变，可获得所需的手征性氨基酸，正像下面所表示的包含商业上可购得的生物的情况(53.j.Qrg.Chem.1826(1988)) 其中R1＝i-Pr、i-Bu、苯基、苄基、对-甲氧基苄基或苯乙基;且R2＝CH3或C2H5。
通过4位烷基化由单取代噁唑酮如下转变可制得4，4′-二取代噁唑酮的外消旋混合物(Synthesis Commun.，Sept.1984，at763;23 Tetrahedron Lett.4259(1982))
在现有技术公知的合适条件下采用色谱或手征性载体;采用噁唑酮与手征性酸的稳定盐的分级结晶;或简单地通过使外消旋的噁唑酮水解为氨基酸衍生物并用常规的分析技术拆解外消旋体可使噁唑酮的外消旋混合物拆开。
通过相应不饱和衍生物的还原可容易地制得多种4-单取代的吖内酯，其中的不饱和衍生物是由醛、酮或亚胺与噁唑酮以高产量缩合而得的而噁唑酮是由N-酰基甘氨酸形成的(49J.Org、Chem，2502(1984);418 Synthesis Communications(1984))。
采用立体特异的氢化催化剂可进行该氢化而产生对映异构体纯的产物。随后可将该产物进行立体选择地烷基化来产生对映异构体的二取代的噁唑酮单元。以下给出的是合成对映异构体纯的腺嘌呤衍生的核苷酸模拟的噁唑酮单元的一例子步骤1、羰基末端间隔(Spacer)的连结
因此，有许多能用于生产各种对映异构的、多功能化的噁唑酮的化学和生物化学的方法，噁唑酮的取代基可被制作为模仿天然多肽和低聚核苷酸(其模拟物和变体)和碳水化合物和药效基团的变体和模拟物的任何理想形式的侧链，或者能与靶系统产生所需的相互作用的任何能连结于主链或骨架的其它侧链取代基。
4、2手征性的识别“手征性的识别”是各手征性对映体与对映体纯的手征性靶或识别剂显示不同的结合能的过程。该剂可被结合于一个表面来为色谱使用产生手征性的固定相(CSP)或可用于与外消旋靶形成非对映的复合物。这些复合物具有不同的生物化学性质，使得用常规的单一方法(如分级结晶)即可分离。
对用CSP产生的识别过程来说，两步是必需的;1)吸附和2)对映体间的能量差别。对映体和表面间的绝对结合能决定结合的松紧。复合物间能量的差别决定选择性。将其表示在下图中
对映体R和S类与CSP的相互作用能以“三个相互作用点”来想象。这并不表示需要三个实际的连接或相关的点，但确实非对映体复合物内的任何三种吸引或排斥相互作用构能用来区分(“识别”)这些对映体。吸引和/或排斥相互作用的多次组合大大增强了复合物间的区别(识别)，包括两个手征物之间的氢键、离子相互作用、偶极相互作用、疏水、pi-pi相互作用和空间相互作用。数目越多和这些相互作用类型越多样化，所得复合物间能量差别就越大且每个相互作用的“识别”度越高。
将此图解如下“三个相互作用点”
对一个对映体纯的噁唑酮衍生物来说，能参与此“三个相互作用点”的可能的相互作用模式描述如下
4、3手征性噁唑酮的合成转变4、3、1与一个或两个产生共轭的亲核试剂反应如下表示的，手征性噁唑酮可与各种产生手征性分子的亲核试剂 在以上结构中，Y代表氧、硫或氮原子。R1和R2相互不同且单独表示下列之一包含碳环的烷基及其取代形式;芳基、芳烷基、烷芳基和其取代的或杂环的变体;R1和R2的优选形式为存在于天然多肽、低聚核苷酸(他们的变异体或模拟物)、碳水化合物、药效基团(他们的变体或模拟物)的侧链取代基，或任何其它能附着于主链或骨架而与靶系统产生所需相互作用的侧链取代基。
上述开环反应可在有机溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺(DMF)中或在水中室温或较高温度下、在存在或不存在酸如羧酸、质子或路易斯酸、或碱如叔胺或氢氧化物作为催化剂下进行。假如BYH结构含有可干扰开环酰化的亲核功能基，这些基团必须采用合适的正交保护策略以本领域中已知的保护基团来临时地保护起来;如参见，Protective Groups in Organic Synthesis，2ed.，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons，New York，N.Y.，1991。
所示的取代基A和B可为各种结构而且其物理或功能特性可以是不同，或相同的;他们也可以是手征性的或对称的。优选的A和B选自1)(AA)N形式的氨基酸衍生物，应包括，例如，天然和合成的氨基酸残基(N＝1)，它包含所有天然存在的α氨基酸，特别是氨基丙酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、苷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸;天然存在的二取代氨基酸，如氨基异丁酸和异缬氨酸等;各种合成的氨基酸残基，包括α-二取代的变异体、具有α位烯取代的那些、天然产生侧链的衍生物、变异体或模拟物;N-取代的甘氨酸残基;已知功能性模拟氨基酸残基的天然和合成的那些，如Statine、贝他定等。由以上所列的氨基酸构建的肽(N＝2-30)，如血管紧张素和它的一类生理学上重要的血管紧张素水解产物，以及由各种以上所列的所有天然和合成残基的组合物和变换物制得的衍生物、变体和模拟物。多肽(N＝31-70)，如大内皮素(big endothelin)、pencreastatin、人生长激素释放因子和人胰多肽。
蛋白质(N＞70)包括结构蛋白质如胶原蛋白、功能蛋白质如血红蛋白、调节蛋白质如多巴胺和凝血酶受体。
2)(NUCL)N形式的核苷酸衍生物，包括天然和合成的核苷酸(N＝1)如腺苷、胸腺嘧啶、胍、尿苷、Cystosine、他们的衍生物和各种嘌呤环、糖环、磷酸键的变体和模拟物和他们的某些或全部的组合物。核苷酸探针(N＝2-25)和低聚核苷酸(N＞25)包括天然存在的核苷酸的所有各种可能的同和异合成的组合物和变换物、含有合成嘌呤或嘧啶类的衍生物和变体或他们的模拟物、各种糖环模拟物，和各种其它骨架类似物包括但不局限于磷酸二酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、氨基磷酸酯、烷基磷酸三酯、氨基磺酸酯、3′-thioformacetal、亚甲基(甲基亚氨基)、3-N-氨基甲酸酯、吗啉代氨基甲酸酯和肽核酸类似物。
3)(CH)n形式的碳水化合物衍生物，该名称包括天然生理活性碳水化合物如包括相关的化合物如葡萄糖、半乳糖、唾液酸、β-D-葡糖基胺和野艽霉素(nojorimycin)(都是葡糖苷酶的抑制剂)，假糖，如已知为抑制肺炎杆菌生长的5α-Carba-2-D-吡喃半乳糖(n＝1)，合成的碳水化合物残基和他们的衍生物(n＝1)和所有在自然界中发现的复杂的低聚变换物，包括高甘露糖低聚糖，已知的抗生素链霉素(n＞1)。
4)天然产生或合成的有机基本结构。该术语被定义为具有有生物活性的特异结构如具有酶的互补结构的有机分子，该术语包括药效基团或其代谢物的药物化合物的任何公知的基础结构，包括β-内酰胺;如青霉素(已知抑制细菌细胞壁生物合成);用作抗抑郁药的二苯基氮杂草(已知与CNS受体结合)，多聚乙酰大环内酯，(已知与细菌核糖体结合)等。通常知道这些基本结构具有与配体接受器特异理想结合的特性。
5)报道的成分例如天然或合成染料或能使胶片放大的残基，他们拥有可合成地加入噁唑酮结构或反应系统中的反应基团并可在对报道功能性基团没有不利影响下通过该基团而被吸附。优选的反应基团为氨基、硫代、羟基、羧酸、羧酸酯(特别是甲酯)、酰基氯、异氰酸卤代烷基酯、芳基卤化物和环氧乙烷基团。
6)含有可聚合基团例如能进行缩合聚合或共聚的双键或其它功能的有机组成部分。合适的基团包括乙烯基基团、环氧乙烷基团、羧酸、酰基氯、酯、酰胺、内酯和内酰胺。如那些R和R′定义的其它有机组成部分也可使用。
7)大分子的成分，例如大分子表面或结构，它们可通过以上所概括的各种反应基团以一种方式被连结到噁唑酮单元上，该方式是使连结物与对配体-接受器分子的结合没有不利影响且连结功能的相互作用活性由大分子来决定或限制。包括多孔的和非多孔的无机大分子的成分，像，例如共同用于各种用途(如，正向和反向色谱分离、水纯化、油漆颜料等)的二氧化硅、氧化铝、氧化酷、氧化钛等等;多孔的和非多孔的有机大分子的成分，包括共同用于蛋白质的纯化、水软化和各种其它用途的合成成分如苯乙烯-二乙烯苯珠、各种甲丙烯酸酯珠、PVA珠等等，天然成分如天然的和功能化的纤维素，如，例如琼脂糖和壳多糖、和由尼龙、聚醚砜或任何上面提及的材料制备的片状和空心纤维膜。这些大分子的分子重量可在从约1000道尔顿到尽可能高的范围内。他们可制成毫微颗粒(dp＝100-1000埃)、胶乳颗粒(dp＝1000-5000埃)、多孔或非多孔珠(dp＝0.5-1000微米)、膜、凝胶、宏观表面或功能化或涂布的变体或他们的复合物。
A和/或B可以是一个与合适有机组成部分连结的化学键，一个氢原子，一个含有合适亲电基团(如醛、酯、烷基卤化物、酮、腈、环氧化物或类似物)、合适的亲核基团(如羟基、氨基、羧化物、酰胺、负碳离子、脲或类似物)或以下所定义的R基团之一的有机组成部分。另外，A和B可以结合形成环或形成与前式所定义的化合物的重复单位末端相连的结构或可分别与其它部分相连结。
本发明组合物更表达基本特征的结构通过下式来定义 其中a.至少A和B之一如上定义且A和B可互相或与其它结构相连接或不相连接;
b.X和Y相同或不同且各自代表化学键或碳、氮、硫、氧的一个或多个原子的或其组合;
c.R和R′相同或不同且各自代表B、氰基、硝基、卤原子、氧原子、羟基、烷氧基、硫代基、直链或支链烃基、碳环芳基及其被取代的或杂环的衍生物，其中R和R′在邻接的n单位中可以是不同的并对与他们连结的碳原子具有选择的立体化学安排;
本文所使用的术语直链或支链烃基意思是指任何取代的或非取代的无环含碳化合物，包括烷烃、烯烃和炔烃。优选具有高达30个碳原子的烃基基团。烃基基团的例子包括低级烷基，如，甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基或叔-丁基;高级烷基，如，Cotyl、壬基、癸基等;低级亚烷基，如乙烯、丙烯、丙二烯、丁烯、丁二烯;高级链烯基如1-癸烯、1-壬烯、2，6-二甲基-5-辛烯基、6-乙基-5-辛烯基或庚烯基等等;炔基如1-乙炔基、2-丁炔基、1-戊炔基等等。普通技术人员熟悉的许多线状和分支烃基基团也在本发明的范围之内。
另外，此烃基基团也可包含各种各样的取代基，其中一个或多个氢原子已被功能基取代。功能基包括但不局限于羟基、氨基、羧基、酰胺、酯、醚和卤原子(氟、氯、溴和碘)，提及但仅为少数。特殊取代的烃基可为如，烷氧基如甲氧基、乙氧基、丁氧基、戊氧基等，多羟基如，1，2-二羟基丙基、1，4-二羟基-1-丁基等;甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、三乙基氨基、环戊基氨基、苄基氨基、二苄基氨基等;丙酸、丁酸或戊酸基团等;甲酰氨基、乙酰氨基、丁酰氨基等，甲氧基羰基、乙氧基羰基等，氯甲酰、溴甲酰、1，1-氯乙基、溴乙基等，或二甲基或二乙基醚基团等。
本文所使用的高达约20个碳原子的取代和末取代的碳环基团意思是指环状的含碳化合物，包括但不局限于环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基等。该环状基团也可包含各种取代基，其中一个或多个氢原子已被功能基取代。此功能基包括以上所描述的那些。本发现的环状基团可进一步包含一个杂原子。例如，在实施例中，R2为环己醇。
本文所使用的取代和未取代芳基基团是指含有共轭双键系统的碳氢环，通常包含偶数数目的6个或多个(Pi)电子。芳基基团的例子包括但不局限于苯基、萘基、茴香基、甲苯基、二甲苯基(xylenyl)等。按照本发明，芳基也包括芳氧基、芳烷基、芳烷基氧基和杂芳基，如，嘧啶、吗啉、哌嗪、哌啶、苯甲酸、甲苯、或噻吩等。这些芳基基团也可用任何数目的各种功能基团来取代。除以上所描述的与取代的烃基基团和碳环基团有关的功能基团外，芳基上的功能基团可为硝基。
如上面所提及的，R2也可代表烃基、碳环或芳基的任意组合，例如，1-环己基丙基、苄基环己基丙基、2-环己基丙基、2，2-甲基环己基丙基、2，2-甲基苯基丙基、2，2-甲基苯基丁基等。
d.G为化学键或一个连结基团且G在邻接的n单位中可以不同;和e.n等于或大于1。
优选地，如果G为一个化学键，Y包含一个连结到季氮上的末端碳原子;并且如果n为1而X和Y为化学键时，R和R′相同，A和B不同且其中之一不为H或R。
在某种情况下，A和/或B可为一个连结到一个合适的有机组成部分的化学键、一个氢原子、一个含有合适亲电基团(如，醛、酯、烷基卤化物、酮、腈、环氧化物等)、一个合适亲核基团(如羟基、氨基、羧化物、酰胺、负碳离子、脲等)有机组成部分，或下面定义的R基团之一。另外，A和B可结合形成环或形成与由前式定义的化合物重复单位末端连结的结构或可与其它组成部分分别连结。
本发明组合物更表达特征的描述由下面结构式来定义 其中a.至少A和B之一如上定义且A和B可互相或与其它结构相连接或不相连接;
b.X和Y相同或不同且各自代表一个化学键或碳、氮、硫、氧的一个或多个原子的或其组合;
c.R和R′相同或不同且各自选自A、B、氰基、硝基、卤原子、氧原子、羟基、烷氧基、硫代基、直链或支链烃基、碳环、芳基和其被取代的或杂环的衍生物，其中R和R′在邻接的n单位上可以是不同并对他们连结的碳原子具有选择的立体化学安排;
d.G为一个连结基团或化学键，它在邻接的n单位中可以不同;和e.n≥1。
优选地，(1)如果n为1，且X和Y为化学键时，A和B不同且其中之一不为化学键、H或R;(2)如果n为1且Y为一个化学键时，G包含一个与羰基相连结的NH、OH或SH末端基团且G-B不为氨基酸残基或肽;(3)如果n为1且X、Y和G各自为一个化学键时，A和B各自不是一个化学键，氨基酸残基或肽;以及(4)如n为1，X或A必须包含一个与NH基直接连结的CO基团。
这些成分可用于模拟各种化合物，如，肽，核苷酸、碳水化合物、药物化合物、报道化合物、可聚合的化合物或底物。
在本发明的一个实施方案中，至少A和B之一代表一种由羟基、硫氢基或胺基功能化的有机或无机大分子表面。优选大分子表面的例子包括陶瓷如二氧化硅和二氧化铝、多孔或非多孔珠、聚合物如珠、膜、凝胶、宏观表面或其涂布的变体或复合物或杂化物形式的胶乳。这些材料手征形式的总结构显示如下 在本发明的另一实施方案中，A和B在以上结构中的作用是相反的，这样B为一种选自以上所列出的取代基而A代表一种所显示的对映体形式之一的功能化表面。
在下面的叙述中，Rn(这里n为一个整数)将用于特指一种由R和R′定义的基团。
在优选的实施方案中，在上面结构中的基团A或B为一种胺化酰亚胺组成部分。例如通过噁唑酮与不对称取代的肼反应并烷基化所得的酰肼(如通过与烷基卤化物或环氧化物反应)，可将该组成部分引入。此种表面的例子显示如下。
本发明另一实施方案涉及具有如下结构的噁唑酮 这里A、R和R′是如上所描述的且q为零或1。优选地，Y为化学键。该环对制备所需噁唑酮衍生物是有用的。
本发明进一步实施方案是开发具有2位合适取代基的噁唑酮起反应剂作用的能力。合适的取代基包括乙烯基基团(使噁唑酮产生迈克尔受体)、卤代烷基和磺酸烷基酯和环氧化物基团。例如，迈克尔加成到手征性2-乙烯基噁唑酮的双键上然后进行开环反应产生手征性共轭结构。下面为说明2-乙烯基吖内酯衍生物情况的总反应图 其中X可代表一个硫、氧或氮原子;Y可代表一个硫、氧或氮原子;而取代基A和B(如上描述的)可采用各种结构(其物理或功能特性显著不同或相同)，可以是手征性的或非手征性的，并可优选地选自氨基酸、低聚肽、多肽和蛋白质，核苷酸、低聚核苷酸、配体模拟物、碳水化合物、胺化酰亚胺、在治疗剂、代谢产物、染料、胶片活性化学物质中发现的结构或具有所需空间、电荷、结合氢或疏水特点的、或含有可聚合乙烯基的有机分子。
