专利名称：N-磷酰甲基-甘氨酸的新颖合成方法
技术领域：
本发明涉及N-磷酰甲基-甘氨酸的合成方法。更详细的说，本发明涉及一种在烷基醇中将三聚甲醛(paraformaldehyde，以下简称PFA)与NH3反应合成亚胺基二甲醇，再于叔胺的存在下将该亚胺基二甲醇与三烷基亚磷酸酯(Trialkyl phosphite，下简称TAP)反应后，再与一氯醋酸(以下简称MCA)反应，继之经强无机酸使上述反应生成的N-羟甲基N-磷酰甲基-甘氨酸的二烷酯进行脱羟甲基及脱烷基，以制取N-磷酰甲基-甘氨酸的新颖方法。
N-磷酰甲基-甘氨酸系现今当作除草剂被广泛应用的一种广谱除草化合物。
以往此种除草化合物的合成方法有诸如由亚胺基醋酸及甲醛与H3PO3合成N-磷酰氨甲基亚胺基二醋酸后，将其氧化成为N-磷酰甲基-甘氨酸的方法，或以甘氨酸为起始原料，在烷基醇中及叔胺存在下，将其与二烷基亚磷酸酯反应后，利用强无机酸处理方法;以及最近以三烷基(或芳基)亚磷酸酯取代上述二烷基(或芳基)亚磷酸酯的方法等，为人们所公知。
本发明的目的是提供一种不同于上述已知方法的、以较少的制备流程、较简便且较低成本制造N-磷酰甲基-甘氨酸的新颖方法。
本发明方法的要点在于，将叔碱(Tertiary base)存在于烷基醇中，使亚胺基二甲醇与三烷基(或芳基)亚磷酸酯低温反应，合成N-羟甲基N-磷酰甲胺的二烷基(或芳基)酯后，在40-50℃，最好40-50℃下添加MCA，则此MCA立即与已存在的叔碱反应而生成醋酸叔铵氯(acetic acid tertiary ammonium chloride)，将MCA的Cl活化，使它易与
之H起取代反应，因而在低温，反应亦可顺利进行而生成N-羟甲基N-磷酰甲基甘氨酸的二烷(或芳基)酯，随后以强酸实行脱羟甲基及脱烷(或芳)基而生成目的产物N-磷酰甲基-甘氨酸。
更详细地说，亚胺基甲醇的合成系将PFA悬浮于烷基醇中，然后通上NH3气体，则可以获得透明液体，NH3∶PFA的比率以1∶2摩尔为适宜，在此比率范围之外时收率即降低。此生成过程可藉高速液相层析法(HPLC)追踪确认。滴加期间保持于上述温度。温度10℃以上时，虽亦能获得目的物，但随着温度之上升发生副反应，引起目的物的收率低降。沸点附近的收率为10℃以下收率的约一半，故无经济价值可言。此等反应可藉HPLC追踪。
上述反应机理可由下式所示
(R烷基或芳基;R3N叔胺)在此使用的TAP为意指具有C1-C3的烷基或芳基，叔胺为式R3N表示的一种难溶于水、低沸点且回收容易的叔胺。
替代TAP而使用二烷基亚磷酸氢(DAP)的场合，反应需在50℃以上，而且无法获得高收率。本发明方法的
与MCA的取代反应以40-50℃为适宜，此温度以下时，反应虽然会进行，但极为缓慢，故经济性低。
温度50℃以上时，MCA之Cl会与和亚磷酸形成酯的烷基(或芳基)起取代反应，在60℃以上时会更活泼，但40-45℃时MCA之Cl会选择性地的和
基反应而和烷基(或芳基)则不起反应。此反应可藉HPLC追踪控制。
TAP与与亚胺基二甲醇之反应，按常识因TAP有三个烷基，故应不具有反应性，但本发明人研究其反应机理之结果，按照Carl-Fisher法测定亚胺基二甲醇的烷基溶液结果发现有水份，且其量恰与亚胺基二甲醇脱水之量几乎同当量。再者，TAP在10℃以下虽亦会因水起分解而只脱离1分子的烷基(或芳基)变成二烷基(或芳基)亚磷酸氢，但此时会瞬间发生约18.6kcal/mole的热量，同时此瞬间热促进二烷基(芳基)亚磷酸氢与胺基二甲醇的酯化反应。此时，推想可能叔胺与二烷基(或芳基)亚磷酸氢之1分子的酸暂时结合形成路易士酸-碱，因而促进反应。反应为单单与亚胺基二甲醇中的一甲醇(monomethanol)反应而成目的物，而不与第2个一CH2OH反应。然后奇妙之事在于使用一胺基甲醇(monoaminomethanol)的场合，不进行上述目的的反应。
