专利名称：制备咪唑的硫化衍生物的新方法和得到的新型中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备咪唑的硫化衍生物的新方法和得到的新型中间体。
本发明的一个主题是式(Ⅰ)产物的新的制备方法 其中R1代表烷基、链烯基、炔基、烷硫基，每个基团是直链或支链的并含有至多10个碳原子，或含有3至7个碳原子的环烷基，所有基团均可被任意取代;
R2和R3相同或不同，它们选自a)氢原子、卤原子、羟基、巯基、甲酰基、酰基、(游离、成盐或酯化的)羧基、硝基、氰基和-PO3(R)2基，其中R代表氢原子或任意取代的烷基或苯基;
b)-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基，其中m1代表0至4的整数，m2代表0至2的整数，X代表单键或-NH-、-NH-CO-、-NH-CO-O-、-N＝CH-N-R13、-NH-CO-NH-基，R10和R13相同或不同，代表氢原子、含有至多6个碳原子的直链或支链烷基或链烯基、含有3至6个碳原子的环烷基、任意取代的苯基或苄基，或吡啶基、硝基吡啶基、嘧啶基、四唑基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、噻唑基、烷基噻唑基、四氢呋喃基、甲基四氢呋喃基;
c)烷基、链烯基、烷氧基和烷硫基，其中硫原子任意地被一或二氧化，每个基团是直链或支链的并含有至多6个碳原子，可被一个或多个选自硫、氧或氮原子的杂原子任意地隔开，并且可被任意取代;
d)苯基、苯甲酰基和苯硫基，其中硫原子任意地被一或二氧化，这些基团是任意取代的;
其中R6和R7或R8和R9相同或不同，它们选自-氢原子，-氨基酸，-含有至多6个碳原子并被任意取代的烷基和链烯基，-任意取代的苯基、苄基和苯乙基，-如上所定义的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基，或R6和R7或R8和R9分别同与其连接的氮原子一起形成5、6或7元的单环基，或由相同或不同的8至14元的稠环构成的基，这些基团任意地含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的其他杂原子，并被一个或多个选自下列基团的基团任意取代卤原子、羟基、硝基、含有至多6个碳原子的烷基和烷氧基、被一个或两个相同或不同的含有至多6个碳原子的烷基任意取代的氨基，和苯基，或R8和R9相同或不同，代表酰基，或R8和R9之一代表氨基甲酰基、烷氧羰基或苄氧羰基，或R8和R9同与其连接的氮原子一起形成苯二甲酰亚氨基或琥珀酰亚氨基，f)-S-S-R12基，其中R12代表a)-e)中对R2或R3的定义，除氨基和烷氧基以外。
当然，至少R2和R3之一代表任意取代的烷氧基或如上所定义的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基;
R4选自下列基团如上所定义的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10、卤原子、硝基、-(CH2)m1-COOR14、-(CH2)m1-CONHR14、-(CH2)m1-CN(其中m1具有上述定义)、-SO2-NH-SO2-R14、-NH-SO2-R14、-PO3R14、-NH-SO2-CF3和 、-(CH2)m1-SO3R14、-CO-NH-OR14、-CO-NH-NH-SO2CF3、-CO-NH-SO2-R14、-CH2SO2NHCO-R14、-CH2CONH-SO2-R14、-NHSO2NHCO-R14、-NHCONHSO2-R14、-CONHSO2NR14R15、-SO2NHCONR14R15、-SO2N(R14)OR15、-SO2NHSO2R14、-SO2NHPO(R14)2、-CONHPO(R14)2、-SO2NHCN、-SO2NHCOR14、-SO2NHSO2NR14R15、-SO2NHSO2N(CH2CH2)2Y、-NHSO2NHSO2R14、-NHSO2-NHPO(R14)2、-NHSO2R14、-NR14-COCO2H、-SO2NHCO2R14，其中R13具有上述定义，R14和R15相同或不同，代表氢原子、含有至多6个碳原子的烷基、或含有3至6个碳原子的任意取代的环烷基，Y代表氧或硫原子，所有的烷基、链烯基、环烷基、烷硫基、苯硫基、烷氧基、苯基、苄基可以被一个或多个选自下面基团的基团任意取代卤原子，羟基，硝基，含有至多4个碳原子的烷基、链烯基和烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，单及二烷基氨基，游离、成盐或酯化的羧基，卤代烷基，烷硫基，卤代烷硫基，卤代烷氧基，苯基，吡啶基，苄基，苯乙基，苯甲酰基，苯氧基，苄氧基，苯硫基，氨基甲酰基，酰基，酰氧基和四唑基，所述式(Ⅰ)产物是所有可能的外消旋、对映和非对映异构体形式，以及所述式(Ⅰ)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐，该方法的特征在于使式(A)化合物与氧化剂反应， 其中Hal代表卤原子，R4′具有上面对R4的定义，将R4中任意反应性官能基任意保护起来，以便得到式(B)化合物
其中R4′具有上述定义，使其与式(Ⅱ)化合物反应 其中R3′具有上面对R3的定义，将R3中任意反应性官能基任意保护起来，以便得到式(C)产物 其中R3′和R4′具有上述定义，使其与式(Ⅲ)化合物反应
其中R1′具有上面对R1的定义，将R1中任意反应性官能基任意保护起来，Hal代表卤原子，以便得到式(D)产物 其中R1′、R3′和R4′具有上述定义，用能够引入R2′(R2′具有上面对R2的定义，将R2中任意反应性官能基任意保护起来)取代基的试剂，使式(D)产物在CN基上进行加成反应，以便得到式(E)产物 其中R1′、R2′、R3′和R4′具有上述定义，如果合适，使式(E)产物进行用硫原子代替氧原子的取代反应，以便得到式(L)产物
其中R1′、R2′、R3′和R4′具有上述定义，使式(E)产物或式(L)产物进行环化反应，以便得到式(Ⅰ′)产物 其中R1′、R2′、R3′和R4′具有上述定义，当然，如果需要和必需，可以使上述方法过程中的式(D)、(E)和(L)产物及式(I′)产物进行以任意顺序的一个或多个下列反应a)酸基的酯化反应，b)酯基的皂化反应，c)氰基转化为酸基的反应，
d)羧基还原为醇基的还原反应，e)烷氧基转化为羟基的反应，f)含硫原子的基团氧化为相应的亚砜或砜的氧化反应，g)醇或砜基转化为相应的醛或酸基的反应，h)腈基转化为四唑的反应，i)甲酰基转化为氨基甲酰基的反应，j)氨基甲酰基转化为腈基的反应，k)下面基团 转化为 基的反应，其中X8、X9和X10相同或不同，代表氢原子或含有至多4个碳原子的任意取代的烷基或链烯基。
式(I′)产物可以代表式(Ⅰ)产物，或者如果需要和必需，可以使式(I′)产物进行以任意顺序的一个或多个下列反应，以便得到式(Ⅰ)产物a)通过被保护的反应性基团进行的保护基的消去反应，b)通过无机或有机酸或通过碱进行的成盐反应，以便得到相应的盐，c)将外消旋形式转化为拆分产物的拆分的反应，如此得到的所述式(I)产物为所有可能的外消旋、对映和非对映异构体形式。
在如上所定义的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基中，当m1不为0时，(CH2)m1代表亚烷基的含义，如亚甲基、亚乙基、亚正丙基或亚正丁基，具体地说，当m1代表0、1或2时，-(CH2)m1基分别代表单键、亚甲基或亚乙基。
在-S(O)m2-X-R10的定义中，可以非穷举方式列举出下列基团-SO2-NH2、-SO2-NH-CH3、-SO2-NH-CF3、-SO2-NH-C6H5、-SO2-NH-CH2-C6H5、-CH2-SO2-NH2、-CH2-SO2-NH-C6H5、-SO2-NH-CO-NH-CH3、-SO2-NH-CO-NH-C6H5、-SO2-NH-CO-NH-CF3、-SO2-NH-CO-NH-CH2-C6H5、-SO2-NH-CO-NH-D(其中D代表苯基、吡啶基或嘧啶基)、 (其中A和B相同或不同，选自氢原子，苯基、吡啶基和嘧啶基)、-SO2-NH-CO-NH-CH2-CH2 -SO2-NH-CO-NH-CH2- -SO2-NH-CO-NH-(CH2)n 其中n＝1或2。
在式(Ⅰ)及随后的产物中
-术语直链或支链烷基优选表示下列基团甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，但也可以代表戊基或己基，特别是异戊基和异己基。
-术语直链或支链链烯基优选表示下列基团乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基，特别是1-丁烯基或戊烯基。
-术语直链或支链炔基优选表示下列基团之一乙炔基、丙炔基、直链或支链丁炔基。
-在被一个或多个杂原子隔开的烷基中，可以列举下列基团甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、丙硫基丙基、丙氧基丙基、丙硫基乙基、甲硫基甲基。
-术语卤原子优选表示氯或溴原子，但也可以代表氟或碘原子。
-术语直链或支链烷氧基优选表示下列基团甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，但也可以代表直链、仲或叔丁氧基。
-术语酰基优选表示含有1至6个碳原子的基团，例如下列基团甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或苯甲酰基，但也可以是戊酰基、己酰基、丙烯酰基、丁烯酰基或氨基甲酰基。
-术语被一个或两个烷基取代的氨基优选表示其中一个或两个烷基选自如上所定义的烷基的基团，如一烷基氨基，例如甲氨基或乙氨基，或二烷基氨基，例如二甲氨基，或也可以是甲基乙基氨基。
-术语酰氧基表示(例如)其中酰基具有上述定义的基团，优选表示甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基或苯甲酰氧基。
-术语环烷基优选表示环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
-术语单环基和由稠环构成的基表示饱和或不饱和基。
-术语单环基表示饱和基，例如下列基团吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吖庚因基，或表示不饱和基，例如下列基团吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、呋咱基、吡咯啉基(如δ-2-吡咯啉基)、咪唑啉基(如δ-2-咪唑啉基)、吡唑啉基(如δ-3-吡唑啉基)，以及一个或多个杂原子的位置异构体，这些基团可包括(例如)异噻唑基或异噁唑基。
-术语由稠环构成的基表示饱和基，例如下列基团1-氧杂螺[4，5]癸基、四氢吡喃-2-螺环己基、环己烷螺-2′-(四氢呋喃)或1，10-二氮杂蒽-4-基，或表示不饱和基，例如下列基团苯并噻吩基，萘并[2，3-b]噻吩基、茚基、中氮茚基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、吖啶基、吩嗪基、二氢吲哚基、异二氢氮杂茚基，或也可表示由上述杂环单环构成的稠合多环系，例如呋喃并[2，3-b]吡咯或噻吩并[2，3-b]呋喃。
-术语卤代烷基优选表示其中烷基如上所定义并被一个或多个如上所定义的卤原子取代的基团，例如溴乙基、三氟甲基、三氟乙基或也可以是五氟乙基。
-术语烷硫基优选表示其中烷基如上所定义的基团，例如甲硫基或乙硫基。
-术语卤代烷硫基优选表示其中烷基如上所定义并被一个或多个如上所定义的卤原子取代的基团，例如溴乙硫基、三氟甲硫基、三氟乙硫基或也可以是五氟乙硫基。
-术语卤代烷氧基优选表示其中烷氧基如上所定义并被一个或多个如上所定义的卤原子取代的基团，例如溴乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基或也可以是五氟乙氧基，-术语氨基甲酰基还表示被低级N-单烷基取代的氨基甲酰基，如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基;还表示低级N，N-二烷基氨基甲酰基，如N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基;还表示N-(低级羟基烷基)氨基甲酰基，如N-(羟甲基)氨基甲酰基、N-(羟乙基)氨基甲酰基;还表示低级氨基甲酰基烷基，如氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基。
-术语被烷硫基取代的苯基代表(例如)苯甲硫基。
在式(Ⅰ)及随后的产物中，可以由R1、R2、R3和R4代表或由R1、R2、R3和R4携带的烷基、链烯基、环烷基和苯基可以采用如上对这些基团的定义，并且可以被如上所定义的这些基团的一个或多个相同或不同的取代基取代或可以不被取代。因此，R2和R3可以代表(例如)烷硫基、苯硫基、烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基，也可以代表环烷基硫基，例如环己基硫基，-术语烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基表示的基团中的直链或支链烷基可以代表(例如)如上对烷基的定义;因此这些基团优选代表下列基团;甲硫基、羟基甲硫基、乙硫基、氨基乙硫基、甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基，也可代表下列基团丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、异戊硫基或异己硫基、或其中硫基被氧化为亚磺酰基或磺酰基的基团。
根据-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基中m1、m2和R10的定义，R2和R3也可以代表下列基团苯硫基、吡啶基硫基或嘧啶基硫基、咪唑基硫基、N-甲基咪唑基硫基，以及其中硫基被氧化成亚磺酰基或磺酰基的基团，如苯亚磺酰基或苯磺酰基。
举例来说，取代烷基可以例举被一个或多个苯基取代的烷基，例如苯甲基、二苯甲基、三苯甲基，被吡啶基取代的烷基，例如吡啶甲基，当然在非穷举的上述基团的实例中，烷基也可以同样地代表乙基、丙基或丁基，如苯乙基。
举例来说，取代的链烯基可以例举被一个或多个苯基或吡啶基取代的链烯基，如上面给出的实例中烷基被链烯基代替的基团，例如苯乙烯基或苯基烯丙基。
上述氨基甲酰基和氨基，特别是下列基团 表示的烷基中，两个相同或不同的基团与氮原子连接，当上述两个基团选自氢原子时便得到氨基;当选自上面定义的烷基时便得到单烷基或二烷基氨基，其中直链或支链烷基含有1至6个碳原子，特别是甲基、乙基、异丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基;当选自任意取代的苯基、苄基、苯乙基时便得到(例如)苯氨基或苄氨基。
在取代的氨基甲酰基中，可以例举的取代氨基甲酰基是低级N-单烷基氨基甲酰基，例如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基;低级N，N-二烷基氨基甲酰基，例如N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基;N-(低级羟基烷基)氨基甲酰基，例如N-(羟甲基)氨基甲酰基、N-(羟乙基)氨基甲酰基;低级氨基甲酰基烷基，例如氨基甲酰甲基、氨基甲酰乙基;苯基氨基甲酰基;吡啶基氨基甲酰基;苄基氨基甲酰基;N-甲基N-苯基氨基甲酰基;吡啶基甲基氨基甲酰基。
术语氨基酸优选表示由如下的一种天然氨基酸衍生所得物甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸，特别是脯氨酸，或本领域普通技术人员已知的一种其他天然氨基酸。
在可以由R6、R7、R8或R9代表的-(CH2)m1-X-R10基中，特别可例举下列基团-NH-SO2-CH3、NH-SO2-C6H5、NH-SO2-CF3、-NH-CH2-SO2-NH-C6H5、-CO-NH-SO2-C2H5、-CO-NH-SO2-CH3、-CO-NH-SO2-CH2-C6H5。
可由R6和R7或R8和R9形成的杂环优选是饱和的。
杂环基可以被上述取代基任意取代，特别是被一个或多个选自如下基团的基团任意取代氯和氟原子、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基;可以例举甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、丙基哌嗪基、苯基哌嗪基或苄基哌嗪基，在后两个基团中，苯基和苄基可以按如上所述被取代，例如氯苯基或三氟苯基。
可由R8和R9代表的酰基可特别地选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和氨基甲酰基。
当R8或R9代表烷氧羰基时，该基团优选为叔丁氧羰基。
式(Ⅰ)产物的一个或多个羰基可以通过本领域普通技术人员已知的各种基团成盐或酯化，其中可以例举-在成盐化合物中，可为无机碱，如钠、钾、锂、钙、镁或铵盐，或为有机碱，如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二环己胺、吗啉、苄胺、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸、组胺酸、N-甲基葡糖胺。
-在酯化化合物中，可为烷基以便生成烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基或苄氧羰基，这些烷基能被选自如下基团的基团取代卤原子、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、烷硫基、氨基或芳基，如氯甲基、羟丙基、甲氧基甲基、丙酰氧甲基、甲硫基甲基、二甲氨基乙基、苄基或苯乙基。
式(Ⅰ)产物与无机或有机酸的加成盐可以是(例如)与下列酸形成的盐盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、二羟乙酸、天冬氨酸、抗坏血酸、烷基-磺酸(如甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸)，烷基二磺酸(如甲二磺酸、α，β-乙二磺酸)，芳基-磺酸(如苯磺酸)，及芳基二磺酸。
当R2和R3均代表任意氧化的烷硫基或苯硫基时，R2和R3相同或不同，优选的本发明产物特别是式(Ⅰ)中这些含硫基具有相同氧化度的产物。
在优选的本发明产物中，特别优选的式(Ⅰ)产物是式(Ⅰ)中R2和R3之一代表如上所述的任意氧化的含硫基，而R2和R3中的另一个优选代表被一个或多个上述取代基任意取代的烷基、烷氧基、(游离、成盐或酯化的)羧基或苯基的产物。
在优选的本发明产物中，特别优选的产物有其中R2代表含硫基的式(Ⅰ)产物。
R2和/或R3特别地代表被一个或多个选自下列基团的基团任意取代的烷硫基或链烯基硫基甲酰基;羟基;烷氧基;酰氧基;游离、成盐或酯化的羧基;氨基;取代氨基;氨基甲酰基;取代的氨基甲酰基;烷硫基;苯硫基;吡啶基;嘧啶基;苯基。
