专利名称：亚芳基-1-氮杂环烷烃和芳烷基-1-氮杂环烷烃，它们的盐，含有这些化合物的药剂及其应 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及亚芳基-1-氮杂环烷烃和芳烷基-1-氮杂环烷烃，它们与可在体内应用的有机酸或无机酸形成的盐，这些化合物的制备过程，以及含有它们的药物制剂。
根据本发明，这些化合物是胆甾醇生物合成的抑制剂，特别是2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇环化酶的抑制剂，该酶是胆甾醇生物合成的关键性酶。本发明所涉及的化合物适合于治疗和预防高血脂，血胆固醇过多和动脉粥样硬化。还有可能用来治疗过量增生的皮肤和血管障碍，肿瘤，胆结石和真菌病等。
能够阻断胆甾醇生物合成的化合物在许多综合症的治疗中是非常重要的。特别值得提出的是血胆甾醇过多和高血脂是动脉粥样硬化的血管变化和它们的后发病(如冠心病，大脑局部缺血，间歇性跛行和坏疽)形成的危险因素。
血清胆甾醇水平过高是形成动脉粥样硬化血管变化的一个主要危险因素，其重要性已普遍得到承认。广泛的临床研究表明，降低血清中胆甾醇的水平能够减少患有冠心病的危险(Current Opinion in Lipidology 2(4)，234)。因为体内最大部分的胆甾醇是自身合成的，只有一小部分从食物中吸收，所以，抑制胆甾醇的生物合成代表了一个特别诱人的途径去降低胆甾醇的水平。
另外，胆甾醇生物合成抑制剂还有可能用于治疗过量增生的皮肤和血管障碍，肿瘤，治疗和防预胆结石和在真菌病中的应用。与之相关，在后面的情况下，在真菌微生物中阻断麦角甾醇的生物合成的过程，在很大程度上类似于在哺乳动物细胞中阻断胆甾醇的生物合成。
胆甾醇和麦角甾醇进行生物合成时，从乙酸开始经过相当多的反应步骤。这种多步合成过程提供了许多阻断的可能性，下面给出的例子是其中的一部分β-内酯和β-内酰胺具有潜在的抗血胆甾醇过多作用，它们抑制酶3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)合成酶，这些已有文献报道(参见J.Antibiotics 40，1356，US-A-4751237，EP-A-0462667和US-A-4983597)。
酶HMG-CoA还原酶的抑制剂是麦文诺林(mevinolin)型的3，5-二羟基羧酸及其δ-内酯，其代表物拉伍斯坦丁(lovastatin)，新伍斯坦丁(simvastatin)和扑拉伍斯坦丁(pravastatin)已用来治疗血胆甾醇过多。这些化合物有可能进一步用来治疗真菌感染(US-A-4375475，EP-A-0113881，US-A-5106992)，皮肤病(EP-A-0369263)和胆结石及肿瘤(US-A-5106992;Lancet 339，1154-1156)。文献Cardiovasc Drugs Ther.5，Suppl.3，354描述了拉伍斯坦丁(lovastatin)可用来抑制平滑肌细胞增生。
一些角鲨烯合成酶抑制剂[如类异戊二烯-(氧膦基甲基)膦酸酯]适用于治疗血胆甾醇过多、胆结石和肿瘤并描述于EP-A-0409181和J.Med.Chem.Chemistry 34，1912，并且文献已描述了胆甾醇降低和抗真菌的丝果乐斯坦丁(squalestatins)(J.Antiboitics 45，639-647and J.Biol.Chemistry 267，11705-11708。
烯丙胺类化合物(如桂萘甲胺和它必萘芬(terbinafine))是已知的角鲨烯环氧酶抑制剂，已发现它们可以用作抗真菌感染的治疗剂，同样烯丙胺NB-598具有抗血胆固醇过少作用(J.Biol.Chemistry 265，18075-18078，)，氟代角鲨烯衍生物具有血胆甾醇过多作用(US-A-5011859)。另外，哌啶类和氮杂萘烷类具有潜在的血胆甾醇过少和/或抗真菌活性，其作用机制非常明确地被弄明并且角鲨烯环氧酶和/或2，3-环氧角鲨烯羊毛甾醇环化酶抑制剂，具体描述参见文献(EP-A-0420116，EP-A-0468434，US-A-5084461和EP-A-0468457)。
2，3-环氧角鲨烯羊毛甾醇环化酶抑制剂的例子有，二苯基衍生物(EP-A-0464465)，氨基烷氧基苯衍生物(EP-A-0410359)和哌啶衍生物(J.Org.Chem.57，2794-2803)，它们具有抗真菌活性。另外，该酶在哺乳动物细胞中被萘烷，氮杂萘烷和1，2-二氢化茚衍生物抑制(WO 80/08450，J.Biol.Chemistry 254 11258-11263，Biochem，Pharmacology 37，1955-1964和JP64/003114)，该酶也可以被2-氮杂-2，3-二氢角鲨烯和2，3-环亚胺角鲨烯(Biochem.Pharmacology 34，2765-2777)，类角鲨烯(squalenoid)环氧化物乙烯醚(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1988，461)和29-亚甲基-2，3-环氧角鲨烯(J.Amer.Chem.Soc.113，9673-9674)等抑制。
最后，作为羊毛甾醇-14α-脱甲基酶的抑制剂，也能够提到具有抗高血脂作用的类固醇衍生物，并且它们同时影响酶HMG-CoA环原酶(US-A-504 1432，J.Biol.Chemistry 266，20070-20078，US-A-5034548)。另外，该酶被吡咯类抗真菌剂(如N-取代咪唑和三唑等)抑制。这类药物包括，例如，市售的抗真菌剂酮哌噁咪唑和氟哌噁咪唑。
下面通式Ⅰ所示的化合物是新型化合物。已经惊奇地发现它们是很有效的2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇环化酶的抑制剂(国际分类EC5.4.99.7)。
2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇环化酶在胆甾醇和麦角甾醇生物合成过程中催化一个关键的步骤，即2，3-环氧角鲨烯向羊毛甾醇的转化，后者是在这一生物合成链式反应中第一个具有类固醇结构的化合物，与较早的生物合成步骤(如，HMG-CoA合成酶和HMG-CoA环原酶)的抑制剂相比，该酶的抑制剂期望有较高选择性的优点，因为早期生物合成步骤的抑制导致甲瓦龙酸生物合成的下降，并且产生对甲瓦龙酸依赖性物质多萜醇，辅酶Q，和异戊烯基-t-RNA不利影响的结果(cf.J.Biol.Chemistry 265，18075-18078)。
如果是在2，3-环氧角鲨烯转化为羊毛甾醇以后再抑制生物合成步骤，将产生具有类固醇结构的中间产物在体内积聚的危险，并引发综合的毒性效应。例如，崔帕雷诺(triparanol)是链甾醇还原酶抑制剂，说明了这一现象。它因为产生白内障，干皮病和脱发等副作用而不得不退出市场(引自J.Biol.Chemistry 265，18075-18078)。
正象开始已提到的那样，在文献中偶而也有关于2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇环化酶的抑制剂的报道。但是，这些化合物的结构完全不同于本发明所述的化合物结构(下面所述的通式Ⅰ)。
本发明给出了一批抗血胆甾醇过多的物质，它们适用于治疗和预防动脉粥样硬化，并且与已知的活性化合物相比，它具较好的抗血胆甾醇过多活性和较大的选择性，因此有较大的安全性。由于本发明中的这类化合物也能够抑制真菌类生物中麦角甾醇的生物合成，因为它们作为2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇环化酶的抑制剂具有高活性，它们也适用于治疗真菌类疾病。
本发明中所述的亚芳基-1-氮杂环烷烃和芳烷基-1-氮杂环烷烃及其盐具有通式Ⅰ所示结构。这些化合物的存在形式也可以是对映体，非对映体或者它们的混合物。
在通式Ⅰ中
n代表整数0或1m代表整数1或2P代表整数0或1A代表单键，直链或支链的C1-17亚烷基，C2-17亚烯基或C2-4亚炔基;
W1和W2都是氢原子或者一起代表碳-碳键;
X代表羰基或磺酰基;
Y代表氧或硫原子或者是＞NR11基;
R1至R6分别是氢原子，或者R1至R6中的一、二或三个基团是相同或不同的，代表直链或支链C1-4烷基，并且该烷基可以被羟基，烷氧基，烷硫基或二烷基氨基取代，或者被苯基(可以选择性地被卤素原子或烷基取代)取代，或者代表烷氧羰基，并且剩余的R1至R6中的基团都是氢原子，其中R1，R3和R5基团中的一、二或者全部三个基团也可以是苯基，并且该苯基可以选择性地被一个烷基或卤原子取代;
R7代表氢或卤素原子，或者烷基或烷氧基，R8和R9为互不相关，各自是氢原子或烷基;
R10是氢原子，C3-6环烷基，或选择性地被一个卤素原子，支链或直链的C1-4烷基，或三氟甲基，烷氧基，氰基，硝基，烷基磺酰基或苯基取代的苯基，或者R10代表被下面基团取代的苯基二个三氟甲基，二至五个卤素原子或者一个卤素原子和一个烷基，或者R10代表萘基或四氢萘基(可以选择性地被氟原子取代)，或者R10代表吡啶基或噻吩基(可以选择性地被一个卤原子或烷基取代);
R11代表氢原子或烷基;
其中，如果X是磺酰基并且R10是氢原子，那么A不能是单键，并且在这里，除非另加说明，上述的烷基、烷氧基、烷硫基和烷基磺酰基都可以含有1～3个碳原子，并且上述的各卤素原子可以是氟，氯或溴原子。
较好的化合物以及它们的对映体、非对映体和盐是那些具有通式Ⅰa的化合物
其中n代表整数0或1;
m代表整数1或2;
P代表整数0或1;
A代表单键，直链或支链的C1-17亚烷基，C2-4亚烯基，或C2-4亚炔基;
W1和W2都是氢原子或者一起代表碳-碳键;
X代表羰基或磺酰基;
Y代表氧或硫原子或者是＞NR11基团;
R1至R4都是氢原子或者其中的一个或二个基团互不相关地是直链或支链C1-4烷基，该基团可以被羟基、烷硫基或二烷基氨基或苯基(它本身也可任选地被卤原子取代)取代，或者是苯基，并且R1至R4中剩余的基团都代表氢原子;
R5和R6，可以相同或不同，代表氢原子或甲基;
R7代表氢或卤原子，或者是烷基或烷氧基;
R8代表氢原子或烷基;
R9代表氢原子;
R10代表氢原子，C3-6环烷基，苯基(可任选地被一个或两个卤原子，一个直链或支链C1-4烷基，或者一个三氟甲基，甲氧基，氰基，硝基，甲磺酰基或苯基取代)，或者R10代表被两个三氟甲基或被一个卤原子和一个甲基取代的苯基，或者R10代表被三至五个氟原子取代的苯基，或者R10代表萘基(可任选地被氟原子取代)，或者R10代表四氢萘基或吡啶基，或噻吩基(可任选地被卤原子取代);
R11代表氢原子和烷基;
其中，如果X代表磺酰基并且R10代表氢原子，那么A不能是单键，并且在这里，除非特别说明，上述各烷基可以含有1-3个碳原子，并且上述的各卤素原子可以是氟、氯或溴原子。
更好的化合物以及它们的对映体、非对映体和盐是那些具有通式Ⅰa所示结构的化合物，其中
n代表整数0或1;
m代表整数1或2;
P代表整数0或1;
A代表单键，直链或支链的C1-17亚烷基，C2-4亚烯基;
W1和W2都是氢原子或者一起代表碳-碳键;
X代表羰基或磺酰基;
Y代表氧原子或＞NR11基;
R1至R4都是氢原子，或者R1至R4中的一个或两个基团互不相关地代表直链或支链的C1-4烷基，并且剩余的R1至R4中的基团都是氢原子;
R5和R6，可以相同或不同，代表氢原子或甲基;
R7代表氢或卤素原子，或甲基或甲氧基;
R8代表氢原子或甲基;
R9代表氢原子;
R10代表氢原子，C3-6环烷基，苯基(可任选地被一个或两个卤原子，或者五个氟原子，或一个烷基，或者1至2个三氟甲基，或者被一个卤素原子和一个烷基取代)，或者R10代表1-萘基(可任选地在4位被氟原子取代)，或者R10代表2-萘基，1，2，3，4-四氢-2-萘基，吡啶基或4-联苯基或噻吩基(可任选地被卤素原子取代);
R11代表氢原子或甲基;
其中，如果X代表磺酰基并且R10代表氢原子，那么A不能是单键，并且在这里，除非特别说明，上述各烷基部分可以含有1至3个碳原子，并且上面所提到的各卤素原子可以是氟或氯原子。
特别好的化合物以及它们的盐是那些具有通式Ⅰa所示结构的化合物，并且其中n代表整数0或1;
m代表整数1;
P代表整数0或1;
A代表单键;
W1和W2都是氢原子或者一起代表碳-碳键;
X代表羰基;
Y代表氧原子;
R1至R6都代表氢原子;
R7代表氢或卤素原子或甲基;
R8和R9都代表氢原子;
R10代表在4位被一个氟，氯或溴原子或被三氟甲基取代的苯基，或者R10代表4-氯-3-甲基苯基，5-氯-2-噻吩基或环己基。
尤其指下列化合物及其盐(1)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶(2)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(4，5-二氢-6H-噁嗪-2-基)亚苄基]哌啶(3)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-1-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌啶(4)1-(4-氯-3-甲基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶(5)1-(4-氟苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶(6)1-(5-氯-2-噻吩基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶(7)1-环己烷羰基-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶(8)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]-1-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌啶(9)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶(10)1-(4-氯苯甲酰基)-3-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌咯烷(11)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶(12)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[3-甲基-4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶。
制备方法通式Ⅰ所示的化合物可以按照下面的方法制备a)通过通式Ⅱ
(其中，m、p、A、W1、W2、x和R7至R10与本文上面定义相同，R12代表C1-10烷基)所示的化合物与通式Ⅲ
(其中，n、Y和R1至R6与上文定义相同)所示的化合物进行反应。
该反应可以在适当的溶剂中进行，例如，醇(如甲醇，乙醇或丙醇)，醚(如乙醚，正丙醚，四氢呋喃或二噁烷)，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，或者上述溶剂的混合物，任选地存在卤化氢结合剂，如叔胺，碳酸钠或碳酸钙，反应温度是0到100℃。该反应最好在20～80℃温度下，在醇如甲醇或乙醇中进行。比较有利的是，通式Ⅱ所示的化合物以其盐的形式应用，最好是盐酸盐，并且该反应在有无机的或有机的碱存在下进行，最好是在三级有机胺，如三乙胺或乙基二异丙基胺或过量的通式Ⅲ所示的化合物存在下进行。
b)为了制备通式Ⅰ所示的化合物，其中n、m、P、A、X、Y和R1至R10的定义与上文相同，并且W1和W2一起代表一个碳-碳键;
由通式Ⅳ
(其中，n、Y和R1至R8的定义与上文相同，并且R13代表C1-10烷基)所示的磷酸酯与通式Ⅴ
(其中，m、P、A、X、R9和R10与上文定义相同)所示的化合物进行反应。