以上之反应，在低温顺利进行，高温则会生成不需要的副产物。又，从试验结果获知，在此反应时，若叔胺不存在时，反应性极差。
接下去的步骤为添加MCA，使其与上述反应生成之N-羟甲基N-磷酰甲基-甘氨酸反应。此时，将温度保持约30℃而添加MCA时，MCA首先与第三胺反应成为醋酸叔铵氯，使Cl活化。此时，如果保持40-50℃，最好40-45℃时，被活性化之Cl即与
反应而与其H起取代反应，但不与酯的烷基(或与芳基)反应。然而温度50℃以上时，会起取代反应，60℃以上时逐渐变为活泼。换言之，40-50℃，尤其40-45℃时仅有与
的H反应会选择地进行而生成希望之目的物。上述发现是完成本发明方法之关键点。
由此反应生成的HCl虽会叔胺吸收而变成叔胺氯化氢(tertiary amine hydrochloride)，但此结合之氯化氢为可游离，具有随时放出HCl的性质。此HCl将使上述生成物的N-羟甲基N-磷酰甲基甘氨酸二烷基(或芳基)酯脱羟甲基而生成N-磷酰甲基甘氨酸二烷基(或芳基)酯。
此反应如下所示(3)ClCH2COOH R3N→Cl·R3N·CH2COOH
上述步骤(6)之反应生成的N-磷酰甲基甘氨酸之二烷基(或二芳基)酯，借助于强盐酸，最好借助于HCl进行脱烷基(或芳基)即可生成最终目的物之N-磷酰甲基-甘氨酸。
本发明方法所用之溶剂为具有C1-C4烷基的烷基醇中选出的一种溶剂，即甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇均适用。
因烷基醇对本发明方法所使用的各原料呈惰性，可在反应中将反应物适当地保持溶解状态使反应顺利进行，以及可购用价格比较低廉，且沸点在容易回收范围内的烷基醇。此等烷基醇虽可混合使用，但最好单独使用，因藉蒸馏回收供再使用时，可使操作简单化。
烷基醇之使用比率，在初阶段亚胺基二甲醇生成时，系使用原料的总重量之2倍以上，最好2.0-3.0倍，而在醋酸叔铵氯生成时，则以MCA重量之2倍以上，最好2.0-3.0倍。在此范围内使用时，反应进行顺利且设备能以较经济范围内设置。
本发明方法适用的反应温度，在亚胺基二甲醇之生成时为40℃以下，20-40℃更佳，若40℃以上则易生成不需要的副产物。若温度低于20℃，则生成为一胺基甲醇，反应即趋停止，转化至亚胺基二甲醇需费相当长的时间。
反应生成的亚胺基二甲醇，放置时间长则会起变化，故尽早在短时间内使用于以下的反应。
亚胺基二甲醇与三烷基(或芳基)亚磷酸酯的反应温度为40℃以下，最好10℃-10℃。40℃以上时发生二甲醇脱水结合的可能性大。10℃以下时，三烷基(或芳基)亚磷酸酯与亚胺基二甲醇令发生单一甲醇基的结合，因而可以高收率获得目的物。
在-10℃以下虽亦能起反应，但与收率无关，只是需额外使用冷却能量，故无经济性。
将上述之反应物与醋酸叔铵氯在40-50℃，最好在40-50℃下搅拌，即可依上述的(4)、(5)、(6)之反应生成N-磷酰甲基-甘氨酸之二烷基(或芳基)酯。
醋酸叔铵氯在添加MCA的场合，因反应液中已存在的叔碱与MCA反应而生成，故不必另添加叔碱。在40-50℃，尤其40-45℃之间，以酯之状态结合的烷基(或芳基)不与MCA的Cl起取代反应，但在50℃以上时稍有反应，60℃以上反应略趋活泼，70℃以上时则反应活泼。另由试验确认，亚胺基二甲醇与三烷基(或芳基)亚磷酸酯反应生成之N-羟甲基N-磷酰甲胺之二烷基(或芳基)酯之