以上所描述的迈克尔反应通常采用化学计算量的亲核试剂(AXH)和噁唑酮在合适的溶剂(如甲苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、乙醇等)中进行的。优选地，迈克尔加成的产物通过真空蒸去反应溶剂并采用如重结晶或色谱技术纯化分离的材料来进行分离。在各种载体(如二氧化硅、氧化铝)之一上、正相或逆相条件下、合适溶剂体系存在下，可使用重力或压力色谱来进行纯化。迈克尔反应和噁唑酮开环过程的选择性受上面所示的AXH和BYH亲核试剂选择的一定限制。具体地说，ROH形式的亲核试剂倾向于首先经开环反应来加成，且通常需要酸性催化剂(如BF3);因此，X通常不应为氧原子。
同样地，伯胺倾向于通过开环加成，所以X不应为NH。仲胺在合适反应条件下易于加到双键上，但有许多也能引起开环;因此，X或Y可为N，但以A或B不为氢原子为条件。如果将硫氢基基团离子化，即在足以移走SH质子的(非噁唑酮反应的)强碱存在下，RSH形式的亲核试剂将全部通过开环来加成;另一方面，此含硫的亲核试剂在非离子化，即，中性或弱酸性条件下将全部通过迈克尔反应加成。在迈克尔加成期间，限制反应混合物中羟基物(如水分)的存在以避免开环副反应是重要的。
简而言之，AXH可为仲胺或硫代基，而BYH可为伯或仲胺、硫醇或醇。
在以上所述迈克尔开环程序的一个变化中，A为选自以上所列的基团而BXH包含有机或无机大分子表面，如陶瓷、多孔或非多孔珠、聚合物如珠、膜、凝胶或其复合物或杂化物形式的胶乳;将该大分子表面用在开环反应中起亲核试剂作用的羟基、硫氢基或胺基团功能化，该反应顺序在类似于非聚合物情况下所给出的那些条件下进行;最终产物的纯化包括在现有技术中使用的纯化的载体和衍生后的其它表面的技术，如洗涤、渗析等。该反应过程的结果是产生如下所示的结构
在另一个变化中，AXH和BYH所起的作用是相反的，这样BYH为选自以上所列的取代基而AXH代表一个功能化的表面。
其它重要的双功能反应的噁唑酮衍生物包括 这些化合物是通过α，α-二取代的氨基酸残基与合适功能性酰氯的酰化，然后环化为噁唑酮来产生的。
另外，通过合适的酰化反应可生产具有2位反应基团的噁唑酮，正如下面显示的含有对苄基基团的苯甲酰氯噁唑酮衍生物的特殊实例
在该情况下，X为反应性与噁唑酮环正交的基团的一部分，如在苯甲基氯基团的情况下，可以进行与BYH的开环加成并再与合适的AXH基团(如，一级胺)反应而产生下列产物 如果在以上步骤中苄基亲电试剂与噁唑酮环竞争亲核试剂BYH，合适的保护基团(以B1表示如下的)可被用于阻断苄基亲电试剂。在BYH开环加成之后，采用经典技术除去保护基(如，假如保护基为Boc，在CH2Cl2中用稀TFA来消除)，然后将所得产物与合适的亲电试剂(如，A-CH2-Br)反应，由此将取代基A引入分子中。
4、3、2产生手征性的低聚物和聚合物的手征性噁唑酮的连接通过选择拥有能与靶分子产生可预见的相互结合作用的功能基团的噁唑酮衍生的结构单元，并采用如以上广泛描述的那些实现结构单元连接的合成技术，构建噁唑酮衍生亚单位序列是可能的，该序列模拟选择的天然低聚物或多聚物，如肽和多肽、低聚核苷酸，碳水化合物以及三维结合几何能通过含有骨架和侧链的噁唑酮衍生物的各种组合模拟的任何其它生物活性物质。这可使用各种侧链识别基团取代基来完成，包括不局限于在天然存在的氨基酸的侧链中发现的取代基;嘌呤和嘧啶基团及其衍生物和变体;天然和合成的碳水化合物识别基团，如唾液酸;包含具有已知药理活性有机结构的基团，如β-内酰胺抗生素组成部分，已知它为细菌细胞壁生物合成的有效抑制剂，来生产具有高特异活性的结构。这些组成部分可以位置特异的方式沿着骨架来连结、排列和分隔，可设计并局部调整骨架的几何构型、间隔、刚性和其它特性来功能性地模拟在肽、蛋白质、低聚核苷酸或碳水化合物中发现的天然骨架;或可以简单地将这些侧链识别基团的序列或组合排列在与骨架和互相有关联的合适结构中来产生具有高特异的和选择的活性物。另外，由于提高了噁唑酮衍生键的水解和酶解稳定性特性，这些设计的功能分子将比那些天然物具有更好的稳定性和药物动力学特性。该化学整合单元允许以类似于设计电子系统的方式，通过成分亚体系的组合，采用相对小的数量的可互换的反应单元和技术方案构建此各种分子。将此图解如下
以下通过将普通的“碱”(嘌呤或嘧啶)基团通过羰基末端空间引入连接的噁唑酮衍生的骨架中来说明该方法。尽管该例子使用碱作为识别基团，但应当记住，该基团可以是提供所需最后产物的一种基团，如，碳水化合物、药效基团组成部分或所设计合成的识别成分。
下面具体的程序说明具有结合到每个不同噁唑酮衍生单元上的配体的构建。另外，可用连结在各个连续的噁唑酮单元上的碱来构建该物。携带识别基团的单元上的取代基可全部具有相同的手征性，可具有规律性选择的手征性或可为消旋的，这取决于各个识别基团之间和各个识别基团与主链骨架之间所需的结构关系。
另外，可构建其它变体，包括非氢化单元中使用的那些，它通过双键与结合在骨架上的碱产生衍生物。在这些结构中，装配的配体可以立体控制的方式对产生具有α-氢取代基的衍生物的不饱和键进行多样同时的立体特异氢化，而避免在构建这些配体时通过含噁唑酮的α-氢产生外消旋化问题。正如上面所概述的。
4.3.2.1通过亲核噁唑酮开环加成反应再环化形成噁唑酮反应的互变程序进行连接a、α，α-二取代程序按照该方法，通过(手性的)α，α-二取代氨基酸衍生物(通常为锂盐)的氨基经开环亲核试剂的攻击来连接噁唑酮单元;随后将所得加合物再环化而形成末端噁唑酮(具有保留手征性的)。然后将该噁唑酮进行另一个亲核开环连接反应程序，产生扩增的手征性链，如下所示。重复该过程直到获得所需聚合物。
其中M为碱金属;取代基对R1和R2、R3和R4、R5和R6及Rn和Rn-1的各个成员互不相同且各自单独代表烷基、环烷基或其取代的变体，芳基、芳烷基或烷芳基、或其取代和杂环的变体;这些取代基对也可被结合到碳环或杂环的环中;优选形式的R1和R2是存在于天然多肽、低聚核苷酸、碳水化合物、药效基团的变体或模拟物的侧链取代基，或能连结到骨架或主链而与靶系统产生所需相互作用的任何其它侧链取代基;X代表氧、硫或氮原子;而A和B为以上所描述的取代基。
可由阻断的二取代二肽来制备含阻断末端氨基的手征性酮衍物，通过本技术领域中已知的常规方法可制得，显示如下 其中B1为合适的保护基，如Boc(叔-丁氧基羰基)或Fmoc(芴基甲氧基羰基)。然后，一个可使用该噁唑酮采用以上所述的反应条件来酰化在连接剂结构中的或在功能化固体载体上的胺、羟基或硫氢基基团(一般由AXH代表的。酰化后，再采用与酰胺综合结构相容的常规胺脱保护技术(即，胺保护基与分子中可存在的任何其它保护的或功能性的基团是反应正交的)来脱去阻断，并将所得氨基用于与新的双功能噁唑酮反应，产生生长的手征性聚合结构，显示如下
在所示的反应中，Y为连接剂，如功能化的芳基基团;X为合适结构的氮、氧或硫原子;取代基对R1和R2、R3和R4、Rn-1和Rn的各个成员互不相同并各自单独代表烷基、碳环或其功能化变体、芳基、芳烷基或烷芳基或包括其杂环的功能性变体，优选形式的R1和R2是在天然多肽、低聚核苷酸、碳水化合物、药效基团、他7们的变体或模拟物中存在的侧链取代基，或能连结到骨架或主链上而与靶系统产生所需相互作用的任何其它侧链取代基;取代基R也可为碳环或杂环的一部分;A为如上描述的取代基;C为选自A类结构的取代基;而B1为阻断或保护基。
可见，以上连接包括每个聚合物延伸环引入两个氨基酸残基并因此而产生具有偶数残基的配体。为了获得含有奇数残基的配体，可用经常规合成的合适氨基酸衍生物进行一预备步骤，显示如下。
在上述的聚合物中，在设计模拟肽的配体的情况下，各个独立单元可携有一个识别基取代基。另外，该反应程序能被用于构建每一被连结的取代基的频率和立体化学具有连续可变的逐步控制的配体并因此而控制所得配体的结构和功能特性。这能通过将一个或多个不携带识别基团的单元与携带识别基团的单元相互区分来做到。这些介入的单元可以是非手征性的、α，α-二取代的或者在手征性不重要的情况下，他们可以是经典的携氢α氨基酸单体。这些可起间隔作用从而调节取代基的周期或可形成各种其它的共同的功能，例如限制配体的柔韧性。携带识别基的单元上的取代基可被构建为都具有相同手征性的，可具有有规律选择的手征性的或可为外消旋的，取决于各个识别基团之间和每个识别基团与主链骨架之间所需的结构关系。
另外，能赋予较高等级结构特性的单元的“亚配件”可采用相同的反应程序以控制较高等级结构的方式来预先构建和装配在一起。将此以选择单元类型的重复模式形成的聚合物情况为例来进行说明 该聚合物将因重复Viscinal双取代基的强迫的构象限制的驱使而形成3-10股螺旋。此三合一的周期性导致螺旋超结构的形成，它充满了沿螺旋一侧规律排列的磺化基团 已用天然存在的含有邻接氨基异丁酸(aib)残基序列的肽、一种天然存在的非手征α，α-二取代氨基酸观察了形成螺旋的现象。该实例包括某些天然存在的肽抗生素，如alemethicin和铃鹿菌素。他们的aib-衍生的螺旋结构已被设定为在细胞壁破坏模型中这些抗生素作用的重要成分。
b、其它双功能反应成分在以上所示聚合物合成中的任何点上，具有(1)能开环加成到噁唑酮上的末端OH、-SH或-NH2基团和(2)能与手征性α，α′-二取代氨基酸的氨基反应的另一末端基团的结构物，可被插入紧合物骨架中，显示如下
如需要，可在产生噁唑酮环的合成中的每步中重复该过程。在合成的每一步中，所使用的双功能物可相同或不同。
以上所描述的噁唑酮形成和噁唑酮作为酰化剂的用途的实验方法预计在这些噁唑酮的直接连接中是有用的。特殊情况下可发生的溶解性和偶合问题，能被多肽和肽模拟合成领域的普通技术人员有效地处理。例如，特殊的溶剂如两极非质子传递溶剂(如，二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡啶烷酮等)和离液序列高的(分子抗聚集)试剂(如，尿素)作为进一步产生大分子的连接剂是非常有用的。
4.3.2.2用双官能反应性噁唑酮连接当噁唑酮(吖内酯)环2-位的取代基可以进行继续保持4-位手性的加成反应时，该加成反应可以与开环酰化反应结合，生成手性聚合序列。下面示出了亚烷基吖内酯的例子。
在上述反应程序中，A是指上文所述形式的结构，而HNu1-Z-Nu2H表示含有两个不同活性亲核基团的结构，例如甲氨基乙胺、1-氨基丙-3-硫醇等;基团Nu1、Nu2、Nu3和Nu4不必相同，而Z是上述连接结构。
结构HNu1-Z-Nu2H可以含有两个不同反应性的亲核基团(如上所述)，或者如果Nu1和Nu2的反应性是可比的，则需将其中一个亲核基团保护以防止其与另一亲核基团竞争，并且在酰化后将其脱保护;通常在肽合成领域中使用的保护基(例如亲核基团如氨基、羟基、巯基等)是一种适用于保护结构HNu1-Z-Nu2H的Nu取代基。与HNu1-Z-Nu2H(如果必要，在Nu除保护以后)的该酰化反应产物与新的噁唑酮单元以Michael方式进一步反应，并在此加成反应后与另外的双亲核剂进行开环酰化反应;重复此合成步骤程序生成扩增的聚合分子。进行这些过程的反应条件与上述对有关聚合物所述的那些反应条件相似。
上述各种类型的低聚物在生物化学上是相当有用的，因为其结构与生物学骨架、特别是多肽骨架是相似的。可以选择取代基R以制作该低聚物的空间排列、电荷或疏水性特性，从而达到多方面模拟的结果。
4.3.3采用噁唑酮的肽与蛋白质的官能作用在本发明进一步的具体方案中，可以利用不对称二取代噁唑酮的亲核开环，在肽和蛋白质的选择位置引入手性残基或序列，以产生具有改善的水解和酶促稳定性的杂化分子。
手性吖内酯与连接于Merrifield载体的合成三肽氨基末端的反应如下所示。
上述氨基分解中所使用的噁唑酮可以含有一个保护的氨基末端，氨基分解后，该保护的氨基末端脱去保护，并用于通过酰化作用进一步延长。该合成演变如下所示(B1代表上述合适的保护基团)。
在所需的噁唑酮单位用于延长给定的多肽之后，如果需要，可以采用标准肽合成技术继续多肽合成。
下列结构说明了如上所述制备并从固相合成载体中分离的含有九个亚单位的短聚合物。
在上面所示聚酰胺结构中，每个R基团表示烷基、碳环或其取代形式;芳基、芳烷基、烷芳基或其取代形式，包括杂环形式;R基团还可以定义碳环或杂环;在此申请中，对于R基团优选的结构是模拟天然产生氨基酸侧链结构的那些。
可以采用与前面对有关分子和大分子所述的相似的方法进行上面概述的合成。
或者，采用下列多步骤方法，可以利用二取代的手性吖内酯将各种新的、非天然残基引入肽或蛋白质中a.合成羧基末端残基为手性和二取代的肽，优选通过固相合成 b.从载体上分离通过固相合成制备的肽，如果需要，将N-末端再保护，然后进行环化作用，产生如下所示的噁唑酮
c.在固体载体上合成第二种所需肽序列 d.在从载体上分离肽并除去其合成过程中所用的所有保护基之后，在合适的反应条件下，将上述步骤(b)和(c)中产生的肽偶合，产生如下所示的含有非天然残基的新肽。
在上述结构中，每个R基团表示烷基、环烷基、芳基、芳烷基或烷芳基或其取代的形式或合适的杂环形式;R基团也可以定义碳环或杂环;优选的R基团是模拟天然存在的氨基酸的侧链结构。
此外，上述步骤a-d中所示的反应采用对有关实例所描述的条件进行。肽片段在载体上或在溶液中的偶合采用肽合成领域中的传统技术进行。
在上述合成演变中，上述步骤(b)中产生的噁唑酮肽可以与各种双官能亲核分子反应，得到如下所示的酰化产物 上述酰化产物可以与肽偶合，产生新的手性杂化物;可以使用两种偶合途径。
(1)如果A是可与氨基缩合的基团，该缩合反应可用于偶合。例如，如果A是羧基，采用DCC或类似的试剂与肽胺缩合产生了所需的产物。本领域中众所周知的反应条件和合适的(正交的)保护基，例如上面所述的那些，预期是合适的。
(2)如果A是合适的亲核基团(例如羟基、氨基、硫等)，它可用于打开含有保护的氨基末端的肽噁唑酮。在下面所示的实例中，上面所示一般结构中的基团Y、A和Z定义如下Y＝NCH3，A＝SH，Z＝CH2CH2 上述反应在与上面对有关肽合成所述的那些相似的条件下进行。采用如上所述与合适噁唑酮的反应，许多种具有亲核羟基、硫、氨基和具他基团的分子例如碳水化合物可以与肽和有关结构共轭。
或者，可以采用在环2-位连有反应性基团的噁唑酮将残基连接在肽链上或插入肽链中。该反应可以通过两种途径完成，正如下面对2-链烷基吖内酯的例子所说明的。
(1)用肽胺对吖内酯进行亲核进攻，吖内酯是采用一般结构为AXH的亲核剂通过Micheal加成预先衍生的 (2)肽亲核剂例如硫氢基对2-乙烯基噁唑酮的双键进行Michal加成，然后由另一个肽亲核剂例如胺对噁唑酮环进行亲核进攻，然后进一步修饰;该程序产生了如下所示各种结构的聚合分子
4.3.4其他模拟结构采用上述噁唑酮形成和连接的化学方法，可以制备噁唑酮衍生的模拟结构，以产生具有天然或合成识基团如嘌呤或嘧啶碱、糖、药效团等的骨架，这些识别基团通过合适的间隔基连接作为侧链取代基，即上述通式结构中R或R′表示一个识别基-间隔基次级装配。
该反应可以例如通过下列一般合成反应式完成