该反应在适当的溶剂中可以方便地进行，适用溶剂包括，例如，醚(如乙醚，正丙醚，四氢呋喃或二噁烷)，或烃(如苯，甲苯，正己烷或环己烷)，或者上述溶剂的混合物，但是最好的溶剂是四氢呋喃和正己烷的混合物或者是四氢呋喃和环己烷的混合物，在本反应中，首先用适当的碱(如正丁基锂、苯基锂、氨基钠、氢化钠或二异丙基氨基锂)将通式Ⅳ所示的化合物转化为对应的磷酸阴离子，反应温度是-78℃～20℃，然后由该产物与通式Ⅴ所示的化合物进行反应，反应温度是-78℃～100℃，但是最适温度是-15～50℃。
如果通式Ⅳ所示的化合物中含有羟基，建议在进行该反应前先用适当的基团(如，甲硅烷基)将它保护起来，并且在反应完成之后再移去该保护基。适用的硅化试剂是，例如，三甲基氯硅烷。该保护基进行脱除的方法可以是，举例来说，酸水解或用氟离子(如氟化铯或氟化四丁基铵)进行处理。
c)通过通式Ⅵ
(其中，n、m、P、W1、W2、Y和R1至R9的定义与上文相同)所示的化合物与通式ⅦZ1-X-A-R10(Ⅶ)(其中，A、X和R10的定义与上文相同，Z1代表活性离去基，如卤素原子，最好是氯原子，或咪唑烷基(imidazolide))所示的化合物进行反应。
如果Z1是卤素原子，该反应在适当的惰性溶剂中进行，如乙醚，甲苯，二氯甲烷等，反应温度最好是-50℃～50℃，最好有卤化氢结合剂存在，如三乙胺，碳酸钠，或碳酸钙。在本反应中，不仅可以选用通式Ⅵ所示的自由胺，也可以选用它们的盐，可以在反应时用适当的碱(如三级有机胺)从该盐中将目的胺释放出来。
如果Z1代表咪唑烷基，该反应最好在二甲苯或四氢呋喃等惰性溶剂中进行，反应温度在室温和反应混合物的沸点之间。
如果通式Ⅵ所示的化合物含有羟基，可以将该反应进行修饰，如选用两当量的通式Ⅶ所示化合物进行反应，等反应完全后，再水解掉与羟基形成的酯。
用此方法所形成的酯基的选择性水解反应，较好的是在水溶性溶剂中进行碱水解，这些溶剂包括，例如，水，异丙醇/水，四氢呋喃/水，或二噁烷/水，所用的碱是强碱，如氢氧化钠或氢氧化钾，反应温度是0～100℃。
d)为了制备通式Ⅰ所示的化合物，并且其中n、m、P、X和R7至R9与上文定义相同，A代表单键或直链或支链C1-17-亚烷基，W1和W2都代表氢原子，Y代表氧原子或＞NR11基团(其中R11与上文定义相同)，R1至R6与上文定义相同(但是，烷硫基取代的直链或支链C1-14烷基除外)，R10与上文定义相同(但是选择性地被卤原子取代的噻吩基除外)，并且如果X代表磺酰基，R10代表氢原子，那么A不能是单键氢化通式Ⅰ′所示的化合物
其中n、m、P、X和R7到R9与上文定义相同，A′代表单键或直链或支链的C1-17-亚烷基，W1′和W2′一起代表一个碳-碳键，Y′代表氧原子或＞NR11基(其中R11与上文定义相同)，R1至R6与上文定义相同(但是，被烷硫基取代的直链或支链C1-4烷基除外)，R10与上文定义相同(但是，可选择性地被卤素原子取代的噻吩基除外)，并且，如果X代表磺酰基，R10代表氢原子，那么A不能是单键。
该氢化反应在适当的溶剂中进行，适用溶剂包括醇(如甲醇，乙醇或异丙醇)，酯(如乙酸乙酯)，醚(如乙醚，四氢呋喃或二噁烷)，或者它们的混合物，并且用催化剂活化的氢(例如在氢化催化剂，如Raney镍，铑，钯，钯/炭，铂或铂/炭存在下的氢气，并且氢气的压力是10～500psi，但是最好是50～100psi)进行氢化，氢化温度是0～100℃，但是最好是室温。
在上述氢化反应中，R1至R6和R10基团中的卤素原子可任选地被氢原子取代。
e)制备通式Ⅰ所示化合物，其中n、m、P、A、X、W1、W2和R1至R10与上文定义相同，Y代表氧原子环化通式Ⅷ所示的化合物
其中n、m、P、A、X、W1、W2和R1至R10与上文定义相同。
该环化反应可以在适当溶剂中方便地进行，适用的溶剂包括，例如，乙醚，四氢呋喃，二噁烷，二乙二醇二甲醚，二氯甲烷，氯仿，苯，甲苯或正己烷，或者上述溶剂的混合物，该反应在适当的脱水剂(如偶氮二甲酸二烷基酯和三苯基膦的组合)或甲基-N-(三乙基氨基磺酰基)碳酸酯(Burgess试剂)存在下进行，反应温度是0～150℃，最好是0～100℃。用Burgess试剂制备噁唑啉的方法已有文献报道(Tetrahedron Letters 33，907-910)。进一步的环化方法参见文献Tetrahedron Letters 33，2807-2810。
通过上述方法制备的通式Ⅰ所示的化合物可以用已知的方法进行分离和纯化，如，结晶，蒸馏或层析。它们也可以按熟知的方法本身用有机或无机酸，转化为它们的酸加成盐。
就本发明中的通式Ⅰ所示的化合物而言，依赖于取代基R1至R6的不同，与这些基团相连接的碳原子可能以旋光体存在。本发明包括纯的异构体和由不同异构体组成的混和物。
起始原料通式Ⅱ所示的起始化合物由通式Ⅸ
(其中，m、P、A、W1、W2、X和R7至R10的定义与上文相同，D代表氰基)所代表的化合物与通式R12OH(其中R12是C1-10烷基)的醇在氯化氢存在下进行反应得到。
而通式Ⅸ(其中D代表氰基或烷氧羰基)所代表的化合物可以由通式Ⅹ
(其中，R7和R8的定义与上文相同，R13代表C1-10烷基，D代表氰基或烷氧羰基)所示的磷酸酯与通式Ⅴ
(其中，m、P、A、X、R9和R10的定义与上文相同)所示的酮在碱存在下进行反应得到，适用的碱包括，例如，正丁基锂，苯基锂，氨基钠，氢化钠或二异丙基氨基锂，并且如果条件适当，随后将所得到的烯双键氢化。
另外一种制备通式Ⅸ(其中m、P、A、W1、W2、X和R7至R10与前文定义相同，D代表氰基或烷氧羰基)所示的化合物的方法，是用通式Ⅹ(其中R7、R8和R13的定义与上文相同，D代表烷氧羰基或氰基)所代表的磷酸酯与通式Ⅺ
(其中，m、P和R9的定义与前文相同)所示的酮进行反应。
然后将苄基脱除，例如用氯甲酸1-氯乙酯，得到的尿烷用甲醇断裂，并最后与通式Ⅶ
(其中A、X和R10的定义与前文相同，Z1代表活性离去基，如卤素原子，最好是氯原子，或咪唑烷基)所示的化合物进行反应。在需要的情况下可以将烯双键进行氢化。
通式Ⅹ所示的磷酸酯可以由通式Ⅻ
(其中R7和R8的定义与前文相同，D代表氰基或烷氧羰基，Hal代表卤素原子，例如氯或溴原子)所示的卤化物和通式(R13O)3P所示的三烷基亚磷酸酯(其中R13的定义与前文相同)通过Arbusow反应制备得到。这种制备通式X(其中R8代表烷基)所示化合物的反应的一种比较好的改进方法是，首先制备R8是氢原子的通式Ⅹ所示化合物，然后将该产物与通式R8-Z2(其中R8代表前文所定义的烷基，Z2代表氯，溴或磺卤素原子，或者是磺酰氧基)所示的烷化剂进行反应。
通式Ⅲ和通式Ⅻ所示的起始化合物是文献已知的或者可以用已知的方法制备得到。
通式Ⅳ所示的磷酸酯可以由通式ⅩⅢ
(其中R7、R8和R12的定义与前文相同，R13代表C1-10烷基)所代表的磷酸酯与通式Ⅲ所示的化合物进行反应得到。
通式ⅩⅢ所示的磷酸酯可以由通式Ⅹ(其中D代表氰基)所示的磷酸酯与通式R12OH(其中R12的定义与前文相同)的醇在氯化氢存在下反应得到。
通式Ⅴ所示的化合物可以通过通式ⅩⅣ
(其中m、P和R9的定义与前文相同)所示的化合物与通式Ⅶ所示的化合物反应得到。
通式Ⅵ所示的起始化合物可以由通式Ⅳ所示的磷酸酯与通式ⅩⅤ
(其中m、P和R9的定义与前文相同，R14代表三苯基甲基或叔丁氧羰基)所示的化合物在强碱存在下反应得到，这些强碱包括，如正丁基锂，苯基锂，氨基钠，氢化钠或二异丙基氨基锂，并且可任选地随后将得到的烯双键催化氢化，并用三氟乙酸脱除R14(定义同上)基团，如果是三苯基甲基化合物，这一保护基可以在氢解时同时脱除。
另外一种制备通式Ⅵ(其中P代表整数0，m代表整数1，R8代表氢原子，n、W1、W2、Y、R1至R7和R9的定义与前文相同)所示化合物的方法包括首先将通式ⅩⅥ
(其中R9的定义与上文相同)所示的化合物与通式ⅩⅦ
(其中R7的定义与前文相同)所示的醛进行缩合，同时脱除N-乙酰基，然后在氯化氢存在下与通式R12OH(其中R12代表C1-10烷基)所示的醇反应，并且将得到的中间体产物与通式Ⅲ
(其中n、Y和R1至R6的定义与前文相同)所示的化合物成环。然后还原酰胺基，例如用氢化锂铝，并且，如果有必要，将烯双键氢化。
通式Ⅷ所示的起始化合物可以由通式Ⅸ(其中m、P、W1、W2、X、A和R7至R10的定义与前文相同，D代表烷氧羰基)所示的化合物开始，通过水解烷氧羰基，并首先将所得羧酸与N，N′-羰基二咪唑反应，然后与通式Ⅲ(其中n和R1至R6的定义与前文相同，Y代表氧原子)所示的化合物反应得到。
通式Ⅰ所示的化合物具有有益的生物特性。它们是胆甾醇生物合成的抑制剂，特别是2，3-环氧角鲨烯羊毛甾醇环化酶的抑制剂。由于它们的这种生物特性，它们特别适用于治疗和预防高血脂，特别是血胆固醇过多，高血脂蛋白，血甘油三酯过多和由此引起的动脉粥样硬化血管变化以及它们的后遗症，如冠心病，大脑局部缺血，间歇性跛行和坏疽等。
为了治疗这些疾病，可以单独应用通式Ⅰ所示的化合物进行单一治疗，也可以与其它的降胆甾醇或降脂药一起使用，给药方式最好是口服，也可任选地做成栓剂直肠给药。在这种情况下可以选择的组合成分是，例如-胆计酸结合树脂，如cholestyramine，colestipol等-胆甾醇吸收抑制剂，如sitosterol和neomycin-胆甾醇生物合成阻断剂，如HMG-CoA还原酶抑制剂(如lovastatin，simvastatin，pravastatin等等)。
-角鲨烯环氧酶抑制剂，如，NB598及其类似物，以及-角鲨烯合成酶抑制剂，如，类异戊二烯(氧膦基甲基)磷酸酯类的代表物和spualestatin。
其它可用的组合成分还包括纤维素类(fibrate class)，如clofibrate bezafibrate，gemfibrozil等，和烟酸，及其衍生物和类似物，如acipimox和probucol。
另外，通式Ⅰ所示的化合物还适于治疗与过量细胞增生有关的疾病。胆固醇是细胞组成的必要成分，并且在细胞增生(即细胞分裂)时必需有足够的量存在。正如本文开始所说，HMG-CoA还原酶的抑制剂lovastatin(mevinolin型)能够抑制平滑肌细胞增生，该实例表明可以通过抑制胆甾醇的生物合成来抑制细胞的增生。
最重要的与过量细胞增生有关的疾病实例是癌症。细胞培养和体内实验都已表明，由HMG-CoA还原酶抑制剂引起的血清胆甾醇量降低或胆甾醇生物合成受阻均可降低肿瘤的生长(Lancet 339，1154-1156)。因此，根据通式Ⅰ所示化合物的胆甾醇生物合成抑制活性，它们可以用来治疗肿瘤。它们可以单独使用，也可以与其它的已知方法联用。
其它值得提出的是与过量的细胞增生有关的皮肤病，如牛皮癣，基细胞癌，鳞状细胞癌，角化病和角质化障碍。此处所说的“牛皮癣”的特点是过量增生性炎症皮肤病，它使皮肤的调节机制发生改变。具体地说，损伤的形成包括表皮增生，皮肤炎症反应和调节分子(如淋巴因子和成炎因子)表达的一级和二级变化。牛皮癣性皮肤的形态学特点是表皮细胞增加的量，表皮增厚，炎症细胞的非正常角质化渗入真皮层，以及多形核白细胞渗入表皮而产生基细胞循环增加。也存在着过量角化和角化不全的细胞。所说的“角化病”、“基细胞癌”、“鳞状细胞癌”和“角质化障碍”等都是过量增生的皮肤病，患这些病时，皮肤细胞的增殖和分化调节机制受到干扰。
通式Ⅰ所示的化合物具有拮抗皮肤过量增生的活性，即是人角化细胞过量增生的抑制剂。因此，这些化合物适用于治疗皮肤过量增生性疾病，如牛皮癣，基细胞瘤，角质化障碍和角化病。为了治疗这些疾病，通式Ⅰ所示的化合物可以口服给药或局部给药，并且它们可以单独使用，或者与已有的活性化合物联合应用。
另外值得提出的实例是过多增生性血管障碍(如狭窄)和由外科原因引起的血管闭塞，如PTCA(经皮转腔冠状血管成形术)或分流手术，这些实例都是由平滑肌细胞增生引起。正如开始所说，这种细胞增生能够被mevinolin型(如lovastatin)的HMG-CoA还原酶抑制剂抑制。因为通式Ⅰ所示化合物对胆甾醇生物合成的抑制效应，它们适用于治疗和防预这些疾病，在这里它们即可以独自应用，也可以与已知的活性化合物(如静脉注射用肝素)联用，最好是口服给药。
通式Ⅰ所示化合物的另外一个可能的用途是预防和治疗胆结石。胆石的形成是由于在胆汁液中胆甾醇的浓度超过了它在胆汁液中的最大溶解度，从而引起胆甾醇以胆石的形式沉淀。纤维素酯(fibrate class)类降血脂剂将导致经胆汁的中性类固醇的分泌增加，并且对胆石形成增加了敏感性。
与此相对照，胆甾醇生物合成抑制剂(如lovastatin或pravastatin)不会增加胆石的形成，但是能够引起胆汁中胆甾醇浓度的下降，因此能够降低所谓的结石生成指数，即一种衡量胆石形成可能性的指标。具体描述参见Gut 31 348-350和Z.Gastroenterol 29，242-245。
更进一步地说，文献Gastroenterology 102 No.4，Pt.2，A 319描述了lovastatin在胆石溶解中的效能，特别是与乌索脱氧胆酸联合应用。因此，根据它们的作用机制，通式Ⅰ所示的化合物在预防和治疗胆结石方面有重要作用。它们自己单独使用，也可以与已有的治疗方法(例如与乌索脱氧胆酸或振动波碎石术)联用，最好是口服给药。
最后，通式Ⅰ所示的化合物适用于治疗由致病的真菌引起的感染，如，白色念珠菌，黑曲霉菌，须疮癣菌，青霉属菌，分支孢子菌属，等等。正如前文所述，真菌生物的甾醇生物合成的终产物不是胆固醇，而是麦角甾醇，它对真菌细胞膜的完整和功能都是必要的。因此，麦角甾醇生物合成的抑制会导致真菌生物生长障碍，并有可能使它们毁灭。
对于真菌病的治疗，通式Ⅰ所示的化合物既可以口服也可局部给药。它们即可以单独使用也可以与已知的抗真菌活性化合物联用，特别是那些在甾醇生物合成的其它阶段起阻断作用的化合物，如角鲨烯环氧物酶抑制剂terbinafine和naftifine，或者羊毛甾醇14α-脱甲基酶的吡咯类抑制剂(如ketoconazole和fluconazole)。
通式Ⅰ所示化合物另外还有可能在饲养家禽中的应用。文献(FASEB Journal 4，A 533，Abstracts 1543)报道了给产蛋鸡喂食HMG-CoA还原酶抑制剂lovastatin可以降低鸡蛋中胆固醇的含量。低胆固醇鸡蛋的生产是有价值的，因为可以在不改变饮食习惯的情况下，通过食用低胆固醇蛋而减少人体摄取胆固醇的量。因为通式Ⅰ所示化合物能抑制胆甾醇的生物合成，所以它们也可以用来喂养家禽而生产低胆固醇蛋，该化合物的给药方法最好是作为食物添加剂。
通式Ⅰ所示化合物的生物活性可由下面的方法确定Ⅰ.测定14C-乙酸酯结合入毛地黄皂苷-沉淀性类固醇的抑制方法人肝细胞瘤细胞(HEP-G2)培养3天后，在无胆甾醇介质中刺激16小时，然后在这刺激状态加入待试化合物(溶解于二甲基亚砜中，终浓度是0.1%)。再加入200μmol/l 2-14C乙酸酯，将该混合物在37℃保温2小时。
分出这些细胞并将甾醇酯水解，萃取完毕后，用毛地黄皂苷沉淀甾醇。结合入毛地黄皂苷-沉淀性甾醇中的14C-乙酸酯的量可通过闪烁计数测得。
在待试物的浓度是10-7mol/l和10-8mol/l时，检查了它们的抑制活性。作为举例，下列通式Ⅰ所示的化合物A至AG在这些试验浓度下的结果如下A＝1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)-亚苄基]哌啶B＝1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(4，5-二氢-6H-噁嗪-2-基)亚苄基]哌啶C＝4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-1-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌啶D＝1-(4-氯-3-甲基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶E＝1-(4-氟苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶F＝1-(5-氯-2-噻吩酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶G＝1-环己烷羰基-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶H＝4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]-1-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌啶I＝1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶K＝1-(4-氯苯甲酰基)-3-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]吡咯烷L＝1-(4-氯苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶
M＝1-(4-氯苯甲酰基)-4-[3-甲基-4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶N＝1-(4-氯苯磺酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶O＝1-(4-氯苯磺酰基)-4-[4-(2-咪唑啉-2-基)-亚苄基]哌啶P＝1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噻唑啉-2-基)-苄基]哌啶Q＝1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(S-5-甲基-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶R＝1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(R-4-甲基-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶S＝1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(5-苯基-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶T＝1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(5-二乙基氨基甲基-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶U＝1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(4-羟甲基-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶V＝4-[4-(S-4-苄基-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-1-(4-氯苯甲酰基)哌啶W＝1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)-α-甲基亚苄基]哌啶X＝1-(5-氯-2-噻吩酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶Y＝1-(4-氰基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)-亚苄基]哌啶Z＝4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-1-(五氟苯甲酰基)哌啶
AA＝1-苯甲酰基-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶AB＝1-(4-叔丁基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶AC＝1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶AD＝1-(4-溴苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶AE＝1-(4-硝基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶AF＝1-(4-氯苯基乙酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶AG＝1-(1-萘基羰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶下表给出了以上化合物抑制14C-乙酸酯结合的百分值
Mol/l 10-710-8A -81 -58B -77 -51C -90 -74D -88 -55E -81 -36F -84 -55G -80 -45H -86 -62I -89 -75K -90 -56L -83 -52M -76 -32N -86 -63O -45 -1P -14 -5Q -89 -44R -88 -57S -24 0T -57 -29U -60 -21V -29 -15W -77 -35X -84 -35Y -74 -51Z -45 -8AA -70 -25AB -18 -6AC -25 -16AD -85 -44AE -71 -22AF -63 -22AG -67 -30
正如上文所说，在文献中偶而也报道2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇环化酶的抑制剂，但是，这些化合物的结构与本发明的通式Ⅰ所示化合物有很大差别。在结构上与通式Ⅰ所示化合物最接近的化合物报道在文献EP0468457 A1。所以，为了进行比较，用上文所描述的测定方法检验了该文献中实例1的抑制活性，发现在浓度为10-5mol/l和10-6mol/l时其抑制值是41%和13%，表明这些化合物明显不及本发明所涉及的通式Ⅰ所示化合物。
Ⅱ.测定在老鼠口服给药后有体内效应2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇环化酶的抑制会引起肝和血浆中2，3-环氧角鲨烯水平的增加。因此，在整个动物中所生成的2，3-环氧角鲨烯的量直接反应出在体内的活性作用。确定方法如下待试化合物悬浮在1.5%的甲基纤维素水溶液中，然后用胃管灌入Wistar雄鼠(体重160-190g)中，给药5小时后，从静脉丛中取出血样。用Bligh和Dyer的方法(Canad.J.Biochem.Physiol.37，912，)。提取血浆，并用前置柱纯化，然后用HPLC分析。用校准物质鉴定并定量所得色谱峰。选用内标物来检验结果的重复性。
检查试验的浓度是0.1和1.0mg/kg。作为举例，下面给出了上文所述的化合物A至M的试验结果在血浆(老鼠)中2，3-环氧角鲨烯的浓度(μg/ml)
mg/kg 0.1 1.0A 0.71 3.75B 0.46 3.14C 0.91 5.90D 0.78 3.35E 0.67 6.09F 0.00 2.00G 0.36 0.31H 1.70 9.15I 3.41 8.41K 0.0 4.14L 0.44 6.46M 0.78 6.53在试验条件下，没有检出对照组动物中含有可测水平的2，3-环氧角鲨烯。
到目前为止，在文献中还没有一种2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇环化酶抑制剂在整个动物中显示出胆甾醇生物合成抑制活性。
Ⅲ.在正常血脂的金仓鼠中的脂降低用不含胆甾醇的仓鼠料随意喂养雄性金仓鼠12天，待试化合物混合在食料中，其浓度是0.01～0.10%。在实验期的最后，用标准的方法测定胆甾醇总量，HDL分数和VLDL LDL分数，作为比较的对照组喂养不含待试化合物的食料。
用这种方法检查了上述化合物A的降血脂活性，结果总结在下面的表中浓度 胆甾醇总量 VLDL LDL HDL0.01% -19.8% -25.0% -12.4%0.03% -26.3% -31.2% -17.5%0.10% -25.8% -36.6% -13.9%
Ⅳ.测定在正常血脂的金仓鼠中的结石生成指数结石生成指数是一个对形成胆石的敏感性的指标，它定义为在现存的胆酸和磷脂浓度下胆甾醇的最大平衡溶解度和实际胆甾醇含量(mol%)的商。它可用Carey和Small的方法测定，参见文献J.Clin.Investig.61 998-1026。结石生成指数越高，形成胆石的可能性越大。测定结石生成指数的方法如下将雄性金仓鼠用不含胆甾醇的食料随意喂养20天，并将待试化合物掺和在食料中，其浓度为0.01～0.1%。在实验期的最后，用标准的方法测定;血清中的胆甾醇总量、HDL分数和VLDL LDL分数，以及胆汁中的胆汁酸，胆甾醇和磷脂。
用本方法对上述化合物A进行了检测，并与对照组相比确定了结石生成指数下降的百分率。结果归纳在下表。
浓度 结石生成指数0.01% -24%0.03% -10%(n.s.)0.1% -28%n.s.＝不确切Ⅴ.细胞增生的抑制在无菌条件下将正常人的表皮角化细胞(NHEK)在角化细胞生长介质(Gibco)中培养，生长的空气环境是湿润的，并含5%CO2。将第三代细胞在密度是12，000细胞/毫升的条件下接种。
24小时后，向培养介质中加入待试物质，再过48小时后测定细胞的数量。将所得结果与对照组比较计算，表示为细胞数目的下降百分率。
用该方法对上文所述的化合物A的增生抑制作用进行了检测，并与Simvastatin进行了比较，实验所用浓度是10-6至10-10mol/l实验结果归纳如下表10-610-710-810-910-10A -72% -73% -70% -48% -16%simvastatin -68% -51% -20% -21% -7%Ⅵ.抑制真菌活性的测定抑制真菌活性由系列稀释试验(微滴定体系)来测得，所用营养介质是Sabouraud肉汤培养基。接种物约是104至105CFU/ml(CFU＝集落形成单位);在26℃保温2-4天。
通过实验就可测得最低抑制浓度，即，不能产生可观察到生长的最低浓度，和能使待试微生物的生长下降(与对照组比较)的最低浓度。
用本方法检测了上面所述的化合物Ⅰ，结果见下表。
MIC 生长下降μg/ml μg/ml白色念珠菌 128 64Candida albicansATCC 10231深红酵母菌 128 32Rhodotorula rubra 49Sacc.carlsbergensis 128 64ATCC 9080黑曲霉菌 >1024 128Asperqillus nigerATCC 16404须疮癣菌 512TrichophytonmentagrophytesATCC 9129点青霉菌 128 64Penicillium notatumCBS 19746化合物A至I在有效剂量内没有显示出毒性，例如，在小鼠服药(口服100mg/kg，每日一次)4天后，化合物A，H和I都没有显示毒性反应。
作为药用，通式Ⅰ所示的化合物可以掺入常规的药用剂形中，按本身已知的方式进行口服，直肠和局部给药。
口服制剂包括，例如，片剂、包衣片剂和胶囊，而(对于直肠给药来说)栓剂较好。对于一个体重是60千克的人来说，每天服用剂量是1～1200mg，但是最好是5～100mg。而且，每天的剂量最好分成1～3份。
如果是局部给药，在该类化合物的给药制剂中每天约含有1～1000mg活性组分，但最好是10～300mg。并且最好将每天的剂量分成1～3份。
局部给药制剂包括凝胶，乳膏，洗液，软膏，粉末，气雾剂，以及其它的一些便于药物应用于皮肤的制剂。在局部给药时，每克制剂中所含活性化合物的量是1～50毫克，但是，最好是5～20毫克。除了应用于皮肤外，本发明的局部给药制剂也可以用来治疗适于局部给药的分泌粘液膜。例如，该局部制剂可以用于口腔粘膜，低结肠，等等。
如果用来饲养家禽生产低胆甾醇蛋，可按照常规方法将通式Ⅰ所示活性化合物掺入适当的食料中喂养动物，即它本身作为一种添加剂。活性化合物在最终食料中的含量一般是0.01～1%，但最好是0.05～0.5%。
活性化合物可以添加入类似的食料中。除了这种活性化合物外，并且通常是常规的维生素/矿物质混合的也除外，根据本发明，产蛋母鸡的食料中可以含有，例如，玉米，大豆粉，食用肉，料用脂肪和豆油。可以将一种上文所述通式Ⅰ所示化合物掺入这种饲料中，作为活性化合物，其浓度是0.01～1%，但是最好是0.05～0.5%。
下面的实例更详细地描述了本发明。所给出的Rf值由现成的薄板(购自E.Merk，Darmstadt)测得，即a)氧化铝 F-254(E型)
b)硅胶 60 F-254制备起始原料的实例实例A4-氰基苄基磷酸二乙酯98克4-(溴甲基)苯基氰和300ml亚磷酸三乙酯在140℃加热至反应引发。然后将混合物在150-160℃的油浴中加热回流2小时，蒸馏除去生成的乙基溴，再将混合物150℃加热1小时，然后真空蒸除亚磷酸三乙酯。冰浴中，用250ml环己烷处理残余物，抽滤出所形成的结晶并用150ml环己烷洗涤。得标题化合物125.6g(理论值的99.2%)，熔点41.5～43℃。
用同样方法制得下列化合物a)3-氰基苄基磷酸二乙酯原料是3-(溴甲基)苯基氰和亚磷酸三乙酯，得到无色油状产物。
b)4-甲氧羰基-3-甲基苄基磷酸二乙酯原料是4-甲氧羰基-3-甲基苄基溴(J.Med.Chem.33，2437-2451)和亚磷酸三乙酯，得到无色油状物。
c)2-氟-4-甲氧羰基苄基磷酸二乙酯原料是2-氟-4-甲氧羰基苄基溴(在四氯化碳中，由3-氟-4-甲基苯甲酸甲酯和溴在过氧化苯甲酰存在下用1000瓦钨灯照射反应得到)和亚磷酸三乙酯，产物是无色油状物。
d)2-溴-4-甲氧羰基苄基磷酸二乙酯原料是2-溴-4-甲氧羰基苄基溴(在四氯化碳中，由3-溴-4-甲基苯甲酸甲酯和溴在过氧化苯甲酰存在下用1000瓦钨灯照射反应得到)和亚磷酸三乙酯，产物是无色油状物。
e)2-甲氧基-4-甲氧羰基苄基磷酸二乙酯原料是2-甲氧基-4-甲基苄基溴(在四氯化碳中，由3-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯和溴在过氧化苯甲酰存在下用1000瓦钨灯照射反应得到)和亚磷酸三乙酯，产物是无色油状物。
实例B1-(4-氰基苯基)乙基磷酸二乙酯向在60ml四氢呋喃中的7.5g 4-氰基苄基磷酸二乙酯，于-50℃和搅拌下，滴加入18.7ml 1.6M的正丁基锂的正己烷溶液，然后将混合物在-40℃搅拌25分钟，于-40℃再向其中滴加入4.7g碘甲烷的四氢呋喃(20ml)溶液。室温搅拌过夜后，将混合物蒸干，残余物用乙酸乙酯处理，并用水洗涤，有机层干燥并蒸干。用硅胶柱层析纯化(石油醚/2-丙醇＝6∶1到2∶1 V/V(体积/体积))，得到标题化合物5.7g，为一无色油状物。
Rf值0.52(硅胶，石油醚/2-丙醇＝3∶1，V/V)。
实例CN-(4-氯苯甲酰基)-4-哌啶酮向80.6g粉末状4-哌啶酮盐酸盐水合物在1升四氢呋喃中的悬浮液中，在搅拌下依次加入87.5g 4-氯苯甲酰氯和276g碳酸钾的水溶液(溶于552ml水中，并冷却至5℃)。混合物再在室温搅拌45分钟。分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，干燥并蒸干，残余物溶于乙酸乙酯，所得溶液用石油醚处理，得到88.6g标题化合物，溶点是61～63℃。
下列化合物可用类似方法制备a)N-(4-氯苯磺酰基)-4-哌啶酮原料是4-哌啶酮盐酸盐水合物和4-氯苯磺酰基氯。熔点158-160℃。
b)N-(4-甲基苯甲酰基)-4-哌啶酮原料是4-甲基苯甲酰氯和4-哌啶酮盐酸盐水合物。无色树脂状。
c)N-(4-二氢肉桂酰)-4-哌啶酮原料是4-二氢肉桂酰氯和4-哌啶酮盐酸盐水合物。无色结晶。
d)N-(4-氯肉桂酰基)-4-哌啶酮原料是4-氯肉桂酰氯和4-哌啶酮盐酸盐水合物，无色树脂状物。
e)N-己酰基-4-哌啶酮原料是己酰氯和4-哌啶酮盐酸盐水合物，无色油状物。
f)N-三甲基乙酰基-4-哌啶酮原料是三甲基乙酰氯和4-哌啶酮盐酸盐水合物，无色结晶。
g)N-环己烷羰基-4-哌啶酮原料是环己烷羰基氯和4-哌啶酮盐酸盐水合物。无色结晶。