与醋酸叔铵氯的被活化的Cl的反应，在40-50℃可顺利进行。此时，同时生成之叔胺氯化氢之HCl将切断结合于-N-之羟甲基产生HCHO而生成N-磷酰甲基甘氨酸二烷基(或芳基)酯。此反应以40-50℃为宜，40℃以下虽亦进行但较迟缓。
本发明方法使用之叔碱，应具有反应后易于回收的条件。为此需难溶于水而最于后可藉添加苛性碱分离回收，价廉，沸点较低而易通过蒸馏再精制。能满足此条件者为选自具C2-C3烷基的叔胺诸如三正丙胺、三乙胺等叔碱中的一种，它们可藉添加苛性钠或苛性钾等苛性碱自分离目的物N-磷酰甲基-甘氨酸的结晶后的滤液中轻易分离出来。
除上述之具C2-C3烷基的叔碱外，其它C1、C4等三烷基胺亦可使用，但因为它们均为水溶性或气体状，故回收困难，不具实用价值。
本发明方法的各制备过程的控制是按下述条件之高速液相层析法(HPLC)实行追踪控制。
(1)HPLCSHIMADZU制(2)塔(column)ZORBAX，SAX(强阴离子交换树脂)4.6mmφI.D.×15cm(3)移动相溶于4/96CH3OH/H2O之0.01KH2PO4(4)pH以85%H2PO4调整至2.10(5)检测器UV，波长210μμ(6)流速1.0cc/min。
纯度分析采用紫外分析(UV)法及高速液相层析(HPLC)法。
以下将通过具体实施例详细说明本发明以使本发明的优点更为明显。
实施例1将纯度92%的三聚甲醛(PFA)32.2克(1.0摩尔)悬浮于70毫升之甲醇中，在30-35℃下一边搅拌一边通入NH38.5克，待全体溶解呈大致透明状时，将温度降至0℃并在搅拌下徐徐滴加纯度98.5%之三甲基亚磷酸酯(TMP)63克(0.5摩尔)。在滴加期间保持0-2℃。冷却系利用冰-盐浴实施，TMP滴加完了后将冰-盐浴改为水浴。
另将MCA48克(纯度98.5%，0.5摩尔)溶解于70毫升的甲醇中，经由分液漏斗滴加。约1小时滴加完毕，其间保持于40-45℃。最高不超过50℃。MCA滴加后在40-45下继续搅拌，直至HPLC检查显示MCA之波峰(peak)消失止。
然后添加浓盐酸210毫升(纯度33%，约3摩尔)搅拌30分后升温回收甲醇后再升温至110℃，并保持约1-2小时使甲基完全脱除。去甲基反应的终点可凭藉CH3Cl气体停止发生予以确认，亦可凭藉HPLC进一步确认。
随后再将温度提升至116-118℃使微量之甲基完全脱除，同时尽量馏出HCl。对蒸馏残渣加入水后再以氢氧化钠溶液中和，得到目的物N-磷酰甲基-甘氨酸，为白色结晶沉淀。
收量69克;纯度96.2%(按UV)，95.8%(按HPLC)收率78.22%(按HPLC);熔点226.5-229.0(伴随分解)另外，对分离结晶后的滤液添加氢氧化钠，将pH调整为10.0，则三乙胺分离在上层，将其回收，得到重量为45克(损失13，5%)。
实施例2除以同量的乙醇替代甲醇及使用73克(0.51摩尔)的三正丙胺替代52克(0.514摩尔)的三乙胺，使用83.5克(纯度99%，0.5摩尔)的三乙基亚磷酸酯替代63克的TMP之外，其余均按实施例1的方法进行试验，结果如下所示。
收量68克;纯度96.6%(按UV)，95.3%(按HPLC)收率76.66%(按HPLC);熔点226.0-228.5℃实施例3除以正丙醇替代甲醇，使用52克(0.51摩尔)的三乙胺，及使用112克(纯度99%，0.5摩尔)的三正丁基亚磷酸酯替代63克(0.5摩尔)的TMP之外，其余均按实施例1之方法进行试验，结果如下所示。但，由HCl脱烷基生成的正丁基氯系用真空蒸馏除去。
收量68.2克;纯度96.2%(按UV)，95.3%(按HPLC)收率76.9%(按HPLC);熔点226.5-229.0对分离结晶后的滤液添加氢氧化钾，将pH调整为10.0，则三乙胺分离成上层，将其回收获得46.5克(损失约10.7%)。