在可由R2和R3携带的取代基中，氨基和氨基甲酰基可特别地被一个或两个上述烷基和氨基酸取代。
可由R2和R3携带的取代氨基和氨基甲酰基也可以形成如上所述的杂环。
R2和R3还特别代表被一个或多个卤原子(如氯和氟)取代的烷硫基。可以例举下列基团-S-CF3;-S-CHF2;-S-CH2F;-S-CF2-CHF2;-S-CF2-CHFCl。
因此，R2和R3基可代表下列基团(其中n、n1和n2相同或不同，代表0至2的整数)-S- ;-SO3H;-S-CH3;
-S-(CH2)n1-S-(CH2)n2-X4;
-S-(CH2)n1-X4;
-S-(CH2)n1-NH-(CH2)n2-X4;
-S-CH＝CH-(CH2)n-X4;
-S-(CH2)n1-CH＝CH-(CH2)n2-X4;
其中X4代表H、OH、环己基、吡啶基、苯基、CHO、COOH、NH2或 R2和R3还可以具体地代表下列基团-COOH;-CO2X5;-SX5;-NH2; ;-OMe;-OEt; ;四唑基
为其所有异构体、顺-反异构体形式，
X5代表烷基或芳基。
R2和R3基可特别代表下面基团 因此式(Ⅰ)产物特别代表产物中R2和R3具有上述定义的产物，更特别地代表产物中R2代表如上定义的任意取代的烷硫基或烷氧基(如甲氧基)，R3代表游离、成盐或酯化的羧基，或酰胺化的羧基(如特别是-COOH、COO-Me、-COO-Et、CONH2或
在优选的R4定义中，特别可例举氰基、如上定义的-(CH2)m1-SO2-X-R10基，更特别地是下述基团-SO2-NH-CO-NH-CH2-CH＝CH2，-SO2-NH-CO-NH-CH2-CH2-CH3，-SO2-N--CO-NH-CH2-CH2-CH3-SO2-NH-CO-NH-CH2-CH2 -SO2-NH-CO-NH-CH2 具体地说，本发明的一个主题是制备相应于式(Ⅰa)的式(Ⅰ)产物的上述方法 其中R1a代表含有至多4个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，R2a和R3a相同或不同，它们选自
a)氢原子下列基团巯基;甲酰基;游离、成盐或酯化的羧基;卤原子;羟基;氰基;硝基;酰基;
b)烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基，其中硫原子被任意一或二氧化，这些基团是直链或支链的并含有至多6个碳原子;苯基、苯甲酰基、苯硫基，其中硫原子被任意一或二氧化，所有这些基团均可被一个或多个选自如下基团的相同或不同的基团任意取代卤原子、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、甲酰基、含有至多4个碳原子的烷基和烷氧基、苯基和游离、成盐或酯化的羧基;
其中R6a、R7a、R8a和R9a相同或不同，它们选自氢原子、氨基酸、含有至多6个碳原子的烷基、苯基、苄基、苯乙基;
或R6a和R7a及R8a和R9a分别同与其连接的氮原子形成杂环基，这些相同或不同的基团选自下列基团咪唑基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、哌嗪基、苯基哌嗪基、哌啶基、噁唑基、吗啉基和硫代码啉基、吖庚因基、吲哚基，这些基团可被一个或多个相同或不同的选自下面基团的基团任意取代卤原子、羟基、硝基、含有至多6个碳原子的烷基和烷氧基以及苯基，R4a代表氰基，游离、成盐或酯化的羧基，-(CH2)p-SO2-Xa-R10a基，其中p代表0和1，Xa代表-NH-、-NHCO-、-NHCO-O-、-N＝CH-N-R13a、-NHCO-NH-基或单键，R10a和R13a相同或不同，代表氢原子、含有至多6个碳原子并任意取代的直链或支链烷基或链烯基、吡啶基、苯基、苄基、硝基吡啶基、嘧啶基、四唑基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、噻唑基、烷基噻唑基、四氢呋喃基、甲基四氢呋喃基;
烷基和链烯基可被一个或多个选自如下基团的基团任意取代;卤原子、羟基、硝基、含有至多4个碳原子的烷基、链烯基和烷氧基、三氟甲基、氰基、氨基、一和二烷基氨基、(游离、成盐或酯化的)羧基、苯基、四唑基;
所述式(Ⅰa)产物为所有可能的外消旋、对映及非对映异构体形式，以及所述式(Ⅰa)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐。该方法的特征在于如上所述的它们的制备中使用式(A)、(Ⅱ)、(Ⅲ)产物和能够引入R2′基的试剂，其中R1′、R2′、R3′和R4′分别具有上述对R1a、R2a、R3a和R4a的定义，在R1a、R2a、R3a和R4a中反应性基团被任意保护起来。
本发明的一个特别的主题是制备相应于式(Ⅰb)的式(Ⅰ)产物的上述方法 其中R1b代表含有至多4个碳原子的烷基，R3b代表氢原子、甲酰基、酰氧基、任意取代的烷基或烷氧基、或游离、成盐或被烷基酯化的羧基，
R2b代表任意取代的苯硫基、苯磺酰基、苯亚磺酰基、烷硫基、烷基磺酰基或烷基亚磺酰基，以便在可以由R2b和R3b代表的所有基团中，含有至多6个碳原子的烷基、烷氧基以及苯基可被一个或多个选自卤原子和下列基团的基团任意取代羟基、三氟甲基、酰氧基、(游离、成盐或酯化的)羧基、苯基、吡啶基、四唑基、含有至多4个碳原子并且本身被含有至多4个碳原子的烷氧基任意取代的烷基和烷氧基;
R4b代表氰基，游离、成盐或酯化的羧基，-SO2-Xb-R10b基，其中Xb代表-NH-、-NH-CO-、-NH-CO-O-、N＝CH- -R13b、-NH-CO-NH-基或单键，R10b和R13b相同或不同，代表氢原子、下列基团之一甲基、乙基、丙基、乙烯基、烯丙基、吡啶基、苯基、苄基、硝基吡啶基、嘧啶基、四唑基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、噻唑基、烷基噻唑基、四氢呋喃基、甲基四氢呋喃基;
所述式(Ⅰb)产物为所有可能的外消旋、对映和非对映异构体形式，以及所述式(Ⅰb)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐，该方法的特征在于如上所述它们的制备中使用式(A)、(Ⅱ)、(Ⅲ)产物和能够引入R2′基的试剂，其中R1′、R2′、R3′和R4′分别具有上述对R1b、R2b、R3b和R4b的定义，在R1b、R2b、R3b和R4b中反应性基团被任意保护起来。
本发明更特别的主题是制备相应于式(Ⅰd)的式(Ⅰ)产物的上述方法
其中R1d代表含有至多4个碳原子的烷基，R3d代表下列基团之一游离的、成盐的或被含有至多4个碳原子的直链或支链烷基酯化的羧基，甲酰基，酰氧基，或含有至多4个碳原子并被羟基任意取代的烷基，R2d代表下列基团之一苯硫基、苯磺酰基、苯亚磺酰基、烷硫基、烷基碘酰基或烷基亚磺酰基，其中烷基含有至多4个碳原子，R4d代表-SO2-NH2、-SO2-NH-CO-O-R10d、-SO2-N＝CH-NR13d或-SO2-NH-CO-NH-R10d，其中R10d和R13d相同或不同，它们选自氢原子、下列基团甲基、乙基、正丙基和丙烯基。
所述式(Ⅰd)产物为所有可能的外消旋、对映和非对映异构体形式，以及所述式(Ⅰd)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐。该方法的特征在于如上所述的它们的制备中使用式(A)、(Ⅱ)和(Ⅲ)产物和能够引入R2′基的试剂，其中R1′、R2′、R3′和R4′分别具有上述对R1d、R2d、R3d和R4d的定义，在R1d、R2d、R3d和R4d中反应性基团被任意保护起来。
本发明的一个特别的主题是如上所述的方法，其特征在于使用式(A)产物，式(A)中R4′代表-SO2-NH2、-SO2-NH-CO-O-R10d、-SO2-N＝CH-NR13d或-SO2-NH-CO-NH-R10d基，其中R10d和R13d相同或不同，它们选自氢原子、甲基、乙基、正丙基和丙烯基，其中反应性基团被任意保护起来;使用式(Ⅱ)产物，式(Ⅱ)中R3′代表下列基团之一游离、成盐或被含有至多4个碳原子的直链或支链烷基酯化的羧基，甲酰基，酰氧基或含有至多4个碳原子并被羟基任意取代的烷基;使用式(Ⅲ)产物，式(Ⅲ)中R1′代表含有至多4个碳原子的烷基;以及使用能够引入R2′取代基的试剂，R2′代表苯硫基、苯磺酰基、苯亚磺酰基、烷硫基、烷基磺酰基或烷基亚磺酰基，其中烷基含有至多4个碳原子，且反应性基团被任意保护起来。
本发明尤其特殊的主题是如上所述的方法，其特征在于使用式(A)产物，式(A)中R4′代表下面基团 使用式(Ⅱ)产物，式(Ⅱ)中R3′中代表烷氧基或(游离、成盐或酯化的)羧基;使用式(Ⅲ)产物，式(Ⅲ)中R1′代表含有至多4个碳原子的烷基;以及使用能够引入R2′取代基的试剂。R2′代表可被任意氧化成亚砜或砜形式的烷硫基或苯硫基，这些烷氧基、烷硫基和苯硫基可被一个或多个选自下面基团的基团任意取代卤原子、含有至多4个碳原子的烷基或烷氧基，或下列基团三氟甲基、氨基、一或二烷基氨基、氰基、苯基、羟基、(游离、成盐或酯化的)羧基、酰基和酰氧基。
因此，本发明的主题还有如上所述的方法，其特征在于使式(A1)化合物与氧化剂反应，以便得到式(B1)化合物， 其中Hal代表卤原子， 使式(B1)化合物与式(Ⅱ)化合物反应，以便得到式(C1)产物， 其中R3′具有上述定义，
其中R3′具有上述定义，使其与式(Ⅲ)化合物反应，以便得到式(D1)产物，
其中R1′和Hal具有上述定义， 其中R1′和R3′具有上述定义，或者，用能够引入如上所定义的R2′取代基的试剂，使式(D1)产物在CN基上进行加成反应，以便得到式(E1)产物
其中R1′、R2′和R3′具有上述定义，如果合适，使式(E1)产物进行用硫原子代替氧原子的取代反应，从便得到式(L1)产物 其中R1′、R2′和R3′具有上述定义，如果必需或需要，可将式(L1)产物转化为式(L2)产物
其中R1′、R2′和R3′具有上述定义，使式(E1)、(L1)或(L2)产物进行环化反应，以便得到式(I1′)或(I2′)产物
其中R1′、R2′和R3′具有上述定义，如果合适，可将式(I1′)产物转化为如上所定义的式(I2′)产物，或者，使式(D1)产物在下面基团上进行加成反应， 以便得到式(D2)产物
其中R1′和R3′具有上述定义，使式(D2)产物进行如上所述的在CN基上的加成反应，以便得到式(E2)产物 其中R1′、R2′和R3′具有上述定义，使式(E2)产物进行环化反应，以便得到如上所述的式(I2′)产物。
本发明更特别的主题是如上所述的方法用于制备相应于下列各式的式(I)产物2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-4-苯硫基-1H-咪唑-5-羧酸;
2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-4-甲硫基-1H-咪唑-5-羧酸;
4′-｛[2-丁基-4-乙硫基-5-羟甲基-1H-咪唑-1-基]甲基｝-(1，1′-联苯)-2-羧酸;
2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-4-乙磺酰基-1H-咪唑-5-羧酸;
2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-4-乙亚磺酰基-1H-咪唑-5-羧酸;
2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-4-乙硫基-1H-咪唑-5-羧酸;
2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-4-苯磺酰基-1H-咪唑-5-羧酸;
2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-4-苯亚磺酰基-1H-咪唑-5-羧酸;
2-丁基-1-｛[2′-四唑基-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-4-甲硫基-1H-咪唑-5-羧酸;
本发明更特别的主题是如上所述的方法用于制备相应于下列各式的式(Ⅰ)产物2-丁基-4-甲硫基-1-｛[2′-((((丙氨基)羰基)氨基)磺酰基)-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-1H-咪唑-5-羧酸乙酯;
2-丁基-4-甲硫基-1-｛[2′-((((丙氨基)羰基)氨基)磺酰基)-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-1H-咪唑-5-羧酸;
2-丁基-4-甲硫基-1-｛[2′-((((丙氨基)羰基)氨基)磺酰基)-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-1H-咪唑-5-羧酸二钾盐。
在实施本发明的优选条件中，可以通过氧化式(A)的卤化物得到式(B)产物，例如使用六亚甲基四胺的50%乙酸溶液或N-甲基吗啉N-氧化物在溶剂(如二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯)中进行。
式(A)产物优选Hal代表溴原子但也可以代表氯或碘原子的式(A)产物。
式(B)化合物与式(Ⅱ)化合物的反应可以通过分两步完成的还原氨化反应来进行第一步是在溶剂(如二氯甲烷、二氯乙烷或四氢呋喃)中，优选在酸催化条件下(例如在大孔树脂H 或乙酸存在下)，通过式(Ⅱ)产物对式(B)产物的醛基的加成反应，形成式(B)产物的亚胺。
第二步是用还原剂(如NaBH3CN或NaBH(OAc)3(由硼氢化钠和乙酸预先制备)还原如此形成的亚胺。
用酰化剂(例如酰卤、特别是丁酰氯或戊酰氯)，在碳酸钠或碳酸钾、吡啶或三乙胺存在下，在溶剂(如丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷或二氯乙烷)中，将式(C)产物转化为式(D)产物。
通过R2′基对氰基的加成反应将式(D)产物转化为式(E)产物，该酰胺化反应可以在溶剂(如醇，例如甲醇或乙醇)中发生，通过R2′-SH化合物对氰基的反应(在溶剂(例如)甲苯、四氢呋喃或二氯乙烷中)来进行。
在R2′代表含硫原子的基团的情况下，为得到相应的式(E)产物，式(D)产物的反应是通过式R10-SH的化合物的作用进行的硫代酰胺化反应，其中R10代表如上定义的R2′基的残基，并且特别是含有至多4个碳原子的直链或支链烷基或苯基，这些基团是如上所述的任意取代的基团。
硫代酰胺化反应可以(例如)在碱(如三乙胺)存在下，在诸如醇(例如乙醇或甲醇)或二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃等溶剂中通过将如上所定义的式R10-SH化合物鼓泡加入来进行。
硫代酰胺化反应可以用R10SNa或R10SK试剂在与对R10SH所述的相同的溶剂条件下进行。
用硫原子代替氧原子以便得到式(L)产物的取代反应可以用(例如)Lawesson试剂进行。
式(E)产物转化为式(I′)产物的环化反应可以(例如)或者用(例如)大孔树脂H 、甲苯磺酸或硫酸，在溶剂(例如甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷)中通过酸催化进行，或者用五氯化物在吡啶或二甲氨基吡啶或在二甲砜中进行。
如果必需，可以将上述反应的某些化合物能够带有的各种反应性基团保护起来，例如它们可以是下列基团羟基、酰基、游离羧基或氨基和一烷基氨基，可以用适当的保护基将这些基团保护起来。
可以使用的一系列不同的保护基可参见(例如)专利BF2，499，995。
可以例举出下列非穷举性的保护反应性基团的实例-羟基的保护可以用(例如)烷基，如叔丁基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、苄基或乙酰基。
-氨基的保护可以用(例如)乙酰基、三苯甲游基、苄基、叔丁氧羰基、苯二甲酰亚氨基，或用肽化学领域已知的其他基团。
-酰基(如甲酰基)的保护可以用(例如)环或非环缩酮形式，如二甲基缩酮或二乙基缩酮或亚乙二氧基缩酮，-如果需要，可以将上述产物中的酸基酰胺化，即在(例如)1-乙基-3-(二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐存在下，在室温下用伯胺或仲胺在(例如)二氯甲烷中进行该反应。
-酸基的保护可以(例如)用易裂解酯形成的酯形式(如苄基或叔丁基酯)或肽化学领域中已知的酯。
对于式(I′)产物，在上述方法中可以使式(D)和(E)产物进行上述各种反应，并且特别是与上述R4′取代基有关的反应。
因此如上述产物(D1)转化为产物(D2)那样，在继续合成之前，可以将式(E1)产物转化为产物(E2)。
根据R1′、R2′、R3′和R4′的意义，上述式(I′)、(I1′)或(I2′)产物构成或不构成式(I)产物。
如果需要或必需，例如可以按如下所述使上述式(D)、(E)和(I′)产物进行反应。
a)如果需要，可以将上述产物在任意羧基上用无机或有机碱进行成盐反应或进行酯化反应这些酯化和成盐反应可以按照本领域普通技术人员已知的常规方法进行。
b)如果需要，可以在本领域普通技术人员已知的常规条件下，将酯基任意转化为酸基，特别是在醇介质(如甲醇)中(例如)用碳酸钠或碳酸钾或用盐酸或硫酸，通过碱性或酸性水解进行该转化反应。
c)如果需要，可以在本领域普通技术人员已知的常规条件下，将上述产物中的任意的氰基转化为酸基，例如通过在酸性介质(例如硫酸、冰醋酸和水的混合物，这三种化合物优选为等比例)中或在碳酸钠、乙醇和水的混合物中回流进行双重水解。
d)如果需要，可以通过本领域普通技术人员已知的方法，将上述产物中任意游离或酯化的羧基还原为醇基，对于酯化的羧基，可优选在溶剂(如四氢呋喃或二噁烷或乙醚)中使用氢化铝锂进行还原反应。对于游离羧基，特别优选使用硼氢化物。
e)如果需要，可以在本领域普通技术人员已知的常规条件下，将上述产物中任意的烷氧基(例如特别是甲氧基)转化为羟基，例如在溶剂(如二氯甲烷)中用三溴化硼，用吡啶氢溴酸盐或盐酸盐，或用氢溴酸或盐酸水溶液，或用乙酸回流。
f)如果需要，可以在本领域普通技术人员已知的常规条件下，将上述产物中任意含硫原子的基团转化为相应的亚砜或砜基，例如，用过酸(如过乙酸或间氯过苯甲酸)，或用臭氧、过硫酸氢钾、高碘酸钠，在溶剂(例如二氯甲烷或二噁烷)中在室温下进行。
由含有烷硫基或芳硫基的产物与试剂(如特别是过酸)的等摩尔混合物可以得到亚砜基。
由含有烷硫基或芳硫基的产物与过量试剂(如特别是过酸)的混合物可以得到砜基。
g)如果需要，可以在本领域普通技术人员已知的常规条件下，将上述产物中任意的醇基转化为醛或酸基，例如通过氧化锰的作用得到醛，或通过琼斯试剂的作用得到酸。
h)如果需要，可以在本领域普通技术人员已知的常规条件下，将上述产物中任意的腈基转化为四唑，例如根据下面参考文献中所述方法通过金属叠氮化物(例如三烷基锡叠氮化物)对腈基的环加成反应来进行。
J.Organometallic Chemistry，33，337(1971)KOZIMA S.等人。
i)根据本领域普通技术人员已知的常规方法，进行由甲酰基转化为氨基甲酰基及氨基甲酰基转化为腈基的转化反应。
此外若适当的话，式(I′)产物可进行下述反应。