4.3.4.1低核苷酸模拟结构的合成如前面所讨论的，更多的注意力集中于构建和使用具有与核酸分子结合性质的分子。在本领域工作过程中，已经积累了大量有关下列的知识1)观察到合成的骨架能够与天然核酸紧密结合的方式支持一系列天然的或所设计的碱基;2)需要除鸟苷、胞苷、胸苷、腺苷、或尿苷之外的所设计的或天然产生的碱基，以有效地与另一种天然碱基或核苷酸结合(杂交)。已经证明，如果从有效的骨架设计，甚至非天然的或修饰的碱基也可以表现出有效的杂交。我们在本文中所公开的策略是将天然的和/或非天然的碱基(例如胸腺嘧啶，鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶(5FU))连接到噁唑酮主链上，以形成反义链，或核苷酸模拟结构。所得到的键和主链在其抗碱、酸和蛋白分解/磷溶解(phospholytic)活性方面是优越的。这些碱基可以用合适的间隔基连接，并且可以设计取代几何的立体化学和周期性以及主链骨架的刚性，从而在空间上安排和设计这些碱基，以提供这些碱基的最佳安排和定向，使其与它们的目的配对物杂交。下面给出了合成噁唑酮衍生的低核苷酸模拟结构的具体例子。
4.3.4.2.糖模拟结构的合成如前所述，作为生命系统的成分，对糖的了解日益增加，糖具有编码大量信息所需的庞大的复杂结构，而这些信息是使生命过程(例如细胞识别、免疫性、胚胎生长、癌发生和细胞死亡)和谐地结合起来所需要的。该信息包括于和用于高度特异性结合相互作用的始终，而这种相互作用是由详述的三维拓扑形式的具体糖所介导的。这对于能够以控制的方式、以各种排列方式将这些部分安排和连接来说是非常有价值的。它可以通过以下两种方式来进行，或者通过将糖识别基沿着低聚主链连接-正如对含有官能化唾液酸基的随机乙烯基共聚物所进行的，该共聚物表明抑制血凝素结合(J.Am.Chem.Soc.，113，686，1991);或者通过在合适的结构骨架上用合适的间隔基安排多个糖基，以使糖基以其能够选择性地与靶结合的方式空间定向(例如参见J.Am.Chem.Soc.，113，5865，1991;ibid.，5865)可以从含有官能基(例如酰卤、羧酸、醇、硫醇、胺、醛、酮以及其他任何可与上述噁唑酮形成和连接反应相容的基团)的糖单元合成噁唑酮衍生的糖模拟结构，从而使糖与基本骨架连接，或者使糖以准确控制的方式沿着主链排列。下面概述了合成这些糖单元的例子。
单元1 (a)(COCl)2，DMSO，Et3N，CH2Cl2，-60℃(b)Ac2O，吡啶，CH2Cl2，室温单元2 (a)2-(2-羟乙基)-1，3-二噁烷，水杨酸银，THF，室温(b)HCl水溶液，THF，室温 2-(2-羟乙基)-1，3-二噁烷单元3 (a)(COCl)2，DMSO，Et3N，CH2Cl2，-60℃(b)Ac2O，吡啶，CH2Cl2，室温单元4 (a)2-(2-溴乙基)-1，3-二噁烷，THF，室温(b)HCl，THF，室温 2-(2-溴乙基)-1，3-二噁烷4.3.4.3.药效团模拟结构的合成控制天然配体或底物与受体或酶活性位点、核苷酸或糖结合的自然原理与控制非肽、非核苷酸和非糖化合物(竞争性抑制剂或激动剂)结合的原理相同。作为前导(lead)或原型的已知生物活性化合物的修饰，然后对其结构congers、同系物或类似物的合成和试验是开发新治疗剂的基本策略。该方法的几个优点是·与那些随机试验的化合物相比，这些改性衍生物更可能具有与原型最相似的生理性质。
·有可能得到超级药剂。
·经济的生产新药。
·可以建立结构-活性关系以助于进一步开发。
任何药物发现计划的目的是(a)获得在以下方面比原型具有更需要性质的药物，这些方面是药效、特异性、稳定性、药物持续时间、毒性、易于服用和生产成本;(b)发现赋予药物作用的分子的特征。术语药效团用于描述赋予该药物作用的这些关键特征。
存在几种可以使生物活性化合物(例如蛋白质或多肽)连接到固体载体(如树脂或玻璃表面)上的技术。这些连接的组合物显示出各种各样的抑制活性，暗示了连接分子保持其结合性质的能力，尽管部分损失了移动性。
有各种各样已知的一般性药效团，它们显示了特定的已知活性方式，例如干扰细菌胞壁的抗菌β-内酰胺;可以用作精神治疗剂或抗胆碱能剂的哌啶和哌嗪;和作为兴奋剂的黄嘌呤。下列一般反应式概述了在上述各种噁唑酮衍生的聚合物主链形成反应中所包括的药效团分子的合成。
1.合成DA-氨基(N-(4-氧代甲基)苄基)苄基-青霉素 2.合成4-羟基-N-(2-(1，3-二氧基)乙基)-4-苯基哌啶
在50℃，将溶于合适溶剂如甲醇/水或THF/水中的4-羟基-N-(2-(1，3-二氧基)-乙基)-4-苯基哌嗪(X mg，X mmol)的溶液与等摩尔量的0.5N HCl水溶液一起搅拌4小时。将反应混合物稀释于合适的溶剂如二氯甲烷或乙醚中，并用饱和NaHCO3水溶液萃取以中和酸，然后用盐水萃取。在旋转蒸发器上除去溶剂，得到固体(Xg，X%)。部分重结晶，得到分析样品。
3.合成5H-5-((1，3-二噁烷-2-基)-2-乙烯基)-二苯并[A，D]环庚烯 4.4能识别特定分子的噁唑酮衍生的大分子构建物的制备在本发明的具体方案中，噁唑酮衍生的分子块(blocks)可以用于构建能识别特定分子的新的大分子构件(“聪明的大分子”)。这种“聪明的大分子”可以用下列通式表示
P-C-L-R其中，R是能识别分子的构件;
L是连接子;
P是供作支持平台(platform)的大分子构件;
C是供作围绕P的涂层的聚合构件。
构件R可以是天然配体或生物配体-受体或其模拟结构，如上面所述的那些。
连接子L可以是化学键或上面所列连接构件之一，或亚单位(如氨基酸)序列，胺化酰亚胺单体，噁唑酮衍生链的原子等。
聚合覆盖层C可以通过共价键或“收缩环绕”与支持平台连接，即当表面进行涂覆聚合时所得到的这种结合是本领域专业人员众所周知的。该涂层的组成可以是1)厚度为10-50埃的薄交联聚合膜;
2)具有被控制的微孔率和可变厚度的交联聚合层;或3)被控制的微孔率的凝胶。当支持平台是如上所述的微孔性颗粒或膜时，该控制的微孔率的凝胶可以设计成完全填充支持平台的微孔结构。该聚合涂层可以按照本领域专业人员公知的方法，以控制的方式通过仔细控制各种反应参数来构建，这些参数是例如涂层交联的性质和程度、聚合引发剂、溶剂、反应物浓度和其他反应条件，例如温度、搅拌等。
支持平台P可以是直径(dp)为100埃至1000微米的薄膜材料、乳胶颗粒(dp0.1-0.2微米)、微孔珠(dp1-1000微米)、微孔膜、凝胶、纤维或连续的显微表面。这些可以是市售的聚合材料，例如二氧化硅、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、聚砜、琼脂糖、纤维素等，或合成的含噁唑酮，聚合物如下面所述的那些。
含有噁唑酮衍生结构的任何P、C、L或R组件是从含噁唑酮衍生结构前体的组件形式产生的。这种上述的多亚单位识别剂预期在开发靶向治疗剂、药物释放系统、佐剂、诊断剂、手征性选择剂、分离系统和剪裁的催化剂(tailored catalysts)方面是非常有用的。
本说明书术语“表面”、“底物”和“构件”是指上述P、与C连接的P或与C和L连接的P。
4.5手性链烯基吖内酯单体和聚合产物当用于链烯基吖内酯时，上面所讨论的吖内酯开环加成反应可以用于直接生产各种手性乙烯基单体。这些单体可以聚合或共聚以产生手性低聚物或聚合物，可以以进一步交联以产生手性珠、膜、凝胶、涂层或这些材料的复合物。
通过用合适的氨基链烯或其他不饱和亲核剂使手性2-乙烯基噁唑酮亲核开环，可以制备可用于产生手性可交联聚合物的其他有用的单体。
乙烯基聚合和聚合物交联技术是本领域公知的(参见例如US4981933)，并且可用于上述优选的方法中。
4.6从噁唑酮单元产的复合库(Combinatorial Libraries)如Merrifield和其他人所述(参见例如Barany，G.，Merrifield，R.B.，Solid Phase Peptide Synthesis，in The Peptides Vol.2，Gross E.，Meienhofer，J.eds.，p.1-284，Acad.Press，New York 1980;Stewart，J.M.，Yang，J.D.，Solid Phase Peptide Synthesis，2nd ed.，Pierce Chemical Co.，Rockford，Illinois 1984;Atherton，E.，Sheppard，R.C.，SolidPhase Peptide Synthesis，D.Rickwood & B.D.Hames eds.，IRL Press ed.Oxford U.Press，1989)，用相似于固相肽合成的方法可以容易地固体载体上进行上述的噁唑酮合成转化。由于噁唑酮衍生构件的组装是制成标准组件的，即得到一系列分子亚单位的组合，因此采用如Lam(K.S.Lam等人，Nature，354，82(1991))和Zuckermann(R.N.Zuckermann等人，Proc.Natl.Acad.Ser.USA，89，4505(1992);J.M.Kerr等人，J.Am Chem.Soc.115，2529(1993))所述的那些合适的固相化学合成技术可以容易地制备庞大的噁唑酮衍生低聚物构件的复合库。采用本领域已知的各种途径，可以对这些化合物库进行令人感兴趣的生物活性(例如与受体结合或与酶相互反应)筛选。对于“固相”库(即该库中的配体候选物保持与其合成用固体载体颗粒连接)，可以使用Lam的珠染色技术。该技术包括将配体-候选物受体(例如酶或令人感兴趣的细胞受体)用一种酶(例如碱性磷酸酶)标记，而标记用的酶的活性可以使颜色产生，从而使含有活性配体-候选物的库载体颗粒染色，而含有非活性配体-候选物的载体颗粒保持无色。染色的载体颗粒可以用物理方法从库上除去(例如用小镊子并借助显微镜进行显微操作)，并且在通过例如用8M盐酸胍洗涤从复合物中除去配体受体后，可用于对库中的生物活性配体进行结构鉴定。对于“溶液相”库，可以使用上述Zuckermann描述的亲合选择技术。
特别优选的一类复合库是编码的复合库，它包括合成独特的化学密码(例如寡核苷酸或肽)，该密码是容易译解的(例如通过使用传统的分析方法测序)，与合成该库的配体候选物平行。该密码构件充分描述了配体的结构，并且用于确定生物活性配体的结构特征，而这些配体的结构用传统的分析方法是难以或无法阐述的。目前已描述了构件复合库的编码图(例如参见S.Brenner和R.A.Lerner的Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89，5381(1992);J.M.Kerr等人的J.Am.Chem.Soc.115，2529(1993)。这些和其他有关的图将用于构建低聚物和其他从噁唑酮衍生的复合构件的编码合库。
在几篇出版物(包括上述那些)中已经描述了有关生产可筛选化合物库(例如有关发现药物)的复合化学能(power)。例如，采用Lam等人描述的“分裂固相合成”方法，将20个噁唑酮随机结合成五聚构件(其中该五聚物中的五个亚单位的每一个从噁唑酮中的一种产生的)，产生205＝3，200，000拟肽配体候选物库，每个配体候选物与一个或几个固相合成载体颗粒连接，并且每种这样的颗粒含有一种单一类型的配体候选物。仅在几天内就可以构建该库并进行生物活性筛选。这就是使用噁唑酮标准组件构建新候选分子的复合化学能力。
下面是用于构建噁唑酮化合物的随机复合库的许多方法之一;下面给出了将从氨基酸甘氨酸、甲基-乙基-甘氨酸和异丙基甲基甘氨酸衍生的三种噁唑酮随机结合，以产生27个通过琥珀酰基连接结构与载体连接的三聚结构的实例。
(1)将合适的固相合成载体，例如Merrifield氯甲基树脂分成三等份。
(2)在转化成酰化的叔丁酯衍生物后，将每一部分与上面所示的一种或其中一种甘氨酸偶合
＝聚苯乙烯R1-R2＝H，CH3，Cl2CH3，(CH3)2CH进行上述转化的条件是众所周知的，并且是如上述参考文献中所述的肽合成领域中常规使用的。
(3)用酸溶液如纯三氟乙酸(TFA)，或者优选用TFA和CH2Cl2的1∶1混合物处理每一部分氨基酰基树脂，以除去t-Bu保护基。如上所述用氯甲酸乙酯处理所得到的酰基氨基酸树脂，产生噁唑酮树脂。
(4)将三部分噁唑酮树脂充分混合，并将所得混合物分成三等份。
(5)采用上述条件将每一份该树脂与不同的以叔丁酯形式保护的甘氨酸偶合;如上所述将每一份树脂的酰胺产品除保护，并采用与氯甲酸乙酯的反应环合成为噁唑酮。
(6)将所得各份树脂充分混合，然后再分成三等份。
(7)将每份树脂与不同的甘氨酸偶合，所述甘氨酸含有以叔丁酯形式保护的羧基，并且如上所述用TFA将产品脱保护;将各份树脂混合，产生了含27种树脂珠的库，每种树脂珠含有单一一种通过琥珀酰基连接结构与载体连接的噁唑酮衍生的三肽类似物;通过酸解可以提供该连接结构以产生“溶液相”的肽(其N-末端是琥珀酰化的)库。
可以期望对该通式进行许多修饰，包括通过C-N键、使用二苯甲基载体直接连接配体候选物，这将使得通过酸解直接从载体上分离进一步研究用的配体候选物(“一个头、一个肽类似物合成”)。
以直接通过构件进行单元连接的这些化学现象的能力使我们具有了通过系统改变基本构件周围的构单元直接产生复合库的独特能力。下面例举了围绕下列芳基-杂环-脂环胺结构主题生产16种分子模型。
主题(Theme) 这可以通过下述方法进行，即通过2-苯基和2-(2-萘基)-5-噁唑酮(通过甘氨酸锂盐与芳基酰氯反应，然后在0℃与氯甲酸乙酯环合制备)与2-糠醛、3-糠醛、2-噻吩醛(thiophenal)和3-苯硫酚(thiophenyl)反应，产生4-位官能化的噁唑酮，然后4-(3-氨基丙基吗啉和1-(3-氨基丙基)-2-甲基吡啶开环加成，形成所示的加成物。上述过程可以如下所述通过在各个小瓶中进行反应(以使每个小瓶中含有一个纯的终产物)来完成1)将溶于无水苯(25ml/gm反应物)中的等摩尔量的噁唑酮和醛加热至75℃15分钟;2)将反应混合物冷却至10℃，并边搅拌边滴加胺;3)将该混合物再热至75℃20分钟;和4)真空除去溶剂，得到粗制的固体产品。
4.7噁唑酮衍生的糖肽模拟结构的设计和合成期望的多种与糖和多糖基本构件结合的噁唑酮衍生的构件，包括但不限于下列所述。
(1)采用上述设计与合成技术能够与糖和多糖受体结合的模拟天然肽配体的噁唑酮衍生的构件。
(2)与单糖、寡糖或多糖相互连接或者与能识别配体受体的其他结构连接的噁唑酮衍生的构件。
可以得到大量的合成上述糖的化学方法。糖化学技术描述了大量各种大小的、具有选择性保护的官能基的糖，它可以选择性地与噁唑酮和有关物质反应，产生所需的产物(参见Comprehemsive Organic Chemistry，Sir Derek Barton，Chairman of Editorial Board，Vol.5，E.Haslam，Ed.，pp.687-815;A.streitwieser，C.H.Heathcock，E.Kosower，Introduction to Organic Chemistry，4th Edition，MacMillan Publ.Co.，New York，pp.903-949.)例如，下面所示的Brigl′s酐可以使用公知的实验条件与未受阻的醇反应，产生β-葡糖苷。使用上述反应条件，例如存在或不存在Lewis(如EtOAc、二噁烷等)条件下，在合适的惰性有机溶剂中和酸催化剂如BF3存在下，可以使用除2位之外全部保护的所得糖打开合适的噁唑酮环。
相似地，通过随后在酸存在下与醇反应，以及采用糖化学领域众所周知的技术进行三苯甲基化作用，从D-葡萄糖与苯甲醛反应得到的糖可以容易地在1位和6位得到保护。如上所述，所得到的3位未保护的糖可以如上所述选择性地用于衍生所需的噁唑酮构件。
2，4-O-亚苄基-D-葡萄糖也可以通过含活性氨基取代基的糖，即氨基糖或多氨基糖，使合适的噁唑酮开环。例如，期望与胞壁酸进行如下的反应。
类似地期望用1-5当量的裁剪的噁唑酮处理如下所示的结构有用的ambecide巴龙霉素，以产生一系列新的结构，其中支链四糖骨架以几何定义方式支持了从噁唑酮衍生的拟肽结构。
巴龙霉素(3)用噁唑酮衍生结构件为配糖键替代物。