实施例4除以正丁醇替代甲醇，使用73克(0.53摩尔)的三正丙胺替代三乙胺，使用156.5克(纯度99%，0.5摩尔)的三苯基亚磷酸酯替代TMP之外，其余均按实施例1之方法实施。由HCl脱苯基生成之氯苯系藉真空蒸馏除去。结果如下所示。
收量69克;纯度96.5%(按UV)，95.7%(按HPLC)收率78.1%;熔点226.8-229.0℃对过滤结晶后的滤液添加苛性钾，将pH调整为10.0则三正丙胺分离成上层，将其回收获得67.5克。损失量5.5克(损失7.5%)。
实施例5-10反复实行实施例1，唯滴加TMP于各不同温度之亚胺基二甲醇之烷基醇溶液中，结果如下表所示。在表中以实施例1作为参考比较。
实施例TMP滴下温度收量克纯度分析值收率(％)(%)M.P.(℃)UV(%)HPLC(%)1 1°±1℃69.096.295.878.22226.5°-229°5-10°±1℃69.196.095.778.25226°-229°6-5°±1℃69.096.395.878.22226.6°-229°7 5°±1℃67.595.995.475.75226.5°-228.5°8 10°±1℃65.195.995.474.49226°-228.5°9 20°±1℃63.295.495.171.12225.8°-228.5°10 40°±1℃61.195.495.068.69225.8°-228.5°
在上述之实施例中，选出实施例1所合成的N-磷酰甲基-甘氨酸，将其再结晶使成为纯度99.5%(按HPLC)作为样品进行核磁共振(NMR)测定，其1H-NMR及13C-NMR结果如下所示(A)1H-NMR调成1�O溶液测定1H-NMR，积算次数1000次
δ(ppm) 积算比1.7 (不纯物 )3.1 OOC=CH213.253.93 CH2-P 14.13 HOD之侧峰4.6(δ值基准) HOD5.6 HOD之侧峰以上HOD之侧峰(side peak)系向Y轴方向扩大10倍测定者。
(B)13C-NMR于N-磷酰甲基-甘氨酸0.3克中添加异丙胺0.1克及D2O0.8克，搅拌溶解后测定δ(ppm)23.2(δ基准) (CH3)2C-N(异丙胺045.8OOC-C-46.8
51.5OOC-C-53.8 CH2-P174.2 OOC-
权利要求
1.一种N-磷酰甲基-甘氨酸的合成方法，其特征在于在具有C1-C4烷基的一种烷基醇中，将NH3与三聚甲醛反应生成亚胺基二甲醇后，在叔碱的存在下以及在烷基醇的沸点以下，最好在低于50℃的温度下，其与三烷基(或芳基)亚磷酸酯反应，随后再与溶解于具有C1-C4烷基之一种烷基醇中的一氯醋酸，在低于50℃温度下搅拌反应后，用无机酸处理、加热脱除烷基(或脱芳基)后，再以苛性碱处理，以获得白色结晶的N-磷酰甲基-甘氨酸。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于其中所述的具有C1-C4烷基的烷基醇系选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇;所述的三烷基(或芳基)亚磷酸酯中的烷基为C1-C4烷基，芳基为苯基;而所述的叔碱为具有C2-C3烷基之三烷基胺，优选地选自三乙胺或三正丙胺。
全文摘要
本发明提供一种N-磷酰甲基-甘氨酸的新颖合成方法，其特征包括在具有C
文档编号C07F9/38GK1087343SQ92112870
公开日1994年6月1日 申请日期1992年11月21日 优先权日1992年11月21日
发明者陈明峰 申请人:陈明峰
技术领域：