在本领域普通技术人员已知的常规条件下，特别是用酸(如盐酸、苯磺酸或对甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸)通过酸性水解或通过催化氢化进行保护基的消去反应。可以用肼消去苯二甲酰亚氨基。
按照本领域普通技术人员已知的常规方法，用无机或有机酸进行成盐反应。
为得到式(I)产物的旋光形式，可以按照本领域普通技术人员已知的常规方法进行外消旋体的拆分。
式(I)产物是已知的并被描述于欧洲专利申请0，465，368和0，503，162中。
按照上述方法制备的式(I)产物及其与酸的加成盐具有有用的药理性质。
这些产物对血和紧张素Ⅱ受体具有拮抗性质，因此优选为血管紧张素Ⅱ作用的抑制剂，特别是血管收缩作用和在肌细胞水平下的营养作用的抑制剂。
这些性质证明按照上述方法制备的式(I)产物作为药物在治疗中的用途，所述式(I)产物为所有可能的外消旋体或旋光异构体形式，以及所述式(Ⅰ)产物与可药用的无机或有机酸的加成盐。
具体地说，按照上述方法制备的式(I)产物及其与可药用的无机或有机酸的加成盐可作为药物用于治疗动脉高血压、心机能不全、肾机能不全，和用于防血管成形术后的狭窄复发。
式(I)产物也可以含有至少一种上述药物作为活性成分的药物组合物的形式，用于治疗某些胃肠疾病、妇科疾病，特别是对子宫的松弛作用。
这些药物组合物可以通过口、直肠途径，通过肠胃外途径或通过作为在皮肤和粘液膜上的局部应用形式的局部途径给药。
这些组合物可以是固体或液体，并可以常用于人类医药的所有药物形式提供，例如普通或糖包衣的片剂、胶囊剂、粒剂、栓剂、注射制剂、软膏剂、霜剂、凝胶和气雾制剂;它们是按照常规方法制备的。活性成分可以与常用于这些药物组合物的赋形剂混合，例如滑石粉、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、含水或非水赋形剂、动物或植物源的脂肪物质、石蜡衍生物、二醇类、各种润湿剂、分散剂或乳化剂、防腐剂。
可以根据所用产物、治疗的病人和治疗的疾病改变剂量，常用的剂量是(例如)成人每天1至100mg，通过口服途径给药。
某些起始的式(A)产物是已知的，并且可以按照欧洲专利EP0，503，162所述制备。
式(Ⅱ)产物是市场上可买到的产品，或者可以按照欧洲申请0，465，368所述制备。
式(Ⅲ)产物是市场上可买到的产品，或者可由酸或适当的衍生物很容易地制备。
本发明的主题还有作为新的工业产品的式(B)、(C)、(D)、(D1)、(E)、(E1)、(E2)、(L)、(L1)和(L2)化合物。
下述实施例说明本发明，然而不是对本发明的限制。
实施例12-丁基-4-(甲硫基)-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸二钾盐步骤AN-[(二甲氨基)亚甲基]-4′-甲酰基-(1，1′-联苯)-2-磺酰胺将10g N-[(二甲氨基)亚甲基]-4′-溴甲基-(1，1′-联苯)-2-磺酰胺、8.14g六亚甲基四胺和80ml 50%乙酸混合在一起。在120℃搅拌1小时。加入220ml水后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液中和，用二氯甲烷萃取，将萃取液干燥并蒸发，得到7.99g预期产物。
MS MH 317NMR(CDCl3)2.71和2.77(2S，6H， )7.17(s，N＝CH-N)7.15至7.91(AB体系，6H，芳氢)10.11(CHO，1H)步骤B一(4-甲基苯磺酰氧基)氨基氰基乙酸乙酯将50g(E)-氰基(羟亚氨基)乙酸乙酯加入440ml水和340ml酸性硫酸钠溶液中，加入150g连二亚硫酸钠，在约350℃搅拌约30分钟。
加入氯化钠使溶液饱和，用二氯甲烷萃取并干燥。
将残余物溶于乙醚加入44g对甲苯磺酸的110ml乙醇溶液和740ml乙醚，除去溶剂，得到35g预期产物。m.p.＝128-130℃。
步骤C氰基-[[[2′-[[[(二甲氨基)亚甲基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]氨基]乙酸乙酯将13g在上面步骤B中得到的一(4-甲基苯磺酰氧基)氨基氰基乙酸乙酯、1g大孔树脂15-(H )和12.3g步骤A中得到的产物的二氯甲烷溶液回流搅拌约7小时。将该溶液冷却，然后在10℃下加到含有3.1g硼氢化钠、14.2ml冰醋酸和60ml二氯甲烷的悬浮液中。
将如此得到的溶液搅拌约18小时。加入200ml水，滤出得到的沉淀。有机相用水洗涤，干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯85/15)后，得到9g预期产物，为油状物。
Rf(二氯甲烷/乙酸乙酯85/15)＝0.20IR(CHCl3)3340(-NH-)、1754(C＝0)、1628(N＝CH-N)、1344、1148(SO2)。
NMR(CDCl3)1.37(t，J＝7，CO2CH2CH3);2.78和2.79(2s，二甲胺);2.21(游离的NH);3.94和4.06(NCH2-C＝，AB体系);4.35(q，J＝7，CO2CH2CH3);4.35(掩蔽的N-CH-C≡N);7.14(s，N=CH-N);7.22(dd，1H，芳氢);7.51(m，2H，芳氢);7.39(s，芳氢)。
步骤D氰基-[[[2′-[[[(二甲氨基)亚甲基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]乙酸乙酯向11.1g上面步骤C中得到的氰基-[[[2′-[[[(二甲氨基)亚甲基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]氨基]乙酸乙酯的200ml无水丙酮溶液中加入5.53gK2CO3和3.33ml戊酰氯。在室温下搅拌20小时后，将溶液过滤并干燥。通过色谱法纯化(用二氯甲烷-乙酸乙酯85-15洗脱)，收集得到11.6g白色固体。
Rf(二氯甲烷-乙酸乙酯85.15)＝0.24步骤E3-氨基-2-[[[2′-[[[(二甲氨基)亚甲基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]-3-甲硫基-2-丙烯酸乙酯将250mg上面步骤D中得到的氰基-[[[2′-[[[(二甲氨基)亚甲基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]乙酸乙酯、2.5ml乙醇和7μl三乙胺混合在一起，混合物冷却到-5℃，使甲硫醇鼓泡通过10分钟。将反应介质在-5℃搅拌1小时，恢复到室温后再搅拌48小时。在室温下使氮气鼓泡通过1小时，减压除去溶剂。经硅胶色谱法纯化(洗脱剂二氯甲烷-乙酸乙酯80-20)后，收集到0.91g预期产物。
步骤F2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(二甲氨基)亚甲基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯将50mg上面步骤E中得到的3-氨基-2-[[[2′-[[[(二甲氨基)亚甲基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]-3-甲硫基-2-丙烯酸乙酯、500μl甲苯和催化量的大孔树脂15混合在一起，将混合物加热回流20小时，滤掉大孔树脂，然后洗涤，减压除去溶剂，得到0.20g预期产物。
步骤G2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[(氨基)磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯将43.5g上面步骤F中得到的2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(二甲氨基)亚甲基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的800ml甲醇和400ml浓盐酸溶液回流3小时。蒸出甲醇，向剩余相中加入6N碳酸钠调节其pH值为5-6。用乙醚(400ml)萃取三次，萃取液用Na2SO4干燥，然后蒸除溶剂。得到37.5g粗产物。使其在50ml乙醇 500ml异丙醚混合物中成糊，然后过滤。得到31.4g预期产物(白色固体)。
m.p.＝127-129℃。
步骤H2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯将10g上面步骤G中得到的2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[(氨基)磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯、5.6g碳酸钾(先磨细并在100℃减压干燥)的70ml乙二醇二甲醚溶液在惰性气氛下回流2小时。1小时后，加入异氰酸正丙酯并继续加热30分钟。使反应介质恢复到室温，然后蒸掉溶剂。向残余物中加入100ml水，然后缓慢加入1N盐酸，将pH值调节到5-6。产物结晶。用50ml乙酸乙酯重结晶，得到10.1g预期产物。
步骤I2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸二钾盐在0℃下，向2g上面步骤H中得到的2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的40ml乙醇溶液中加入2.3ml 6N碳酸钾溶液。使反应介质恢复到室温。72小时后，分离沉淀并用4ml乙醇洗涤，然后用4ml乙酸乙酯洗涤。干燥后得到2.04g所需产物，m.p.>260℃。
元素分析(C26H30K2N4O5S2)C H N S%计算值 50.30 4.87 9.02 10.33%实测值 50.5 4.9 9.0 10.3实施例22-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸二钾盐
1)氰基-[[[2′-[[[(二甲氨基)亚甲基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]氨基]乙酸乙酯将2g实施例1的步骤B中得到的一(4-甲基苯磺酰氧基)氨基氰基乙酸乙酯和1.9g实施例1的步骤A中得到的N-[(二甲氨基)亚甲基]-4′-甲酰基-(1，1′-联苯)-2-磺酰胺混合在一起，并在二氯甲烷中在35℃搅拌3小时，然后加入0.396g氰基硼氢化钠，将溶液在室温下搅拌18小时。过滤反应混合物，用水洗涤并蒸发。经硅胶色谱法纯化(二氯甲烷-乙酸乙酯85-15)后，得到770mg预期产物，它与实施例1的步骤C中得到的产物相同。
2)然后按照实施例1的方法进行操作，用上面得到的产物代替实施例1的步骤C中得到的产物，从而得到预期产物2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸二钾盐。
实施例32-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸二钾盐步骤A[[[2′-(氨基磺酰基)-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]氰基乙酸乙酯将1.0g实施例1的步骤D中得到的氰基-[[[2′-[[[(二甲氨基)亚甲基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]乙酸乙酯在20ml乙二醇二甲醚和10ml浓盐酸中在100℃下搅拌30分钟。冷却到室温后，通过加入6N碳酸钠将溶液的pH值调节到约为6。溶液用乙酸乙酯萃取。有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤并干燥。通过色谱法(洗脱剂乙酸乙酯-庚烷4-1)进行纯化。收集得到320mg预期产物。
步骤B氰基-[[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]乙酸乙酯将7.2g上面步骤A中得到的[[[2′-(氨基磺酰基)-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]氰基乙酸乙酯、6.5g无水碳酸钾和1.48ml异氰酸正丙酯在180ml丙酮中搅拌回流2小时30分钟。冷却后，将溶液用2N盐酸处理。将得到的残余物溶于二氯甲烷的含水混合物中。用二氯甲烷萃取后，将萃取液干燥并减压除去溶剂，产物用乙酸乙酯重结晶，得到6.5g预期产物(白色固体)。
Rf(SiO2，乙酸乙酯)＝0.48m.p.＝131-133℃。
步骤C3-氨基-2-[[[2′-[[[(丙氨基)羰基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]-3-甲硫基-2-丙烯酸乙酯将8.5g上面步骤B中得到的氰基-[[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]乙酸乙酯和2.4ml三乙胺的100ml二氯甲烷溶液冷却到-20℃，通过向此搅拌溶液中吹入甲硫醇使其饱和。使温度回升，并将溶液在10巴氮气压下在40℃保持48小时。浓缩后，通过硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂二氯甲烷-MeOH20-1)。得到8.0g预期产物。
Rf(SiO2，二氯甲烷-MeOH20-1)＝0.39步骤D2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[(丙氨基)羰基]氨基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯在氩气氛下，将180mg五氯化磷悬浮于16ml二氯甲烷中。冷却到-78℃后，加入230mg二甲氨基吡啶的10ml无水二氯甲烷溶液，并搅拌10分钟。在-78℃下加入上面步骤C中得到的500mg3-氨基-2-[[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]-3-甲硫基-2-丙烯酸乙酯的25ml二氯甲烷溶液，并在室温下搅拌18小时。滤出沉淀，用水洗涤并干燥。经硅胶色谱法纯化后(洗脱剂二氯甲烷-MeOH20-1)，得到330mg粗产物，将其用乙酸乙酯/正庚烷结晶，得到270mg白色固体。
Rf(SiO2，乙酸乙酯/正庚烷4-1)＝0.42m.p.＝127-129℃步骤E2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸将130mg2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的10ml甲醇和3.1ml 2N碳酸钠溶液在室温下搅拌18小时。蒸掉甲醇，通过加入2N盐酸使剩余的水溶液酸化至pH值约为6。滤出沉淀，用水洗涤并减压干燥。得到115mg预期产物。
m.p.＝109-111℃步骤F2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸二钾盐用实施例1中所述的碳酸钾水溶液，通过上面步骤C中得到的2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸的成盐反应，得到预期产物。
实施例42-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸二钾盐1)氰基-[[[2′-[[[(二甲氨基)亚甲基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]乙酸乙酯将200mg实施例3的步骤C中得到的3-氨基-2-[[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]-3-甲硫基-2-丙烯酸乙酯溶于5ml乙二醇二甲醚中，并在室温下加入1ml浓硫酸。搅拌1小时后，在冰浴冷却下加入水。用二氯甲烷萃取。将有机相洗涤、干燥并减压蒸发溶剂。得到180mg粗产物，将其用乙酸乙酯结晶，得到140mg预期产物。
m.p.＝130-132℃2)按照实施例3所述方法继续进行合成，用上面得到的产物代替实施例3的步骤D中得到的产物，从而得到预期产物。
实施例52-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸二钾盐步骤A氰基-[[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]氨基]乙酸乙酯将按照实施例1的步骤A中所述方法由适当的磺酰胺衍生物制备的2g甲酰基-2-[2′-[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)和1.83g按照欧洲专利申请No.0，465，368中所述方法制备的氰基氨基乙酸乙酯的40ml二氯甲烷溶液在35℃下搅拌6小时。在 10℃下，将该溶液加到含有11.55mmol硼氢化钠、2ml冰醋酸和30ml二氯甲烷的悬浮液中。将如此得到的溶液搅拌16小时。加入水，将有机相萃取、洗涤并干燥，然后减压蒸发溶剂，并进行硅胶色谱法纯化(洗脱剂二氯甲烷-MeOH 30-1)，得到1.8g预期产物。
Rf(SiO2，二氯甲烷-MeOH20-1)＝0.39步骤B氰基-[[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]乙酸乙酯将1.7g上面步骤A中得到的氰基-[[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]氨基]乙酸乙酯溶于50ml丙酮中，加入0.79g K2CO3和0.45ml戊酰氯，将如此得到的混合物在室温下搅拌6小时。滤出不溶的部分，使滤液干燥，经色谱法纯化后(洗脱剂二氯甲烷-乙酸乙酯4-1)，得到295mg预期产物。
Rf(SiO2，二氯甲烷-乙酸乙酯4-1)＝0.30按照实施例3的步骤C、D、E和F中所述方法继续进行合成，从而得到预期产物。
实施例62-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸二钾盐步骤A3-氨基-2-[[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-(1-硫代戊基)氨基]-3-甲硫基-2-丙烯酸乙酯将1g实施例3的步骤C中得到的3-氨基-2-[[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]-3-甲硫基-2-丙烯酸乙酯和342mg Lawesson试剂的10ml无水乙二醇二甲醚溶液在室温下搅拌2天。将溶液减压浓缩，将残余物溶于二氯甲烷-水(1-1)混合物中。萃取后用水洗涤、干燥并除去溶剂，将剩余的油状物纯化，得到506mg预期产物。
Rf(SiO2，乙酸乙酯-正庚烷4-1)＝0.45步骤B2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯将150mg上面步骤A中得到的3-氨基-2-[[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-(1-硫代戊基)氨基]-3-甲硫基-2-丙烯酸乙酯、34μl和24μl二甲砜的5ml二氯甲烷溶液搅拌回流15小时。冷却到室温后，将溶液用饱和氯化钠溶液洗涤，减压蒸发至干。经硅胶色谱法纯化后(洗脱剂乙酸乙酯/正庚烷2/1)，得到35mg预期产物。