选择性保护除一个羟基之外的糖中的所有羟基，使得能够选择性地将该羟基氧化成羰基衍生物，然后可将其与亚甲基噁唑酮进行醇醛缩合反应，以产生链烯噁唑酮;然后可以通过例如糖的异头羟基使其开环，从而在脱保护之后形成新的糖。
4.8噁唑酮衍生的寡核苷酸模拟构件的设计和合成核苷酸与寡核苷酸合成技术已经提供了大量保护与活化的呋喃糖和其他预期在构建噁唑酮衍生的模拟结构中非常有用的中间体(Comprehensive Organic Chemistry，Sir Derek Barton，Chairman of Editorial Board，Vol.5，E.Haslam，Editor，pp.23-176)。
预期的大量的与核苷酸与寡核苷酸基结构结合的噁唑酮衍生构件，包括但不限于下列所述(1)对于合成含有肽噁唑酮衍生的连接构件(以替代天然寡核苷酸中所发现的磷酸二酯基)的寡核苷酸来说，下列方法是许多预期有用的方法之一。
(2)对于合成其中一个噁唑酮衍生的基团用于连接复合寡核苷酸衍生单位的构件来说，例如下面的方法预期是有用的。
实施例为了举例说明使用本发明噁唑酮衍生物所得到的结果，提供了下列实施例进行讨论，这些实施例并非是对本发明范围的任何限制，除非另外指明，所有份数和百分数均以重量计。
实施例1对映体纯的Oxfenacine的特征该实施例指导了用纯手性异构体氮杂内酯(S)-(-)-4-二氟甲基-4-苄基-2-乙烯基-5-噁唑酮(1)与(R)-和(S)-对羟基苯基甘氨酸的外消旋混合物进行开环反应产生非对映物共轭物(2)和(3)，如下所示
可以在正相二氧化硅上通过标准HPLC方法分离这些非对映体，以定量分析起始的对羟基苯基甘氨酸的对映体组成，从它可以产生酯。
当糖氧化过程被高脂肪用量抑制(如发生于局部缺血性心脏病中)时，对羟基苯基甘氨酸的(S)-异构体(oxfenacine)是促进糖氧化的有效治疗剂，它还是制备青霉素、羟氨苄青霉素和其他几种半合成抗菌素(包括头孢菌素)的重要手性中间体。Oxfenacine易于外消旋化，并且该实施例中所述的对其手性纯度的分析代表了有效开发与质量控制的工具。
外消旋对羟基苯基甘氨酸的拆分对羟基苯基甘氨酸的酯化边搅拌边向5ml0.4g已确定特征的4-羟基苯基甘氨酸对映体的立体异构体混合物在甲醇中的溶液中滴加0.3g(0.2ml)亚硫酰氨，并用冰浴使混合物的温度保持在10-20℃。在室温进行该反应1小时。在室温和吸气泵真空(10torr)下，在旋转蒸发器中除去甲醇，得到固体。将该固体溶于10ml去离子水中，并用0.88M氢氧化铵将pH调至9.2。然后在10℃搅拌该溶液1小时，过滤掉沉淀的固体酯混合物，用去离子水洗涤并在45℃真空干燥，得到0.41g产物(94%)。
开环加成将如上所述制备的0.181g(0.001mol)酯化4-羟基苯基甘氨酸溶于10ml无过氧化物的无水二噁烷中。向该混合物中加入0.251g(0.001mol)(S)-4-二氟甲基-4-苄基-2-乙烯基-5-噁唑酮，并将所得溶液加热回流2小时。旋转蒸发除去二噁烷，并分离0.43g(100%)淡黄色固体酰胺残余物。
HPLC分析制备浓度为7mg/ml的非对映体酰胺的二氯甲烷溶液。使用20μl回转阀注射系统将该溶液注射至DuPont Model 830液相色谱仪中，其上装有一个设在254nm的检测仪。在一个装有5-Spherisorb S5W硅胶的25cm×0.4cm不锈钢HPLC柱上，采用98/1/1环己烷/正丁醇/异丙醇流动相，以0.9ml/分钟的流速对该样品进行色谱。然后采用由一系列含不同比率的两种纯对映体的合成混合物制成的校准曲线对对映体酰胺共轭物进行定量。纯的L异构体从Schweizerhall Inc.购得。而纯的D异构体是从由MTMResearch Chemicals/Lancaster Synthesis Inc得到的市售D，L外消旋体、通过Clark，Phillips和Steer的方法(J.Chem.Soc.，Perkins Trans.I at475)制备的。
(S)-4-二氟甲基，4-苄基-2-乙烯基-5-噁唑酮 在室温，边搅拌边向在75ml无水丙酮中的13.46g(0.05mol)N-丙烯酰(S)-2-二氟甲基苯丙氨酸中加入5.43g(0.05mol)氯甲酸乙酯。然后用10分滴加7.0ml(0.05mol)三乙胺，并在室温搅拌该混合物直至气体发生停止(1.5小时)。过滤除去盐酸三乙胺，将滤饼在25ml丙酮中制浆并再次过滤。将合并的滤液在旋转蒸发器上浓缩至50ml，再次过滤，冷却至-30℃，过滤收集结晶产物，并真空干燥，得到10.05g(80%)(S)-4-二氟甲基-4-苄基-2-乙烯基吖内酯。
NMR(CDCl3);CH2＝CH-化学位移，在6ppm区的分裂模式和结构的整合率鉴定(integration ratios diagnostic for structure)。
FTIR(研糊(mull))在1820cm-1的强吖内酯CO带。
合成N-丙烯酰-(S)-2-二氟甲基苯丙氨酸边搅拌边向8.0g(0.2mol)氢氧化钠在100ml水中的溶液中加入21.5g(0.1mol)(S)-2-二氟甲基苯丙氨酸，后者是采用Kolb和Barth所述方法(Liebigs Ann，Chem.1668(1983))制备的，并在此温度下搅拌直至完全溶解。采用外部冷却保持温度在10-15℃，边搅拌边滴加9.05g(0.1mol)丙烯酰氯。加完后继续搅拌30分钟。保持温度在15℃，用10分钟向该溶液中加入10.3ml(0.125mol)浓盐酸。加完后再搅拌该反应混合物30分钟，冷却至0℃，过滤收集固体产物，用冰水充分洗涤并用橡胶档板压实。所得到的湿饼从乙醇/水中重结晶，得到18.8g(70%)N-丙烯酰-(S)-2-二氟甲基苯丙氨酸。NMR(CDCl3)从化学位移、CH2＝CH-分裂模式和积分比鉴定结构。
实施例2用氨基丙基二氧化硅制备手性色谱固定相开环形式的共轭物 在装有搅拌器、热浴、回流冷凝器和迪安-斯达克榻分水器的三颈瓶中将5.0g氨基丙基官能化的二氧化硅在100ml苯中制浆。将混合物加热至回流并共沸除去水。加入3.69g(0.01mol)(S)-4-乙基，4-苄基-2-(3′，5′-二硝基苯基)-5-噁唑酮，并将该混合物加热回流3小时。随后将混合物冷却，在Buechner滤器上收集二氧化硅并用50ml苯洗涤。该湿饼在100ml甲醇中再制成浆并再次过滤，总共四次。所得到的产品于60℃在30″真空炉中干燥，得到4.87g官能化的二氧化硅。将该结合相从甲醇中装入一个25cm×0.46cm的不锈钢HPLC柱上，并使用标准条件成功地用于分离一系列扁桃酸衍生物。
合成(S)-4-乙基，4-苄基-2-(3′，5′-二硝基苯基)-5-噁唑酮 在室温边搅拌边向在75ml无水丙酮中的3.87g(0.01mol)N-3，5-二硝基苯甲酰(S)-2-乙基苯丙氨酸中加入1.09g(0.01mol)氯甲酸乙酯。用10分钟滴加1.4ml(0.01mol)三乙胺，并在室温搅拌该混合物直至气体发生停止(1.5小时)。过滤除去盐酸三乙胺，并用25ml丙酮将该滤饼制浆，再次过滤。将合并的滤液在旋转蒸发器上浓缩至50ml，再次过滤，冷却至30℃，过滤收集结晶产物并真空干燥，得到2.88g(78%)(S)-4-乙基-4-苄基-2-(3′，5′-二硝基苯基)吖内酯。NMR(CDCl3)以频率和积分比测定结构。FTIR在大约1820cm-1的强吖内酯带。N-3，5-二硝基苯甲酰-(S)-2-乙基苯丙氨酸边搅拌边向在100ml水中的8g(0.2mol)氢氧化钠溶液中加入19.3g(0.1mol)(S)-2-乙基苯丙氨酸并冷却至约10℃，后者是采用Zydowsky，de Lara和Spanton所述的方法(55J.Org.Chem.5437(1990))从(S)苯丙氨酸和碘乙烷制备的。然后在此温度搅拌该混合物直至完全溶解。采用外部冷却保持温度在10-15℃，边搅拌边滴加23.1g(0.1mol)3，5-二硝基苯甲酰氯。加完后继续搅拌30分钟。保持温度在15℃，用10分钟向该溶液中加入10.3ml(1.25mol)浓HCl。在加入过程中形成了白色固体。加完后再搅拌该反应混合物30分钟，冷却至0℃，过滤收集白色固体，用冰水充分洗涤并用橡胶档板压实。所得到的湿饼从乙醇/水中重结晶，并在30″真空炉中于60℃干燥，产生27.1g(70%)N-3，5-二硝基苯甲酰(S)-2-乙基苯丙氨酸。
实施例3制备氨基丙基官能化二氧化硅的合成在一个装有特氟隆桨式搅拌器、温度计和立式冷凝器(设立式冷凝器通过一个克莱森接管装有一个迪安-斯达克榻分水器)的1升三颈圆底烧瓶中，向500ml甲苯中加入200g0.15MSpherosil(IBFCorporation)。搅拌该浆料，加热至140℃的浴温，并通过蒸馏共沸除去水，在迪安-斯达克榻分水器中收集。测量损失的甲苯体积，并通过加入增量的无水甲苯进行补偿。通过漏斗小心地加入125.0g3-氨基丙基三甲氧基硅烷，并在140℃的浴温将该混合物搅拌回流3小时。将反应混合物冷却至约40℃，并在Buechner滤器上收集所得到的官能化二氧化硅。然后将该二氧化硅用50ml甲苯洗涤两次，抽吸干燥，在250ml甲苯中再制浆，再过滤，在250ml甲醇中再制浆，并且再过滤，总共三次。在30″真空炉中将所得到的甲醇湿饼于60℃干燥，产生196.4g氨基丙基二氧化硅。
实施例4用氨基巯基官能化的二氧化硅和(S)-4-乙基-4-苄基-2-丙烯酰-5-噁唑酮的MICHAEL-加成产物使(S)-1-(1-萘基)乙基胺开环共轭以产生手性色谱固定相与(S)-(1)(1-萘基)乙胺形成共轭物
在装有搅拌器、热浴、回流冷凝器和迪安-斯达克榻分水器的三颈瓶中将10.0g(S)-4-乙基-4-苄基-2-(乙基硫丙基二氧化硅)-5-噁唑酮在100ml苯中制浆。将该混合物加热至回流，并共沸除去水。加入3.42g(0.02mol)(S)-(-)-(1-萘基)乙胺，并将该混合物加热回流6小时。然后将混合物冷却，在Buechner滤器上收集二氧化硅并用100ml苯洗涤。将该湿饼在100ml甲醇中再制浆并再过滤，总共四次。在30″真空炉中将产物于60℃干燥，得到9.72g官能化的二氧化硅。将该结合相从甲醇中装入一个25cm×0.46cm的不锈钢HPLC柱中，并采用根据Regis Chemical，Morton Grove，Ill.60053划分的色谱分类中所述的标准条件，成功地用于分离一系列pi受体胺衍生物(例如外消旋2-氨基-1-丁醇 α-甲基苄基胺的3，5-二硝基苯甲酰衍生物)。
通过巯基丙基二氧化硅进行MICHAEL加成
在一个装有特氟隆桨式搅拌器、温度计和立式冷凝器(该冷凝器通过一个克莱森接管装有一个迪安-斯达克榻分水器)的500ml三颈圆底烧瓶中，向200ml苯中加入20g巯基丙基二氧化硅。搅拌该浆料，加热至140℃的浴温，并通过蒸馏共沸除去水，在迪安-斯达克榻分水器中收集。测量损失的苯体积，并通过加入增量的无水苯进行补偿。加入6.88g(0.03mol)(S)-4-乙基，4-苄基-2-乙烯基-5-噁唑酮，并将该混合物搅拌回流16小时。然后将反应混合物冷却至约40℃。在Buechner滤器上收集所得到的官能化二氧化硅，用50ml苯洗涤，抽吸干燥，在100ml甲醇中再制浆并再过滤，总共四次。在30″真空炉中将所得到的甲醇湿饼于60℃干燥，产生19.45g噁唑酮-官能化的二氧化硅。
合成(S)-4-乙基-4′-苄基-2-丙烯酰-5-噁唑酮在室温，边搅拌边向在250ml无水丙酮中的24.7g(0.1mol)N-丙烯酰-(S)-2-乙基苯丙氨酸中加入10.9g(0.1mol)氯甲酸乙酯。用10分钟滴加14ml(0.1mol)三乙胺，并在室温搅拌该混合物直至气体发生停止(1.5小时)。过滤除去盐酸三乙胺，用50ml丙酮将该滤饼制浆并再次过滤。合并的滤液在旋转蒸发器上浓缩至150ml，再过滤，冷却至30℃，经过滤收集该结晶产物并真空干燥，得到19.5g(85%)(S)-4-乙基-4-苄基-2-乙烯酰-5-吖内酯。NMR(CDCl3)从化学位移、在6ppm区的CH2＝CH-分裂模式 积分比鉴定结构。FTIR (研糊)在1820cm-1区的强吖内酯CO带。
制备巯基丙基官能化的二氧化硅在一个装有特氟隆桨式搅拌器、温度计和立式冷凝器(该冷凝器通过一个克莱森接管装有一个迪安-斯达克榻分水器)的1升三颈圆底烧瓶中，向500ml甲苯中加入200g10u(80A)Exsil二氧化硅(Exmere Ltd.)。搅拌该浆料，加热至140℃的浴温，并通过蒸馏共沸除去水，在迪安-斯达克榻分水器中收集。测量损失的甲苯体积，并通过加入增量的无水甲苯进行补充。通过漏斗小心地加入110.0g3-巯基丙基三甲氧基二氧化硅，并在140℃的浴温将该混合物搅拌回流3小时。然后将反应混合物冷却至约40℃，在Buechner滤器上收集所得到的官能化二氧化硅。用50ml甲苯洗涤两次，抽吸干燥，在250ml甲苯中再制浆，再过滤，在250ml甲醇中再制浆，并再过滤，总共三次。在30″真空炉中将所得到的甲醇湿饼于60℃干燥，得到196.4g巯基丙基二氧化硅。
实施例5合成已知的人弹性蛋白酶抑制剂的模拟结构该实施例指导了以已知的N-三氟乙酰二肽analide抑制剂结构为基础合成竞争性人弹性蛋白酶抑制剂，参见例如107Eur.J.Biochem.423(1980);162 J.Mol.Biol.645(1982)及其中所引参考文献。
合成N-三氟乙酰-(S)-2-甲基亮氨酰-(S)-2-乙基苯丙氨酰对异丙基ANALIDE将0.135g(0.001mol)4-异丙基analine溶于最少量的合适溶剂如乙腈中，在冷却和搅拌条件下向该溶液中渐渐加入溶于最少量同样溶剂中的0.384g(0.001mol)2-(N-三氟乙酰-(S)-2-甲基亮氨酰)-(S)-4-甲基-4-苄基-5-噁唑酮。加完后使反应混合物恢复到室温，并在室温搅拌36小时。然后真空除去溶剂以产生基本定量产率的固体N-三氟乙酰-(S)-2-甲基亮氨酰-(S)-2-乙基苯丙氨酰analide，它适于用作人弹性蛋白酶的竞争性抑制剂。
2-(N-三氟乙酰-(S)-2-甲基亮氨酰)-(S)-4-甲基-4-苄基-5-噁唑酮在一个装有搅拌器、热浴、克莱森头、向下流的冷凝器、温度计和滴液漏斗的三颈圆底烧瓶中。将4.1g(0.01mol)N-三氟乙酰-(S)-2-甲基亮氨酰-(S)-2-甲基苯丙氨酸锂盐在50ml合适的溶剂如无水苯中制浆。该体系加热至65℃，用10分钟加入溶于10ml无水苯中的1.09g(0.01mol)氯甲酸乙酯。添加伴随着剧烈的气体发生，并将苯/乙醇共沸蒸馏。加完后继续加热30分钟。然后除去热浴并将此浆料再搅拌15分钟。经过滤小心地除去沉淀的氯化锂，并将湿饼用苯研制，再过滤。采用40℃的釜湿汽提合并的滤液，产生3.50g(90%)粗制噁唑酮。在-30℃从丙酮中重结晶纯化产物。FTIR(研糊)在1820cm-1区的强吖内酯CO带。
合成N-三氟乙酰-(S)-2-甲基亮氨酰-(S)-2-甲基苯丙氨酸在搅拌下将2.23g(0.01mol)2-三氟乙酰-(S)-4-甲基-4-异丁基-5-噁唑酮溶于最少量的合适溶剂如乙腈中，并在冷却条件下逐渐加溶解在最少量同样溶剂中的1.85g(0.01mol)(S)-2-甲基苯丙氨酸锂盐。在合适的溶剂如乙醇中，用1当量LiOH处理(S)-2-甲基苯丙氨酸(采用Zydoski等人的方法(55J.Org.Chem.5437(1990))从(S)-苯丙氨酸和碘甲烷制得)，然后真空除去溶剂得到该盐。加入锂盐后，使反应混合物温热至室温，并在室温搅拌36小时。然后真空除去溶剂得到接近定量产率的固体N-三氟乙酰-(S)-2-甲基亮氨酰-(S)-2-甲基苯丙氨酸锂盐。