本发明涉及N-磷酰甲基-甘氨酸的合成方法。更详细的说，本发明涉及一种在烷基醇中将三聚甲醛(paraformaldehyde，以下简称PFA)与NH3反应合成亚胺基二甲醇，再于叔胺的存在下将该亚胺基二甲醇与三烷基亚磷酸酯(Trialkyl phosphite，下简称TAP)反应后，再与一氯醋酸(以下简称MCA)反应，继之经强无机酸使上述反应生成的N-羟甲基N-磷酰甲基-甘氨酸的二烷酯进行脱羟甲基及脱烷基，以制取N-磷酰甲基-甘氨酸的新颖方法。
N-磷酰甲基-甘氨酸系现今当作除草剂被广泛应用的一种广谱除草化合物。
以往此种除草化合物的合成方法有诸如由亚胺基醋酸及甲醛与H3PO3合成N-磷酰氨甲基亚胺基二醋酸后，将其氧化成为N-磷酰甲基-甘氨酸的方法，或以甘氨酸为起始原料，在烷基醇中及叔胺存在下，将其与二烷基亚磷酸酯反应后，利用强无机酸处理方法;以及最近以三烷基(或芳基)亚磷酸酯取代上述二烷基(或芳基)亚磷酸酯的方法等，为人们所公知。
本发明的目的是提供一种不同于上述已知方法的、以较少的制备流程、较简便且较低成本制造N-磷酰甲基-甘氨酸的新颖方法。
本发明方法的要点在于，将叔碱(Tertiary base)存在于烷基醇中，使亚胺基二甲醇与三烷基(或芳基)亚磷酸酯低温反应，合成N-羟甲基N-磷酰甲胺的二烷基(或芳基)酯后，在40-50℃，最好40-50℃下添加MCA，则此MCA立即与已存在的叔碱反应而生成醋酸叔铵氯(acetic acid tertiary ammonium chloride)，将MCA的Cl活化，使它易与
之H起取代反应，因而在低温，反应亦可顺利进行而生成N-羟甲基N-磷酰甲基甘氨酸的二烷(或芳基)酯，随后以强酸实行脱羟甲基及脱烷(或芳)基而生成目的产物N-磷酰甲基-甘氨酸。
更详细地说，亚胺基甲醇的合成系将PFA悬浮于烷基醇中，然后通上NH3气体，则可以获得透明液体，NH3∶PFA的比率以1∶2摩尔为适宜，在此比率范围之外时收率即降低。此生成过程可藉高速液相层析法(HPLC)追踪确认。滴加期间保持于上述温度。温度10℃以上时，虽亦能获得目的物，但随着温度之上升发生副反应，引起目的物的收率低降。沸点附近的收率为10℃以下收率的约一半，故无经济价值可言。此等反应可藉HPLC追踪。
上述反应机理可由下式所示
(R烷基或芳基;R3N叔胺)在此使用的TAP为意指具有C1-C3的烷基或芳基，叔胺为式R3N表示的一种难溶于水、低沸点且回收容易的叔胺。
替代TAP而使用二烷基亚磷酸氢(DAP)的场合，反应需在50℃以上，而且无法获得高收率。本发明方法的
与MCA的取代反应以40-50℃为适宜，此温度以下时，反应虽然会进行，但极为缓慢，故经济性低。
温度50℃以上时，MCA之Cl会与和亚磷酸形成酯的烷基(或芳基)起取代反应，在60℃以上时会更活泼，但40-45℃时MCA之Cl会选择性地的和
基反应而和烷基(或芳基)则不起反应。此反应可藉HPLC追踪控制。
TAP与与亚胺基二甲醇之反应，按常识因TAP有三个烷基，故应不具有反应性，但本发明人研究其反应机理之结果，按照Carl-Fisher法测定亚胺基二甲醇的烷基溶液结果发现有水份，且其量恰与亚胺基二甲醇脱水之量几乎同当量。再者，TAP在10℃以下虽亦会因水起分解而只脱离1分子的烷基(或芳基)变成二烷基(或芳基)亚磷酸氢，但此时会瞬间发生约18.6kcal/mole的热量，同时此瞬间热促进二烷基(芳基)亚磷酸氢与胺基二甲醇的酯化反应。此时，推想可能叔胺与二烷基(或芳基)亚磷酸氢之1分子的酸暂时结合形成路易士酸-碱，因而促进反应。反应为单单与亚胺基二甲醇中的一甲醇(monomethanol)反应而成目的物，而不与第2个一CH2OH反应。然后奇妙之事在于使用一胺基甲醇(monoaminomethanol)的场合，不进行上述目的的反应。