实例D1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-氰基亚苄基)哌啶将7.6g 4-氰基苄基磷酸二乙酯的50ml四氢呋喃溶液，在-50℃滴加入二异丙基氨基锂的溶液中(由3.34g二异丙基胺的四氢呋喃(20ml)溶液和19ml 1.6M的正丁基锂的正己烷溶液制备得到)在这温度搅拌20分钟后，向其中滴加入7.13g N-(4-氯苯甲酰基)-4-哌啶酮溶液。将混合物升至室温，搅拌2小时后倒入冰中，并用乙酸乙酯萃取，有机层干燥并蒸干，用乙酸乙酯重结晶后，得到7.6g标题化合物，熔点134-135.5℃。
用类似的方法制得下列化合物a)1-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氰基亚苄基)哌啶原料是3-氰基苄基磷酸二乙酯和N-(4-氯苯甲酰基)-4-哌啶酮，无色泡状物。
b)1-(4-氯苯磺酰基)-4-(4-氰基亚苄基)哌啶原料是4-氰基苄基磷酸二乙酯和N-(4-氯苯磺酰基)-4-哌啶酮。熔点129-130℃。
c)1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-氰基-α-甲基亚苄基)哌啶原料是1-(4-氰基苯基)乙基磷酸二乙酯和N-(4-氯苯甲酰基)-4-哌啶酮熔点134℃。
d)1-苄基-3-(4-氰基亚苄基)哌啶原料是4-氰基苄基磷酸二乙酯和N-苄基-3-哌啶酮。
熔点113℃。
e)1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-甲氧羰基-3-甲基-亚苄基)哌啶原料是4-甲氧羰基-3-甲基苄基磷酸二乙酯和N-(4-氯苯甲酰基)-4-哌啶酮。
熔点142-144℃。
f)1-(4-氯苯甲酰基)-4-(2-氟-4-甲氧羰基亚苄基)哌啶原料是2-氟-4-甲氧羰基苄基磷酸二乙酯和N-(4-氯苯甲酰基)-4-哌啶酮。
熔点110-112℃。
g)4-(2-溴-4-甲氧羰基亚苄基)-1-(4-氯苯甲酰基)哌啶原料是2-溴-4-甲氧羰基苄基磷酸二乙酯和N-(4-氯苯甲酰基)-4-哌啶酮。
熔点140-142℃。
h)1-(4-氯苯甲酰基)-4-(2-甲氧基-4-甲氧羰基亚苄基)哌啶原料是2-甲氧基-4-甲氧羰基苄基磷酸二乙酯和N-(4-氯苯甲酰基)-4-哌啶酮。无色油状物。
实例E1-(4-氯苯甲酰基)-3-(4-氰基亚苄基)哌啶向2.9g 1-苄基-3-(4-氰基亚苄基)哌啶的20ml二氯甲烷溶液中，在0℃滴加入1.8g氯甲酸1-氯乙酯的5ml二氯甲烷溶液，所得混合物在0℃搅拌30分钟。在室温搅拌20分钟后，蒸干，残余物用20ml甲醇处理，并将混合物加热回流30分钟，蒸干反应液，残余物用100ml乙酸乙酯研磨，抽滤，得1.9g 3-(4-氰基亚苄基)哌啶盐酸盐，为一无色粉末。
将该产物和2.1g三乙基胺溶解在15ml二氯甲烷中，然后在室温向其中滴加入1.75g 4-氯苯甲酰氯的5ml二氯甲烷溶液。室温搅拌30分钟后，加入100ml二氯甲烷，混合物用水振摇萃取两次，有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩，残余物用柱层析纯化(硅胶，乙酸乙酯)，得标题化合物1.8g，为一无色结晶，熔点＞210℃。
实例F1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-氰基苄基)哌啶8.4g 1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-氰基亚苄基)哌啶在400ml甲苯中，加入2g钯黑，室温氢化(5巴)15分钟。加入1g钯黑后，混合物再氢化2.5小时，再加入1g催化剂并且混合物再氢化1小时。得到7.9g(理论值的93.3%)标题化合物，为一无色粉末，熔点是137-139℃。
实例G1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基)哌啶盐酸盐向10.8g 1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-氰基亚苄基)哌啶在70ml无水乙醇中的悬浮液中，冰冷下引入40.7g氯化氢。室温搅拌16小时后，浴温30℃蒸发溶剂，残余物再溶于35ml乙醇，再将溶液蒸干。残余物用乙酸乙酯研磨。得到13.2g标题化合物，为一无色粉末。
用类似方法得到下列化合物a)1-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-甲氧基亚氨基亚苄基)哌啶盐酸盐原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氰基亚苄基)哌啶和甲醇，无色树脂状物。
b)1-(4-氯苯磺酰基)-4-(4-甲氧基亚氨基亚苄基)哌啶盐酸盐原料是1-(4-氯苯磺酰基)-4-(4-氰基亚苄基)哌啶和甲醇。无色树脂状物。
c)1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基-α-甲基亚苄基)哌啶盐酸盐原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-氰基-α-甲基亚苄基)哌啶和乙醇。无色泡状物。
d)1-(4-氯苯甲酰基)-3-(4-乙氧基亚氨基亚苄基)哌啶盐酸盐原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-氰基亚苄基)哌啶。无色结晶。
e)1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基苄基)哌啶盐酸盐原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-氰基苄基)哌啶。
熔点236℃。
实例H4-乙氧基亚氨基苄基磷酸二乙酯盐酸盐5.6g 4-氰基苄基磷酸二乙酯和24g氯化氢的35ml无水乙醇溶液，室温搅拌17小时。然后反应液蒸干，残余物再加乙醇溶解并浓缩至干，如经重复一次。得无色结晶，可以不经纯化直接进行下步反应。
实例I4-(2-噁唑啉-2-基)苄基磷酸二乙酯将实例H中所得产物溶于50ml乙醇中，向其中加入1.8g乙醇胺和4.1g三乙胺后，反应液加热回流2小时，然后在50℃蒸发至干，并将残余物溶于100ml乙酸乙酯。该溶液用水洗3次，干燥并蒸发至干，得到4.2g标题化合物，熔点是65℃。
实例K4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-1-三苯甲游基哌啶将6.25ml 1.6M的正丁基锂的己烷溶液在-60℃滴入2.97g 4-(2-噁唑啉-2-基)苄基磷酸二乙酯中，搅拌20分钟后，再在-60℃向其中滴入3.4g N-三苯甲游基-4-哌啶酮(由4-哌啶酮盐酸盐水合物和三苯甲游基氯制备得到)的20ml四氢呋喃溶液。所得混合物在-60℃搅拌25分钟。再将反应液升至室温并在此温度搅拌1.5小时。然后将反应液于搅拌下倒入150ml冰水中，混合物用150ml乙酸乙酯萃取三次，有机层干燥并浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1，V/V)，得1.7g标题化合物，熔点是110-115℃。
用类似的方法制备得到下列化合物a)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-1-三苯甲游基六氢吖庚因原料是4-(2-噁唑啉-2-基)-苄基磷酸二乙酯和1-三苯甲游基六氢吖庚因-4-酮(由六氢吖庚因-4-酮和三苯甲游基氯制备得到)。无色泡状物。
Rf值0.40(硅胶石油醚/乙酸乙酯＝1∶1，V/V)b)1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-(2-噁唑啉-2-基)苄基磷酸二乙酯和N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(由4-哌啶酮盐酸盐水合物和焦碳酸二叔丁酯制备得到)。
熔点74℃。
实例L1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]-哌啶2.4g(7mmol)1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶溶于70ml无水乙醇和20ml乙酸乙酯中，在2.5g钯/碳(10%)存在下室温催化氢化20分钟(氢气压力是50psi)。抽滤除去催去剂，滤液浓缩至干，残作物可以不经纯化直接进行下步反应。
实例M4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶1.0g 4-[4-(2-噁唑啉-2-基)-亚苄基]-1-三苯甲基-哌啶在20ml二氯甲烷中的溶液，在-10℃用2ml三氟乙酸缓慢处理，-10℃搅拌1小时后，反应混合物倒入150ml冰水中并立即用6N氢氧化钠水溶液调PH为11.5。该溶液搅拌10分钟后，用150ml乙醚萃取两次，合并有机层，水洗，干燥并浓缩，残余物用氧化铝柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝40∶1，V/V)。得340mg标题化合物，熔点126℃。
用类似方法制备得到下列化合物a)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]六氢吖庚因原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-1-三苯甲游基六氢吖庚因和三氟乙酸。
熔点46℃开始软化。
b)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶原料是1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶和三氟乙酸。
熔点110℃。
实例N3-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]吡咯烷5.0g N-乙酰基-2-吡咯烷酮和5.17g 4-氰基苯甲醛在50ml四氢呋喃中的溶液，在5℃-10℃被滴加入5.36g氢化钠(保存在油中，含量55%)的50ml四氢呋喃悬浮液中，所得混合物0℃搅拌1小时。加入一些甲醇除去过量的氢化钠，然后将反应混合物倒入冰中并用冰乙酸中和。抽滤出沉淀，并溶于二氯甲烷和甲醇混合物中，干燥并浓缩，残余物用乙醚研磨，抽滤，得到1.4g 3-(4-氰基亚苄基)-2-吡咯烷酮，是一无色粉末，熔点260℃。
该产物1.36g悬浮于30ml甲醇中，在冰冷条件下引入约10g氯化氢，然后混合物室温搅拌20小时，并在室温放置2天，蒸干后，残余物用40ml乙醇溶解，并向其中加入0.68g乙醇胺和1.52g三乙胺，所得混合物加热回流2小时，然后蒸干。残余物用水/乙酸乙酯混合物研磨，然后抽滤出所得沉淀，干燥，得到1.5g 3-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-2-吡咯烷酮，熔点258-262℃。
向该产物0.49g在10ml四氢呋喃中的溶液中，加入152mg氢化锂铝，所得混合物室温搅拌2小时。加入0.3ml水后，再将混合物室温搅拌半小时，抽滤出所得沉淀，得到标题化合物，可以作为溶液直接进行下步反应。
实例O1-(4-氯苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(2-羟基乙氨基羰基)亚苄基]哌啶9.0g 1-(4-氯苯甲酰基)-4-[2-氟-4-甲氧羰基亚苄基)哌啶在150ml甲醇中的溶液中，用4.0g氢氧化钾(84%)的100ml水溶液处理，所得混合物室温搅拌过夜。蒸除甲醇，残余物在冷却条件下与水混合，并用稀盐酸酸化，过滤出所得沉淀，水洗并真空干燥，得到8.6g(理论值的95%)4-(4-羧基-2-氟亚苄基)-1-(4-氯苯甲酰基)哌啶，熔点170-173℃。
将该产物2.0g和0.88g N，N′-羰基二咪唑在50ml二甲苯中的溶液，在60℃加热1小时，然后加入0.32g乙醇胺，混合物在160℃浴温下加热3小时。蒸发溶剂后，残余物与水混合，用二氯甲烷萃取3次，有机层干燥并蒸干，残余物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇＝10∶0.5，V/V)，得到0.4g标题化合物，为一无色油状物。
Rf值0.25(硅胶乙酸乙酯/甲醇＝10∶0.5 V/V)。
下列化合物用类似方法制得a)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-羟基乙氨基羰基)-3-甲基亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-甲氧羰基-3-甲基亚苄基)哌啶和乙醇胺。无色油状物。
Rf值0.2(硅胶乙酸乙酯/石油醚/甲醇＝10∶5∶1，V/V/V)。
起始酯的水解在沸点温度进行。
b)4-[2-溴-4-(2-羟基乙氨基羰基)亚苄基]-1-(4-氯苯甲酰基)哌啶原料是4-(2-溴-4-甲氧羰基亚苄基)-1-(4-氯苯甲酰基)哌啶和乙醇胺。
熔点90-92℃。
c)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-羟基乙氨基羰基)-2-甲氧基亚苄基]哌啶原料是4-(2-甲氧基-4-甲氧基羰基亚苄基)-1-(4-氯苯甲酰基)哌啶和乙醇胺。无色油状物。
最终产物的制备实例实例11-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶将13.2g(0.0315mol) 1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基)哌啶盐酸盐悬浮于59ml无水乙醇中，加入2.64g(0.042mol)乙醇胺和6.5g(0.063mol)三乙胺后，混合物加热回流1.5小时，冰浴冷却后，抽滤出沉淀物，并用乙醇洗涤，得到10.4g(理论值的88.6%)的标题化合物，熔点181-183℃。
1H-NMR谱(200MHz，CDCl3);ppm级信号2.3-2.6(m，4H)，3.3-3.9(m，4H)，4.05(t，2H)，4.4(t，2H)，6.4(s，1H)，7.2(d，2H)，7.4(s，4H)，7.9(d，2H)标题化合物的盐酸盐在冷的乙醇中用盐酸的醚溶液制备得到。它在69-71℃开始软化，并在80-81℃放出气体再次成为固体。
下列化合物用类似方法制备得到a)1-(4-氯苯磺酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)-亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯磺酰基)-4-(4-甲氧基亚氨基亚苄基)哌啶盐酸盐和乙醇胺。
熔点191.5-192.5℃。
b)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(4，5-二氢-6H-噁嗪-2-基)亚苄基]哌啶原料是1-(4-苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基]哌啶盐酸盐和3-氨基丙醇。
熔点159-160℃。
c)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(4，4-二甲基-2-噁唑啉-2-基)-亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基)-哌啶盐酸盐和2-氨基-2-甲基丙醇。
熔点145-146℃。
d)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噻唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基)哌啶盐酸盐和半胱胺。
熔点162-163℃。
e)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(R-5-甲基-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基]哌啶盐酸盐和R-1-氨基-2-丙醇。