合成2-三氟乙酰-(S)-4-甲基-4-异丁基-5-噁唑酮在室温将12.05g(0.05mol)N-三氟乙酰-(S)-2-甲基亮氨酸在100ml无水丙酮中搅拌，并加入5.43g(0.05mol)氯甲酸乙酯。用10分钟滴加7.0ml(0.05mol)三乙胺，并在室温搅拌该混合物直至气体发生停止(1.5小时)。过滤除去盐酸三乙胺，将该饼用25ml丙酮制浆并再次过滤。将合并的滤液在旋转蒸发器上浓缩至75ml，再过滤，冷却至-30℃，过滤收集该结晶产物，并真空干燥，得到10.6g(88%)(S)-4-甲基-4-异丁基-2-三氟乙酰-5-噁唑酮。FTIR(研糊)在1820cm-1区的强吖内酯CO带。
合成N-三氟乙酰-(S)-2-甲基-亮氨酸在搅拌下向在20ml水中的8g(0.2mol)氢氧化钠溶液中加入采用Kolb和Barth的方法(Liebig′s Ann.Chem.at 1668(1983))从D，L-亮氨酸甲酯盐酸盐制备的14.5g(0.1mol)(S)-2-甲基-亮氨酸，冷却至10℃，并在此温度搅拌该混合物直至完全溶解。采用外部冷却保持温度在10℃，在搅拌下滴加13.25g(0.1mol)三氟乙酰氯。加完后继续搅拌30分钟。保持温度在15℃，用10分钟向该溶液中加入10.3ml(0.125mol)浓盐酸。在添加过程中形成白色固体。加完后将该反应混合物再搅拌30分钟并冷却至0℃。过滤收集白色固体，用冰水充分洗涤并用橡胶档板压实。所得到的湿饼从乙醇/水中重结晶并真空干燥，得到17.4g(72%)N-三氟乙酰-(S)-2-甲基-亮氨酸，它直接用于该程序的随后步骤(上述)。
实施例6合成胃酶抑素模拟结构该实施例指导了合成已知天冬氨酰蛋白酶抑制剂-胃酶抑素的噁唑酮衍生模拟结构，它具有所示结构。该模拟结构适于用作由胃酶抑素抑制的蛋白酶的竞争性抑制剂。
N-异戊酰-(S)-2-甲基戊酰-(3S，4S)-statyl-(S)-2-甲基-丙氨酰-(3S，4S)-statine。
在标准脱保护条件下，通过用酸处理可以将如下所述制备的Boc-保护的锂盐同时转化成酸形式并脱保护。将5.17g(0.01mol)N-异戊酰-(S)-2-甲基衍生物加到100ml无水乙腈中，在室温搅拌，并在冷却下加入3.17g(0.01mol)缬氨酰-(S)-4-甲基-4-异丙基-5-噁唑酮。一旦加完即将混合物加热至回流，并保持回流1小时。真空汽提溶剂，得到定量产率的N-异戊酰-(S)-2-甲基缬氨酰-(3S，4S)-statyl-(S)-2-甲基丙氨酰-(3S，4S)-statine，它适于用作天冬氨酰蛋白酶(受胃酶抑素抑制的)的胃酶抑素模拟结构竞争性抑制剂(参见23 J.Med.Chem.27(1980)及其中所引用的参考文献)。NMR(d6DMSO)以化学位移、积分比和D2O交换试验鉴定结构。
N-Boc-(3S，4S)-statyl-(S)-2-甲基丙氨酰-(3S，4S)-statine锂盐。
在室温将如下制备的6.84g(0.02mol)Boc-保护的噁唑酮在100ml无水乙腈中搅拌，并在冷却条件下加入采用下述方法从statine制备的3.62g(0.02mol)(3S，4S)-statine锂盐。一旦加完即将混合物加热至回流，并保持回流1小时。然后真空汽提溶剂，得到定量产率的N-Boc-(3S，4S)-statyl-(S)-2-甲基丙氨酰-(3S，4S)-statine锂盐。
从市售氨基酸制备Boc-保护的(3S，4S)-statine，即[(3S，4S)-4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸]，采用标准肽合成方法与2-甲基丙氨酸偶合，并采用下述方法转化成锂盐。在室温将18.30g(0.05mol)该衍生物在150ml无水乙腈中搅拌，随后在搅拌下依次加入5.45g(0.05mol)氯甲酸乙酯和7.0ml(0.05mol)三乙胺，并在室温搅拌该混合物直至气体发生停止(1.5小时)。然后在旋转蒸发器上将该混合物汽提至干燥，残余物用100ml苯研制，过滤除去盐，将滤液在旋转蒸发器上再次汽提，得到16.4g(96%)粗制2-BOC-(3S，4S)-statyl-4，4-二甲基-5-噁唑酮。在-30℃从丙酮中重结晶得到分析纯物质。NMR(CDCl3)从化学位移和分裂图形鉴定结构。FTIR(研糊)在1820cm-1区显示了强吖内酯CO带。
N-异戊酰-(S)-2-甲基缬氨酰-(S)-4-甲基-4-异丙基-5-噁唑酮。
在室温将如下制备的13.46g(0.04mol)2-异戊酰-(S)-2-甲基缬氨酰-(S)-2-甲基缬氨酸锂盐在150ml无水乙腈中搅拌。在搅拌下依次加入4.36g(0.04mol)氯甲酸乙酯和5.6ml(0.04mol)三乙胺，在室温搅拌该混合物直至气体发生停止(1.5小时)。在旋转蒸发器上将该混合物汽提至干燥，残余物用100ml苯研制，过滤除去盐，并将滤液在旋转蒸发器上再次汽提，得到12g(96%)粗制N-异戊酰-(S)-2-甲基缬氨酰-(S)-4-甲基-4-异丙基-5-噁唑酮。在-30℃从丙酮中重结晶得到分析纯的物质。NMR(CDCl3)从化学位移和分裂模式鉴定结构。FTIR(研糊)在1820cm-1区显示了强吖内酯CO带。
N-异戊酰-(S)-2-甲基缬氨酰-(S)-2-甲基缬氨酸锂盐在室温下将通过下述方法从(S)-2-甲基缬氨酸制备的6.85g(0.05mol)(S)-2-甲基缬氨酸锂盐在150ml无水乙腈中搅拌，并在冷却条件下分批加入如下制备的9.93g(0.05mol)噁唑酮。一旦加完即将混合物加热至回流，并保持回流1小时。真空汽提溶剂，得到98%产率的N-异戊酰-(S)-2-甲基缬氨酰-(S)-2-甲基缬氨酸锂盐。该盐直接用于下一步骤。
2-异戊酰-(S)-4-甲基-4-异丙基-5-噁唑酮通过Kolbe和Barth所述的方法(Liebigs Ann.Chem.at 1668(1983))从(S)-缬氨酸制备-2-(S)-甲基缬氨酸，并采用标准酰化方法用异戊酰氯使之酰化以产生N-异戊酰-(S)-甲基缬氨酸，后者随后在乙醇中用1当量LiOH处理，然后真空除去溶剂，以产生N-异戊酰-(S)-甲基缬氨酸锂盐。在室温将22.3g(0.1mol)该锂盐在150ml无水乙腈中搅拌，在搅拌条件下依次加入10.9g(0.01mol)氯甲酸乙酯和14ml(0.1mol)三乙胺，并在室温搅拌该混合物直至气体发生停止(1.5小时)。然后在旋转蒸发器上将该混合物汽提至干燥，用150ml苯研制，过滤除去盐，并在旋转蒸发器上将滤液再次汽提，得到17.4g(85%)粗制2-异戊酰-(S)-4-甲基-4-异丙基-5-噁唑酮。在-30℃从丙酮中重结晶得到分析纯的物质。FTIR(研糊)在1820cm-1区显示了强吖内酯CO带。NMR(CDCl3)从化学位移和分裂模式鉴定结构。
实施例7合成HIV蛋白酶模拟抑制剂该实施例指导了HIV蛋白酶竞争性抑制剂的合成，该合成是以在已知底物易切割位置中的战略性重要位置插入手性吖内酯残基为基础的，该底物为Ac-Ser-Leu-Asn-Phe-Pro-Ile-ValOMe。参见例如33J，Med.Chem.1285(1990)和其中所引用的参考文献。
将采用标准肽合成技术制备的0.341g(1mmol)HN-(L)-Pro-(L)-Ile-(L)-ValOMe溶于最少量的DMF中。向该混合物中加入上述0.229g(1mmol)2-丙烯酰-(S)-4-乙基-4-苄基-5-噁唑酮，并在室温搅拌该混合物直至Michael加成反应进行完成(通过TLC监测)。然后加入采用标准肽保护与偶合化学(参见例如J.Med.Chem.1285(1990)和其中所引用的参考文献)从BOC-保护的D-氨基酸制备的0.393g(1mmol)MeO-D-Ser(Bzl)-D-Leu-D-Asn-NH2，并将混合物加热至60℃，在室温再搅拌12小时。高真空除去DMF，通过标准C18反相色谱纯化残余物，得到保护的肽。随后采用标准肽脱保护技术除去侧链保护基，得到产物MeO-D-Ser-D-Leu-D-Asn-NH-CO-(S)-Phe-[Me]-NH-COCH2-CH2-L-N-Pro-L-Ile-L-Val-OMe，它适于用作HIV蛋白酶的竞争性抑制剂。
实施例8合成HIV蛋白酶模拟抑制剂该实施例指导了另一种HIV蛋白酶竞争性抑制剂的合成。在此例中，苯基取代基被尿嘧啶衍生物替代。
采用标准肽偶合方法，将如下所述制备的0.82g(1mmol)尿嘧啶衍生物通过游离脯氨酸羧酸基偶合，得到0.244g(1mmol)Ile-Val-OMe。通过标准C18反相色谱纯化该产物，得到保护的肽。然后采用标准脱保护技术除去Bzl侧链保护基，得到上面所示的产物，该产物适于用作HIV蛋白酶的竞争性抑制剂。
将0.47g(1mmol)(S)-(S)-脯氨酸乙烯基吖内酯Michael加成物溶于最少量的DMF中。然后加入通过标准肽合成技术(参见例如，33 J.Med.Chem.1285(1990)和其中所引用的对比文献)从BOC-保护的氨基酸制备的0.488g(1mmol)MeO-D-Ser-(Bzl)-D-Leu-D-Asn-NH2，将混合物加热至60℃并在室温搅拌12小时。然后高真空除去DMF，得到0.95g粗制产物。
将2.33g(5mmol)L脯氨酸溶于最少量的DMF中，加入1.75g(5mmol)外消旋尿嘧啶官能化的噁唑酮，并在室温搅拌混合物直至Michael加成反应进行完全(通过TLC监测)。在高真空下除去DMF，并通过标准正相色谱纯化非对映的混合物，得到所需的(S)-(S)-Michael加成物。
将3.69g(0.01mol)外消旋N-丙烯酰-2-甲基-(3′-甲基尿嘧啶)-5′-丙氨酸与50ml无水丙酮搅拌，并加入1.09g(0.01mol)氯甲酸乙酯。用10分钟滴加1.4ml(0.01mol)三乙胺，并在室温搅拌该混合物直至气体发生停止(1.5小时)。过滤除去盐酸三乙胺，用20ml丙酮将滤饼制浆，并再过滤。将合并的滤液在旋转蒸发器上浓缩至50ml，冷却至30℃，过滤收集结晶产物，并真空干燥，得到外消旋的4-(2-甲基-5′-[3′-甲基尿嘧啶])-4-甲基-2-乙烯基吖内酯。
在搅拌条件下，向在100ml水中的4.0g(0.1mol)氢氧化钠溶液中加入17.15g(0.05mol)外消旋2-(3′-甲基尿嘧啶)-5′-甲基丙氨酸乙酯。搅拌混合物直至完全溶解，然后冷却到10℃。采用外部冷却保持温度在10-15℃，加入0.05g2，6-二叔丁基-对甲酚作为聚合抑制剂，然后在搅拌条件下滴加4.52g(0.05mol)丙烯酰氯。保持温度在15℃，用10分钟向该溶液中加入5.7ml(0.0625mol)浓盐酸。加完后再搅拌反应混合物30分钟，冷却至0℃，过滤收集固体产物，用冰水充分洗涤，并用橡胶档板压实。所得湿饼于乙醇/水中重结晶，用6NHCl使该湿饼水解，得到12.91g(70%)外消旋N-丙烯酰-(3′-甲基尿嘧啶)-5′-甲基丙氨酸。
在0℃和同样的溶剂中，在搅拌条件下向氢氧化钾细粉和催化量(0.01当量)的相转移剂C6H5CH2NEt3Cl的混合物中加入在最少量二氯甲烷中的20.5g(0.1mol)Schiff碱和17.4g(0.1mol)3-甲基-5-氯甲基尿嘧啶，其中Schiff碱是根据0′Donnell等人的方法(23 Terahedron Lett.4259(1982))从丙氨酸乙酯和苯甲醛制备的。加完后在10℃搅拌该混合物直到原料消耗完(约2小时)。在0℃用1N HCl/Et2O温和酸解该粗产品3小时，水溶液后处理后得到29.5g(86%)外消旋α-甲基氨基酸酯。
合成3-甲基-5-氯甲基尿嘧啶A.将74.08g(1mol)N-甲基脲与216.2g(1mol)乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯一起在122℃加热24小时，然后在170℃加热12小时，从乙酸乙酯中重结晶后得到产率为35%的3-甲基尿嘧啶-5-甲酸乙酯。
B.用10%NaOH使30g3-甲基尿嘧啶-5-甲酸乙酯皂化，经常规操作和从乙酸乙酯中重结晶后，得到92%产率的游离酸。
C.在260℃将20g3-甲基尿嘧啶-5-甲酸乙酯脱羧化，得到定量产率的3-甲基尿嘧啶。
D.采用标准氯甲基化条件，用HCl和CH2O处理3-甲基尿嘧啶-5-甲酸，经常规操作并从乙酸乙酯中重结晶后，得到52%产率的3-甲基-5-氯甲基尿嘧啶。
实施例9制备手性交联共轭物单体在搅拌下，向用冰浴冷却到0℃的在75ml二氯甲烷中的1.14g(0.02mol)烯丙胺溶液中分批加入上述实施例3.3.3中制备的4.59g(0.02mol)(S)-4-乙基，4-苄基-2-乙烯基-5-噁唑酮。15分钟后使混合物温热至室温，然后在室温搅拌4小时。在旋转蒸发器上吸气真空汽提溶剂，得到5.7g粗制单体(经NMR和FTIR分析鉴定)。该产品从乙酸乙酯中重结晶，得到白色结晶纯单体，它适用于制造手性分离用的交联手性凝胶、珠、膜和复合材料。
实施例10适用于分离和纯化5-羟色胺结合受体的共轭物的合成在装有磁搅拌器和干燥管(内装Drierite)的一只干燥圆底烧瓶中将28.6g(0.1mol)分子筛干燥的十八烷硫醇和13.9g(0.1mol)2-乙烯基-4，4′-二甲基吖内酯混合，并在冰浴中冷却。1小时后使该混合物恢复至室温并保持在室温4天。将产物溶于250ml合适的溶剂中，该体系在冰浴中冷却，并用30分钟加入在250ml同样溶剂中的冷却的17.62g(0.1mol)5-羟色胺溶液。该反应混合物用2小时恢复到室温，并在室温再搅拌4小时。然后冷冻干燥除去溶剂，得到60g该衍生物，它适于用作稳定和分离5-羟色胺结合膜受体蛋白质的配体。
实施例11适用于分离和纯化吗啡受体的共轭物的合成向溶于50ml合适溶剂如苯中的0.285g(0.001mol)去甲可待因(Ⅰ)的溶液中加入在10ml同样溶剂中的0.139g(0.001mol)4，4′-二甲基乙烯基吖内酯(Ⅱ)的溶液。所得溶液加热至70℃，并在此温度保持10小时。在此时间终点，真空除去溶剂，得到0.42gMichael加成物(Ⅲ)。在0℃和氮覆盖下，在搅拌条件下用30分钟向在50ml水与合适溶剂如丙酮的1∶1混合物中的0.23g(0.0005mol)lucifer yellow-CH(Ⅳ)中分批加入该加成物(0.21g，0.0005mol)，调节pH至7.5。在0℃搅拌该反应混合物1小时，然后使其恢复至室温。在室温和氮覆盖下搅拌该混合物7天。真空除去溶剂并冻干除去水，得到产物(Ⅴ)。(Ⅴ)适于用作研究结合吗啡及其衍生物的受体蛋白的探针。
实施例12适用于分离和纯化结合CIBACRON BLUE蛋白质的共轭物的合成向在100ml合适溶剂如苯中的4.03g(0.01mol)搅拌着的巯代胆固醇溶液中加入在10ml同样溶剂中的1.39g(0.01mol)2-乙烯基-4，4′-二甲基-5-吖内酯溶液。将该混合物加热至70℃并在此温度搅拌4小时。真空下完全除去溶剂，并将产物(Ⅵ)再溶解于200ml二甲基甲酰胺中。该溶液在冰浴中冷却，用30分钟加入如下所述制备的、溶于250mlDMF和100ml三乙胺中的8.5g(0.01mol)Cibacron Blue衍生物(Ⅶ)。在冷却下将反应混合物搅拌1小时，使其恢复至室温并搅拌12小时。然后在0℃将该混合物加至在水中的1升25%NaCl中;然后在搅拌和冷却条件下加入100ml10M盐酸，过滤收集蓝色沉淀，在1升水中再制浆，并再次过滤。该萃取方法重复两次以上。在30″真空炉中将产物(Ⅷ)于60℃真空干燥。产物(Ⅷ)适用于插入和定位Cibacron Blue官能度，它是细胞膜中广泛的多方面亲合识别配体，用于研究透膜过程，包括与染料功能结合的蛋白质。