以上之反应，在低温顺利进行，高温则会生成不需要的副产物。又，从试验结果获知，在此反应时，若叔胺不存在时，反应性极差。
接下去的步骤为添加MCA，使其与上述反应生成之N-羟甲基N-磷酰甲基-甘氨酸反应。此时，将温度保持约30℃而添加MCA时，MCA首先与第三胺反应成为醋酸叔铵氯，使Cl活化。此时，如果保持40-50℃，最好40-45℃时，被活性化之Cl即与
反应而与其H起取代反应，但不与酯的烷基(或与芳基)反应。然而温度50℃以上时，会起取代反应，60℃以上时逐渐变为活泼。换言之，40-50℃，尤其40-45℃时仅有与
的H反应会选择地进行而生成希望之目的物。上述发现是完成本发明方法之关键点。
由此反应生成的HCl虽会叔胺吸收而变成叔胺氯化氢(tertiary amine hydrochloride)，但此结合之氯化氢为可游离，具有随时放出HCl的性质。此HCl将使上述生成物的N-羟甲基N-磷酰甲基甘氨酸二烷基(或芳基)酯脱羟甲基而生成N-磷酰甲基甘氨酸二烷基(或芳基)酯。
此反应如下所示(3)ClCH2COOH R3N→Cl·R3N·CH2COOH
上述步骤(6)之反应生成的N-磷酰甲基甘氨酸之二烷基(或二芳基)酯，借助于强盐酸，最好借助于HCl进行脱烷基(或芳基)即可生成最终目的物之N-磷酰甲基-甘氨酸。
本发明方法所用之溶剂为具有C1-C4烷基的烷基醇中选出的一种溶剂，即甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇均适用。
因烷基醇对本发明方法所使用的各原料呈惰性，可在反应中将反应物适当地保持溶解状态使反应顺利进行，以及可购用价格比较低廉，且沸点在容易回收范围内的烷基醇。此等烷基醇虽可混合使用，但最好单独使用，因藉蒸馏回收供再使用时，可使操作简单化。
烷基醇之使用比率，在初阶段亚胺基二甲醇生成时，系使用原料的总重量之2倍以上，最好2.0-3.0倍，而在醋酸叔铵氯生成时，则以MCA重量之2倍以上，最好2.0-3.0倍。在此范围内使用时，反应进行顺利且设备能以较经济范围内设置。
本发明方法适用的反应温度，在亚胺基二甲醇之生成时为40℃以下，20-40℃更佳，若40℃以上则易生成不需要的副产物。若温度低于20℃，则生成为一胺基甲醇，反应即趋停止，转化至亚胺基二甲醇需费相当长的时间。
反应生成的亚胺基二甲醇，放置时间长则会起变化，故尽早在短时间内使用于以下的反应。
亚胺基二甲醇与三烷基(或芳基)亚磷酸酯的反应温度为40℃以下，最好10℃-10℃。40℃以上时发生二甲醇脱水结合的可能性大。10℃以下时，三烷基(或芳基)亚磷酸酯与亚胺基二甲醇令发生单一甲醇基的结合，因而可以高收率获得目的物。
在-10℃以下虽亦能起反应，但与收率无关，只是需额外使用冷却能量，故无经济性。
将上述之反应物与醋酸叔铵氯在40-50℃，最好在40-50℃下搅拌，即可依上述的(4)、(5)、(6)之反应生成N-磷酰甲基-甘氨酸之二烷基(或芳基)酯。
醋酸叔铵氯在添加MCA的场合，因反应液中已存在的叔碱与MCA反应而生成，故不必另添加叔碱。在40-50℃，尤其40-45℃之间，以酯之状态结合的烷基(或芳基)不与MCA的Cl起取代反应，但在50℃以上时稍有反应，60℃以上反应略趋活泼，70℃以上时则反应活泼。另由试验确认，亚胺基二甲醇与三烷基(或芳基)亚磷酸酯反应生成之N-羟甲基N-磷酰甲胺之二烷基(或芳基)酯之
与醋酸叔铵氯的被活化的Cl的反应，在40-50℃可顺利进行。此时，同时生成之叔胺氯化氢之HCl将切断结合于-N-之羟甲基产生HCHO而生成N-磷酰甲基甘氨酸二烷基(或芳基)酯。此反应以40-50℃为宜，40℃以下虽亦进行但较迟缓。