按照实施例3的步骤E和F的方法继续进行合成，从而得到预期产物。
权利要求
1.式(Ⅰ)产物的制备方法 其中R1代表烷基、链烯基、炔基、烷硫基，每个基团是直链或支链的并含有至多10个碳原子，或含有3至7个碳原子的环烷基，所有基团均可被任意取代；R2和R3相同或不同，它们选自a)氢原子、卤原子、羟基、巯基、甲酰基、酰基、(游离、成盐或酯化的)羧基、硝基、氰基和-PO3(R)2基，其中R代表氢原子或任意取代的烷基或苯基；b)-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基，其中m1代表0至4的整数，m2代表0至2的整数，X代表单键或-NH-、-NH-CO-、-NH-CO-O-、－N=CH-N-R13、-NH-CO-NH-基，R10和R13相同或不同，代表氢原子、含有至多6个碳原子的直链或支链烷基或链烯基、含有3至6个碳原子的环烷基、任意取代的苯基或苄基，或吡啶基、硝基吡啶基、嘧啶基、四唑基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、噻唑基、烷基噻唑基、四氢呋喃基、甲基四氢呋喃基；c)烷基、链烯基、烷氧基和烷硫基，其中硫原子任意地被一或二氧化，每个基团是直链或支链的并含有至多6个碳原子，可被一个或多个选自硫、氧或氮原子的杂原子任意地隔开，并且可被任意取代；d)苯基、苯甲酰基和苯硫基，其中硫原子任意地被一或二氧化，这些基团是任意取代的； 其中R6和R7或R8和R9相同或不同，它们选自-氢原子，-氨基酸，-含有至多6个碳原子并被任意取代的烷基和链烯基，-任意取代的苯基、苄基和苯乙基，-如上所定义的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基，或R6和R7或R8和R9分别同与其连接的氮原子一起形成5、6或7元的单环基，或由相同或不同的8至14元的稠环构成的基，这些基团任意地含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的其他杂原子，并被一个或多个选自下列基团的基团任意取代卤原子、羟基、硝基、含有至多6个碳原子的烷基和烷氧基、被一个或两个相同或不同的含有至多6个碳原子的烷基任意取代的氨基，和苯基，或R8和R9相同或不同，代表酰基，或R8和R9之一代表氨基甲酰基、烷氧羰基或苄氧羰基，或R8和R9同与其连接的氮原子一起形成苯二甲酰亚氨基或琥珀酰亚氨基，f)-S-S-R12基，其中R12代表a)-e)中对R2或R3的定义，除氨基和烷氧基以外。当然，至少R2和R3之一代表任意取代的烷氧基或如上所定义的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基；R4选自下列基团如上所定义的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10、卤原子、硝基、-(CH2)m1-COOR14、-(CH2)m1-CONHR14、-(CH2)m1-CN(其中m1具有上述定义)、-SO2-NH-SO2-R14、-NH-SO2-R14、-PO3R14、-NH-SO2-CF3和 、-(CH2)m1-SO3R14、-CO-NH-OR14、-CO-NH-OR14、-CO-NH-NH-SO2CF3、-CO-NH-SO2-R14、-CH2SO2NHCO-R14、-CH2CONH-SO2-R14、-NHSO2NHCO-R14、-NHCONHSO2-R14、-CONHSO2NR14R15、-SO2NHCONR14R15、-SO2N(R14)OR15、-SO2NHSO2R14、-SO2NHPO(R14)2、-CONHPO(R14)2、-SO2NHCN、-SO2NHCOR14、-SO2NHSO2NR14R15、-SO2NHSO2N(CH2CH2)2Y、-NHSO2NHSO2R14、-NHSO2-NHPO(R14)2、-NHSO2R14、-NR14COCO2H、-SO2NHCO2R14，其中R13具有上述定义，R14和R15相同或不同，代表氢原子、含有至多6个碳原子的烷基、或含有3至6个碳原子的任意取代的环烷基，Y代表氧或硫原子，所有的烷基、链烯基、环烷基、烷硫基、苯硫基、烷氧基、苯基、苄基可以被一个或多个选自下面基团的基团任意取代卤原子，羟基，硝基，含有至多4个碳原子的烷基、链烯基和烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，单及二烷基氨基，游离、成盐或酯化的羧基，卤代烷基，烷硫基，卤代烷硫基，卤代烷氧基，苯基，吡啶基，苄基，苯乙基，苯甲酰基，苯氧基，苄氧基，苯硫基，氨基甲酰基，酰基，酰氧基和四唑基，所述式(Ⅰ)产物是所有可能的外消旋、对映和非对映异构体形式，以及所述式(Ⅰ)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐，该方法的特征在于使式(A)化合物与氧化剂反应， 其中Hal代表卤原子，R4′具有上面对R4的定义，将R4中任意反应性官能基任意保护起来，以便得到式(B)化合物 其中R4′具有上述定义，使其与式(Ⅱ)化合物反应 其中R3′具有上面对R3的定义，将R3中任意反应性官能基任意保护起来，以便得到式(C)产物 其中R3′和R4′具有上述定义，使其与式(Ⅲ)化合物反应R′1-CO-Hal (Ⅲ)其中R1′具有上面对R1的定义，将R1中任意反应性官能基任意保护起来，Hal代表卤原子，以便得到式(D)产物 其中R1′、R3′和R4′具有上述定义，用能够引入R2′(R2′具有上面对R2的定义，将R2中任意反应性官能基任意保护起来)取代基的试剂，使式(D)产物在CN基上进行加成反应，以便得到式(E)产物 其中R1′、R2′、R3′和R4′具有上述定义，如果合适，使式(E)产物进行用硫原子代替氧原子的取代反应，以便得到式(L)产物 其中R1′、R2′、R3′和R4′具有上述定义，使式(E)产物或式(L)产物进行环化反应，以便得到式(Ⅰ′)产物 其中R1′、R2′、R3′和R4′具有上述定义，当然，如果需要和必需，可以使上述方法过程中的式(D)、(E)和(L)产物及式(Ⅰ′)产物进行以任意顺序的一个或多个下列反应a)酸基的酯化反应，b)酯基的皂化反应，c)氰基转化为酸基的反应，d)羧基还原为醇基的还原反应，e)烷氧基转化为羟基的反应，f)含硫原子的基团氧化为相应的亚砜或砜的氧化反应，g)醇或砜基转化为相应的醛或酸基的反应，h)腈基转化为四唑的反应，i)甲酰基转化为氨基甲酰基的反应，j)氨基甲酰基转化为腈基的反应，k)下面基团 转化为 基的反应，其中X8、X9和X10相同或不同，代表氢原子或含有至多4个碳原子的任意取代的烷基或链烯基，式(Ⅰ′)产物可以代表式(Ⅰ)产物，或者如果需要和必需，可以使式(Ⅰ′)产物进行以任意顺序的一个或多个下列反应，以便得到式(Ⅰ)产物a)通过被保护的反应性基团进行的保护基的消去反应，b)通过无机或有机酸或通过碱进行的成盐反应，以便得到相应的盐，c)将外消旋形式转化为拆分产物的拆分的反应，如此得到的所述式(Ⅰ)产物为所有可能的外消旋、对映和非对映异构体形式。
2.根据权利要求1的方法，制备相应于式(Ⅰa)的式(Ⅰ)产物 其中R1a代表含有至多4个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，R2a和R3a相同或不同，它们选自a)氢原子;下列基团巯基;甲酰基;游离、成盐或酯化的羧基;卤原子;羟基;氰基;硝基;酰基;b)烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基，其中硫原子被任意一或二氧化，这些基团是直链或支链的并含有至多6个碳原子;苯基、苯甲酰基、苯硫基，其中硫原子被任意一或二氧化，所有这些基团均可被一个或多个选自如下基团的相同或不同的基团任意取代卤原子、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、甲酰基、含有至多4个碳原子的烷基和烷氧基、苯基和游离、成盐或酯化的羧基; 其中R6a、R7a、R8a和R9a相同或不同，它们选自氢原子、氨基酸、含有至多6个碳原子的烷基、苯基、苄基、苯乙基，或R6a和R7a及R8a和R9a分别同与其连接的氮原子形成杂环基，这些相同或不同的基团选自下列基团咪唑基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、哌嗪基、苯基哌嗪基、哌啶基、噁唑基、吗啉基和硫代码啉基、吖庚因基、吲哚基，这些基团可被一个或多个相同或不同的选自下面基团的基团任意取代卤原子、羟基、硝基、含有至多6个碳原子的烷基和烷氧基以及苯基，R4a代表氰基，游离、成盐或酯化的羧基，-(CH2)p-SO2-Xa-R10a基，其中p代表0和1，Xa代表-NH-、-NHCO-、-NHCO-O-、-N＝CH-N-R13a、-NHCO-NH-基或单键，R10a和R13a相同或不同，代表氢原子、含有至多6个碳原子并任意取代的直链或支链烷基或链烯基、吡啶基、苯基、苄基、硝基吡啶基、嘧啶基、四唑基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、噻唑基、烷基噻唑基、四氢呋喃基、甲基四氢呋喃基;烷基和链烯基可被一个或多个选自如下基团的基团任意取代;卤原子、羟基、硝基、含有至多4个碳原子的烷基、链烯基和烷氧基、三氟甲基、氰基、氨基、一和二烷基氨基、(游离、成盐或酯化的)羧基、苯基、四唑基;所述式(Ⅰa)产物为所有可能的外消旋、对映及非对映异构体形式，以及所述式(Ⅰa)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐。该方法的特征在于按照权利要求1的制备方法，使用式(A)、(Ⅱ)、(Ⅲ)产物和能够引入R2′基的试剂，其中R1′、R2′、R3′和R4′分别具有上述对R1a、R2a、R3a和R4a的定义，在R1a、R2a、R3a和R4a中反应性基团被任意保护起来。
3.根据权利要求1的方法，制备相应于式(Ⅰb)的式(Ⅰ)产物 其中R1b代表含有至多4个碳原子的烷基，R3b代表氢原子、甲酰基、酰氧基、任意取代的烷基或烷氧基、或游离、成盐或被烷基酯化的羧基，R2b代表任意取代的苯硫基、苯磺酰基、苯亚磺酰基、烷硫基、烷基磺酰基或烷基亚磺酰基，以便在可以由R2b和R3b代表的所有基团中，含有至多6个碳原子的烷基、烷氧基以及苯基可被一个或多个选自卤原子和下列基团的基团任意取代羟基、三氟甲基、酰氧基、(游离、成盐或酯化的)羧基、苯基、吡啶基、四唑基、含有至多4个碳原子并且本身被含有至多4个碳原子的烷氧基任意取代的烷基和烷氧基，R4b代表氰基，游离、成盐或酯化的羧基，-SO2-Xb-R10b基，其中Xb代表-NH-、-NH-CO-、-NH-CO-O-、N＝CH-N-R13b、-NH-CO-NH-基或单键，R10b和R13b相同或不同，代表氢原子、下列基团之一甲基、乙基、丙基、乙烯基、烯丙基、吡啶基、苯基、苄基、硝基吡啶基、嘧啶基、四唑基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、噻唑基、烷基噻唑基、四氢呋喃基、甲基四氢呋喃基，所述式(Ⅰb)产物为所有可能的外消旋、对映和非对映异构体形式，以及所述式(Ⅰb)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐，该方法的特征在于按照权利要求1的制备方法，使用式(A)、(Ⅱ)、(Ⅲ)产物和能够引入R2′基的试剂，其中R1′、R2′、R3′和R4′分别具有上述对R1b、R2b、R3b和R4b的定义，在R1b、R2b、R3b和R4b中反应性基团被任意保护起来。
4.根据权利要求1的方法，制备相应于式(Ⅰd)的式(Ⅰ)产物 其中R1d代表含有至多4个碳原子的烷基，R3d代表下列基团之一游离的、成盐的或被含有至多4个碳原子的直链或支链烷基酯化的羧基，甲酰基，酰氧基，或含有至多4个碳原子并被羟基任意取代的烷基，R2d代表下列基团之一苯硫基、苯磺酰基、苯亚磺酰基、烷硫基、烷基碘酰基或烷基亚磺酰基，其中烷基含有至多4个碳原子，R4d代表-SO2-NH2、-SO2-NH-CO-O-R10d、-SO2-N＝CH-NR13d或-SO2-NH-CO-NH-R10d，其中R10d和R13d相同或不同，它们选自氢原子、下列基团甲基、乙基、正丙基和丙烯基。所述式(Ⅰd)产物为所有可能的外消旋、对映和非对映异构体形式，以及所述式(Ⅰd)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐。该方法的特征在于按照权利要求1的方法，使用式(A)、(Ⅱ)和(Ⅲ)产物和能够引入R2′基的试剂，其中R1′、R2′、R3′和R4′分别具有上述对R1d、R2d、R3d和R4d的定义，在R1d、R2d、R3d和R4d中反应性基团被任意保护起来。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于使用式(A)产物，式(A)中R4′代表-SO2-NH2、-SO2-NH-CO-O-R10d、-SO2-N＝CH-NR13d或-SO2-NH-CO-NH-R10d基，其中R10d和R13d相同或不同，它们选自氢原子、甲基、乙基、正丙基和丙烯基，其中反应性基团被任意保护起来;使用式(Ⅱ)产物，式(Ⅱ)中R3′代表下列基团之一游离、成盐或被含有至多4个碳原子的直链或支链烷基酯化的羧基，甲酰基，酰氧基或含有至多4个碳原子并被羟基任意取代的烷基;使用式(Ⅲ)产物，式(Ⅲ)中R1′代表含有至多4个碳原子的烷基;以及使用能够引入R2′取代基的试剂，R2′代表苯硫基、苯磺酰基、苯亚磺酰基、烷硫基、烷基磺酰基或烷基亚磺酰基，其中烷基含有至多4个碳原子，且反应性基团被任意保护起来。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于使用式(A)产物，式(A)中R4′代表下面基团 使用式(Ⅱ)产物，式(Ⅱ)中R3′中代表烷氧基或(游离、成盐或酯化的)羧基;使用式(Ⅲ)产物，式(Ⅲ)中R1′代表含有至多4个碳原子的烷基;以及使用能够引入R2′取代基的试剂。R2′代表可被任意氧化成亚砜或砜形式的烷硫基或苯硫基，这些烷氧基、烷硫基和苯硫基可被一个或多个选自下面基团的基团任意取代卤原子、含有至多4个碳原子的烷基或烷氧基、三氟甲基、氨基、一或二烷基氨基、氰基、苯基、羟基、(游离、成盐或酯化的)羧基、酰基和酰氧基。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于使式(A1)化合物与氧化剂反应，以便得到式(B1)化合物， 其中Hal代表卤原子， 使式(B1)化合物与式(Ⅱ)化合物反应，以便得到式(C1)产物， 其中R3′具有上述定义， 其中R3′具有上述定义，使其与式(Ⅲ)化合物反应，以便得到式(D1)产物，其中R1′和Hal具有上述定义， 其中R1′和R3′具有上述定义，或者，用能够引入如上所定义的R2′取代基的试剂，使式(D1)产物在CN基上进行加成反应，以便得到式(E1)产物 其中R1′、R2′和R3′具有上述定义，如果合适，使式(E1)产物进行用硫原子代替氧原子的取代反应，从便得到式(L1)产物 其中R1′、R2′和R3′具有上述定义，如果必需或需要，可将式(L1)产物转化为式(L2)产物 其中R1′、R2′和R3′具有上述定义，使式(E1)、(L1)或(L2)产物进行环化反应，以便得到式(I1′)或(I2′)产物 其中R1′、R2′和R3′具有上述定义，如果合适，可将式(I1′)产物转化为如上所定义的式(I2′)产物，或者，使式(D1)产物在下面基团上进行加成反应， 以便得到式(D2)产物 其中R1′和R3′具有上述定义，使式(D2)产物进行如上所述的在CN基上的加成反应，以便得到式(E2)产物 其中R1′、R2′和R3′具有上述定义，使式(E2)产物进行环化反应，以便得到如上所述的式(I2′)产物。
8.根据权利要求1的方法，制备相应于下列各式的式(I)产物2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-4-苯硫基-1H-咪唑-5-羧酸;2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-4-甲硫基-1H-咪唑-5-羧酸;4′-｛[2-丁基-4-乙硫基-5-羟甲基-1H-咪唑-1-基]甲基｝-(1，1′-联苯)-2-羧酸;2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-4-乙磺酰基-1H-咪唑-5-羧酸;2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-4-乙亚磺酰基-1H-咪唑-5-羧酸;2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-4-乙硫基-1H-咪唑-5-羧酸;2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-4-苯磺酰基-1H-咪唑-5-羧酸;2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-4-苯亚磺酰基-1H-咪唑-5-羧酸;2-丁基-1-｛[2′-四唑基-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-4-甲硫基-1H-咪唑-5-羧酸;
9.根据权利要求1的方法，制备相应于下列各式的式(I)产物2-丁基-4-甲硫基-1-｛[2′-((((丙氨基)羰基)氨基)磺酰基)-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-1H-咪唑-5-羧酸乙酯;2-丁基-4-甲硫基-1-｛[2′-((((丙氨基)羰基)氨基)磺酰基)-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-1H-咪唑-5-羧酸;2-丁基-4-甲硫基-1-｛[2′-((((丙氨基)羰基)氨基)磺酰基)-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-1H-咪唑-5-羧酸二钾盐。
10.作为新的工业产品的式(B)、(C)、(D)、(D1)、(D2)、(E)、(E1)、(E2)、(L)、(L1)和(L2)化合物。
全文摘要
本发明公开了一种制备式(I)所示的咪唑的硫化衍生物的新方法。按该方法制备的式(I)产物为所有可能的外消旋、对映和非对映异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐。按本发明的方法制备的式(I)产物及其与可药用的无机或有机酸的加成盐可作为治疗动脉高血压、心机能不全、肾机能不全和用于预防血管成型术后的狭窄复发等的药物。本发明还公开了由本发明的新制备方法得到的新型中间体。
文档编号C07D233/90GK1097419SQ94100188
公开日1995年1月18日 申请日期1994年1月4日 优先权日1993年10月19日
发明者N·巴特纳加, J·布恩迪亚, C·格里富尔, H·海什, A·韦格纳 申请人:鲁索-艾克勒夫公司
技术领域：