制备Cibacron Blue衍生物(Ⅷ)在40℃和搅拌条件下，将40.0g(0.05mol)Cibacron BlueF3GA溶于1升DMF中。在搅拌下向该溶液中加入26.5g(0.23mol)六亚甲基二胺，然后加入4.0g(0.05mol)吡啶。将反应混合物搅拌过夜，通过加入80ml10M盐酸和940gNaCl调节pH至2.0。加入3.5升水以沉淀改性的染料。将该混合物搅拌1小时，过滤收集该染料。滤饼再用3.5升水(pH2.0)洗涤，并在30″真空炉中于70℃真空干燥，得到34.0g氨基官能化的染料(Ⅶ)。
实施例13适用于分离和纯化β-N-乙酰葡糖酰胺酶的光反应性共轭物的合成在搅拌下将3.63g(0.01mol)2-乙酰氨基-2-脱氧-1-硫-β-D-吡喃葡糖-3，4，6-三乙酸酯(triacetate)(Ⅸ)和1.39g2-乙烯基-4，4′-二甲基吖内酯溶于100ml合适的溶剂中，加热至70℃并在此温度搅拌12小时。在此时间终点将该混合物冷却至室温，并在冷却和搅拌下用30分钟加入溶于50ml同样溶剂中的1.53g(0.01mol)多巴胺。使温度回升至室温并将该反应混合物搅拌过夜。然后冷冻干燥除去溶剂，产生6.5g产物(Ⅹ)，该产物适用于研究β-N-乙酰葡糖酰胺酶和有关的相似特性的蛋白质，因为糖官能度可以与这些蛋白质结合(参见350Biochim.Biophys.Acta.437(1974))。该多巴胺连接的儿茶酚功能是显影剂，能够通过常规技术手段照相放大。
实施例14合成蛋白激酶的配体在室温与合适的0.5ml溶剂中将100mg蛋白激酶天然结合肽配体PK(5-24)20聚物的半胱氨酸变体与7mg2-乙烯基-4，4′-二甲基吖内酯一起振摇6天，该变体是通过标准肽合成技术合成的，即Cys-Thr-Tyr-Ala-Asp-Phe-Ile-Ala-Ser-Gly-Arg-Thr-Gly-Arg-Arg-Asn-Ala-Ile-His-Asp(参见，253Science 414(1991))。在此阶段终止时加入在0.5ml水中的23mg Lucifer YellowCH，并且在室温振摇该混合物6小时。冷冻干燥除去溶剂，得到130mg双官能加成物(Ⅺ)，它适于用作用于竞争性地提高竞争性配体对蛋白激酶和结构相似蛋白的结合亲合性的配体。
实施例15合成4-亚甲基(Methylenyl)-5-噁唑酮衍生的二聚噁唑酮低聚物
将在乙腈(200ml)中的6-苯甲酰氨基嘌呤(23.9g，0.10mole)和二异丙基乙胺(14.22g，0.11mole，19.16ml)溶液在0℃冷却，同时滴加4-氯丁醛(15.26g，0.10mole)。在室温搅拌该混合物12小时，过滤除去盐酸二异丙基乙胺。真空浓缩滤液并从乙酸乙酯中重结晶，得到白色粉状结晶的产物(22.37g，0.063mole，63%)。
将该物质溶于甲醇(400ml)中，向其中加入水(25ml)和对甲苯磺酸(0.5g)。将混合物加热回流以消耗乙缩醛。真空浓缩反应混合物，将残余物在THF和碳酸氢钠水溶液(10% w/v，300ml)之间分配。用THF萃取水相，干燥(饱和NaCl水溶液，MgSO4)合并的有机相，过滤并浓缩，重结晶后得到6-苯甲酰氨基-9-(4-氧丁基)嘌呤(16.38g，0.053mole，84%)。
向在苯(20ml)中的2-苯基-5-噁唑酮(1.61g，10mmol)和6-苯甲酰氨基-9-(4-氧丁基)嘌呤(3.09g，10mmol)溶液中加入三乙胺(0.101g，1.0mmol)。将所得混合物加热至50℃10分钟，并且在冷却至室温后真空除去溶剂。将残余的糊状物质用乙醇研制，得到一种固体，然后将该固体从乙醇中重结晶，得到米色晶状噁唑烷酮连接的苯甲酰腺嘌呤(2.84g，63%)。
向腺嘌呤基噁唑酮(4.52g，10mmol)和10%披钯炭(106mg，1mol%)在乙酸乙酯(100ml)中的悬浮液中通入干燥的氢气，直至环外亚甲基全部还原(1当量)。通过砖薄土层过滤除去催化剂，并浓缩滤液。将残余物溶于四氢呋喃(100ml)中，并加入NaOH水溶液(1.0M，100ml)、四正丁基氢氧化铵(0.26g，1.0mmol)和奎宁(0.324g，1.0mmol)。将该混合物在0℃冷却，同时加入碘甲烷(3.53g，25mmol，1.55ml)。搅拌该混合物直至噁唑酮彻底烷基化。分离有机相并用乙醚(2×100ml)萃取水相。干燥(饱和NaCl水溶液，MgSO4)合并的有机相并浓缩，得到固体(4.98g)，将其进行色谱得到4-(4-苯甲酰腺嘌呤基丁基)-4-甲基-5-噁唑酮(3.87g，8.27mmol，83%)。
将4-(4-苯甲酰腺嘌呤基丁基)-4-甲基-5-噁唑酮(3.87g，8.27mmol)溶于甲醇(100ml)中，并加入甘氨酸锂盐(1.01g，12.41mmol)。该混合物在50℃温热3小时。开环反应完成后加入水(100ml)，并用稀盐酸酸化至pH＝5.0。真空浓缩所得溶液并将固体溶于添加有小百分数乙酸乙酯的苯中。在冰浴中冷却该溶液，同时加入氯甲酸乙酯(1.31g，12.41mmole，1.18ml)和三乙胺(1.26g，12.41mmole，1.32ml)。气体发生停止后，吸滤除去盐并真空浓缩滤液。残余物从乙醇中重结晶，得到79%产率的2-(5-苯甲酰腺嘌呤基-2-苯甲酰氨基(benzamidoyl)-2-甲基戊基)-5-噁唑烷酮(4.54g，8.58mmol)。
向4-苯甲酰氨基嘧啶酮(21.5g，0.10mole)和二异丙基乙胺(14.22g，0.11mole，19.16ml)在乙腈(200ml)中的冰冷却溶液中滴加4-氯丁醛(15.26g，0.10mole)。除去冰浴，将混合物在室温搅拌过夜。过滤除去盐并真空除去溶剂，然后从乙酸乙酯中重结晶，得到所需产物(23.8g，0.072mole，72%)。
向溶于甲醇(400ml)中的该乙缩醛溶液中加入对甲苯磺酸(0.5g)和水(25ml)，将该混合物回流以消耗乙缩醛。真空浓缩反应混合物，并将残余物在THF和碳酸氢钠水溶液(10% w/v，300ml)之间分配。用THF萃取合并的水相。干燥(饱和NaCl水溶液，MgSO4)合并的有机相，过滤并浓缩，重结晶后得到4-苯甲酰氨基-1-(4-氧丁基)嘧啶酮(16.38g，0.053mole，84%)。
将4-苯甲酰氨基-1-(4-氧丁基)嘧啶酮(0.57g，2.0mmol)、预先制备的2-(5-(苯甲酰腺嘌呤基)-2-苯甲酰氨基-2-甲基戊基)-5-噁唑烷酮(1.06g，2.0mmol)和三乙胺(138ml，10mg，0.1mmol作为催化剂)在苯(20ml)中的溶液在50℃温热2小时，以消耗原料。真空除去溶剂，然后用乙醇研制，从乙醇中重结晶，得到产物(0.99g，1.39mmol，70%)。
向腺嘌呤基噁唑酮(0.99g，1.39mmol)和10%披钯炭(15mg，1mol%)在乙酸乙酯(15ml)中的悬浮液中通入干燥的氢气，直至环外亚甲基全部还原(1当量)。经硅藻土垫过滤除去催化剂，并浓缩滤液。将残余物溶于四氢呋喃(15ml)中，并加入NaOH水溶液(1.0M，15ml)、四正丁基氢氧化铵(4mg，0.15mmol)和奎宁(45mg，0.15mmol)。将混合物在0℃冷却，同时加入碘甲烷(0.49g，3.5mmol，0.22ml)。搅拌该混合物直至噁唑酮彻底烷基化。分离有机相，用乙醚(2×20ml)萃取水相。干燥(饱和NaCl水溶液，MgSO4)合并的有机相并浓缩，得到固体(1.23g)，将其进行色谱得到2-(5-(苯甲酰腺嘌呤基)-2-苯甲酰氨基-2-甲基戊基)-4-(4-苯甲酰胞苷基丁基)-4-甲基-5-噁唑烷酮(0.87g，1.2mmol，86%)。
将2-(5-(苯甲酰腺嘌呤基)-2-苯甲酰氨基-2-甲基戊基)-4-(4-苯甲酰胞苷基丁基)-4-甲基-5-噁唑烷酮(0.87g，1.2mmol)和甘氨酸锂盐(150mg，1.8mmol)在甲醇中的溶液在50℃温热3小时。开环反应完成后加入水(10ml)，并用稀HCl酸化至pH＝5.0。真空浓缩所得溶液，将固体溶于添加有小百分数乙酸乙酯的苯中。在冰浴中冷却该溶液，同时加入氯甲酸乙酯(190mg，1.8mmole，0.17ml)和三乙胺(183mg，1.8mmol，0.19ml)。3小时后吸滤除去盐，并真空浓缩滤液。残余物从乙醇中重结晶，得到62%产率的2-(2-(5-(苯甲酰腺嘌呤基)-2-苯甲酰氨基-2-甲基戊酰氨基)-2-(4-苯甲酰胞苷基)-2-甲基戊基)-5-噁唑烷酮(585mg，0.74mmol)。
该Erlenmeyer产物也可以不还原，以提供另一种存在识别基的骨架。鉴于由此提供了“扁平的”结构，它还将提供那些基团不同的空间占位与表象(presentation)。下面所示为提供该分子胚胎(seminal)单位的实验程序。
将腺嘌呤基噁唑酮(2.84g，6.3mmol)溶于甲醇(10ml)中并加入甘氨酸锂盐(0.77g，9.45mmol)。将混合物在50℃温热3小时。开环反应完成后加入水(100ml)，并用稀HCl酸氏至pH＝5.0。真空浓缩所得到溶液，并将固体溶于添加有小百分数乙酸乙酯的苯中。将该溶液在冰浴中冷却，同时加入氯甲酸乙酯(1.03g，9.45mmole，0.9ml)和三乙胺(0.96g，9.45mmol，1.32ml)。在气体发生停止后吸滤除去盐，并真空浓缩滤液。残余物从乙醇中重结晶，得到67%产率的噁唑烷酮(2.12g，4.24mmol)。
将4-苯甲酰氨基-1-(4-氧丁基)嘧啶酮(0.57g，2.0mmol)、预先制备的噁唑烷酮连接的苯甲酰腺嘌呤(1.18g，2.0mmol)和三乙胺(138ml，10mg，0.1mmol作为催化剂)在苯(20ml)中的溶液于50℃温热2小时，以消耗原料。真空除去溶剂，然后用乙醇研制，从乙醇中重结晶，得到产物(0.90g，1.16mmol，58%)。
将该产物溶于甲醇(15ml)中并加入甘氨酸锂盐(0.14g，1.74mmol)处理。该混合物在50℃温热3小时。开环反应完成后加入水(10ml)，并用稀HCl酸化至pH＝5.0。真空浓缩所得溶液，将固体溶于添加有小百分数乙酸乙酯的苯中。该溶液在冰浴中冷却，同时加入氯甲酸乙酯(189mg，1.74mmole，165ml)和三乙胺(176mg，1.74mmol，242ml)。在气体发生停止后吸滤除去盐，并真空浓缩滤液。该残余物从乙醇中重结晶，得到51%产率的噁唑烷酮(493mg，0.59mmol)。
实施例16合成糖模拟结构Ⅰ (a)(COCl)2，DMSO，Et3N，CH2Cl2，-60℃(b)Ac2O，吡啶，CH2Cl2，室温向三颈圆底烧瓶中加入5ml合适的溶剂如CH2Cl2和337ml(3.9mmol，1.2当量)草酰氯。搅拌该溶液并在-60℃冷却，与此同时迅速滴加在5ml二氯甲烷中的460ml(505mg，6.5mmol，2当量)DMSO。5分钟后，保持温度在-60℃用10分钟滴加化合物1(1g，3.23mmol，1.0当量)。再过15分钟后，滴加三乙胺(4.5ml，32.3mmol，10当量)，同时保持温度在-60℃。继续搅拌5分钟，此后将混合物温热至室温并加入水。分离水层并用某种极性溶剂如乙酸乙酯萃取。合并有机层，用1%HCl洗涤直至其不再是碱性的，再用饱和NaCl洗涤，并用无水MgSO4干燥。旋转蒸发浓缩滤液，得到醛2(900mg，91%)。
向在吡啶(1.32ml，16.3mmol，10当量)中的醛2(500mg，1.63mmol)中加入乙酸酐(996mg，9.8mmol，6当量)。将反应混合物在蒸汽浴上加热6小时。减压除去过量的吡啶、乙酸酐和乙酸。所得残余物经柱层析纯化，得到纯产物3(758mg，95%)。
实施例17合成糖模拟结构Ⅱ (a)2-(2-羟乙基)-1，3-二噁烷，水杨酸银，THF，室温(b)HCl水溶液，THF，室温 2-(2-羟乙基)-1，3-二噁烷向在合适溶剂如THF(5ml)中的化合物4(500mg，0.98mmol)中加入水杨酸银(265mg，1.08mmol，1.1当量)。在室温10分钟后，向该混合物中加入2-(2-羟基乙基)-1，3-二噁烷(130mg，0.98mmol，1.0当量)。在室温搅拌该反应混合物2小时。向反应混合物中加入1N NCl水溶液(5ml)，并继续搅拌30分钟。然后向反应混合物中加入水。用乙酸乙酯萃取水相几次。合并的有机提取物用饱和NaCl水溶液萃取，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。用柱层析纯化，得到纯产物5(483mg，90%)。
实施例18合成糖模拟结构Ⅲ (a)(COCl)2，DMSO，Et3N，CH2Cl2，-60℃(b)Ac2O，吡啶，CH2Cl2，室温向三颈圆底烧瓶中加入10ml合适的溶剂如CH2Cl2和540ml(6.2mmol，1.2当量)草酰氯。搅拌该溶液并在-60℃冷却，与此同时迅速滴加在5ml二氯甲烷中的740ml(810mg，10.4mmol，2当量)DMSO。5分钟后，保持温度在-60℃用10分钟滴加化合物6(1g，51.8mmol，1.0当量)。再过15分钟后滴加三乙胺(7.2ml，51.8mmol，10当量)，同时保持温度在-60℃。继续搅拌5分钟，此后使混合物温热至室温并加入水。分离水层并用某些极性溶剂如乙酸乙酯萃取。合并有机层，用1%HCl洗涤直至其不再是碱性，再用饱和NaCl洗涤，并用无水MgSO4干燥。旋转蒸发浓缩滤液，得到醛7(890mg，90%)。
向在吡啶(3.4ml，42mmol，10当量)中的醛7(800mg，4.2mmol)中加入乙酸酐(3g，29.3mmol，7当量)。在室温搅拌反应混合物12小时。减压除去过量的吡啶、乙酸酐和乙酸。残余物经柱层析纯化，得到所需产物8(1.48g，88%)。
实施例19合成糖模拟结构Ⅳ 向在合适溶剂如CH2Cl2(5ml)中的胺6(500mg，2.59mmol)中加入TMSCl(1.55g，14.2mmol，5.5当量)，然后加入三乙胺(2.9ml，20.7mmol，8当量)。在室温搅拌反应温合物6小时。加入水终止反应。有机层用水和饱和NaCl洗涤，并用无水MgSO4干燥。旋转蒸发浓缩滤液，得到甲硅烷基化产物9(1.3g，91%)。
向在合适溶剂如THF(8ml)中的化合物9(1g，1.8mmol)中加入2-(2-溴乙基)-1，3-二噁烷(387mg，1.98mmol，1.1当量)。在室温2小时后，向反应混合物中加入1NHCl水溶液(10ml)，并在室温再继续搅拌30分钟。向反应混合物中加入水。用乙酸乙酯萃取水相几次。合并的有机提取物用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。经柱层析纯化，得到纯产物10(400mg，89%)。
实施例20合成DA-氨基-(N-(4-(氧代甲基)苄基)苄基-青霉素 合成Dα-氨基-(N-(4-(氧代甲基)苄基)苄基-青霉素将溶于合适溶剂如甲醇/水或THF/水(100ml)中的Dα-氨基-(N-(4-(二乙氧基甲基)苄基)苄基-青霉素甲酯(32.6g，58.7mmol)与等摩尔量的0.5N HCl水溶液一起在50℃搅拌4小时。将溶剂蒸发/冻干，得到固体(29.5g，99%)。部分重结晶，得到分析用样品。
合成Da-氨基-(N-(4-(二乙氧基甲基)苄基)苄基-青霉素甲酯在惰性气氛如氩或氮气氛下，搅拌在无水溶剂如THF或甲醇(400ml)中的Da-氨基苄基青霉素甲酯(36.3g，99.9mmol)，在树脂支持的强酸如Nafion存在下，从在无水甲醇溶液中的D(-)-a-氨基苄基青霉素的反应合成)和4-(二乙氧基甲基)苯甲醛(21.2g，101.8mmol)，通常搅拌过夜，直至形成亚胺中间体以及原料试剂消耗完，如薄层色谱(TLC)所示。将反应混合物冷却至0℃。加入氰基硼氢化钠(7.63g，121.4mmol)，并在0℃搅拌该混合物至少15分钟直至亚胺中间体消耗完，如TLC所示。旋转蒸发除去部分溶剂。将残余物溶于合适的溶剂如二氯甲烷或乙醚中，用饱和NaHCO3水溶液(2×200ml)萃取，然后用盐水(1×100ml)萃取，并用无水MgSO4干燥。旋转蒸发除去溶剂，得到米色固体(52.8g，95%)。部分重结晶，得到分析用样品。