熔点104-106℃。
f)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(S-5-甲基-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基)哌啶盐酸盐和S-1-氨基-2-丙醇。
熔点107-108℃。
g)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[3-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-甲氧基亚氨基亚苄基)哌啶盐酸盐和乙醇胺。
熔点90-92℃。
h)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(5，5-二甲基-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基)哌啶盐酸盐和2-羟基-2-甲基丙胺。
熔点145-146℃。
i)1-(4-氯苯磺酰基)-4-[4-(2-咪唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯磺酰基)-4-(4-甲氧基亚氨基亚苄基)哌啶盐酸盐和乙二胺。
熔点222-224℃。
j)1-(4-氯苯磺酰基)-4-[4-(N-甲基-2-咪唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯磺酰基)-4-(4-甲氧基亚氨基亚苄基)哌啶盐酸盐和N-甲基乙二胺。无色泡状物。
Rf值0.24(氧化铝;乙酸乙酯)。
k)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(S-4-甲基-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基)-哌啶盐酸盐和L-丙氨醇。
熔点143℃。
l)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(R-4-甲基-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基)-哌啶盐酸盐和D-丙氨醇。
熔点143℃。
m)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(5-苯基-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基)哌啶盐酸盐和2-氨基-1-苯基乙醇。
熔点147℃。
n)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(5-二乙基氨基甲基-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基)哌啶盐酸盐和1-氨基-3-二乙氨基-2-丙醇。
熔点91℃。
o)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(4-羟基甲基-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基)哌啶盐酸盐和DL-丝氨醇。
熔点137℃。
p)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)-α-甲基-亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基-α-甲基亚苄基)哌啶盐酸盐和乙醇胺。
熔点192℃。
q)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(R-4-苯基-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基)哌啶和R-2-氨基-2-苯基乙醇。
熔点130℃。
r)4-[4-(R-4-苄基-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-1-(4-氯苯甲酰基)哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基)哌啶和R-2-氨基-3-苯基-1-丙醇。
熔点142℃。
s)4-[4-(S-4-苄基-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-1-(4-氯苯甲酰基)哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基)哌啶和S-2-氨基-3-苯基-1-丙醇。
熔点142-143℃。
t)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(4-(4-氯苄基)-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基)-哌啶和4-氯苯基-丙氨醇。
熔点127℃。
u)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(4-((2-甲硫基乙基))-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基)哌啶和L-甲硫氨醇。
熔点95-96℃。
v)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(4-((1-甲基-S-丙醇))-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基)哌啶和S-异亮氨醇。
熔点101℃。
w)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-咪唑啉-2-基)苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基)哌啶盐酸盐和乙二胺。
熔点155-157℃。
x)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(S-4-甲基-2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基苄基)哌啶盐酸盐和L-丙氨醇。
熔点92-95℃。
y)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(N-甲基-2-咪唑啉-2-基)苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基苄基)哌啶盐酸盐和N-甲基乙二胺。
熔点163-167℃。
z)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(S-5-甲基-2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基)哌啶盐酸盐和S-1-氨基-2-丙醇。
熔点98-100℃。
aa)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(R-5-甲基-2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基苄基)哌啶盐酸盐和R-1-氨基-2-丙醇。
熔点99-101℃。
ab)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噻唑啉-2-基)苄基]-哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基苄基)哌啶盐酸盐和半胱胺。
熔点106-108℃。
ac)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(4，5-二氢-6H-噁嗪-2-基)苄基]哌啶原料1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基苄基)哌啶盐酸盐和3-氨基丙醇。
熔点106-108℃。
ad)1-(4-氯苯甲酰基)-3-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-3-(4-乙氧基亚氨基亚芳基)哌啶盐酸盐和乙醇胺。
熔点151℃。
实例21-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶向6g(0.02mol)4-(2-噁唑啉-2-基)苄基磷酸二乙酯在80ml四氢呋喃中的溶液中，在-50℃滴加入12.5ml(0.021mol)1.6M的正丁基锂的正己烷溶液。所得深红色溶液在-55℃搅拌25分钟，然后滴加入4.7g(0.02mol)N-(4-氯苯甲酰基)-4-哌啶酮的20ml四氢呋喃溶液。反应混合物在室温搅拌5小时，然后在搅拌下倒入300ml水中，再20分钟后，抽滤出所得沉淀，并用乙醇重结晶，得到3.2g(理论值的42%)标题化合物(与上文实例1中的产物相同)。
下列化合物按照类似的方法制备得到a)1-(4-甲基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基哌啶原料是4-(2-噁唑啉-2-基)苄基磷酸二乙酯和N-(4-甲基苯甲酰基)-4-哌啶酮。
熔点169-171℃。
b)1-(二氢肉桂酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-(2-噁唑啉-2-基)苄基磷酸二乙酯和N-二氢肉桂酰基-4-哌啶酮。
熔点98-100℃。
c)1-(4-氯肉桂酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-(2-噁唑啉-2-基)苄基磷酸二乙酯和N-(4-氯肉桂酰基)-4-哌啶酮。
Rf值0.86(氧化铝;乙酸乙酯)。
d)1-己酰基-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-(2-噁唑啉-2-基)苄基磷酸二乙酯和N-己酰基-4-哌啶酮。
熔点98-100℃。
e)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-1-三甲基乙酰基哌啶原料是4-(2-噁唑啉-2-基)苄基磷酸二乙酯和N-三甲基乙酰基-4-哌啶酮。
熔点163-165℃。
f)1-环己烷羰基-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-(2-噁唑啉-2-基)苄基磷酸二乙酯和N-环己烷羰基-4-哌啶酮。
熔点163-164℃。
实例34-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-1-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌啶120mg(0.5mmol)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和75mg(0.75mmol)三乙胺的3ml乙酸乙酯溶液和2ml二氯甲烷的溶液，冷却至-5至-10℃，并向该溶液中加入104.3mg(0.5mmol)4-三氟甲基苯甲酰氯。所得混合物室温搅拌1.5小时，用乙酸乙酯稀释，依次用水、2N氢氧化钠溶液和饱和食盐水洗涤，干燥并浓缩，得到115mg(理论值的56%)标题化合物，熔点142℃。
1H-NMR 谱(200MHz，CDCl3);ppm级信号2.3-2.7(m，4H)，3.3-3.5(m，2H)，3.7-3.9(m，2H)，4.05(t，3H)，4.4(t，3H)，6.4(s，1H)，7.2(d，2H)，7.55(d，2H)，7.7(d，2H)，7.9(d，2H)。
下列化合物按照类似方法制备得到a)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-硬脂酰-哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和硬脂酰氯。
熔点72℃。
b)1-环丙基羰基-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和环丙烷羰基氯。
熔点117℃。
c)1-[4-氯-3-甲基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和4-氯-3-甲基苯甲酰氯。
熔点145℃。
d)1-(3，4-二氯苯基乙酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和3，4-二氯苯基乙酰氯。
熔点132℃。
e)1-(4-氟苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和4-氟苯甲酰氯。
熔点146℃。
f)1-(5-氯-2-噻吩酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和5-氯噻吩羰基氯。
熔点145℃。
g)1-(2-萘基乙酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和2-萘乙酰氯。
熔点133℃。
h)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]六氢吖庚因原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]六氢吖庚因和4-氯苯甲酰氯。粘性油状物。
Rf值0.42(氧化铝;石油醚/乙酸乙酯＝1∶1，V/V)。
i)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶和4-氯苯甲酰氯。
熔点140℃。
j)1-(1-萘基羰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和1-萘羰基氯。
熔点146-149℃。
k)1-(3，4-二氟苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和3，4-二氟苯甲酰氯。
熔点133-135℃。
l)1-(3，5-双-三氟甲基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和3，5-双-三氟甲基苯甲酰氯。
熔点137℃。
m)1-(4-氰基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和4-氰基苯甲酰氯。
熔点166℃。
n)1-(2-萘基羰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和2-萘羰基氯熔点167℃。
o)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-1-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和2-三氟甲基苯甲酰基氯。
熔点128℃。
p)1-(3，4-二氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和3，4-二氯苯甲酰氯熔点159℃。
q)1-(4-氟-1-萘基羰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和4-氟萘羰基氯熔点先是132℃，中间固化后157℃。
r)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-1-(五氟苯甲酰基)哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和五氟苯甲酰基氯熔点212℃。