本发明涉及制备咪唑的硫化衍生物的新方法和得到的新型中间体。
本发明的一个主题是式(Ⅰ)产物的新的制备方法 其中R1代表烷基、链烯基、炔基、烷硫基，每个基团是直链或支链的并含有至多10个碳原子，或含有3至7个碳原子的环烷基，所有基团均可被任意取代;
R2和R3相同或不同，它们选自a)氢原子、卤原子、羟基、巯基、甲酰基、酰基、(游离、成盐或酯化的)羧基、硝基、氰基和-PO3(R)2基，其中R代表氢原子或任意取代的烷基或苯基;
b)-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基，其中m1代表0至4的整数，m2代表0至2的整数，X代表单键或-NH-、-NH-CO-、-NH-CO-O-、-N＝CH-N-R13、-NH-CO-NH-基，R10和R13相同或不同，代表氢原子、含有至多6个碳原子的直链或支链烷基或链烯基、含有3至6个碳原子的环烷基、任意取代的苯基或苄基，或吡啶基、硝基吡啶基、嘧啶基、四唑基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、噻唑基、烷基噻唑基、四氢呋喃基、甲基四氢呋喃基;
c)烷基、链烯基、烷氧基和烷硫基，其中硫原子任意地被一或二氧化，每个基团是直链或支链的并含有至多6个碳原子，可被一个或多个选自硫、氧或氮原子的杂原子任意地隔开，并且可被任意取代;
d)苯基、苯甲酰基和苯硫基，其中硫原子任意地被一或二氧化，这些基团是任意取代的;
其中R6和R7或R8和R9相同或不同，它们选自-氢原子，-氨基酸，-含有至多6个碳原子并被任意取代的烷基和链烯基，-任意取代的苯基、苄基和苯乙基，-如上所定义的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基，或R6和R7或R8和R9分别同与其连接的氮原子一起形成5、6或7元的单环基，或由相同或不同的8至14元的稠环构成的基，这些基团任意地含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的其他杂原子，并被一个或多个选自下列基团的基团任意取代卤原子、羟基、硝基、含有至多6个碳原子的烷基和烷氧基、被一个或两个相同或不同的含有至多6个碳原子的烷基任意取代的氨基，和苯基，或R8和R9相同或不同，代表酰基，或R8和R9之一代表氨基甲酰基、烷氧羰基或苄氧羰基，或R8和R9同与其连接的氮原子一起形成苯二甲酰亚氨基或琥珀酰亚氨基，f)-S-S-R12基，其中R12代表a)-e)中对R2或R3的定义，除氨基和烷氧基以外。
当然，至少R2和R3之一代表任意取代的烷氧基或如上所定义的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基;
R4选自下列基团如上所定义的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10、卤原子、硝基、-(CH2)m1-COOR14、-(CH2)m1-CONHR14、-(CH2)m1-CN(其中m1具有上述定义)、-SO2-NH-SO2-R14、-NH-SO2-R14、-PO3R14、-NH-SO2-CF3和 、-(CH2)m1-SO3R14、-CO-NH-OR14、-CO-NH-NH-SO2CF3、-CO-NH-SO2-R14、-CH2SO2NHCO-R14、-CH2CONH-SO2-R14、-NHSO2NHCO-R14、-NHCONHSO2-R14、-CONHSO2NR14R15、-SO2NHCONR14R15、-SO2N(R14)OR15、-SO2NHSO2R14、-SO2NHPO(R14)2、-CONHPO(R14)2、-SO2NHCN、-SO2NHCOR14、-SO2NHSO2NR14R15、-SO2NHSO2N(CH2CH2)2Y、-NHSO2NHSO2R14、-NHSO2-NHPO(R14)2、-NHSO2R14、-NR14-COCO2H、-SO2NHCO2R14，其中R13具有上述定义，R14和R15相同或不同，代表氢原子、含有至多6个碳原子的烷基、或含有3至6个碳原子的任意取代的环烷基，Y代表氧或硫原子，所有的烷基、链烯基、环烷基、烷硫基、苯硫基、烷氧基、苯基、苄基可以被一个或多个选自下面基团的基团任意取代卤原子，羟基，硝基，含有至多4个碳原子的烷基、链烯基和烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，单及二烷基氨基，游离、成盐或酯化的羧基，卤代烷基，烷硫基，卤代烷硫基，卤代烷氧基，苯基，吡啶基，苄基，苯乙基，苯甲酰基，苯氧基，苄氧基，苯硫基，氨基甲酰基，酰基，酰氧基和四唑基，所述式(Ⅰ)产物是所有可能的外消旋、对映和非对映异构体形式，以及所述式(Ⅰ)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐，该方法的特征在于使式(A)化合物与氧化剂反应， 其中Hal代表卤原子，R4′具有上面对R4的定义，将R4中任意反应性官能基任意保护起来，以便得到式(B)化合物
其中R4′具有上述定义，使其与式(Ⅱ)化合物反应 其中R3′具有上面对R3的定义，将R3中任意反应性官能基任意保护起来，以便得到式(C)产物 其中R3′和R4′具有上述定义，使其与式(Ⅲ)化合物反应
其中R1′具有上面对R1的定义，将R1中任意反应性官能基任意保护起来，Hal代表卤原子，以便得到式(D)产物 其中R1′、R3′和R4′具有上述定义，用能够引入R2′(R2′具有上面对R2的定义，将R2中任意反应性官能基任意保护起来)取代基的试剂，使式(D)产物在CN基上进行加成反应，以便得到式(E)产物 其中R1′、R2′、R3′和R4′具有上述定义，如果合适，使式(E)产物进行用硫原子代替氧原子的取代反应，以便得到式(L)产物
其中R1′、R2′、R3′和R4′具有上述定义，使式(E)产物或式(L)产物进行环化反应，以便得到式(Ⅰ′)产物 其中R1′、R2′、R3′和R4′具有上述定义，当然，如果需要和必需，可以使上述方法过程中的式(D)、(E)和(L)产物及式(I′)产物进行以任意顺序的一个或多个下列反应a)酸基的酯化反应，b)酯基的皂化反应，c)氰基转化为酸基的反应，
d)羧基还原为醇基的还原反应，e)烷氧基转化为羟基的反应，f)含硫原子的基团氧化为相应的亚砜或砜的氧化反应，g)醇或砜基转化为相应的醛或酸基的反应，h)腈基转化为四唑的反应，i)甲酰基转化为氨基甲酰基的反应，j)氨基甲酰基转化为腈基的反应，k)下面基团 转化为 基的反应，其中X8、X9和X10相同或不同，代表氢原子或含有至多4个碳原子的任意取代的烷基或链烯基。
式(I′)产物可以代表式(Ⅰ)产物，或者如果需要和必需，可以使式(I′)产物进行以任意顺序的一个或多个下列反应，以便得到式(Ⅰ)产物a)通过被保护的反应性基团进行的保护基的消去反应，b)通过无机或有机酸或通过碱进行的成盐反应，以便得到相应的盐，c)将外消旋形式转化为拆分产物的拆分的反应，如此得到的所述式(I)产物为所有可能的外消旋、对映和非对映异构体形式。
在如上所定义的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基中，当m1不为0时，(CH2)m1代表亚烷基的含义，如亚甲基、亚乙基、亚正丙基或亚正丁基，具体地说，当m1代表0、1或2时，-(CH2)m1基分别代表单键、亚甲基或亚乙基。
在-S(O)m2-X-R10的定义中，可以非穷举方式列举出下列基团-SO2-NH2、-SO2-NH-CH3、-SO2-NH-CF3、-SO2-NH-C6H5、-SO2-NH-CH2-C6H5、-CH2-SO2-NH2、-CH2-SO2-NH-C6H5、-SO2-NH-CO-NH-CH3、-SO2-NH-CO-NH-C6H5、-SO2-NH-CO-NH-CF3、-SO2-NH-CO-NH-CH2-C6H5、-SO2-NH-CO-NH-D(其中D代表苯基、吡啶基或嘧啶基)、 (其中A和B相同或不同，选自氢原子，苯基、吡啶基和嘧啶基)、-SO2-NH-CO-NH-CH2-CH2 -SO2-NH-CO-NH-CH2- -SO2-NH-CO-NH-(CH2)n 其中n＝1或2。
在式(Ⅰ)及随后的产物中
-术语直链或支链烷基优选表示下列基团甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，但也可以代表戊基或己基，特别是异戊基和异己基。
-术语直链或支链链烯基优选表示下列基团乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基，特别是1-丁烯基或戊烯基。
-术语直链或支链炔基优选表示下列基团之一乙炔基、丙炔基、直链或支链丁炔基。
-在被一个或多个杂原子隔开的烷基中，可以列举下列基团甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、丙硫基丙基、丙氧基丙基、丙硫基乙基、甲硫基甲基。
-术语卤原子优选表示氯或溴原子，但也可以代表氟或碘原子。
-术语直链或支链烷氧基优选表示下列基团甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，但也可以代表直链、仲或叔丁氧基。
-术语酰基优选表示含有1至6个碳原子的基团，例如下列基团甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或苯甲酰基，但也可以是戊酰基、己酰基、丙烯酰基、丁烯酰基或氨基甲酰基。
-术语被一个或两个烷基取代的氨基优选表示其中一个或两个烷基选自如上所定义的烷基的基团，如一烷基氨基，例如甲氨基或乙氨基，或二烷基氨基，例如二甲氨基，或也可以是甲基乙基氨基。
-术语酰氧基表示(例如)其中酰基具有上述定义的基团，优选表示甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基或苯甲酰氧基。
-术语环烷基优选表示环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
-术语单环基和由稠环构成的基表示饱和或不饱和基。
-术语单环基表示饱和基，例如下列基团吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吖庚因基，或表示不饱和基，例如下列基团吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、呋咱基、吡咯啉基(如δ-2-吡咯啉基)、咪唑啉基(如δ-2-咪唑啉基)、吡唑啉基(如δ-3-吡唑啉基)，以及一个或多个杂原子的位置异构体，这些基团可包括(例如)异噻唑基或异噁唑基。
-术语由稠环构成的基表示饱和基，例如下列基团1-氧杂螺[4，5]癸基、四氢吡喃-2-螺环己基、环己烷螺-2′-(四氢呋喃)或1，10-二氮杂蒽-4-基，或表示不饱和基，例如下列基团苯并噻吩基，萘并[2，3-b]噻吩基、茚基、中氮茚基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、吖啶基、吩嗪基、二氢吲哚基、异二氢氮杂茚基，或也可表示由上述杂环单环构成的稠合多环系，例如呋喃并[2，3-b]吡咯或噻吩并[2，3-b]呋喃。
-术语卤代烷基优选表示其中烷基如上所定义并被一个或多个如上所定义的卤原子取代的基团，例如溴乙基、三氟甲基、三氟乙基或也可以是五氟乙基。
-术语烷硫基优选表示其中烷基如上所定义的基团，例如甲硫基或乙硫基。
-术语卤代烷硫基优选表示其中烷基如上所定义并被一个或多个如上所定义的卤原子取代的基团，例如溴乙硫基、三氟甲硫基、三氟乙硫基或也可以是五氟乙硫基。
-术语卤代烷氧基优选表示其中烷氧基如上所定义并被一个或多个如上所定义的卤原子取代的基团，例如溴乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基或也可以是五氟乙氧基，-术语氨基甲酰基还表示被低级N-单烷基取代的氨基甲酰基，如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基;还表示低级N，N-二烷基氨基甲酰基，如N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基;还表示N-(低级羟基烷基)氨基甲酰基，如N-(羟甲基)氨基甲酰基、N-(羟乙基)氨基甲酰基;还表示低级氨基甲酰基烷基，如氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基。
-术语被烷硫基取代的苯基代表(例如)苯甲硫基。
在式(Ⅰ)及随后的产物中，可以由R1、R2、R3和R4代表或由R1、R2、R3和R4携带的烷基、链烯基、环烷基和苯基可以采用如上对这些基团的定义，并且可以被如上所定义的这些基团的一个或多个相同或不同的取代基取代或可以不被取代。因此，R2和R3可以代表(例如)烷硫基、苯硫基、烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基，也可以代表环烷基硫基，例如环己基硫基，-术语烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基表示的基团中的直链或支链烷基可以代表(例如)如上对烷基的定义;因此这些基团优选代表下列基团;甲硫基、羟基甲硫基、乙硫基、氨基乙硫基、甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基，也可代表下列基团丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、异戊硫基或异己硫基、或其中硫基被氧化为亚磺酰基或磺酰基的基团。
根据-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基中m1、m2和R10的定义，R2和R3也可以代表下列基团苯硫基、吡啶基硫基或嘧啶基硫基、咪唑基硫基、N-甲基咪唑基硫基，以及其中硫基被氧化成亚磺酰基或磺酰基的基团，如苯亚磺酰基或苯磺酰基。
举例来说，取代烷基可以例举被一个或多个苯基取代的烷基，例如苯甲基、二苯甲基、三苯甲基，被吡啶基取代的烷基，例如吡啶甲基，当然在非穷举的上述基团的实例中，烷基也可以同样地代表乙基、丙基或丁基，如苯乙基。
举例来说，取代的链烯基可以例举被一个或多个苯基或吡啶基取代的链烯基，如上面给出的实例中烷基被链烯基代替的基团，例如苯乙烯基或苯基烯丙基。
上述氨基甲酰基和氨基，特别是下列基团 表示的烷基中，两个相同或不同的基团与氮原子连接，当上述两个基团选自氢原子时便得到氨基;当选自上面定义的烷基时便得到单烷基或二烷基氨基，其中直链或支链烷基含有1至6个碳原子，特别是甲基、乙基、异丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基;当选自任意取代的苯基、苄基、苯乙基时便得到(例如)苯氨基或苄氨基。
在取代的氨基甲酰基中，可以例举的取代氨基甲酰基是低级N-单烷基氨基甲酰基，例如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基;低级N，N-二烷基氨基甲酰基，例如N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基;N-(低级羟基烷基)氨基甲酰基，例如N-(羟甲基)氨基甲酰基、N-(羟乙基)氨基甲酰基;低级氨基甲酰基烷基，例如氨基甲酰甲基、氨基甲酰乙基;苯基氨基甲酰基;吡啶基氨基甲酰基;苄基氨基甲酰基;N-甲基N-苯基氨基甲酰基;吡啶基甲基氨基甲酰基。
术语氨基酸优选表示由如下的一种天然氨基酸衍生所得物甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸，特别是脯氨酸，或本领域普通技术人员已知的一种其他天然氨基酸。
在可以由R6、R7、R8或R9代表的-(CH2)m1-X-R10基中，特别可例举下列基团-NH-SO2-CH3、NH-SO2-C6H5、NH-SO2-CF3、-NH-CH2-SO2-NH-C6H5、-CO-NH-SO2-C2H5、-CO-NH-SO2-CH3、-CO-NH-SO2-CH2-C6H5。
可由R6和R7或R8和R9形成的杂环优选是饱和的。
杂环基可以被上述取代基任意取代，特别是被一个或多个选自如下基团的基团任意取代氯和氟原子、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基;可以例举甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、丙基哌嗪基、苯基哌嗪基或苄基哌嗪基，在后两个基团中，苯基和苄基可以按如上所述被取代，例如氯苯基或三氟苯基。
可由R8和R9代表的酰基可特别地选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和氨基甲酰基。
当R8或R9代表烷氧羰基时，该基团优选为叔丁氧羰基。
式(Ⅰ)产物的一个或多个羰基可以通过本领域普通技术人员已知的各种基团成盐或酯化，其中可以例举-在成盐化合物中，可为无机碱，如钠、钾、锂、钙、镁或铵盐，或为有机碱，如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二环己胺、吗啉、苄胺、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸、组胺酸、N-甲基葡糖胺。
-在酯化化合物中，可为烷基以便生成烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基或苄氧羰基，这些烷基能被选自如下基团的基团取代卤原子、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、烷硫基、氨基或芳基，如氯甲基、羟丙基、甲氧基甲基、丙酰氧甲基、甲硫基甲基、二甲氨基乙基、苄基或苯乙基。
式(Ⅰ)产物与无机或有机酸的加成盐可以是(例如)与下列酸形成的盐盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、二羟乙酸、天冬氨酸、抗坏血酸、烷基-磺酸(如甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸)，烷基二磺酸(如甲二磺酸、α，β-乙二磺酸)，芳基-磺酸(如苯磺酸)，及芳基二磺酸。
当R2和R3均代表任意氧化的烷硫基或苯硫基时，R2和R3相同或不同，优选的本发明产物特别是式(Ⅰ)中这些含硫基具有相同氧化度的产物。
在优选的本发明产物中，特别优选的式(Ⅰ)产物是式(Ⅰ)中R2和R3之一代表如上所述的任意氧化的含硫基，而R2和R3中的另一个优选代表被一个或多个上述取代基任意取代的烷基、烷氧基、(游离、成盐或酯化的)羧基或苯基的产物。
在优选的本发明产物中，特别优选的产物有其中R2代表含硫基的式(Ⅰ)产物。
R2和/或R3特别地代表被一个或多个选自下列基团的基团任意取代的烷硫基或链烯基硫基甲酰基;羟基;烷氧基;酰氧基;游离、成盐或酯化的羧基;氨基;取代氨基;氨基甲酰基;取代的氨基甲酰基;烷硫基;苯硫基;吡啶基;嘧啶基;苯基。
在可由R2和R3携带的取代基中，氨基和氨基甲酰基可特别地被一个或两个上述烷基和氨基酸取代。