实施例21合成4-羟基-N-(2-(1，3-二噁烷基-2-基)-乙基)-4-苯基哌啶合成4-羟基-N-((1，3-二噁烷基-2-基)-乙基)-4-苯基哌啶 在惰性气氛如氩或氮气氛下，在K2CO3或另一种合适的无机碱存在下，使4-羟基-4-苯基哌啶(5.00g，28.2mmol)和2-(2-溴乙基)-1，3-二噁烷(5.53g，28.4mmol)在合适溶剂如二甲苯或二甲基亚砜(DMF)(100ml)中的溶液缓缓回流几小时至过夜。将反应混合物冷却至室温，在合适的溶剂如二氯甲烷或乙醚中稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2×100ml)萃取，然后用盐水(1×100ml)萃取，并用Na2SO4干燥。旋转蒸发除去溶剂，得到米色固体(7.31g，89%)。部分重结晶，得到分析用样品。
合成4-羟基-N-(3-氧代丙基)-4-苯基哌啶将溶于合适溶剂如甲醇/水或THF/水(100ml)中的4-羟基-N-((1，3-二噁烷-2-基)-乙基)-4-苯基哌啶(5.30g，18.2mmol)与1.5×摩尔过量的0.5N HCl水溶液一起在50℃搅拌4小时。反应混合物在合适的溶剂如二氯甲烷或乙醚中稀释，用饱和NaHCO3(2×100ml)水溶液萃取以中和酸，然后用盐水(1×100ml)萃取，并用MgSO4干燥。旋转蒸发除去溶剂，得到米色固体(4.04g，95%)。部分重结晶，得到分析用样品。
实施例22合成5H-5-((1，3-二噁烷基-2-基)-2-乙烯基)-二苯并[A，D]环庚烯 将2-(1，3-二噁烷基-2-基)-乙基三苯基溴化磷(27.8g，60.8mmol)在合适无水溶剂如THF(300ml)中的溶液在0℃冷却，同时在搅拌条件下用30分钟滴加等摩尔量的强碱如正丁基锂溶液(2.5M，在己烷中25.0ml)。将反应混合物在室温再搅拌1小时或更长时间以确保阴离子形成。在搅拌条件下用30分钟滴加dibenzosuberenone(12.5g，60.6mmol)在合适无水溶剂如THF(100ml)中的溶液。于0℃再继续搅拌2小时。加入水(50ml)终止反应。旋转蒸发除去部分溶剂。将残将物溶于合适的溶剂如二氯甲烷或乙醚中，用饱和NaHCO3(2×200ml)水溶液萃取，然后用盐水(1×100ml)萃取，并用无水Na2SO4干燥。旋转蒸发浓缩有机溶剂，得到39g有色油。粗制产物在合适的固定相如正相硅胶上进行柱色谱纯化，用合适的流动相如己烷/乙酸乙酯混合物洗脱，得到所需化合物(15.7g，85%)。部分产物再纯化，得到分析用样品。
合成5H-5-(1-氧代-3-丙烯基)-二苯并[a，d]环庚烯将溶于合适溶剂如甲醇/水或THF/水中的5H-5-((1，3-二噁烷基-2-基)-2-乙烯基)-二苯并[a，d]环庚烯(14.3g，47.0mmol)溶液与1.5×摩尔过量的0.5N HCl水溶液一起在50℃搅拌4小时。将反应混合物在合适的溶剂如二氯甲烷或乙醚中稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2×100ml)萃取以中和酸，然后用盐水(1×100ml)萃取，并用无水MgSO4干燥。旋转蒸发浓缩溶剂，得到13g有色油。该粗制产物在合适的固定相如正相硅胶上经柱色谱纯化，并用合适的流动相如己烷/乙酸乙酯洗脱，得到所需的化合物(11.1g，96%)。部分产物再纯化，得到分析用样品。
合成5H-5-((N-(2，2-二甲氧基乙基)-1-氨基-3-丙烯基)-二苯并[A，D]环庚烯在惰性气氛如氩或氮气氛下，搅拌5H-5-(1-氧代-3-丙烯基)-二苯并[a，d]-环庚烯(9.80g，39.8mmol)和氨基乙醛二甲基缩醛(4.21g，40.0mmol)在无水溶剂如THF或甲醇(100ml)中的溶液，通常搅拌过夜直到亚胺中间体形成并且原料试剂消耗完，如薄层色谱(TLC)所示。将反应混合物冷却至0℃。加入氰基硼氢化钠(3.06g，48.7mmol)，并将该混合物在0℃搅拌至少30分钟直至亚胺中间体消耗完，如TLC所示。旋转蒸发除去部分溶剂。将残余物溶于合适的溶剂如二氯甲烷或乙醚中，用饱和NaHCO3水溶液(2×100ml)萃取，然后用盐水(1×100ml)萃取，并用Na2SO4干燥。在旋转蒸发除去溶剂，得到固体(12.02g，90%)。将部分产物量结晶，得到分析用样品。
合成5H-5-((N-二甲基-N-(2-氧代乙基)-1-氨基-3-丙烯基)-二苯并[A，D]环庚烯向溶于合适溶剂如甲醇或THF(100ml)中的5H-5-((N-(2，2-二甲氧基乙基)-1-氨基-3-丙烯基)-二苯并[a，d]环庚烯(9.71g，28.9mmol)和1当量非亲核碱如吡啶的溶液中加入碘甲烷(8.35g，58.8mmol)。将反应混合物缓缓回流几小时至过夜，直至原料消耗完并且产生季取代氨基化合物，如TLC所示。加入10×摩尔过量的1.0N HCl水溶液，并在50℃继续搅拌4小时。旋转蒸发除去部分溶剂。将残余物溶于合适的溶剂如二氯甲烷或乙醚中，用饱和NaHCO3水溶液(100ml)萃取以中和酸，然后用盐水(100ml)萃取，用MgSO4干燥。在旋转蒸发器和真空泵上除去溶剂，得到固体(8.16g，80%)。将部分产物重结晶，得到分析用样品。
实施例23合成适于用作涂层的物质该实施例描述了通过开环反应、然后进行Michael加成制备涂层。
在首先的合成步骤中，在搅拌下将8.82g(0.113mol)95%N-甲基乙二胺溶于75ml二氯甲烷中并在冰浴中冷却至0℃。将预先冷却至0℃的13.9g(0.10mol)二甲基乙烯基吖内酯(在R2＝R3＝CH3的Eq.3中说明了该原料)加至二氯甲烷中以使温度保持低于5℃。在室温搅拌该溶液。约15分钟后开始形成白色沉淀。在0℃再搅拌该混合物2小时。在布氏漏斗上收集白色固体，用25ml二氯甲烷洗涤两次并空气干燥，得到13.92g开环加成物，通过核磁共振(NMR)和傅里叶变换红外反射(FTIR)光谱鉴定，如下所述NMR(CDCl3)CH3-N/偕(CH3)2比例为1∶2;在6ppm区的CH2＝CH-分裂模式、积分比和D2O交换实验鉴定结构。FTIR(研糊)在1820cm-1不存在吖内酯CO带;在1670-1700cm-1区存在强酰胺带。
在下一合成步骤中，将6.39g(0.3mol)化合物(Ⅰ)和4.17g(0.3mol)二甲基乙烯基吖内酯溶于50ml苯中，并加热至70℃4小时。将烧瓶冷却至室温、加盖并在室温放置3天。然后从已形成的稠油中倒出溶剂。将该油溶于50ml丙酮中并汽提，产生另一种稠油。后一种油以1torr用泵抽过夜，得到3.53g白色结晶固体，通过NMR和FTIR光谱鉴定，如下所述NMRCH3-N/偕(CH3)2比例为1∶4;结构在6ppm区的CH2＝CH-分裂模式、积分比和D2O交换实验鉴定结构。FTIR(研糊)在1800cm-1的强吖内酯CO带。
在最终合成步骤中，将3.5g(0.01mol)(Ⅱ)和1.61g(0.01mol)H2N(CH2)3CH(OC2H5)2溶于50ml冷却至0℃的丙酮中，并在0℃搅拌4小时。使该溶液恢复至室温并放置2天。将所得到的淡黄色溶液汽提并在室温和1 torr用泵抽过夜，产生5.0g白色固体。将4.5g该固体溶于热乙酸乙酯中，用热己烷达到浊点，并在室温过夜使其结晶。过滤收集并在调节为30″真空的真空炉中于室温干燥过夜得3.54g白色结晶。终产物经NMR和FTIR光谱鉴定，如下所述NMR(CDCl3)从在6ppm区的CH2＝CH-分裂模式、积分比合率和D2O交换实验鉴定结构。FTIR(研糊)在1820cm-1没有吖内酯CO带。
实施例24制备适用于亲合色谱的涂覆二氧化硅载体该实施例描述了从前述实施例中制备的化合物(Ⅲ)制备亲合涂层。
将1.76g(0.0034mol)化合物(Ⅲ)和0.328g(0.0032mol)正羟甲基丙烯酰胺溶于50ml甲醇中，然后加入1.11ml水。向该溶液中加入5gglycidoxy丙基三甲氧基硅烷官能化的二氧化硅(“环氧二氧化硅”)。在室温放置搅拌该混合物15分钟，然后采用44℃的浴温汽提，达到15%挥发物量(通过失重测量)(从25-200℃，With a sun gun)。将暴露于各成分混合物中的涂覆的二氧化硅在含有32.0mgVAZO-64(即溶于己用氮脱气的0.5ml甲苯中的聚合催化剂2，2′-偶氮双异丁腈)的50ml辛烷中制浆。该浆料用氮彻底脱气，然后在70℃搅拌2小时。过滤收集涂覆的二氧化硅，在50ml甲醇中洗涤三次，并空气干燥，最后将二氧化硅在120℃加热2小时以固化涂层，得到5.4g涂覆的二氧化硅。该二氧化硅含有下列连接基团将1.5g涂覆的二氧化硅珠与20mlHCl水溶液(pH＝3.0)一起在室温振摇4小时。此反应过程后，用氨型硝酸银检测游离醛的生成(Tollens试验)。在布氏滤器上收集所得到的固体，然后再制浆并再收集，直至洗涤水为中性。然后将该二氧化硅颗粒空气干燥，得到1.25g醛填充物，末端甲氧基已经被一个单独的醛基取代，如下所述采用对牛血清白蛋白连接所给出的标准条件，根据chromatochem Inc.，Misssoula，MT所附的说明(Technical Note No.4151)将Repligen蛋白A与醛填充物偶合。
在1cm玻璃柱中装入蛋白A官能化材料，并装填在PBS缓冲液(pH＝7.4)中的人IgG，流速为1.6ml/分钟。用0.01M NaOAc(pH＝3.0)洗脱IgG。然后收集IgG，并采用标准校正曲线光谱测量其含量。测得到填充能力为12mgIgG/ml柱体积。
实施例25含吖内酯聚合物的官能化根据上述步骤，要实现存在吖内酯官能化聚合表面(例如，如US4737560中所述)并使其官能化是可能的。例如，通过采用与HNu1-Z-Nu2H形式的双亲核剂和合适的吖内酯连续反应，可以将(表面)-(X)-Az形式的表面(其中X是连接结构，Az表示吖内酯)转化成(表面)-(X)-CONHC(CH3)2CONu1(Z)Nu2CH2CH2-Az如果需要，它可以与下列共轭物形式的生物分子连接 合适的实验方法如下。将吖内酯官能载体在合适的溶剂如CHCl3中制浆，并冷却至0℃。将与所存在的表面吖内酯基总数等摩尔的双官能亲核剂溶于同样的溶剂中，并在振摇下加入。然后将混合物在0℃振摇6小时，使其恢复至室温，并在室温振摇过夜。过滤收集载体，用新鲜的溶剂洗涤，在合适的溶剂中再制浆，并向其中加入溶于同样溶剂中的1当量乙烯基吖内酯。然后振摇该混合物，加热至70℃，并在此温度保持12小时。在此时间终点，冷却该混合物并过滤收集载体。然后用新鲜的溶剂彻底洗涤该载体，并真空干燥。
实施例26制备适用于纯化人血清IgG的载体将如上制备的官能珠悬浮于pH7.5的磷酸盐水缓冲液中。加入在10mM磷酸盐缓冲液(pH7.0)中的浓度为10mg/900U1的蛋白A(Repligen)溶液，并在室温轻轻振摇该混合物3小时。离心浓缩该珠，倾去上清液，并用pH7.5的磷酸盐水缓冲液洗涤该珠5次。然后将该珠装入0.46cm内径的玻璃柱中，并用于采用标准亲合纯化技术纯化人血清IgG。
对于本领域专业人员来说，在本说明书中未专门公开的其他组成及制备这些组成的方法预期将是显而易见的。可以认为这些其他组成及方法包括在本发明精神和范围内。因此，本发明将不受本文所公开的具体实施方案描述的限制，而仅受下列权利要求的限制。
权利要求
1.一种具有下列结构的组合物 其中a.A和B相同或不同，且各自为化学键、氢、亲电基团、亲核基团、R、氨基酸衍生物、核苷酸衍生物、碳水化合物衍生物、有机结构主体、报道成分、含可聚合基团的有机组成部分或大分子成分，其中A和B可互相或与其它结构相连接也可不连接而R定义如下；b.X和Y相同或不同且各自代表一个化学键或碳、氮、硫、氧一个或多个原子或其组合；c.R和R′相同或不同且各自选自A、B、氰基、硝基、卤原子、氧原子、羟基、烷氧基、硫代基、直链或支链烃基、碳环芳基和其取代的或杂环衍生物，其中R和R′在邻接的n单位中可不同并对与他们所连接的碳原子具有选择的立体化学安排；d.G为在邻接的n单位中可以是不同的连接基团或化学键；和e.n≥1；条件是(1)当n为1，且X和Y为化学键时，A和B不同而且其中之一不是化学键、H或R，和A和B各自不为氨基酸残基或肽；(2)如果n为1且Y为化学键，G包括连接到羰基基团上的NH、OH或SH末端基团且G-B不为氨基酸残基或肽；(3)当n为1且X、Y的和G各自为化学键时，A和B各自不为化学键、氨基酸残基或肽；和(4)如果n为1，或者X或者A必须包括直接连接到NH基团上的CO基团。
2.权利要求1的组合物，其中G为化学键或亲核基团与噁唑酮的开环反应产物且n＞2
3.权利要求1的组合物，其中R和R′至少一个包括一个含有羟基的取代基。
4.权利要求1的组合物，其中X为羰基。
5.权利要求1的组合物，其中G包括连接到羰基上的NH、OH或SH末端基团。
6.权利要求1的组合物，其中G为化学键而Y为包含NH、OH或SH末端基团化合物。
7.权利要求1的组合物，其中G为化学键，Y为氧原子而B为氢原子。
8.权利要求1的组合物，其中G至少包括芳环、杂环、碳环组成部分、烃基或其取代的衍生物之一。
9.权利要求1的组合物，其中A和B相同。
10.权利要求1的组合物，其中R和R′不同，使得该组合物是手征性的。
11.权利要求1的组合物，其中A和B至少一个为式T-U的末端结构部分，其中a.U选自具有2到6碳原子的脂族链、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环;和b.T选自OH、NH2、SH、(CH3)3N 、-SO3-、COO-、CH3、H和苯基。
12.权利要求11的组合物，其中A和B至少一个为HO-CH2-(CHOH)n，其中n为整数。
13.权利要求1的组合物，其中A和B为同一个环的组成部分。
14.权利要求1的组合物，其中n为1且G含有连接到羰基上的NH、OH或SH末端基团。
15.权利要求14物质的组合物，其中G为含有在噁唑酮开环反应中所用的亲核原子的基团。
16.权利要求14的组合物，其中R和R′不同，使得该组合物是手征性的。
17.权利要求1的组合物，其中R和R′不同，X为化学键而A为核苷酸衍生物、碳水化合物衍生物、有机结构主体、报道成分、含可聚合基团的有机组成部分成大分子成分。
18.一种具有如下结构的肽模拟物 其中，a、A和B相同或不同，且至少其中之一为(AA)m形式的氨基酸衍生物，其中AA为天然或合成的氨基酸残基且m为整数，并且A和B可互相或与其它结构相连接也可不连接;b.X和Y相同或不同且各自代表化学键或碳、氮、硫、氧的一个或多个原子或其组合;c.R和R′相同或不同且各自选自A、B、氰基、硝基、卤原子、氧原子、羟基、烷氧基、硫代基、直链或支链烃基、碳环芳基及其取代的或杂环衍生物，其中R和R′在邻接的n单位上可不同并对与它们所连接的碳原子具有选择的立体化学安排;d.G为在邻接的n单位中可以不同的连接基团或化学键;和e.n≥1;条件是(1)如果n为1且Y为化学键时，G含有连接到羰基上的NH、OH或SH末端基团且G-B不为氨基酸残基或肽;(2)如果n为1和X、Y的和G各自为化学键时，A和B各自不为化学键、氨基酸残基或肽;和(3)如果n为1，或者X或者A必须含有直接连接到NH基上的CO基团。