s)1-苯甲酰基-4-[4-(噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和苯甲酰氯。
熔点136℃。
t)1-(4-甲基磺酰基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和4-甲基磺酰基苯甲酰氯。
熔点191℃。
u)1-(4-叔丁基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和4-叔丁基苯甲酰氯。
熔点193℃。
v)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-1-(3-三氟甲基苯甲酰基)哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和3-三氟甲基苯甲酰氯。
熔点99℃。
w)1-(3-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和3-氯苯甲酰氯。
熔点116℃。
x)1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和4-甲氧基苯甲酰氯。
熔点153℃。
y)1-(2，5-二氟苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和2，5-二氟苯甲酰氯。
熔点137℃。
z)1-(4-溴苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和4-溴苯甲酰氯。熔点199℃。
aa)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-1-(1，2，3，4-四氢-2-萘基羰基)哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和1，2，3，4-四氢-2-萘羰基氯。
熔点151℃。
ab)1-(4-硝基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和4-硝基苯甲酰氯。
熔点192℃。
ac)1-(4-氯苯基乙酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和4-氯苯基乙酰氯。
熔点107℃。
ad)1-苯甲酰基-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶和苯甲酰氯。
熔点78-80℃。
ae)1-(2-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶和2-氯苯甲酰氯。
熔点105-108℃。
af)1-(3-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]-哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶和3-氯苯甲酰氯。树脂状物。
Rf值0.6(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝10∶2，V/V)。
ag)1-(4-氟苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶和4-氟苯甲酰氯。
熔点111-113℃。
ah)1-(4-叔丁基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶。
原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶和4-叔丁基苯甲酰氯。树脂状物。
Rf值0.3(硅胶，乙酸乙酯)ai)1-(4-联苯基羰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)-苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)-苄基]哌啶和4-联苯基羰基氯。
熔点158-160℃。
aj)1-(2-萘基羰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶和2-萘羰基氯。
熔点100-105℃。
ak)1-(1-萘基羰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶和1-萘羰基氯。
熔点70-73℃。
al)1-(4-氯苯基磺酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶和4-氯苯基磺酰氯。
熔点155-157℃。
am)1-(4-甲基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]-哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶和4-甲基苯甲酰氯。
熔点143-145℃。
an)4-(2-氰基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶和4-氰基苯甲酰氯。
熔点148-145℃。
ao)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]-1-(4-吡啶酰基)哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶和异烟酰氯。
熔点148-150℃。
ap)1-(4-氯苯甲酰基)-3-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]吡咯烷原料是3-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]吡咯烷和4-氯苯甲酰氯。
Rf值0.36(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝24∶1，V/V)。
实例44-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-1-(4-戊酰基)哌啶向200mg(2mmol)4-戊酸在2ml四氢呋喃中的溶液中，室温条件下加入356mg(2.2mmol)N，N′-羰基二咪唑的3ml四氢呋喃溶液。所得混合物40℃搅拌1小时。然后加入363mg(1.5mmol)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶，混合物在40℃搅拌2小时，蒸干反应液，残余物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯)，得到320mg(理论值的66%)标题化合物，熔点118℃。
1H NMR 谱(200MHz，CDCl3)，ppm级信号2.0(s，1H)，2.3-2.7(m，8H)，3.4-3.8(m，4H)，4.05(t，2H)，4.4(t，2H)，6.4(s，1H)，7.2(d，2H)，2.9(d，2H)。
下列化合物用类似方法得到a)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-1-(4-苯基-3-丁烯酰基)哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶，4-苯基-3-丁烯酸和N，N′-羰基二咪唑。
熔点139℃。
实例54-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]-1-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌啶
441mg(1mmol)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-1-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌啶，在0.5g钯/碳(10%)存在下，于10ml无水乙醇和2.5ml乙酸乙酯中，氢化(室温，氢气压力50psi)30分钟。然后抽滤除去催化剂，50℃浴温下减压蒸干滤液，残余物用柱层析纯化(硅胶;乙酸乙酯)。得200mg(理论值的48%)标题化合物，熔点115℃。
1H-NMR 谱(200MHz，CDCl3);ppm级信号1.0-1.4(m，2H)，1.6-1.9(m，3H)，2.6(d，2H)，2.7-3.1(m，2H)，3.6(m，1H)，4.05(t，2H)，4.4(t，2H)，4.7(m，1H)，7.15(d，2H)，7.5(d，2H)，7.65(d，2H)，7.85(d，2H)。
下列化合物按照类似方法制备得到。
a)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(R-4-甲基-2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(R-4-甲基-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶。无色树脂状物。
Rf值0.37(硅胶;乙酸乙酯)b)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶。
熔点136-138℃。
c)1-(4-氯苯甲酰基)-3-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-3-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶。无色树脂状物。
Rf值0.5(硅胶;乙酸乙酯)
实例61-(4-氯苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基)]哌啶0.4g(0.95mmol)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(2-羟乙基氨基羰基)亚苄基]哌啶 在20ml四氢呋喃中的溶液，在沸点温度和45分钟内，用0.3g(1.1mmol) N-(三乙基氨基磺酰基)氨基甲酸甲酯(Burgess试剂)分批处理，混合物再加热2小时并蒸干，残余物与水混合并用二氯甲烷萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥并蒸干，残余物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝10∶4，V/V)，得0.105g(理论值的26%)标题化合物，熔点158-160℃。
1H-NMR谱(200MHz，DMSO-d6);ppm级信号2.4(m，4H)，3.4-3.7(m，4H)，3.95(t，2H)，4.4(t，2H)，6.38(s，1H)，7.3-7.7(m，7H)。
下列化合物按照类们方法制备a)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[3-甲基-4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-羟乙基氨基羰基)-3-甲基亚苄基]哌啶和Burgess试剂。
熔点88-89℃。
b)4-[2-溴-4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-1-(4-氯苯甲酰基)哌啶原料是4-[2-溴-4-(2-羟乙基氨基羰基)亚苄基]-1-(4-氯苯甲酰基)哌啶和Burgess试剂。
熔点185-187℃c)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[2-甲氧基-4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是1-[4-氯苯甲酰基]-4-[4-(2-羟乙基氨基羰基)-2-甲氧基亚苄基]哌啶和Burgess试剂。
熔点150-152℃下面通过一些实例描述了药物组合物的制备方法实例Ⅰ含有5mg 1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基亚苄基]哌啶的片剂组成每片含有活性化合物 5.0mg乳糖 148.0mg马铃薯淀粉 65.0mg硬脂酸镁 2.0mg220.0mg制备过程用马铃薯淀粉在加热条件下做成10%浓度的胶浆，然后该胶浆与活性化合物、乳糖和剩余的淀粉混合，并过筛(1.5mm 孔宽)成粒，所得颗粒在45℃干燥，再次过上述网筛，与硬脂酸镁混合后压成药片。
药片重220mg
冲模直径9mm实例Ⅱ含5mg1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶的包衣药片按照已知的方法将实例Ⅰ中制得的药片用主要成分是糖和滑石的外膜包裹起来，并将制得的包衣药片用蜂蜡上光。
包衣药片重300mg实例Ⅲ含有5mg 1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶的栓剂组成每一个栓剂包含活性化合物 5.0mg栓剂材料(如Witepsol W 45) 1695.0mg1700.0mg制备过程将精细研磨的活性物质悬浮于熔溶的栓剂材料(已冷却至40℃)中，在37℃时将该材料倾倒入略微预冷的栓剂模子中。
栓剂重1.7g实例Ⅳ含有5mg N-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基)]哌啶的胶囊组成每个胶囊包含活性物质 5.0mg乳糖 82.0mg淀粉 82.0mg硬脂酸镁 1.0mg170.0mg制备过程将所得粉状混合物充分混合并用胶囊填充机填入3号硬质明胶胶囊中，随后检查最终重量。
实例Ⅴ含有5mg 1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶的药片组成每个药片含有活性化合物 5.0mg乳糖 148.0mg马铃薯淀粉 65.0mg硬脂酸镁 2.0mg220.0mg制备过程用马铃薯淀粉加热做成10%浓度的胶浆，该胶浆与活性化合物、乳糖和剩余的马铃薯淀粉混合，并经过孔宽是1.5mm的网筛颗粒化。所得颗粒在45℃干燥，再次过上述网筛，并与硬脂酸镁混合压成药片。
药片重 220mg冲模直径 9mm实例Ⅵ用于局部给药的含有1g 1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶乳剂通式Ⅰ所示化合物用于局部给药的制剂可以具有下列成分1.活性化合物 1.0g2.十八烷醇 4.0g3.十六烷醇 4.0g4.矿物油 3.0g5.多乙氧基醚60 4.5g6.脱水山梨醇硬脂酸酯 4.5g7.丙二醇 10.0g8.羟苯甲酸甲酯 0.18g9.羟苯甲酸丙酯 0.02g10.水 适量至100.00g将组成成分2-6加热至80℃使所有成分熔化，然后将成分1溶于油相。成分7和10加热至90℃，并将成分8和9溶解在所得的水相中。然后将水相倒入油相中并快速搅拌以便得到乳化液。然后将混合物慢慢冷至50℃以使乳液固化。将制剂继续搅拌冷却至室温。
下面的实例描述了制备产蛋鸡饲料的方法实例Ⅶ含有活性化合物 1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)-亚苄基]-哌啶的产蛋鸡饲料玉米 633g/kg大豆粉 260g/kg食用肉 40g/kg饲料脂肪 25g/kg大豆油 17g/kg磷酸氢二钙 12g/kg碳酸钙 6g/kg维生素/矿物质混合物 5g/kg活性化合物 2g/kg按照所列出的量将这些成分充分混合后，就制得1kg饲料。
权利要求
1.通式Ⅰ的亚芳基-1-氮杂环烷烃和芳烷基-1-氮杂环烷烃及其对映体、非对映体和盐，其中