可由R2和R3携带的取代氨基和氨基甲酰基也可以形成如上所述的杂环。
R2和R3还特别代表被一个或多个卤原子(如氯和氟)取代的烷硫基。可以例举下列基团-S-CF3;-S-CHF2;-S-CH2F;-S-CF2-CHF2;-S-CF2-CHFCl。
因此，R2和R3基可代表下列基团(其中n、n1和n2相同或不同，代表0至2的整数)-S- ;-SO3H;-S-CH3;
-S-(CH2)n1-S-(CH2)n2-X4;
-S-(CH2)n1-X4;
-S-(CH2)n1-NH-(CH2)n2-X4;
-S-CH＝CH-(CH2)n-X4;
-S-(CH2)n1-CH＝CH-(CH2)n2-X4;
其中X4代表H、OH、环己基、吡啶基、苯基、CHO、COOH、NH2或 R2和R3还可以具体地代表下列基团-COOH;-CO2X5;-SX5;-NH2; ;-OMe;-OEt; ;四唑基
为其所有异构体、顺-反异构体形式，
X5代表烷基或芳基。
R2和R3基可特别代表下面基团 因此式(Ⅰ)产物特别代表产物中R2和R3具有上述定义的产物，更特别地代表产物中R2代表如上定义的任意取代的烷硫基或烷氧基(如甲氧基)，R3代表游离、成盐或酯化的羧基，或酰胺化的羧基(如特别是-COOH、COO-Me、-COO-Et、CONH2或
在优选的R4定义中，特别可例举氰基、如上定义的-(CH2)m1-SO2-X-R10基，更特别地是下述基团-SO2-NH-CO-NH-CH2-CH＝CH2，-SO2-NH-CO-NH-CH2-CH2-CH3，-SO2-N--CO-NH-CH2-CH2-CH3-SO2-NH-CO-NH-CH2-CH2 -SO2-NH-CO-NH-CH2 具体地说，本发明的一个主题是制备相应于式(Ⅰa)的式(Ⅰ)产物的上述方法 其中R1a代表含有至多4个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，R2a和R3a相同或不同，它们选自
a)氢原子下列基团巯基;甲酰基;游离、成盐或酯化的羧基;卤原子;羟基;氰基;硝基;酰基;
b)烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基，其中硫原子被任意一或二氧化，这些基团是直链或支链的并含有至多6个碳原子;苯基、苯甲酰基、苯硫基，其中硫原子被任意一或二氧化，所有这些基团均可被一个或多个选自如下基团的相同或不同的基团任意取代卤原子、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、甲酰基、含有至多4个碳原子的烷基和烷氧基、苯基和游离、成盐或酯化的羧基;
其中R6a、R7a、R8a和R9a相同或不同，它们选自氢原子、氨基酸、含有至多6个碳原子的烷基、苯基、苄基、苯乙基;
或R6a和R7a及R8a和R9a分别同与其连接的氮原子形成杂环基，这些相同或不同的基团选自下列基团咪唑基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、哌嗪基、苯基哌嗪基、哌啶基、噁唑基、吗啉基和硫代码啉基、吖庚因基、吲哚基，这些基团可被一个或多个相同或不同的选自下面基团的基团任意取代卤原子、羟基、硝基、含有至多6个碳原子的烷基和烷氧基以及苯基，R4a代表氰基，游离、成盐或酯化的羧基，-(CH2)p-SO2-Xa-R10a基，其中p代表0和1，Xa代表-NH-、-NHCO-、-NHCO-O-、-N＝CH-N-R13a、-NHCO-NH-基或单键，R10a和R13a相同或不同，代表氢原子、含有至多6个碳原子并任意取代的直链或支链烷基或链烯基、吡啶基、苯基、苄基、硝基吡啶基、嘧啶基、四唑基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、噻唑基、烷基噻唑基、四氢呋喃基、甲基四氢呋喃基;
烷基和链烯基可被一个或多个选自如下基团的基团任意取代;卤原子、羟基、硝基、含有至多4个碳原子的烷基、链烯基和烷氧基、三氟甲基、氰基、氨基、一和二烷基氨基、(游离、成盐或酯化的)羧基、苯基、四唑基;
所述式(Ⅰa)产物为所有可能的外消旋、对映及非对映异构体形式，以及所述式(Ⅰa)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐。该方法的特征在于如上所述的它们的制备中使用式(A)、(Ⅱ)、(Ⅲ)产物和能够引入R2′基的试剂，其中R1′、R2′、R3′和R4′分别具有上述对R1a、R2a、R3a和R4a的定义，在R1a、R2a、R3a和R4a中反应性基团被任意保护起来。
本发明的一个特别的主题是制备相应于式(Ⅰb)的式(Ⅰ)产物的上述方法 其中R1b代表含有至多4个碳原子的烷基，R3b代表氢原子、甲酰基、酰氧基、任意取代的烷基或烷氧基、或游离、成盐或被烷基酯化的羧基，
R2b代表任意取代的苯硫基、苯磺酰基、苯亚磺酰基、烷硫基、烷基磺酰基或烷基亚磺酰基，以便在可以由R2b和R3b代表的所有基团中，含有至多6个碳原子的烷基、烷氧基以及苯基可被一个或多个选自卤原子和下列基团的基团任意取代羟基、三氟甲基、酰氧基、(游离、成盐或酯化的)羧基、苯基、吡啶基、四唑基、含有至多4个碳原子并且本身被含有至多4个碳原子的烷氧基任意取代的烷基和烷氧基;
R4b代表氰基，游离、成盐或酯化的羧基，-SO2-Xb-R10b基，其中Xb代表-NH-、-NH-CO-、-NH-CO-O-、N＝CH- -R13b、-NH-CO-NH-基或单键，R10b和R13b相同或不同，代表氢原子、下列基团之一甲基、乙基、丙基、乙烯基、烯丙基、吡啶基、苯基、苄基、硝基吡啶基、嘧啶基、四唑基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、噻唑基、烷基噻唑基、四氢呋喃基、甲基四氢呋喃基;
所述式(Ⅰb)产物为所有可能的外消旋、对映和非对映异构体形式，以及所述式(Ⅰb)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐，该方法的特征在于如上所述它们的制备中使用式(A)、(Ⅱ)、(Ⅲ)产物和能够引入R2′基的试剂，其中R1′、R2′、R3′和R4′分别具有上述对R1b、R2b、R3b和R4b的定义，在R1b、R2b、R3b和R4b中反应性基团被任意保护起来。
本发明更特别的主题是制备相应于式(Ⅰd)的式(Ⅰ)产物的上述方法
其中R1d代表含有至多4个碳原子的烷基，R3d代表下列基团之一游离的、成盐的或被含有至多4个碳原子的直链或支链烷基酯化的羧基，甲酰基，酰氧基，或含有至多4个碳原子并被羟基任意取代的烷基，R2d代表下列基团之一苯硫基、苯磺酰基、苯亚磺酰基、烷硫基、烷基碘酰基或烷基亚磺酰基，其中烷基含有至多4个碳原子，R4d代表-SO2-NH2、-SO2-NH-CO-O-R10d、-SO2-N＝CH-NR13d或-SO2-NH-CO-NH-R10d，其中R10d和R13d相同或不同，它们选自氢原子、下列基团甲基、乙基、正丙基和丙烯基。
所述式(Ⅰd)产物为所有可能的外消旋、对映和非对映异构体形式，以及所述式(Ⅰd)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐。该方法的特征在于如上所述的它们的制备中使用式(A)、(Ⅱ)和(Ⅲ)产物和能够引入R2′基的试剂，其中R1′、R2′、R3′和R4′分别具有上述对R1d、R2d、R3d和R4d的定义，在R1d、R2d、R3d和R4d中反应性基团被任意保护起来。
本发明的一个特别的主题是如上所述的方法，其特征在于使用式(A)产物，式(A)中R4′代表-SO2-NH2、-SO2-NH-CO-O-R10d、-SO2-N＝CH-NR13d或-SO2-NH-CO-NH-R10d基，其中R10d和R13d相同或不同，它们选自氢原子、甲基、乙基、正丙基和丙烯基，其中反应性基团被任意保护起来;使用式(Ⅱ)产物，式(Ⅱ)中R3′代表下列基团之一游离、成盐或被含有至多4个碳原子的直链或支链烷基酯化的羧基，甲酰基，酰氧基或含有至多4个碳原子并被羟基任意取代的烷基;使用式(Ⅲ)产物，式(Ⅲ)中R1′代表含有至多4个碳原子的烷基;以及使用能够引入R2′取代基的试剂，R2′代表苯硫基、苯磺酰基、苯亚磺酰基、烷硫基、烷基磺酰基或烷基亚磺酰基，其中烷基含有至多4个碳原子，且反应性基团被任意保护起来。
本发明尤其特殊的主题是如上所述的方法，其特征在于使用式(A)产物，式(A)中R4′代表下面基团 使用式(Ⅱ)产物，式(Ⅱ)中R3′中代表烷氧基或(游离、成盐或酯化的)羧基;使用式(Ⅲ)产物，式(Ⅲ)中R1′代表含有至多4个碳原子的烷基;以及使用能够引入R2′取代基的试剂。R2′代表可被任意氧化成亚砜或砜形式的烷硫基或苯硫基，这些烷氧基、烷硫基和苯硫基可被一个或多个选自下面基团的基团任意取代卤原子、含有至多4个碳原子的烷基或烷氧基，或下列基团三氟甲基、氨基、一或二烷基氨基、氰基、苯基、羟基、(游离、成盐或酯化的)羧基、酰基和酰氧基。
因此，本发明的主题还有如上所述的方法，其特征在于使式(A1)化合物与氧化剂反应，以便得到式(B1)化合物， 其中Hal代表卤原子， 使式(B1)化合物与式(Ⅱ)化合物反应，以便得到式(C1)产物， 其中R3′具有上述定义，
其中R3′具有上述定义，使其与式(Ⅲ)化合物反应，以便得到式(D1)产物，
其中R1′和Hal具有上述定义， 其中R1′和R3′具有上述定义，或者，用能够引入如上所定义的R2′取代基的试剂，使式(D1)产物在CN基上进行加成反应，以便得到式(E1)产物
其中R1′、R2′和R3′具有上述定义，如果合适，使式(E1)产物进行用硫原子代替氧原子的取代反应，从便得到式(L1)产物 其中R1′、R2′和R3′具有上述定义，如果必需或需要，可将式(L1)产物转化为式(L2)产物
其中R1′、R2′和R3′具有上述定义，使式(E1)、(L1)或(L2)产物进行环化反应，以便得到式(I1′)或(I2′)产物
其中R1′、R2′和R3′具有上述定义，如果合适，可将式(I1′)产物转化为如上所定义的式(I2′)产物，或者，使式(D1)产物在下面基团上进行加成反应， 以便得到式(D2)产物
其中R1′和R3′具有上述定义，使式(D2)产物进行如上所述的在CN基上的加成反应，以便得到式(E2)产物 其中R1′、R2′和R3′具有上述定义，使式(E2)产物进行环化反应，以便得到如上所述的式(I2′)产物。
本发明更特别的主题是如上所述的方法用于制备相应于下列各式的式(I)产物2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-4-苯硫基-1H-咪唑-5-羧酸;
2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-4-甲硫基-1H-咪唑-5-羧酸;
4′-｛[2-丁基-4-乙硫基-5-羟甲基-1H-咪唑-1-基]甲基｝-(1，1′-联苯)-2-羧酸;
2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-4-乙磺酰基-1H-咪唑-5-羧酸;
2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-4-乙亚磺酰基-1H-咪唑-5-羧酸;
2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-4-乙硫基-1H-咪唑-5-羧酸;
2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-4-苯磺酰基-1H-咪唑-5-羧酸;
2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-4-苯亚磺酰基-1H-咪唑-5-羧酸;
2-丁基-1-｛[2′-四唑基-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-4-甲硫基-1H-咪唑-5-羧酸;
本发明更特别的主题是如上所述的方法用于制备相应于下列各式的式(Ⅰ)产物2-丁基-4-甲硫基-1-｛[2′-((((丙氨基)羰基)氨基)磺酰基)-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-1H-咪唑-5-羧酸乙酯;
2-丁基-4-甲硫基-1-｛[2′-((((丙氨基)羰基)氨基)磺酰基)-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-1H-咪唑-5-羧酸;
2-丁基-4-甲硫基-1-｛[2′-((((丙氨基)羰基)氨基)磺酰基)-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-1H-咪唑-5-羧酸二钾盐。
在实施本发明的优选条件中，可以通过氧化式(A)的卤化物得到式(B)产物，例如使用六亚甲基四胺的50%乙酸溶液或N-甲基吗啉N-氧化物在溶剂(如二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯)中进行。
式(A)产物优选Hal代表溴原子但也可以代表氯或碘原子的式(A)产物。
式(B)化合物与式(Ⅱ)化合物的反应可以通过分两步完成的还原氨化反应来进行第一步是在溶剂(如二氯甲烷、二氯乙烷或四氢呋喃)中，优选在酸催化条件下(例如在大孔树脂H 或乙酸存在下)，通过式(Ⅱ)产物对式(B)产物的醛基的加成反应，形成式(B)产物的亚胺。
第二步是用还原剂(如NaBH3CN或NaBH(OAc)3(由硼氢化钠和乙酸预先制备)还原如此形成的亚胺。
用酰化剂(例如酰卤、特别是丁酰氯或戊酰氯)，在碳酸钠或碳酸钾、吡啶或三乙胺存在下，在溶剂(如丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷或二氯乙烷)中，将式(C)产物转化为式(D)产物。
通过R2′基对氰基的加成反应将式(D)产物转化为式(E)产物，该酰胺化反应可以在溶剂(如醇，例如甲醇或乙醇)中发生，通过R2′-SH化合物对氰基的反应(在溶剂(例如)甲苯、四氢呋喃或二氯乙烷中)来进行。
在R2′代表含硫原子的基团的情况下，为得到相应的式(E)产物，式(D)产物的反应是通过式R10-SH的化合物的作用进行的硫代酰胺化反应，其中R10代表如上定义的R2′基的残基，并且特别是含有至多4个碳原子的直链或支链烷基或苯基，这些基团是如上所述的任意取代的基团。
硫代酰胺化反应可以(例如)在碱(如三乙胺)存在下，在诸如醇(例如乙醇或甲醇)或二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃等溶剂中通过将如上所定义的式R10-SH化合物鼓泡加入来进行。
硫代酰胺化反应可以用R10SNa或R10SK试剂在与对R10SH所述的相同的溶剂条件下进行。
用硫原子代替氧原子以便得到式(L)产物的取代反应可以用(例如)Lawesson试剂进行。
式(E)产物转化为式(I′)产物的环化反应可以(例如)或者用(例如)大孔树脂H 、甲苯磺酸或硫酸，在溶剂(例如甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷)中通过酸催化进行，或者用五氯化物在吡啶或二甲氨基吡啶或在二甲砜中进行。
如果必需，可以将上述反应的某些化合物能够带有的各种反应性基团保护起来，例如它们可以是下列基团羟基、酰基、游离羧基或氨基和一烷基氨基，可以用适当的保护基将这些基团保护起来。
可以使用的一系列不同的保护基可参见(例如)专利BF2，499，995。
可以例举出下列非穷举性的保护反应性基团的实例-羟基的保护可以用(例如)烷基，如叔丁基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、苄基或乙酰基。
-氨基的保护可以用(例如)乙酰基、三苯甲游基、苄基、叔丁氧羰基、苯二甲酰亚氨基，或用肽化学领域已知的其他基团。
-酰基(如甲酰基)的保护可以用(例如)环或非环缩酮形式，如二甲基缩酮或二乙基缩酮或亚乙二氧基缩酮，-如果需要，可以将上述产物中的酸基酰胺化，即在(例如)1-乙基-3-(二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐存在下，在室温下用伯胺或仲胺在(例如)二氯甲烷中进行该反应。
-酸基的保护可以(例如)用易裂解酯形成的酯形式(如苄基或叔丁基酯)或肽化学领域中已知的酯。
对于式(I′)产物，在上述方法中可以使式(D)和(E)产物进行上述各种反应，并且特别是与上述R4′取代基有关的反应。
因此如上述产物(D1)转化为产物(D2)那样，在继续合成之前，可以将式(E1)产物转化为产物(E2)。
根据R1′、R2′、R3′和R4′的意义，上述式(I′)、(I1′)或(I2′)产物构成或不构成式(I)产物。
如果需要或必需，例如可以按如下所述使上述式(D)、(E)和(I′)产物进行反应。
a)如果需要，可以将上述产物在任意羧基上用无机或有机碱进行成盐反应或进行酯化反应这些酯化和成盐反应可以按照本领域普通技术人员已知的常规方法进行。
b)如果需要，可以在本领域普通技术人员已知的常规条件下，将酯基任意转化为酸基，特别是在醇介质(如甲醇)中(例如)用碳酸钠或碳酸钾或用盐酸或硫酸，通过碱性或酸性水解进行该转化反应。
c)如果需要，可以在本领域普通技术人员已知的常规条件下，将上述产物中的任意的氰基转化为酸基，例如通过在酸性介质(例如硫酸、冰醋酸和水的混合物，这三种化合物优选为等比例)中或在碳酸钠、乙醇和水的混合物中回流进行双重水解。
d)如果需要，可以通过本领域普通技术人员已知的方法，将上述产物中任意游离或酯化的羧基还原为醇基，对于酯化的羧基，可优选在溶剂(如四氢呋喃或二噁烷或乙醚)中使用氢化铝锂进行还原反应。对于游离羧基，特别优选使用硼氢化物。
e)如果需要，可以在本领域普通技术人员已知的常规条件下，将上述产物中任意的烷氧基(例如特别是甲氧基)转化为羟基，例如在溶剂(如二氯甲烷)中用三溴化硼，用吡啶氢溴酸盐或盐酸盐，或用氢溴酸或盐酸水溶液，或用乙酸回流。
f)如果需要，可以在本领域普通技术人员已知的常规条件下，将上述产物中任意含硫原子的基团转化为相应的亚砜或砜基，例如，用过酸(如过乙酸或间氯过苯甲酸)，或用臭氧、过硫酸氢钾、高碘酸钠，在溶剂(例如二氯甲烷或二噁烷)中在室温下进行。
由含有烷硫基或芳硫基的产物与试剂(如特别是过酸)的等摩尔混合物可以得到亚砜基。
由含有烷硫基或芳硫基的产物与过量试剂(如特别是过酸)的混合物可以得到砜基。
g)如果需要，可以在本领域普通技术人员已知的常规条件下，将上述产物中任意的醇基转化为醛或酸基，例如通过氧化锰的作用得到醛，或通过琼斯试剂的作用得到酸。
h)如果需要，可以在本领域普通技术人员已知的常规条件下，将上述产物中任意的腈基转化为四唑，例如根据下面参考文献中所述方法通过金属叠氮化物(例如三烷基锡叠氮化物)对腈基的环加成反应来进行。
J.Organometallic Chemistry，33，337(1971)KOZIMA S.等人。
i)根据本领域普通技术人员已知的常规方法，进行由甲酰基转化为氨基甲酰基及氨基甲酰基转化为腈基的转化反应。
此外若适当的话，式(I′)产物可进行下述反应。
在本领域普通技术人员已知的常规条件下，特别是用酸(如盐酸、苯磺酸或对甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸)通过酸性水解或通过催化氢化进行保护基的消去反应。可以用肼消去苯二甲酰亚氨基。