本发明方法使用之叔碱，应具有反应后易于回收的条件。为此需难溶于水而最于后可藉添加苛性碱分离回收，价廉，沸点较低而易通过蒸馏再精制。能满足此条件者为选自具C2-C3烷基的叔胺诸如三正丙胺、三乙胺等叔碱中的一种，它们可藉添加苛性钠或苛性钾等苛性碱自分离目的物N-磷酰甲基-甘氨酸的结晶后的滤液中轻易分离出来。
除上述之具C2-C3烷基的叔碱外，其它C1、C4等三烷基胺亦可使用，但因为它们均为水溶性或气体状，故回收困难，不具实用价值。
本发明方法的各制备过程的控制是按下述条件之高速液相层析法(HPLC)实行追踪控制。
(1)HPLCSHIMADZU制(2)塔(column)ZORBAX，SAX(强阴离子交换树脂)4.6mmφI.D.×15cm(3)移动相溶于4/96CH3OH/H2O之0.01KH2PO4(4)pH以85%H2PO4调整至2.10(5)检测器UV，波长210μμ(6)流速1.0cc/min。
纯度分析采用紫外分析(UV)法及高速液相层析(HPLC)法。
以下将通过具体实施例详细说明本发明以使本发明的优点更为明显。
实施例1将纯度92%的三聚甲醛(PFA)32.2克(1.0摩尔)悬浮于70毫升之甲醇中，在30-35℃下一边搅拌一边通入NH38.5克，待全体溶解呈大致透明状时，将温度降至0℃并在搅拌下徐徐滴加纯度98.5%之三甲基亚磷酸酯(TMP)63克(0.5摩尔)。在滴加期间保持0-2℃。冷却系利用冰-盐浴实施，TMP滴加完了后将冰-盐浴改为水浴。
另将MCA48克(纯度98.5%，0.5摩尔)溶解于70毫升的甲醇中，经由分液漏斗滴加。约1小时滴加完毕，其间保持于40-45℃。最高不超过50℃。MCA滴加后在40-45下继续搅拌，直至HPLC检查显示MCA之波峰(peak)消失止。
然后添加浓盐酸210毫升(纯度33%，约3摩尔)搅拌30分后升温回收甲醇后再升温至110℃，并保持约1-2小时使甲基完全脱除。去甲基反应的终点可凭藉CH3Cl气体停止发生予以确认，亦可凭藉HPLC进一步确认。
随后再将温度提升至116-118℃使微量之甲基完全脱除，同时尽量馏出HCl。对蒸馏残渣加入水后再以氢氧化钠溶液中和，得到目的物N-磷酰甲基-甘氨酸，为白色结晶沉淀。
收量69克;纯度96.2%(按UV)，95.8%(按HPLC)收率78.22%(按HPLC);熔点226.5-229.0(伴随分解)另外，对分离结晶后的滤液添加氢氧化钠，将pH调整为10.0，则三乙胺分离在上层，将其回收，得到重量为45克(损失13，5%)。
实施例2除以同量的乙醇替代甲醇及使用73克(0.51摩尔)的三正丙胺替代52克(0.514摩尔)的三乙胺，使用83.5克(纯度99%，0.5摩尔)的三乙基亚磷酸酯替代63克的TMP之外，其余均按实施例1的方法进行试验，结果如下所示。
收量68克;纯度96.6%(按UV)，95.3%(按HPLC)收率76.66%(按HPLC);熔点226.0-228.5℃实施例3除以正丙醇替代甲醇，使用52克(0.51摩尔)的三乙胺，及使用112克(纯度99%，0.5摩尔)的三正丁基亚磷酸酯替代63克(0.5摩尔)的TMP之外，其余均按实施例1之方法进行试验，结果如下所示。但，由HCl脱烷基生成的正丁基氯系用真空蒸馏除去。
收量68.2克;纯度96.2%(按UV)，95.3%(按HPLC)收率76.9%(按HPLC);熔点226.5-229.0对分离结晶后的滤液添加氢氧化钾，将pH调整为10.0，则三乙胺分离成上层，将其回收获得46.5克(损失约10.7%)。