n代表整数0或1m代表整数1或2p代表整数0或1A代表单键，直链或支链的C1-17亚烷基，C2-17亚烯基或C2-4亚炔基；W1和W2都是氢原子或者一起代表碳-碳键；X代表羰基或磺酰基；Y代表氧或硫原子或者是＞NR11基；R1至R6分别是氢原子，或者R1至R6中的一、二或三个基团是相同或不同的，代表直链或支链C1-4烷基，并且该烷基可以被羟基，烷氧基，烷硫基或二烷基氨基取代，或者被苯基(可以选择性地被卤素原子或烷基取代)取代，或者代表烷氧羰基，并且剩余的R1至R6中的基团都是氢原子，其中R1，R3和R5基团中的一、二或者全部三个基团也可以是苯基，并且该苯基可以选择性地被一个烷基或卤原子取代；R7代表氢或卤素原子，或者烷基或烷氧基，R8和R9为互不相关，各自是氢原子或烷基；R10是氢原子，C3-6环烷基，或选择性地被一个卤素原子，支链或直链的C1-4烷基，或三氟甲基，烷氧基，氰基，硝基，烷基磺酰基或苯基取代的苯基，或者R10代表被下面基团取代的苯基二个三氟甲基，二至五个卤素原子或者一个卤素原子和一个烷基，或者R10代表萘基或四氢萘基(可以选择性地被氟原子取代)，或者R10代表吡啶基或噻吩基(可以选择性地被一个卤原子或烷基取代)；R11代表氢原子或烷基；其中，如果X是磺酰基并且R10是氢原子，那么A不能是单键，并且在这里，除非另加说明，上述的烷基、烷氧基、烷硫基和烷基磺酰基都可以含有1～3个碳原子，并且上述的各卤素原子可以是氟，氯或溴原子。
2.权利要求1的通式Ⅰa的亚芳基-1-氮杂环烷烃和芳烷基-1-氮杂环烷烃及其对映体、非对映体和盐，其中
n代表整数0或1;m代表整数1或2;p代表整数0或1;A代表单键，直链或支链的C1-17亚烷基，C2-4亚烯基，或C2-4亚炔基;W1和W2都是氢原子或者一起代表碳-碳键;X代表羰基或磺酰基;Y代表氧或硫原子或者是＞NR11基团;R1至R4都是氢原子或者其中的一个或二个基团互不相关地是直链或支链C1-4烷基，该基团可以被羟基、烷硫基或二烷基氨基或苯基(它本身也可任选地被卤原子取代)取代，或者是苯基，并且R1至R4中剩余的基团都代表氢原子;R5和R6，可以相同或不同，代表氢原子或甲基;R7代表氢或卤原子，或者是烷基或烷氧基;R8代表氢原子或烷基;R9代表氢原子;R10代表氢原子，C3-6环烷基，苯基(可任选地被一个或两个卤原子，一个直链或支链C1-4烷基，或者一个三氟甲基，甲氧基，氰基，硝基，甲磺酰基或苯基取代)，或者R10代表被两个三氟甲基或被一个卤原子和一个甲基取代的苯基，或者R10代表被三至五个氟原子取代的苯基，或者R10代表萘基(可任选地被氟原子取代)，或者R10代表四氢萘基或吡啶基，或噻吩基(可任选地被卤原子取代);R11代表氢原子和烷基;其中，如果X代表磺酰基并且R10代表氢原子，那么A不能是单键，并且在这里，除非特别说明，上述各烷基可以含有1-3个碳原子，并且上述的各卤素原子可以是氟、氯或溴原子。
3.权利要求2的通式Ⅰa的亚芳基-1-氮杂环烷烃和芳烷基-1-氮杂环烷烃及其对映体、非对映体和盐，其中n代表整数0或1;m代表整数1或2;p代表整数0或1;A代表单键，直链或支链的C1-17亚烷基，C2-4亚烯基;W1和W2都是氢原子或者一起代表碳-碳键;X代表羰基或磺酰基;Y代表氧原子或＞NR11基;R1至R4都是氢原子，或者R1至R4中的一个或两个基团互不相关地代表直链或支链的C1-4烷基，并且剩余的R1至R4中的基团都是氢原子;R5和R6，可以相同或不同，代表氢原子或甲基;R7代表氢或卤素原子，或甲基或甲氧基;R8代表氢原子或甲基;R9代表氢原子;R10代表氢原子，C3-6环烷基，苯基(可任选地被一个或两个卤原子，或者五个氟原子，或一个烷基，或者1至2个三氟甲基，或者被一个卤素原子和一个烷基取代)，或者R10代表1-萘基(可任选地在4位被氟原子取代)，或者R10代表2-萘基，1，2，3，4-四氢-2-萘基，吡啶基或4-联苯基或噻吩基(可任选地被卤素原子取代);R11代表氢原子或甲基;其中，如果X代表磺酰基并且R10代表氢原子，那么A不能是单键，并且在这里，除非特别说明，上述各烷基部分可以含有1至3个碳原子，并且上面所提到的各卤素原子可以是氟或氯原子。
4.权利要求2的通式Ⅰa的亚芳基-1-氮杂环烷烃和芳烷基-1-氮杂环烷烃及其盐，其中n代表整数0或1;m代表整数1;p代表整数0或1;A代表单键;W1和W2都是氢原子或者一起代表碳-碳键;X代表羰基;Y代表氧原子;R1至R6都代表氢原子;R7代表氢或卤素原子或甲基;R8和R9都代表氢原子;R10代表在4位被一个氟，氯或溴原子或被三氟甲基取代的苯基，或者R10代表4-氯-3-甲基苯基，5-氯-2-噻吩基或环己基。
5.权利要求1的通式Ⅰ的下列化合物及其盐(1)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶(2)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(4，5-二氢-6H-噁嗪-2-基)亚苄基]哌啶(3)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-1-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌啶(4)1-(4-氯-3-甲基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶(5)1-(4-氟苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶(6)1-(5-氯-2-噻吩基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶(7)1-环己烷羰基-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶(8)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]-1-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌啶(9)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶(10)1-(4-氯苯甲酰基)-3-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌咯烷(11)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶(12)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[3-甲基-4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶。
6.至少一种权利要求1至5的化合物与无机酸或有机酸形成的生理上可接受的盐。
7.药物制剂，含有至少一种权利要求1至5的化合物或权利要求6的生理上可接受的盐，及任选地含有一种或多种惰性赋形剂和/或稀释剂。
8.权利要求1～6中至少一项的化合物的应用，以制备药物制剂，该制剂用于抑制胆甾醇的生物合成、治疗和预防高血脂、治疗与细胞过量增生有关的疾病、预防和治疗胆结石疾病，或者治疗真菌感染。
9.权利要求1～6中至少一项的化合物的应用，以制备产蛋母鸡饲料，生产低胆甾醇蛋。
10.制备权利要求7的药物制剂的方法，其特征在于，用非化学方法将权利要求1～6中至少一项的化合物结合入一种或多种惰性赋形剂和/或稀释剂中。
11.权利要求1～6中至少一项的化合物的制备方法，其特征在于，a)通式Ⅱ所示化合物
(其中m、P、A、W1、W2、X和R7至R10的定义与权利要求1至5相同，R12代表C1-10烷基)与通式Ⅲ所示化合物反应
(其中n、Y和R1至R6的定义与权利要求1至5相同)，或者b)为制备通式Ⅰ所示的化合物，其中n、m、P、A、X、Y和R1至R10的定义与权利要求1至5相同，W1和W2一起代表一个碳-碳键;通式Ⅳ所示化合物
(其中n、Y和R1至R8的定义与权利要求1至5相同，并且R13代表C1-10烷基)与通式Ⅴ所示化合物反应
其中m、P、A、X、R9和R10的定义与权利要求1至5相同，或者c)通式Ⅵ所示化合物
(其中n、m、P、W1、W2、Y和R1至R9的定义与权利要求1至5相同)与通式Ⅶ所示化合物反应其中A、X和R10的定义与权利要求1至5相同，Z1代表活性离去基，或者，d)为制备通式Ⅰ的化合物(其中n、m、P、X和R7至R9的定义与权利要求1至5相同，A代表一个单键或一个直链或支链的C1-17亚烷基，W1和W2都代表氢原子，Y代表氧原子或＞NR11基，其中R11的定义与权利要求1至5相同，R1至R6(除了不能是被烷硫基取代的直链或支链C1-4烷基外)的定义与权利要求1至5相同，R10(除了不能是选择性地被卤素原子取代的噻吩基外)的定义与权利要求1至5相同，同时，如果X代表磺酰基，并且R10代表氢原子，那么A不能是单键)氢化通式Ⅰ′所示化合物
(其中n、m、P、X和R7至R9的定义与权利要求1至5相同，A′代表单键或直链或支链C1-17亚烷基，W1′和W2′一起代表碳-碳键，Y′代表氧原子或＞NR11基，其中R11的定义与权利要求1至5相同，R1至R6的定义与权利要求1至5相同，但是被一个烷硫基取代的直链或支链C1-4烷基除外，R10的定义与权利要求1至5相同，但是任选地被卤素原子取代的噻吩基除外，同时，如果X代表磺酰基并且R10代表氢原子，那么A不能是单键)，或e)为制备通式Ⅰ(其中n、m、P、A、X、W1、W2和R1至R10定义与权利要求1至5相同，Y代表氧原子)所示的化合物环化通式Ⅷ所示化合物
(其中n、m、P、A、X、W1、W2和R1至R10的定义与权利要求1至5相同)，并且在必要时，通式Ⅳ所示化合物中可能有的羟基，在反应b)进行之前要用适当的保护基保护起来，并且，在反应完成以后脱除该保护基，和/或如果条件合适，可以在进行反应c)时用两当量的通式Ⅶ所示化合物将通式Ⅵ中的羟基转化为对应的酯，然后再将该酯水解，或者将由此得到的通式Ⅰ的化合物用一种无机酸或有机酸转化为它的盐。
全文摘要
本发明涉及通式I所示的亚芳基-1-氮杂环烷烃和芳烷基-1-氮杂环烷烃(其中n、m、p、A、W
文档编号C07D417/10GK1090849SQ9311915
公开日1994年8月17日 申请日期1993年10月22日 优先权日1992年10月22日
发明者荣兰德·迈尔, 彼德·穆勒, 埃伯哈德·沃敦, 鲁道夫·赫纳斯, 迈克尔·马克, 伯哈德·埃斯尔, 瑞夫-迈克尔·布德金斯基, 格哈德·哈勒梅亚 申请人:卡尔·托马博士公司
技术领域：
本发明涉及亚芳基-1-氮杂环烷烃和芳烷基-1-氮杂环烷烃，它们与可在体内应用的有机酸或无机酸形成的盐，这些化合物的制备过程，以及含有它们的药物制剂。
根据本发明，这些化合物是胆甾醇生物合成的抑制剂，特别是2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇环化酶的抑制剂，该酶是胆甾醇生物合成的关键性酶。本发明所涉及的化合物适合于治疗和预防高血脂，血胆固醇过多和动脉粥样硬化。还有可能用来治疗过量增生的皮肤和血管障碍，肿瘤，胆结石和真菌病等。
能够阻断胆甾醇生物合成的化合物在许多综合症的治疗中是非常重要的。特别值得提出的是血胆甾醇过多和高血脂是动脉粥样硬化的血管变化和它们的后发病(如冠心病，大脑局部缺血，间歇性跛行和坏疽)形成的危险因素。
血清胆甾醇水平过高是形成动脉粥样硬化血管变化的一个主要危险因素，其重要性已普遍得到承认。广泛的临床研究表明，降低血清中胆甾醇的水平能够减少患有冠心病的危险(Current Opinion in Lipidology 2(4)，234)。因为体内最大部分的胆甾醇是自身合成的，只有一小部分从食物中吸收，所以，抑制胆甾醇的生物合成代表了一个特别诱人的途径去降低胆甾醇的水平。
另外，胆甾醇生物合成抑制剂还有可能用于治疗过量增生的皮肤和血管障碍，肿瘤，治疗和防预胆结石和在真菌病中的应用。与之相关，在后面的情况下，在真菌微生物中阻断麦角甾醇的生物合成的过程，在很大程度上类似于在哺乳动物细胞中阻断胆甾醇的生物合成。
胆甾醇和麦角甾醇进行生物合成时，从乙酸开始经过相当多的反应步骤。这种多步合成过程提供了许多阻断的可能性，下面给出的例子是其中的一部分β-内酯和β-内酰胺具有潜在的抗血胆甾醇过多作用，它们抑制酶3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)合成酶，这些已有文献报道(参见J.Antibiotics 40，1356，US-A-4751237，EP-A-0462667和US-A-4983597)。
酶HMG-CoA还原酶的抑制剂是麦文诺林(mevinolin)型的3，5-二羟基羧酸及其δ-内酯，其代表物拉伍斯坦丁(lovastatin)，新伍斯坦丁(simvastatin)和扑拉伍斯坦丁(pravastatin)已用来治疗血胆甾醇过多。这些化合物有可能进一步用来治疗真菌感染(US-A-4375475，EP-A-0113881，US-A-5106992)，皮肤病(EP-A-0369263)和胆结石及肿瘤(US-A-5106992;Lancet 339，1154-1156)。文献Cardiovasc Drugs Ther.5，Suppl.3，354描述了拉伍斯坦丁(lovastatin)可用来抑制平滑肌细胞增生。
一些角鲨烯合成酶抑制剂[如类异戊二烯-(氧膦基甲基)膦酸酯]适用于治疗血胆甾醇过多、胆结石和肿瘤并描述于EP-A-0409181和J.Med.Chem.Chemistry 34，1912，并且文献已描述了胆甾醇降低和抗真菌的丝果乐斯坦丁(squalestatins)(J.Antiboitics 45，639-647and J.Biol.Chemistry 267，11705-11708。
烯丙胺类化合物(如桂萘甲胺和它必萘芬(terbinafine))是已知的角鲨烯环氧酶抑制剂，已发现它们可以用作抗真菌感染的治疗剂，同样烯丙胺NB-598具有抗血胆固醇过少作用(J.Biol.Chemistry 265，18075-18078，)，氟代角鲨烯衍生物具有血胆甾醇过多作用(US-A-5011859)。另外，哌啶类和氮杂萘烷类具有潜在的血胆甾醇过少和/或抗真菌活性，其作用机制非常明确地被弄明并且角鲨烯环氧酶和/或2，3-环氧角鲨烯羊毛甾醇环化酶抑制剂，具体描述参见文献(EP-A-0420116，EP-A-0468434，US-A-5084461和EP-A-0468457)。
2，3-环氧角鲨烯羊毛甾醇环化酶抑制剂的例子有，二苯基衍生物(EP-A-0464465)，氨基烷氧基苯衍生物(EP-A-0410359)和哌啶衍生物(J.Org.Chem.57，2794-2803)，它们具有抗真菌活性。另外，该酶在哺乳动物细胞中被萘烷，氮杂萘烷和1，2-二氢化茚衍生物抑制(WO 80/08450，J.Biol.Chemistry 254 11258-11263，Biochem，Pharmacology 37，1955-1964和JP64/003114)，该酶也可以被2-氮杂-2，3-二氢角鲨烯和2，3-环亚胺角鲨烯(Biochem.Pharmacology 34，2765-2777)，类角鲨烯(squalenoid)环氧化物乙烯醚(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1988，461)和29-亚甲基-2，3-环氧角鲨烯(J.Amer.Chem.Soc.113，9673-9674)等抑制。
最后，作为羊毛甾醇-14α-脱甲基酶的抑制剂，也能够提到具有抗高血脂作用的类固醇衍生物，并且它们同时影响酶HMG-CoA环原酶(US-A-504 1432，J.Biol.Chemistry 266，20070-20078，US-A-5034548)。另外，该酶被吡咯类抗真菌剂(如N-取代咪唑和三唑等)抑制。这类药物包括，例如，市售的抗真菌剂酮哌噁咪唑和氟哌噁咪唑。
下面通式Ⅰ所示的化合物是新型化合物。已经惊奇地发现它们是很有效的2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇环化酶的抑制剂(国际分类EC5.4.99.7)。