19.权利要求1的组合物，其中G为(1)Nu1-Y-P，这里Nu1为亲核基团，Y如上定义而P为含或不含保护基的反应基团;或(2)α-α二取代的氨基酸残基。
20.权利要求19的组合物，其中P为含或不含保护基的亲核基团。
21.一种具有如下结构的核苷酸模拟物 其中a、A和B相同或不同，且至少其中之一为核苷酸衍生物，其中A和B可互相或与其它结构相连接也可不连接;b.X和A相同或不同且各自代表化学键或碳、氮、硫、氧的一个或多个原子或其组合;c.R和R′相同或不同且各自选自A、B、氰基、硝基、卤原子、氧原子、羟基、烷氧基、硫代基、直链或支链烃基、碳环芳基及其取代的或杂环的衍生物，其中R和R′在邻接的n单位中可以不同并与他们相连的碳原子具有选择的立体化学安排;d.G为在邻接的n单位中可以不同的连接基团或化学键;和e.n≥1;条件是，当n为1且Y为化学键时，G含有连接到羰基上的NH、OH或SH末端基团。
22.权利要求21的核苷酸模拟物，其中A为(NUCL)1形式的核苷酸衍生物，其中1为这样的一个整数，当1＝1时(NUCL)1为天然或合成的核苷酸，当1＝2-25时(NUCL)1为核苷酸探针和当1＞25时，(NUCL)1为包括脱氧核苷(DNA)和核糖(RNA)变体的低聚核苷酸。
23.一种具有如下结构的碳水化合物的模拟物 其中a、A和B相同或不同，且至少其中之一为碳水化合物衍生物，其中A和B可互相或与其它结构相连接也可不连接;b.X和Y相同或不同且各自代表化学键或碳、氮、硫、氧的一个或多个原子或其组合;c.R和R′相同或不同且各自选自A、B、氰基、硝基、卤原子、氧原子、羟基、烷氧基、硫代基、直链或支链烃基、碳环芳基及其被取代的或杂环的衍生物，其中R和R′在邻接的n单位中可以不同并与他们相连的碳原子具有选择的立体化学安排;d.G为在邻接的n单位中可以不同的连接基团或化学键;和e.n≥1;条件是，当n为1且Y为化学键时，G含有连接到羰基上的NH、OH或SH末端基团。
24.权利要求23的碳水化合物模拟物，其中A和B各自为天然碳水化合物、合成的碳水化合物残基或其衍生物或其相关的有机酸。
25.一种具有如下结构的药物化合物 其中a、A和B相同或不同，且至少其中之一为有机结构主体;其中A和B可互相或与其它结构相连接也可不连接;b.X和Y相同或不同且各自代表化学键或碳、氮、硫、氧的一个或多个原子或其组合;c.R和R′相同或不同且各自选自A、B、氰基、硝基、卤原子、氧原子、羟基、烷氧基、硫代基、直链或支链烃基、碳环芳基及其被取代的或杂环衍生物，其中R和R′在邻接的n单位中可以不同并与他们相连的碳原子具有选择的立体化学安排;d.G为在邻接的n单位中可以不同的连接基团或化学键;和e.n≥1;条件是，当n为1且Y为化学键时，G含有连接到羰基上的NH、OH或SH末端基团。
26.权利要求25的药物化合物，其中该有机化合物的结构主体是从药物化合物或药效基团或其代谢物中获得的并且与配体具有特异结合的特性。
27.一种具有如下结构的报道化合物 其中a、A和B相同或不同，且至少其中之一为报道成分;其中A和B可互相或与其它结构相连接也可不连接;b.X和Y相同或不同且各自代表化学键或碳、氮、硫、氧的一个或多个原子或其组合;c.R和R′相同或不同且各自选自A、B、氰基、硝基、卤原子、氧原子、羟基、烷氧基、硫代基、直链或支链烃基、碳环芳基及其被取代的或杂环衍生物，其中R和R′在邻接的n单位中可以不同并与他们相连的碳原子具有选择的立体化学安排;d.G为在邻接的n单位中可以不同的连接基团或化学键;和e.n≥1;条件是，当n为1且Y为化学键时，G含有连接到羰基上的NH、OH或SH末端基团。
28.权利要求27的报道化合物，其中报道成分为天然或合成染料或具有反应基团的摄影活性残基，它们可以合成地掺入到噁唑酮结构或反应流程中并且可以通过对报道的功能性基团不产生不利干扰的基团所连接。
29.权利要求28的报道化合物，其中反应基团为氨基、硫代基、羟基、羧酸、酰氯、异氰酸烷基卤化物、芳基卤化物或环氧乙烷基团。
30.一种具有如下结构的可聚合化合物 其中a、A和B相同或不同，且至少其中之一为含可聚基团的有机组成部分;其中A和B可互相或与其它结构相连接也可不连接;b.X和Y相同或不同且各自代表化学键或碳、氮、硫、氧的一个或多个原子或其组合;c.R和R′相同或不同且各自选自A、B、氰基、硝基、卤素、氧原子、羟基、烷氧基、硫代基、直链或支链烃基、碳环芳基及其被取代的或杂环衍生物，其中R和R′在邻接的n单位中可以不同并与他们相连的碳原子具有选择的立体化学安排;d.G为在邻接的n单位中可以不同的连接基团或化学键;和e.n≥1;条件是，当n为1且Y为化学键时，G含有连接到羰基上的NH、OH或SH末端基团。
31.权利要求30的可聚合化合物，其中有机组成部分的可聚合基团为乙烯基、环氧乙烷基团、羧酸、酰氯、酯、酰胺、内酯或内酰胺。
32.一种具有如下结构的底物 其中a、A和B相同或不同，且至少其中之一为大分子成分;其中A和B可互相或与其它结构相连接也可不连接;b.X和Y相同或不同且各自代表化学键或碳、氮、硫、氧的一个或多个原子或其组合;c.R和R′相同或不同且各自选自A、B、氰基、硝基、卤原子、氧原子、羟基、烷氧基、硫代基、直链或支链烃基、碳环芳基及其被取代的或杂环衍生物，其中R和R′在邻接的n单位中可以不同并与他们相连的碳原子具有选择的立体化学安排;d.G为在邻接的n单位中可以不同的连接基团或化学键;和e.n≥1;条件是，当n为1且Y为化学键时，G含有连接到羰基上的NH、OH或SH末端基团。
33.权利要求32的底物，其中大分子成分为通过反应基团以一种方式连接到噁唑酮单元上的一个表面或结构，其中该连接到配体受体分子的结合是没有不利影响的且该连接的功能的相互作用的活性由该大分子决定或限制。
34.权利要求32的底物，其中大分子成分具有至少约1000道尔顿的分子重量。
35.权利要求32的底物，其中大分子成分是陶瓷颗粒、毫微颗粒、胶乳颗粒、多孔或非多孔珠、膜、凝胶、宏观表面或其功能化或涂布的变体或复合物。
36.一种具有如下结构的组合物 其中a、A为化学键、氢、亲电基团、亲核基团、R、氨基酸衍生物、核苷酸衍生物、碳水化合物衍生物、有机结构主体、报道成分、含有可聚合基团的有机组成部分或大分子成分，其中R定义如下;b.Y为化学键或碳、氮、硫、氧的一个或多个原子或其组合;c.R和R′相同或不同且各自为烷基、环烷基、芳基、芳烷基或烷芳基或其取代或杂环衍生物，其中R和R′在邻接的n单位中可不同且与其连接的碳原子具有选择的立体化学安排;和d.q＝0或1。
37.权利要求36的组合物，其中Y包括至少一种含有连结到-C(G2)n-基团上的氮、氧或硫基团亲核物，这里n为1-2，而R和R′相同或不同且各自为氢或烷基、环烷基、芳基、芳烷基或烷芳基或碳环或杂环。
38.权利要求36的组合物，其中Y为化学键而q＝0或Y为(环)-(CH2)n其中n＝0-4和(环)指二取代的苯环或取代或未取代的具有6-20个碳的芳环、杂环或脂环，其中Y含有能与噁唑酮环反应的末端时，A为保护基。
39.一种合成下式化合物的方法B-Y-(CO-CRR′-NH)n-H其中a.B为氨基酸衍生物、核苷酸衍生物、碳水化合物衍生物、有机结构主体、报道成分、含有可聚合基团的有机组成部分或大分子成分;b.Y为化学键或碳、氮、硫、氧的一个或多个原子或其组合;c.R和R′相同或不同且各自选自A、B、氰基、硝基、卤原子、氧原子、羟基、烷氧基、硫代基、直链或支链烃基、碳环芳基及其取代或杂环衍生物，其中R和R′在邻接的n单位中可以不同并与它连接的碳原子具有选择的立体化学安排;d.G为在邻接的n单位中可以不同的连接基团或化学键;和e.n≥2;该方法包括下列步骤提供下式的第一氨基酸阻断的噁唑酮B2-NH-CRR′-具有R和R′的噁唑酮环在促进开环的条件下，将第一氨基阻断的噁唑酮与含有B且具有开环反应组成部分的化合物反应而形成氨基阻断的开环加成物;和经移去阻断氨基的基团来使加成物脱阻断。
40.权利要求39的方法，更进一步包括提供脱阻断的加成物上的游离氨基;提供第二氨基阻断的噁唑酮;将加成物的游离氨基与第二氨基阻断的噁唑酮反应形成第二加成物;和如需要，重复上述过程，来提供该组合物的所需结构。
41.权利要求39的方法，更进一步包括选择与第一个噁唑酮反应的化合物使之含有胺、羟基或硫氢基来促进开环;选择不同的R和R′以便获得手征性分子。
42.权利要求39的方法，其中所用的起始材料为手征性的或不为对映体纯的。
43.权利要求39的方法，进一步包括噁唑酮的游离氨基与肽羧基末端反应的步骤。
44.一种合成下式化合物的方法 其中a.A和B相同或不同，且各自为氨基酸衍生物、核苷酸衍生物、碳水化合物衍生物、有机结构主体、报道成分、含有可聚合基团的有机组成部分或大分子成分，其中A和B可互相或与其它结构相连接也可不相连接;b.X和Y相同或不同且各自代表化学键或碳、氮、硫、氧的一个或多个原子或其组合;c.R和R′相同或不同且各自选自A、B、氰基、硝基、卤原子、氧原子、羟基、烷氧基、硫代基、直链或支链烃基、碳环芳基及其取代或杂环衍生物，其中R和R′在邻接的n单位中可以不同并与它连接的碳原子具有选择的立体化学安排;d.G为在邻接的n单位中可以不同的连接基团或化学键;和e.n≥1;其中该方法包括下列步骤提供下式的噁唑酮 这里A、R、R′和Y定义如上且q＝0或1;和在促进开环条件下，将噁唑酮与含B且具有开环反应组成部分的化合物反应而形成开环加成物。
45.权利要求44的方法，更进一步包括在前面开环的产物上进行合适的随后的反应，其中随后的反应为;1)在G为化学键的情况下，环化末端α，α-非对称双取代的氨基酸来形成末端吖内酯环;2)在G为-Nu-Z的情况下，这里Nu为含硫、氮或氧的基团且Zx包括Carboxylk羧基、异氰酸酯或酰卤末端，将Z的末端加到α，α-非对称两取代氨基酸的氨基末端上，然后环化所得氨基酸形成末端噁唑酮环;或3)在G为-Nu1-Z-Nu2-CH2CH2-CO-的情况下，这里Nu1和Nu2各自为含硫、氮或氧的基团且Z为连接基团，将Nu2末端与4，4-非对称二取代的2-乙烯噁唑酮的乙烯基在促进迈克尔加成反应的条件下反应而形成末端噁唑酮环;如需要，重复以上步骤来提供该组合物所需的结构;和将末端噁唑酮环与Gn-B-YH形式的物质进行反应形成组合物。
46.一种合成下式化合物的方法 其中a.A和B相同或不同，且各自为氨基酸衍生物、核苷酸衍生物、碳水化合物衍生物、有机结构主体、报道成分、含有可聚合基团的有机组成部分或大分子成分，其中A和B可互相或与其它结构相连接也可不相连接;b.X和Y相同或不同且各自代表化学键或碳、氮、硫、氧的一个或多个原子或其组合;c.R和R′相同或不同且各自选自A、B、氰基、硝基、卤原子、氧原子、羟基、烷氧基、硫代基、直链或支链烃基、碳环芳基及其取代或杂环衍生物，其中R和R′在邻接的n单位中可以不同并与其连接的碳原子具有选择的立体化学安排;d.G为连接基团或化学键;其中方法包括下列步骤将如上所述R和R′形式的氨基酸与羧酸、酰卤或噁唑酮反应形成下式加成物 环化加成物形成噁唑酮;将该噁唑酮与HX-Z-Y形式的双功能物反应，其中Hx包括胺、羟基或硫氢基而Y含有能与B结合的反应基团;和将所得产物与B进行反应。
47.权利要求46的方法，其中肽序列为手征性的。
48.一种合成含肽序列的化合物的方法，该方法包括提供经CO基与α，α′-二取代的手征性氨基酸的氨基末端结合的底物;将氨基酸环化为噁唑酮;将该噁唑酮与第二α，α′-二取代的手征性氨基酸的碱金属盐反应形成结合的二肽盐;如需要，重复步骤(c)和(d)形成所需肽序列。
49.权利要求48的方法，其中所获得的组合物的结构不是手征性纯的。
50.权利要求49的方法，进一步包括从底物中释放组合物的步骤。
51.权利要求48的方法，进一步包括将环化噁唑酮中间体与含有胺、羟基或硫氢基反应组成部分的物质进行反应的步骤。
52.权利要求48的方法，其中Y-Z-B为胺化酰亚胺。
53.权利要求48的方法，其中肽序列为手征性的。
54.一种由权利要求39到53任一方法生产的化合物。
55.一种制备具有特定水溶性的聚合物的方法，包括下列步骤选择具有下式的第一单体 其中R和R′相同或不同并选自那些显示疏水性的有机组成部分;选择具有下式的第二单体 其中R和R′相同或不同且选自那些显示亲水性的有机组成部分;和将所述单体进行反应来为发展的聚合物链提供有效量的各个单体直到产生所需水溶性的聚合物。
56.按权利要求55的方法，其中疏水性有机组成部分包括那些没有羧基、氨基或酯功能性的。
57.按权利要求55的方法，其中亲水性组成部分包括那些没有羧基、氨基或酯功能性的。
58.一种制备合成化合物来模拟或互补生物活性化合物或材料的结构的方法，该方法包括合成下式化合物 其中A为化学键、氢、亲电基团、亲核基团、R′、氨基酸衍生物、碳水化合物衍生物、有机结构主体、报道成分、含有可聚合基团的有机组成部分或大分子成分，其中A和B可互相或与其它结构相连接也可不相连接且R如下定义;X和Y相同或不同且各自代表化学键或碳、氮、硫、氧的一个或多个原子或其组合;R和R′相同或不同且各自选自A、B、A和B的异构体、氰基、硝基、卤原子、氧原子、羟基、烷氧基、硫代基、直链或支链烃基、碳环、芳基及其取代或杂环衍生物，其中R和R′在邻接的n单位中可以不同并与它连接的碳原子具有选择的立体化学安排;G为在连接包含连接到四价氮原子的末端碳原子的化学键或连接基团且G在邻接的n单位中可不同;和n＞1。
59.按权利要求58的方法，其中所述化合物为药效基团。
60.按权利要求58的方法，其中所述化合物为肽模拟物。
61.按权利要求58的方法，其中所述化合物为核苷酸模拟物。
62.按权利要求58的方法，其中所述化合物为碳水化合模拟物。
63.按权利要求58的方法，其中所述化合物为报道化合物。
64.一种制备组合库的方法，该方法包括制备具有如下结构的化合物; 其中A为化学键、氢、亲电基团、亲核基团、R′、氨基酸衍生物、碳水化合物衍生物、有机结构主体、报道成分、含有可聚合基团的有机组成部分或大分子成分，其中A和B可互相或与其它结构相连接也可不相连接且R如下定义;X和Y相同或不同且各自代表化学键或一个或多个原子的碳、氮、硫、氧或其组合;R和R′相同或不同且各自选自A、B、A和B的异构体、氰基、硝基、卤原子、氧原子、羟基、烷氧基、硫代基、直链或支链烃基、碳环、芳基及其取代的或杂环衍生物，其中R和R′在邻接的n单位中可以不同并与它连结的碳原子具有选择的立体化学安排;G为含有连接到四价氮上的末端碳原子的化学键或连接基团且G在邻接的n单位中以可不同;和n≥1;和将分离化合物与复合的化合物混合;和从复合的化合物中区分出第二个化合物。
65.权利要求55或64的方法，其中G为具有下式的噁唑酮异构体;
66.权利要求1、11、18、21、23、24、25、27、30、32、36、44、46、55、58或64的组合物，其中G为具下式的噁唑酮异构体;
67.权利要求55或66的方法，其中G为具下式的胺化酰亚胺异构体;
68.权利要求1、11、18、21、23、24、25、27、30、32、36、44、46、55、58、65、66的组合物，其中G为具下式的胺化酰亚胺异构体;
全文摘要
公开了新的噁唑酮衍生分子单元的设计和合成以及该单元在新分子和组合材料的构建中的应用。该新分子和组合材料在药物设计和合成中是有用的分子识别剂，并在分离和材料科学中有用。
文档编号C07D211/52GK1105353SQ9312172
公开日1995年7月19日 申请日期1993年12月30日 优先权日1993年12月30日
发明者小·J·C·霍根, D·卡斯比尔, P·富尔思, T·郑 申请人:阿库尔合伙人公司
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