实施例4除以正丁醇替代甲醇，使用73克(0.53摩尔)的三正丙胺替代三乙胺，使用156.5克(纯度99%，0.5摩尔)的三苯基亚磷酸酯替代TMP之外，其余均按实施例1之方法实施。由HCl脱苯基生成之氯苯系藉真空蒸馏除去。结果如下所示。
收量69克;纯度96.5%(按UV)，95.7%(按HPLC)收率78.1%;熔点226.8-229.0℃对过滤结晶后的滤液添加苛性钾，将pH调整为10.0则三正丙胺分离成上层，将其回收获得67.5克。损失量5.5克(损失7.5%)。
实施例5-10反复实行实施例1，唯滴加TMP于各不同温度之亚胺基二甲醇之烷基醇溶液中，结果如下表所示。在表中以实施例1作为参考比较。
实施例TMP滴下温度收量克纯度分析值收率(％)(%)M.P.(℃)UV(%)HPLC(%)1 1°±1℃69.096.295.878.22226.5°-229°5-10°±1℃69.196.095.778.25226°-229°6-5°±1℃69.096.395.878.22226.6°-229°7 5°±1℃67.595.995.475.75226.5°-228.5°8 10°±1℃65.195.995.474.49226°-228.5°9 20°±1℃63.295.495.171.12225.8°-228.5°10 40°±1℃61.195.495.068.69225.8°-228.5°
在上述之实施例中，选出实施例1所合成的N-磷酰甲基-甘氨酸，将其再结晶使成为纯度99.5%(按HPLC)作为样品进行核磁共振(NMR)测定，其1H-NMR及13C-NMR结果如下所示(A)1H-NMR调成1�O溶液测定1H-NMR，积算次数1000次
δ(ppm) 积算比1.7 (不纯物 )3.1 OOC=CH213.253.93 CH2-P 14.13 HOD之侧峰4.6(δ值基准) HOD5.6 HOD之侧峰以上HOD之侧峰(side peak)系向Y轴方向扩大10倍测定者。
(B)13C-NMR于N-磷酰甲基-甘氨酸0.3克中添加异丙胺0.1克及D2O0.8克，搅拌溶解后测定δ(ppm)23.2(δ基准) (CH3)2C-N(异丙胺045.8OOC-C-46.8
51.5OOC-C-53.8 CH2-P174.2 OOC-
权利要求
1.一种N-磷酰甲基-甘氨酸的合成方法，其特征在于在具有C1-C4烷基的一种烷基醇中，将NH3与三聚甲醛反应生成亚胺基二甲醇后，在叔碱的存在下以及在烷基醇的沸点以下，最好在低于50℃的温度下，其与三烷基(或芳基)亚磷酸酯反应，随后再与溶解于具有C1-C4烷基之一种烷基醇中的一氯醋酸，在低于50℃温度下搅拌反应后，用无机酸处理、加热脱除烷基(或脱芳基)后，再以苛性碱处理，以获得白色结晶的N-磷酰甲基-甘氨酸。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于其中所述的具有C1-C4烷基的烷基醇系选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇;所述的三烷基(或芳基)亚磷酸酯中的烷基为C1-C4烷基，芳基为苯基;而所述的叔碱为具有C2-C3烷基之三烷基胺，优选地选自三乙胺或三正丙胺。
全文摘要
本发明提供一种N-磷酰甲基-甘氨酸的新颖合成方法，其特征包括在具有C
文档编号C07F9/38GK1087343SQ92112870
公开日1994年6月1日 申请日期1992年11月21日 优先权日1992年11月21日
发明者陈明峰 申请人:陈明峰
再多了解一些
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