按照本领域普通技术人员已知的常规方法，用无机或有机酸进行成盐反应。
为得到式(I)产物的旋光形式，可以按照本领域普通技术人员已知的常规方法进行外消旋体的拆分。
式(I)产物是已知的并被描述于欧洲专利申请0，465，368和0，503，162中。
按照上述方法制备的式(I)产物及其与酸的加成盐具有有用的药理性质。
这些产物对血和紧张素Ⅱ受体具有拮抗性质，因此优选为血管紧张素Ⅱ作用的抑制剂，特别是血管收缩作用和在肌细胞水平下的营养作用的抑制剂。
这些性质证明按照上述方法制备的式(I)产物作为药物在治疗中的用途，所述式(I)产物为所有可能的外消旋体或旋光异构体形式，以及所述式(Ⅰ)产物与可药用的无机或有机酸的加成盐。
具体地说，按照上述方法制备的式(I)产物及其与可药用的无机或有机酸的加成盐可作为药物用于治疗动脉高血压、心机能不全、肾机能不全，和用于防血管成形术后的狭窄复发。
式(I)产物也可以含有至少一种上述药物作为活性成分的药物组合物的形式，用于治疗某些胃肠疾病、妇科疾病，特别是对子宫的松弛作用。
这些药物组合物可以通过口、直肠途径，通过肠胃外途径或通过作为在皮肤和粘液膜上的局部应用形式的局部途径给药。
这些组合物可以是固体或液体，并可以常用于人类医药的所有药物形式提供，例如普通或糖包衣的片剂、胶囊剂、粒剂、栓剂、注射制剂、软膏剂、霜剂、凝胶和气雾制剂;它们是按照常规方法制备的。活性成分可以与常用于这些药物组合物的赋形剂混合，例如滑石粉、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、含水或非水赋形剂、动物或植物源的脂肪物质、石蜡衍生物、二醇类、各种润湿剂、分散剂或乳化剂、防腐剂。
可以根据所用产物、治疗的病人和治疗的疾病改变剂量，常用的剂量是(例如)成人每天1至100mg，通过口服途径给药。
某些起始的式(A)产物是已知的，并且可以按照欧洲专利EP0，503，162所述制备。
式(Ⅱ)产物是市场上可买到的产品，或者可以按照欧洲申请0，465，368所述制备。
式(Ⅲ)产物是市场上可买到的产品，或者可由酸或适当的衍生物很容易地制备。
本发明的主题还有作为新的工业产品的式(B)、(C)、(D)、(D1)、(E)、(E1)、(E2)、(L)、(L1)和(L2)化合物。
下述实施例说明本发明，然而不是对本发明的限制。
实施例12-丁基-4-(甲硫基)-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸二钾盐步骤AN-[(二甲氨基)亚甲基]-4′-甲酰基-(1，1′-联苯)-2-磺酰胺将10g N-[(二甲氨基)亚甲基]-4′-溴甲基-(1，1′-联苯)-2-磺酰胺、8.14g六亚甲基四胺和80ml 50%乙酸混合在一起。在120℃搅拌1小时。加入220ml水后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液中和，用二氯甲烷萃取，将萃取液干燥并蒸发，得到7.99g预期产物。
MS MH 317NMR(CDCl3)2.71和2.77(2S，6H， )7.17(s，N＝CH-N)7.15至7.91(AB体系，6H，芳氢)10.11(CHO，1H)步骤B一(4-甲基苯磺酰氧基)氨基氰基乙酸乙酯将50g(E)-氰基(羟亚氨基)乙酸乙酯加入440ml水和340ml酸性硫酸钠溶液中，加入150g连二亚硫酸钠，在约350℃搅拌约30分钟。
加入氯化钠使溶液饱和，用二氯甲烷萃取并干燥。
将残余物溶于乙醚加入44g对甲苯磺酸的110ml乙醇溶液和740ml乙醚，除去溶剂，得到35g预期产物。m.p.＝128-130℃。
步骤C氰基-[[[2′-[[[(二甲氨基)亚甲基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]氨基]乙酸乙酯将13g在上面步骤B中得到的一(4-甲基苯磺酰氧基)氨基氰基乙酸乙酯、1g大孔树脂15-(H )和12.3g步骤A中得到的产物的二氯甲烷溶液回流搅拌约7小时。将该溶液冷却，然后在10℃下加到含有3.1g硼氢化钠、14.2ml冰醋酸和60ml二氯甲烷的悬浮液中。
将如此得到的溶液搅拌约18小时。加入200ml水，滤出得到的沉淀。有机相用水洗涤，干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯85/15)后，得到9g预期产物，为油状物。
Rf(二氯甲烷/乙酸乙酯85/15)＝0.20IR(CHCl3)3340(-NH-)、1754(C＝0)、1628(N＝CH-N)、1344、1148(SO2)。
NMR(CDCl3)1.37(t，J＝7，CO2CH2CH3);2.78和2.79(2s，二甲胺);2.21(游离的NH);3.94和4.06(NCH2-C＝，AB体系);4.35(q，J＝7，CO2CH2CH3);4.35(掩蔽的N-CH-C≡N);7.14(s，N=CH-N);7.22(dd，1H，芳氢);7.51(m，2H，芳氢);7.39(s，芳氢)。
步骤D氰基-[[[2′-[[[(二甲氨基)亚甲基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]乙酸乙酯向11.1g上面步骤C中得到的氰基-[[[2′-[[[(二甲氨基)亚甲基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]氨基]乙酸乙酯的200ml无水丙酮溶液中加入5.53gK2CO3和3.33ml戊酰氯。在室温下搅拌20小时后，将溶液过滤并干燥。通过色谱法纯化(用二氯甲烷-乙酸乙酯85-15洗脱)，收集得到11.6g白色固体。
Rf(二氯甲烷-乙酸乙酯85.15)＝0.24步骤E3-氨基-2-[[[2′-[[[(二甲氨基)亚甲基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]-3-甲硫基-2-丙烯酸乙酯将250mg上面步骤D中得到的氰基-[[[2′-[[[(二甲氨基)亚甲基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]乙酸乙酯、2.5ml乙醇和7μl三乙胺混合在一起，混合物冷却到-5℃，使甲硫醇鼓泡通过10分钟。将反应介质在-5℃搅拌1小时，恢复到室温后再搅拌48小时。在室温下使氮气鼓泡通过1小时，减压除去溶剂。经硅胶色谱法纯化(洗脱剂二氯甲烷-乙酸乙酯80-20)后，收集到0.91g预期产物。
步骤F2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(二甲氨基)亚甲基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯将50mg上面步骤E中得到的3-氨基-2-[[[2′-[[[(二甲氨基)亚甲基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]-3-甲硫基-2-丙烯酸乙酯、500μl甲苯和催化量的大孔树脂15混合在一起，将混合物加热回流20小时，滤掉大孔树脂，然后洗涤，减压除去溶剂，得到0.20g预期产物。
步骤G2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[(氨基)磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯将43.5g上面步骤F中得到的2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(二甲氨基)亚甲基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的800ml甲醇和400ml浓盐酸溶液回流3小时。蒸出甲醇，向剩余相中加入6N碳酸钠调节其pH值为5-6。用乙醚(400ml)萃取三次，萃取液用Na2SO4干燥，然后蒸除溶剂。得到37.5g粗产物。使其在50ml乙醇 500ml异丙醚混合物中成糊，然后过滤。得到31.4g预期产物(白色固体)。
m.p.＝127-129℃。
步骤H2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯将10g上面步骤G中得到的2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[(氨基)磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯、5.6g碳酸钾(先磨细并在100℃减压干燥)的70ml乙二醇二甲醚溶液在惰性气氛下回流2小时。1小时后，加入异氰酸正丙酯并继续加热30分钟。使反应介质恢复到室温，然后蒸掉溶剂。向残余物中加入100ml水，然后缓慢加入1N盐酸，将pH值调节到5-6。产物结晶。用50ml乙酸乙酯重结晶，得到10.1g预期产物。
步骤I2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸二钾盐在0℃下，向2g上面步骤H中得到的2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的40ml乙醇溶液中加入2.3ml 6N碳酸钾溶液。使反应介质恢复到室温。72小时后，分离沉淀并用4ml乙醇洗涤，然后用4ml乙酸乙酯洗涤。干燥后得到2.04g所需产物，m.p.>260℃。
元素分析(C26H30K2N4O5S2)C H N S%计算值 50.30 4.87 9.02 10.33%实测值 50.5 4.9 9.0 10.3实施例22-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸二钾盐
1)氰基-[[[2′-[[[(二甲氨基)亚甲基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]氨基]乙酸乙酯将2g实施例1的步骤B中得到的一(4-甲基苯磺酰氧基)氨基氰基乙酸乙酯和1.9g实施例1的步骤A中得到的N-[(二甲氨基)亚甲基]-4′-甲酰基-(1，1′-联苯)-2-磺酰胺混合在一起，并在二氯甲烷中在35℃搅拌3小时，然后加入0.396g氰基硼氢化钠，将溶液在室温下搅拌18小时。过滤反应混合物，用水洗涤并蒸发。经硅胶色谱法纯化(二氯甲烷-乙酸乙酯85-15)后，得到770mg预期产物，它与实施例1的步骤C中得到的产物相同。
2)然后按照实施例1的方法进行操作，用上面得到的产物代替实施例1的步骤C中得到的产物，从而得到预期产物2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸二钾盐。
实施例32-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸二钾盐步骤A[[[2′-(氨基磺酰基)-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]氰基乙酸乙酯将1.0g实施例1的步骤D中得到的氰基-[[[2′-[[[(二甲氨基)亚甲基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]乙酸乙酯在20ml乙二醇二甲醚和10ml浓盐酸中在100℃下搅拌30分钟。冷却到室温后，通过加入6N碳酸钠将溶液的pH值调节到约为6。溶液用乙酸乙酯萃取。有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤并干燥。通过色谱法(洗脱剂乙酸乙酯-庚烷4-1)进行纯化。收集得到320mg预期产物。
步骤B氰基-[[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]乙酸乙酯将7.2g上面步骤A中得到的[[[2′-(氨基磺酰基)-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]氰基乙酸乙酯、6.5g无水碳酸钾和1.48ml异氰酸正丙酯在180ml丙酮中搅拌回流2小时30分钟。冷却后，将溶液用2N盐酸处理。将得到的残余物溶于二氯甲烷的含水混合物中。用二氯甲烷萃取后，将萃取液干燥并减压除去溶剂，产物用乙酸乙酯重结晶，得到6.5g预期产物(白色固体)。
Rf(SiO2，乙酸乙酯)＝0.48m.p.＝131-133℃。
步骤C3-氨基-2-[[[2′-[[[(丙氨基)羰基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]-3-甲硫基-2-丙烯酸乙酯将8.5g上面步骤B中得到的氰基-[[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]乙酸乙酯和2.4ml三乙胺的100ml二氯甲烷溶液冷却到-20℃，通过向此搅拌溶液中吹入甲硫醇使其饱和。使温度回升，并将溶液在10巴氮气压下在40℃保持48小时。浓缩后，通过硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂二氯甲烷-MeOH20-1)。得到8.0g预期产物。
Rf(SiO2，二氯甲烷-MeOH20-1)＝0.39步骤D2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[(丙氨基)羰基]氨基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯在氩气氛下，将180mg五氯化磷悬浮于16ml二氯甲烷中。冷却到-78℃后，加入230mg二甲氨基吡啶的10ml无水二氯甲烷溶液，并搅拌10分钟。在-78℃下加入上面步骤C中得到的500mg3-氨基-2-[[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]-3-甲硫基-2-丙烯酸乙酯的25ml二氯甲烷溶液，并在室温下搅拌18小时。滤出沉淀，用水洗涤并干燥。经硅胶色谱法纯化后(洗脱剂二氯甲烷-MeOH20-1)，得到330mg粗产物，将其用乙酸乙酯/正庚烷结晶，得到270mg白色固体。
Rf(SiO2，乙酸乙酯/正庚烷4-1)＝0.42m.p.＝127-129℃步骤E2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸将130mg2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的10ml甲醇和3.1ml 2N碳酸钠溶液在室温下搅拌18小时。蒸掉甲醇，通过加入2N盐酸使剩余的水溶液酸化至pH值约为6。滤出沉淀，用水洗涤并减压干燥。得到115mg预期产物。
m.p.＝109-111℃步骤F2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸二钾盐用实施例1中所述的碳酸钾水溶液，通过上面步骤C中得到的2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸的成盐反应，得到预期产物。
实施例42-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸二钾盐1)氰基-[[[2′-[[[(二甲氨基)亚甲基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]乙酸乙酯将200mg实施例3的步骤C中得到的3-氨基-2-[[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]-3-甲硫基-2-丙烯酸乙酯溶于5ml乙二醇二甲醚中，并在室温下加入1ml浓硫酸。搅拌1小时后，在冰浴冷却下加入水。用二氯甲烷萃取。将有机相洗涤、干燥并减压蒸发溶剂。得到180mg粗产物，将其用乙酸乙酯结晶，得到140mg预期产物。
m.p.＝130-132℃2)按照实施例3所述方法继续进行合成，用上面得到的产物代替实施例3的步骤D中得到的产物，从而得到预期产物。
实施例52-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸二钾盐步骤A氰基-[[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]氨基]乙酸乙酯将按照实施例1的步骤A中所述方法由适当的磺酰胺衍生物制备的2g甲酰基-2-[2′-[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)和1.83g按照欧洲专利申请No.0，465，368中所述方法制备的氰基氨基乙酸乙酯的40ml二氯甲烷溶液在35℃下搅拌6小时。在 10℃下，将该溶液加到含有11.55mmol硼氢化钠、2ml冰醋酸和30ml二氯甲烷的悬浮液中。将如此得到的溶液搅拌16小时。加入水，将有机相萃取、洗涤并干燥，然后减压蒸发溶剂，并进行硅胶色谱法纯化(洗脱剂二氯甲烷-MeOH 30-1)，得到1.8g预期产物。
Rf(SiO2，二氯甲烷-MeOH20-1)＝0.39步骤B氰基-[[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]乙酸乙酯将1.7g上面步骤A中得到的氰基-[[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]氨基]乙酸乙酯溶于50ml丙酮中，加入0.79g K2CO3和0.45ml戊酰氯，将如此得到的混合物在室温下搅拌6小时。滤出不溶的部分，使滤液干燥，经色谱法纯化后(洗脱剂二氯甲烷-乙酸乙酯4-1)，得到295mg预期产物。
Rf(SiO2，二氯甲烷-乙酸乙酯4-1)＝0.30按照实施例3的步骤C、D、E和F中所述方法继续进行合成，从而得到预期产物。
实施例62-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸二钾盐步骤A3-氨基-2-[[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-(1-硫代戊基)氨基]-3-甲硫基-2-丙烯酸乙酯将1g实施例3的步骤C中得到的3-氨基-2-[[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-(1-氧代戊基)氨基]-3-甲硫基-2-丙烯酸乙酯和342mg Lawesson试剂的10ml无水乙二醇二甲醚溶液在室温下搅拌2天。将溶液减压浓缩，将残余物溶于二氯甲烷-水(1-1)混合物中。萃取后用水洗涤、干燥并除去溶剂，将剩余的油状物纯化，得到506mg预期产物。
Rf(SiO2，乙酸乙酯-正庚烷4-1)＝0.45步骤B2-丁基-4-甲硫基-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯将150mg上面步骤A中得到的3-氨基-2-[[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(1，1′-联苯)-4-基]甲基]-(1-硫代戊基)氨基]-3-甲硫基-2-丙烯酸乙酯、34μl和24μl二甲砜的5ml二氯甲烷溶液搅拌回流15小时。冷却到室温后，将溶液用饱和氯化钠溶液洗涤，减压蒸发至干。经硅胶色谱法纯化后(洗脱剂乙酸乙酯/正庚烷2/1)，得到35mg预期产物。
按照实施例3的步骤E和F的方法继续进行合成，从而得到预期产物。
权利要求
1.式(Ⅰ)产物的制备方法 其中R1代表烷基、链烯基、炔基、烷硫基，每个基团是直链或支链的并含有至多10个碳原子，或含有3至7个碳原子的环烷基，所有基团均可被任意取代；R2和R3相同或不同，它们选自a)氢原子、卤原子、羟基、巯基、甲酰基、酰基、(游离、成盐或酯化的)羧基、硝基、氰基和-PO3(R)2基，其中R代表氢原子或任意取代的烷基或苯基；b)-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基，其中m1代表0至4的整数，m2代表0至2的整数，X代表单键或-NH-、-NH-CO-、-NH-CO-O-、－N=CH-N-R13、-NH-CO-NH-基，R10和R13相同或不同，代表氢原子、含有至多6个碳原子的直链或支链烷基或链烯基、含有3至6个碳原子的环烷基、任意取代的苯基或苄基，或吡啶基、硝基吡啶基、嘧啶基、四唑基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、噻唑基、烷基噻唑基、四氢呋喃基、甲基四氢呋喃基；c)烷基、链烯基、烷氧基和烷硫基，其中硫原子任意地被一或二氧化，每个基团是直链或支链的并含有至多6个碳原子，可被一个或多个选自硫、氧或氮原子的杂原子任意地隔开，并且可被任意取代；d)苯基、苯甲酰基和苯硫基，其中硫原子任意地被一或二氧化，这些基团是任意取代的； 其中R6和R7或R8和R9相同或不同，它们选自-氢原子，-氨基酸，-含有至多6个碳原子并被任意取代的烷基和链烯基，-任意取代的苯基、苄基和苯乙基，-如上所定义的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基，或R6和R7或R8和R9分别同与其连接的氮原子一起形成5、6或7元的单环基，或由相同或不同的8至14元的稠环构成的基，这些基团任意地含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的其他杂原子，并被一个或多个选自下列基团的基团任意取代卤原子、羟基、硝基、含有至多6个碳原子的烷基和烷氧基、被一个或两个相同或不同的含有至多6个碳原子的烷基任意取代的氨基，和苯基，或R8和R9相同或不同，代表酰基，或R8和R9之一代表氨基甲酰基、烷氧羰基或苄氧羰基，或R8和R9同与其连接的氮原子一起形成苯二甲酰亚氨基或琥珀酰亚氨基，f)-S-S-R12基，其中R12代表a)-e)中对R2或R3的定义，除氨基和烷氧基以外。当然，至少R2和R3之一代表任意取代的烷氧基或如上所定义的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基；R4选自下列基团如上所定义的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10、卤原子、硝基、-(CH2)m1-COOR14、-(CH2)m1-CONHR14、-(CH2)m1-CN(其中m1具有上述定义)、-SO2-NH-SO2-R14、-NH-SO2-R14、-PO3R14、-NH-SO2-CF3和 、-(CH2)m1-SO3R14、-CO-NH-OR14、-CO-NH-OR14、-CO-NH-NH-SO2CF3、-CO-NH-SO2-R14、-CH2SO2NHCO-R14、-CH2CONH-SO2-R14、-NHSO2NHCO-R14、-NHCONHSO2-R14、-CONHSO2NR14R15、-SO2NHCONR14R15、-SO2N(R14)OR15、-SO2NHSO2R14、-SO2NHPO(R14)2、-CONHPO(R14)2、-SO2NHCN、-SO2NHCOR14、-SO2NHSO2NR14R15、-SO2NHSO2N(CH2CH2)2Y、-NHSO2NHSO2R14、-NHSO2-NHPO(R14)2、-NHSO2R14、-NR14COCO2H、-SO2NHCO2R14，其中R13具有上述定义，R14和R15相同或不同，代表氢原子、含有至多6个碳原子的烷基、或含有3至6个碳原子的任意取代的环烷基，Y代表氧或硫原子，所有的烷基、链烯基、环烷基、烷硫基、苯硫基、烷氧基、苯基、苄基可以被一个或多个选自下面基团的基团任意取代卤原子，羟基，硝基，含有至多4个碳原子的烷基、链烯基和烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，单及二烷基氨基，游离、成盐或酯化的羧基，卤代烷基，烷硫基，卤代烷硫基，卤代烷氧基，苯基，吡啶基，苄基，苯乙基，苯甲酰基，苯氧基，苄氧基，苯硫基，氨基甲酰基，酰基，酰氧基和四唑基，所述式(Ⅰ)产物是所有可能的外消旋、对映和非对映异构体形式，以及所述式(Ⅰ)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐，该方法的特征在于使式(A)化合物与氧化剂反应， 其中Hal代表卤原子，R4′具有上面对R4的定义，将R4中任意反应性官能基任意保护起来，以便得到式(B)化合物 其中R4′具有上述定义，使其与式(Ⅱ)化合物反应 其中R3′具有上面对R3的定义，将R3中任意反应性官能基任意保护起来，以便得到式(C)产物 其中R3′和R4′具有上述定义，使其与式(Ⅲ)化合物反应R′1-CO-Hal (Ⅲ)其中R1′具有上面对R1的定义，将R1中任意反应性官能基任意保护起来，Hal代表卤原子，以便得到式(D)产物 其中R1′、R3′和R4′具有上述定义，用能够引入R2′(R2′具有上面对R2的定义，将R2中任意反应性官能基任意保护起来)取代基的试剂，使式(D)产物在CN基上进行加成反应，以便得到式(E)产物 其中R1′、R2′、R3′和R4′具有上述定义，如果合适，使式(E)产物进行用硫原子代替氧原子的取代反应，以便得到式(L)产物 其中R1′、R2′、R3′和R4′具有上述定义，使式(E)产物或式(L)产物进行环化反应，以便得到式(Ⅰ′)产物 其中R1′、R2′、R3′和R4′具有上述定义，当然，如果需要和必需，可以使上述方法过程中的式(D)、(E)和(L)产物及式(Ⅰ′)产物进行以任意顺序的一个或多个下列反应a)酸基的酯化反应，b)酯基的皂化反应，c)氰基转化为酸基的反应，d)羧基还原为醇基的还原反应，e)烷氧基转化为羟基的反应，f)含硫原子的基团氧化为相应的亚砜或砜的氧化反应，g)醇或砜基转化为相应的醛或酸基的反应，h)腈基转化为四唑的反应，i)甲酰基转化为氨基甲酰基的反应，j)氨基甲酰基转化为腈基的反应，k)下面基团 转化为 基的反应，其中X8、X9和X10相同或不同，代表氢原子或含有至多4个碳原子的任意取代的烷基或链烯基，式(Ⅰ′)产物可以代表式(Ⅰ)产物，或者如果需要和必需，可以使式(Ⅰ′)产物进行以任意顺序的一个或多个下列反应，以便得到式(Ⅰ)产物a)通过被保护的反应性基团进行的保护基的消去反应，b)通过无机或有机酸或通过碱进行的成盐反应，以便得到相应的盐，c)将外消旋形式转化为拆分产物的拆分的反应，如此得到的所述式(Ⅰ)产物为所有可能的外消旋、对映和非对映异构体形式。
2.根据权利要求1的方法，制备相应于式(Ⅰa)的式(Ⅰ)产物 其中R1a代表含有至多4个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，R2a和R3a相同或不同，它们选自a)氢原子;下列基团巯基;甲酰基;游离、成盐或酯化的羧基;卤原子;羟基;氰基;硝基;酰基;b)烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基，其中硫原子被任意一或二氧化，这些基团是直链或支链的并含有至多6个碳原子;苯基、苯甲酰基、苯硫基，其中硫原子被任意一或二氧化，所有这些基团均可被一个或多个选自如下基团的相同或不同的基团任意取代卤原子、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、甲酰基、含有至多4个碳原子的烷基和烷氧基、苯基和游离、成盐或酯化的羧基; 其中R6a、R7a、R8a和R9a相同或不同，它们选自氢原子、氨基酸、含有至多6个碳原子的烷基、苯基、苄基、苯乙基，或R6a和R7a及R8a和R9a分别同与其连接的氮原子形成杂环基，这些相同或不同的基团选自下列基团咪唑基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、哌嗪基、苯基哌嗪基、哌啶基、噁唑基、吗啉基和硫代码啉基、吖庚因基、吲哚基，这些基团可被一个或多个相同或不同的选自下面基团的基团任意取代卤原子、羟基、硝基、含有至多6个碳原子的烷基和烷氧基以及苯基，R4a代表氰基，游离、成盐或酯化的羧基，-(CH2)p-SO2-Xa-R10a基，其中p代表0和1，Xa代表-NH-、-NHCO-、-NHCO-O-、-N＝CH-N-R13a、-NHCO-NH-基或单键，R10a和R13a相同或不同，代表氢原子、含有至多6个碳原子并任意取代的直链或支链烷基或链烯基、吡啶基、苯基、苄基、硝基吡啶基、嘧啶基、四唑基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、噻唑基、烷基噻唑基、四氢呋喃基、甲基四氢呋喃基;烷基和链烯基可被一个或多个选自如下基团的基团任意取代;卤原子、羟基、硝基、含有至多4个碳原子的烷基、链烯基和烷氧基、三氟甲基、氰基、氨基、一和二烷基氨基、(游离、成盐或酯化的)羧基、苯基、四唑基;所述式(Ⅰa)产物为所有可能的外消旋、对映及非对映异构体形式，以及所述式(Ⅰa)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐。该方法的特征在于按照权利要求1的制备方法，使用式(A)、(Ⅱ)、(Ⅲ)产物和能够引入R2′基的试剂，其中R1′、R2′、R3′和R4′分别具有上述对R1a、R2a、R3a和R4a的定义，在R1a、R2a、R3a和R4a中反应性基团被任意保护起来。
3.根据权利要求1的方法，制备相应于式(Ⅰb)的式(Ⅰ)产物 其中R1b代表含有至多4个碳原子的烷基，R3b代表氢原子、甲酰基、酰氧基、任意取代的烷基或烷氧基、或游离、成盐或被烷基酯化的羧基，R2b代表任意取代的苯硫基、苯磺酰基、苯亚磺酰基、烷硫基、烷基磺酰基或烷基亚磺酰基，以便在可以由R2b和R3b代表的所有基团中，含有至多6个碳原子的烷基、烷氧基以及苯基可被一个或多个选自卤原子和下列基团的基团任意取代羟基、三氟甲基、酰氧基、(游离、成盐或酯化的)羧基、苯基、吡啶基、四唑基、含有至多4个碳原子并且本身被含有至多4个碳原子的烷氧基任意取代的烷基和烷氧基，R4b代表氰基，游离、成盐或酯化的羧基，-SO2-Xb-R10b基，其中Xb代表-NH-、-NH-CO-、-NH-CO-O-、N＝CH-N-R13b、-NH-CO-NH-基或单键，R10b和R13b相同或不同，代表氢原子、下列基团之一甲基、乙基、丙基、乙烯基、烯丙基、吡啶基、苯基、苄基、硝基吡啶基、嘧啶基、四唑基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、噻唑基、烷基噻唑基、四氢呋喃基、甲基四氢呋喃基，所述式(Ⅰb)产物为所有可能的外消旋、对映和非对映异构体形式，以及所述式(Ⅰb)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐，该方法的特征在于按照权利要求1的制备方法，使用式(A)、(Ⅱ)、(Ⅲ)产物和能够引入R2′基的试剂，其中R1′、R2′、R3′和R4′分别具有上述对R1b、R2b、R3b和R4b的定义，在R1b、R2b、R3b和R4b中反应性基团被任意保护起来。
4.根据权利要求1的方法，制备相应于式(Ⅰd)的式(Ⅰ)产物 其中R1d代表含有至多4个碳原子的烷基，R3d代表下列基团之一游离的、成盐的或被含有至多4个碳原子的直链或支链烷基酯化的羧基，甲酰基，酰氧基，或含有至多4个碳原子并被羟基任意取代的烷基，R2d代表下列基团之一苯硫基、苯磺酰基、苯亚磺酰基、烷硫基、烷基碘酰基或烷基亚磺酰基，其中烷基含有至多4个碳原子，R4d代表-SO2-NH2、-SO2-NH-CO-O-R10d、-SO2-N＝CH-NR13d或-SO2-NH-CO-NH-R10d，其中R10d和R13d相同或不同，它们选自氢原子、下列基团甲基、乙基、正丙基和丙烯基。所述式(Ⅰd)产物为所有可能的外消旋、对映和非对映异构体形式，以及所述式(Ⅰd)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐。该方法的特征在于按照权利要求1的方法，使用式(A)、(Ⅱ)和(Ⅲ)产物和能够引入R2′基的试剂，其中R1′、R2′、R3′和R4′分别具有上述对R1d、R2d、R3d和R4d的定义，在R1d、R2d、R3d和R4d中反应性基团被任意保护起来。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于使用式(A)产物，式(A)中R4′代表-SO2-NH2、-SO2-NH-CO-O-R10d、-SO2-N＝CH-NR13d或-SO2-NH-CO-NH-R10d基，其中R10d和R13d相同或不同，它们选自氢原子、甲基、乙基、正丙基和丙烯基，其中反应性基团被任意保护起来;使用式(Ⅱ)产物，式(Ⅱ)中R3′代表下列基团之一游离、成盐或被含有至多4个碳原子的直链或支链烷基酯化的羧基，甲酰基，酰氧基或含有至多4个碳原子并被羟基任意取代的烷基;使用式(Ⅲ)产物，式(Ⅲ)中R1′代表含有至多4个碳原子的烷基;以及使用能够引入R2′取代基的试剂，R2′代表苯硫基、苯磺酰基、苯亚磺酰基、烷硫基、烷基磺酰基或烷基亚磺酰基，其中烷基含有至多4个碳原子，且反应性基团被任意保护起来。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于使用式(A)产物，式(A)中R4′代表下面基团 使用式(Ⅱ)产物，式(Ⅱ)中R3′中代表烷氧基或(游离、成盐或酯化的)羧基;使用式(Ⅲ)产物，式(Ⅲ)中R1′代表含有至多4个碳原子的烷基;以及使用能够引入R2′取代基的试剂。R2′代表可被任意氧化成亚砜或砜形式的烷硫基或苯硫基，这些烷氧基、烷硫基和苯硫基可被一个或多个选自下面基团的基团任意取代卤原子、含有至多4个碳原子的烷基或烷氧基、三氟甲基、氨基、一或二烷基氨基、氰基、苯基、羟基、(游离、成盐或酯化的)羧基、酰基和酰氧基。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于使式(A1)化合物与氧化剂反应，以便得到式(B1)化合物， 其中Hal代表卤原子， 使式(B1)化合物与式(Ⅱ)化合物反应，以便得到式(C1)产物， 其中R3′具有上述定义， 其中R3′具有上述定义，使其与式(Ⅲ)化合物反应，以便得到式(D1)产物，其中R1′和Hal具有上述定义， 其中R1′和R3′具有上述定义，或者，用能够引入如上所定义的R2′取代基的试剂，使式(D1)产物在CN基上进行加成反应，以便得到式(E1)产物 其中R1′、R2′和R3′具有上述定义，如果合适，使式(E1)产物进行用硫原子代替氧原子的取代反应，从便得到式(L1)产物 其中R1′、R2′和R3′具有上述定义，如果必需或需要，可将式(L1)产物转化为式(L2)产物 其中R1′、R2′和R3′具有上述定义，使式(E1)、(L1)或(L2)产物进行环化反应，以便得到式(I1′)或(I2′)产物 其中R1′、R2′和R3′具有上述定义，如果合适，可将式(I1′)产物转化为如上所定义的式(I2′)产物，或者，使式(D1)产物在下面基团上进行加成反应， 以便得到式(D2)产物 其中R1′和R3′具有上述定义，使式(D2)产物进行如上所述的在CN基上的加成反应，以便得到式(E2)产物 其中R1′、R2′和R3′具有上述定义，使式(E2)产物进行环化反应，以便得到如上所述的式(I2′)产物。
8.根据权利要求1的方法，制备相应于下列各式的式(I)产物2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-4-苯硫基-1H-咪唑-5-羧酸;2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-4-甲硫基-1H-咪唑-5-羧酸;4′-｛[2-丁基-4-乙硫基-5-羟甲基-1H-咪唑-1-基]甲基｝-(1，1′-联苯)-2-羧酸;2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-4-乙磺酰基-1H-咪唑-5-羧酸;2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-4-乙亚磺酰基-1H-咪唑-5-羧酸;2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-4-乙硫基-1H-咪唑-5-羧酸;2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-4-苯磺酰基-1H-咪唑-5-羧酸;2-丁基-1-｛[2′-羧基-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-4-苯亚磺酰基-1H-咪唑-5-羧酸;2-丁基-1-｛[2′-四唑基-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-4-甲硫基-1H-咪唑-5-羧酸;
9.根据权利要求1的方法，制备相应于下列各式的式(I)产物2-丁基-4-甲硫基-1-｛[2′-((((丙氨基)羰基)氨基)磺酰基)-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-1H-咪唑-5-羧酸乙酯;2-丁基-4-甲硫基-1-｛[2′-((((丙氨基)羰基)氨基)磺酰基)-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-1H-咪唑-5-羧酸;2-丁基-4-甲硫基-1-｛[2′-((((丙氨基)羰基)氨基)磺酰基)-(1，1′-联苯)-4-基]甲基｝-1H-咪唑-5-羧酸二钾盐。
10.作为新的工业产品的式(B)、(C)、(D)、(D1)、(D2)、(E)、(E1)、(E2)、(L)、(L1)和(L2)化合物。
全文摘要
本发明公开了一种制备式(I)所示的咪唑的硫化衍生物的新方法。按该方法制备的式(I)产物为所有可能的外消旋、对映和非对映异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐。按本发明的方法制备的式(I)产物及其与可药用的无机或有机酸的加成盐可作为治疗动脉高血压、心机能不全、肾机能不全和用于预防血管成型术后的狭窄复发等的药物。本发明还公开了由本发明的新制备方法得到的新型中间体。
文档编号C07D233/90GK1097419SQ94100188
公开日1995年1月18日 申请日期1994年1月4日 优先权日1993年10月19日
发明者N·巴特纳加, J·布恩迪亚, C·格里富尔, H·海什, A·韦格纳 申请人:鲁索-艾克勒夫公司
再多了解一些
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