2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇环化酶在胆甾醇和麦角甾醇生物合成过程中催化一个关键的步骤，即2，3-环氧角鲨烯向羊毛甾醇的转化，后者是在这一生物合成链式反应中第一个具有类固醇结构的化合物，与较早的生物合成步骤(如，HMG-CoA合成酶和HMG-CoA环原酶)的抑制剂相比，该酶的抑制剂期望有较高选择性的优点，因为早期生物合成步骤的抑制导致甲瓦龙酸生物合成的下降，并且产生对甲瓦龙酸依赖性物质多萜醇，辅酶Q，和异戊烯基-t-RNA不利影响的结果(cf.J.Biol.Chemistry 265，18075-18078)。
如果是在2，3-环氧角鲨烯转化为羊毛甾醇以后再抑制生物合成步骤，将产生具有类固醇结构的中间产物在体内积聚的危险，并引发综合的毒性效应。例如，崔帕雷诺(triparanol)是链甾醇还原酶抑制剂，说明了这一现象。它因为产生白内障，干皮病和脱发等副作用而不得不退出市场(引自J.Biol.Chemistry 265，18075-18078)。
正象开始已提到的那样，在文献中偶而也有关于2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇环化酶的抑制剂的报道。但是，这些化合物的结构完全不同于本发明所述的化合物结构(下面所述的通式Ⅰ)。
本发明给出了一批抗血胆甾醇过多的物质，它们适用于治疗和预防动脉粥样硬化，并且与已知的活性化合物相比，它具较好的抗血胆甾醇过多活性和较大的选择性，因此有较大的安全性。由于本发明中的这类化合物也能够抑制真菌类生物中麦角甾醇的生物合成，因为它们作为2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇环化酶的抑制剂具有高活性，它们也适用于治疗真菌类疾病。
本发明中所述的亚芳基-1-氮杂环烷烃和芳烷基-1-氮杂环烷烃及其盐具有通式Ⅰ所示结构。这些化合物的存在形式也可以是对映体，非对映体或者它们的混合物。
在通式Ⅰ中
n代表整数0或1m代表整数1或2P代表整数0或1A代表单键，直链或支链的C1-17亚烷基，C2-17亚烯基或C2-4亚炔基;
W1和W2都是氢原子或者一起代表碳-碳键;
X代表羰基或磺酰基;
Y代表氧或硫原子或者是＞NR11基;
R1至R6分别是氢原子，或者R1至R6中的一、二或三个基团是相同或不同的，代表直链或支链C1-4烷基，并且该烷基可以被羟基，烷氧基，烷硫基或二烷基氨基取代，或者被苯基(可以选择性地被卤素原子或烷基取代)取代，或者代表烷氧羰基，并且剩余的R1至R6中的基团都是氢原子，其中R1，R3和R5基团中的一、二或者全部三个基团也可以是苯基，并且该苯基可以选择性地被一个烷基或卤原子取代;
R7代表氢或卤素原子，或者烷基或烷氧基，R8和R9为互不相关，各自是氢原子或烷基;
R10是氢原子，C3-6环烷基，或选择性地被一个卤素原子，支链或直链的C1-4烷基，或三氟甲基，烷氧基，氰基，硝基，烷基磺酰基或苯基取代的苯基，或者R10代表被下面基团取代的苯基二个三氟甲基，二至五个卤素原子或者一个卤素原子和一个烷基，或者R10代表萘基或四氢萘基(可以选择性地被氟原子取代)，或者R10代表吡啶基或噻吩基(可以选择性地被一个卤原子或烷基取代);
R11代表氢原子或烷基;
其中，如果X是磺酰基并且R10是氢原子，那么A不能是单键，并且在这里，除非另加说明，上述的烷基、烷氧基、烷硫基和烷基磺酰基都可以含有1～3个碳原子，并且上述的各卤素原子可以是氟，氯或溴原子。
较好的化合物以及它们的对映体、非对映体和盐是那些具有通式Ⅰa的化合物
其中n代表整数0或1;
m代表整数1或2;
P代表整数0或1;
A代表单键，直链或支链的C1-17亚烷基，C2-4亚烯基，或C2-4亚炔基;
W1和W2都是氢原子或者一起代表碳-碳键;
X代表羰基或磺酰基;
Y代表氧或硫原子或者是＞NR11基团;
R1至R4都是氢原子或者其中的一个或二个基团互不相关地是直链或支链C1-4烷基，该基团可以被羟基、烷硫基或二烷基氨基或苯基(它本身也可任选地被卤原子取代)取代，或者是苯基，并且R1至R4中剩余的基团都代表氢原子;
R5和R6，可以相同或不同，代表氢原子或甲基;
R7代表氢或卤原子，或者是烷基或烷氧基;
R8代表氢原子或烷基;
R9代表氢原子;
R10代表氢原子，C3-6环烷基，苯基(可任选地被一个或两个卤原子，一个直链或支链C1-4烷基，或者一个三氟甲基，甲氧基，氰基，硝基，甲磺酰基或苯基取代)，或者R10代表被两个三氟甲基或被一个卤原子和一个甲基取代的苯基，或者R10代表被三至五个氟原子取代的苯基，或者R10代表萘基(可任选地被氟原子取代)，或者R10代表四氢萘基或吡啶基，或噻吩基(可任选地被卤原子取代);
R11代表氢原子和烷基;
其中，如果X代表磺酰基并且R10代表氢原子，那么A不能是单键，并且在这里，除非特别说明，上述各烷基可以含有1-3个碳原子，并且上述的各卤素原子可以是氟、氯或溴原子。
更好的化合物以及它们的对映体、非对映体和盐是那些具有通式Ⅰa所示结构的化合物，其中
n代表整数0或1;
m代表整数1或2;
P代表整数0或1;
A代表单键，直链或支链的C1-17亚烷基，C2-4亚烯基;
W1和W2都是氢原子或者一起代表碳-碳键;
X代表羰基或磺酰基;
Y代表氧原子或＞NR11基;
R1至R4都是氢原子，或者R1至R4中的一个或两个基团互不相关地代表直链或支链的C1-4烷基，并且剩余的R1至R4中的基团都是氢原子;
R5和R6，可以相同或不同，代表氢原子或甲基;
R7代表氢或卤素原子，或甲基或甲氧基;
R8代表氢原子或甲基;
R9代表氢原子;
R10代表氢原子，C3-6环烷基，苯基(可任选地被一个或两个卤原子，或者五个氟原子，或一个烷基，或者1至2个三氟甲基，或者被一个卤素原子和一个烷基取代)，或者R10代表1-萘基(可任选地在4位被氟原子取代)，或者R10代表2-萘基，1，2，3，4-四氢-2-萘基，吡啶基或4-联苯基或噻吩基(可任选地被卤素原子取代);
R11代表氢原子或甲基;
其中，如果X代表磺酰基并且R10代表氢原子，那么A不能是单键，并且在这里，除非特别说明，上述各烷基部分可以含有1至3个碳原子，并且上面所提到的各卤素原子可以是氟或氯原子。
特别好的化合物以及它们的盐是那些具有通式Ⅰa所示结构的化合物，并且其中n代表整数0或1;
m代表整数1;
P代表整数0或1;
A代表单键;
W1和W2都是氢原子或者一起代表碳-碳键;
X代表羰基;
Y代表氧原子;
R1至R6都代表氢原子;
R7代表氢或卤素原子或甲基;
R8和R9都代表氢原子;
R10代表在4位被一个氟，氯或溴原子或被三氟甲基取代的苯基，或者R10代表4-氯-3-甲基苯基，5-氯-2-噻吩基或环己基。
尤其指下列化合物及其盐(1)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶(2)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(4，5-二氢-6H-噁嗪-2-基)亚苄基]哌啶(3)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-1-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌啶(4)1-(4-氯-3-甲基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶(5)1-(4-氟苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶(6)1-(5-氯-2-噻吩基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶(7)1-环己烷羰基-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶(8)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]-1-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌啶(9)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶(10)1-(4-氯苯甲酰基)-3-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌咯烷(11)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶(12)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[3-甲基-4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶。
制备方法通式Ⅰ所示的化合物可以按照下面的方法制备a)通过通式Ⅱ
(其中，m、p、A、W1、W2、x和R7至R10与本文上面定义相同，R12代表C1-10烷基)所示的化合物与通式Ⅲ
(其中，n、Y和R1至R6与上文定义相同)所示的化合物进行反应。
该反应可以在适当的溶剂中进行，例如，醇(如甲醇，乙醇或丙醇)，醚(如乙醚，正丙醚，四氢呋喃或二噁烷)，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，或者上述溶剂的混合物，任选地存在卤化氢结合剂，如叔胺，碳酸钠或碳酸钙，反应温度是0到100℃。该反应最好在20～80℃温度下，在醇如甲醇或乙醇中进行。比较有利的是，通式Ⅱ所示的化合物以其盐的形式应用，最好是盐酸盐，并且该反应在有无机的或有机的碱存在下进行，最好是在三级有机胺，如三乙胺或乙基二异丙基胺或过量的通式Ⅲ所示的化合物存在下进行。
b)为了制备通式Ⅰ所示的化合物，其中n、m、P、A、X、Y和R1至R10的定义与上文相同，并且W1和W2一起代表一个碳-碳键;
由通式Ⅳ
(其中，n、Y和R1至R8的定义与上文相同，并且R13代表C1-10烷基)所示的磷酸酯与通式Ⅴ
(其中，m、P、A、X、R9和R10与上文定义相同)所示的化合物进行反应。
该反应在适当的溶剂中可以方便地进行，适用溶剂包括，例如，醚(如乙醚，正丙醚，四氢呋喃或二噁烷)，或烃(如苯，甲苯，正己烷或环己烷)，或者上述溶剂的混合物，但是最好的溶剂是四氢呋喃和正己烷的混合物或者是四氢呋喃和环己烷的混合物，在本反应中，首先用适当的碱(如正丁基锂、苯基锂、氨基钠、氢化钠或二异丙基氨基锂)将通式Ⅳ所示的化合物转化为对应的磷酸阴离子，反应温度是-78℃～20℃，然后由该产物与通式Ⅴ所示的化合物进行反应，反应温度是-78℃～100℃，但是最适温度是-15～50℃。
如果通式Ⅳ所示的化合物中含有羟基，建议在进行该反应前先用适当的基团(如，甲硅烷基)将它保护起来，并且在反应完成之后再移去该保护基。适用的硅化试剂是，例如，三甲基氯硅烷。该保护基进行脱除的方法可以是，举例来说，酸水解或用氟离子(如氟化铯或氟化四丁基铵)进行处理。
c)通过通式Ⅵ
(其中，n、m、P、W1、W2、Y和R1至R9的定义与上文相同)所示的化合物与通式ⅦZ1-X-A-R10(Ⅶ)(其中，A、X和R10的定义与上文相同，Z1代表活性离去基，如卤素原子，最好是氯原子，或咪唑烷基(imidazolide))所示的化合物进行反应。
如果Z1是卤素原子，该反应在适当的惰性溶剂中进行，如乙醚，甲苯，二氯甲烷等，反应温度最好是-50℃～50℃，最好有卤化氢结合剂存在，如三乙胺，碳酸钠，或碳酸钙。在本反应中，不仅可以选用通式Ⅵ所示的自由胺，也可以选用它们的盐，可以在反应时用适当的碱(如三级有机胺)从该盐中将目的胺释放出来。
如果Z1代表咪唑烷基，该反应最好在二甲苯或四氢呋喃等惰性溶剂中进行，反应温度在室温和反应混合物的沸点之间。
如果通式Ⅵ所示的化合物含有羟基，可以将该反应进行修饰，如选用两当量的通式Ⅶ所示化合物进行反应，等反应完全后，再水解掉与羟基形成的酯。
用此方法所形成的酯基的选择性水解反应，较好的是在水溶性溶剂中进行碱水解，这些溶剂包括，例如，水，异丙醇/水，四氢呋喃/水，或二噁烷/水，所用的碱是强碱，如氢氧化钠或氢氧化钾，反应温度是0～100℃。
d)为了制备通式Ⅰ所示的化合物，并且其中n、m、P、X和R7至R9与上文定义相同，A代表单键或直链或支链C1-17-亚烷基，W1和W2都代表氢原子，Y代表氧原子或＞NR11基团(其中R11与上文定义相同)，R1至R6与上文定义相同(但是，烷硫基取代的直链或支链C1-14烷基除外)，R10与上文定义相同(但是选择性地被卤原子取代的噻吩基除外)，并且如果X代表磺酰基，R10代表氢原子，那么A不能是单键氢化通式Ⅰ′所示的化合物
其中n、m、P、X和R7到R9与上文定义相同，A′代表单键或直链或支链的C1-17-亚烷基，W1′和W2′一起代表一个碳-碳键，Y′代表氧原子或＞NR11基(其中R11与上文定义相同)，R1至R6与上文定义相同(但是，被烷硫基取代的直链或支链C1-4烷基除外)，R10与上文定义相同(但是，可选择性地被卤素原子取代的噻吩基除外)，并且，如果X代表磺酰基，R10代表氢原子，那么A不能是单键。
该氢化反应在适当的溶剂中进行，适用溶剂包括醇(如甲醇，乙醇或异丙醇)，酯(如乙酸乙酯)，醚(如乙醚，四氢呋喃或二噁烷)，或者它们的混合物，并且用催化剂活化的氢(例如在氢化催化剂，如Raney镍，铑，钯，钯/炭，铂或铂/炭存在下的氢气，并且氢气的压力是10～500psi，但是最好是50～100psi)进行氢化，氢化温度是0～100℃，但是最好是室温。
在上述氢化反应中，R1至R6和R10基团中的卤素原子可任选地被氢原子取代。
e)制备通式Ⅰ所示化合物，其中n、m、P、A、X、W1、W2和R1至R10与上文定义相同，Y代表氧原子环化通式Ⅷ所示的化合物
其中n、m、P、A、X、W1、W2和R1至R10与上文定义相同。
该环化反应可以在适当溶剂中方便地进行，适用的溶剂包括，例如，乙醚，四氢呋喃，二噁烷，二乙二醇二甲醚，二氯甲烷，氯仿，苯，甲苯或正己烷，或者上述溶剂的混合物，该反应在适当的脱水剂(如偶氮二甲酸二烷基酯和三苯基膦的组合)或甲基-N-(三乙基氨基磺酰基)碳酸酯(Burgess试剂)存在下进行，反应温度是0～150℃，最好是0～100℃。用Burgess试剂制备噁唑啉的方法已有文献报道(Tetrahedron Letters 33，907-910)。进一步的环化方法参见文献Tetrahedron Letters 33，2807-2810。
通过上述方法制备的通式Ⅰ所示的化合物可以用已知的方法进行分离和纯化，如，结晶，蒸馏或层析。它们也可以按熟知的方法本身用有机或无机酸，转化为它们的酸加成盐。
就本发明中的通式Ⅰ所示的化合物而言，依赖于取代基R1至R6的不同，与这些基团相连接的碳原子可能以旋光体存在。本发明包括纯的异构体和由不同异构体组成的混和物。
起始原料通式Ⅱ所示的起始化合物由通式Ⅸ
(其中，m、P、A、W1、W2、X和R7至R10的定义与上文相同，D代表氰基)所代表的化合物与通式R12OH(其中R12是C1-10烷基)的醇在氯化氢存在下进行反应得到。
而通式Ⅸ(其中D代表氰基或烷氧羰基)所代表的化合物可以由通式Ⅹ
(其中，R7和R8的定义与上文相同，R13代表C1-10烷基，D代表氰基或烷氧羰基)所示的磷酸酯与通式Ⅴ
(其中，m、P、A、X、R9和R10的定义与上文相同)所示的酮在碱存在下进行反应得到，适用的碱包括，例如，正丁基锂，苯基锂，氨基钠，氢化钠或二异丙基氨基锂，并且如果条件适当，随后将所得到的烯双键氢化。
另外一种制备通式Ⅸ(其中m、P、A、W1、W2、X和R7至R10与前文定义相同，D代表氰基或烷氧羰基)所示的化合物的方法，是用通式Ⅹ(其中R7、R8和R13的定义与上文相同，D代表烷氧羰基或氰基)所代表的磷酸酯与通式Ⅺ
(其中，m、P和R9的定义与前文相同)所示的酮进行反应。
然后将苄基脱除，例如用氯甲酸1-氯乙酯，得到的尿烷用甲醇断裂，并最后与通式Ⅶ
(其中A、X和R10的定义与前文相同，Z1代表活性离去基，如卤素原子，最好是氯原子，或咪唑烷基)所示的化合物进行反应。在需要的情况下可以将烯双键进行氢化。
通式Ⅹ所示的磷酸酯可以由通式Ⅻ
(其中R7和R8的定义与前文相同，D代表氰基或烷氧羰基，Hal代表卤素原子，例如氯或溴原子)所示的卤化物和通式(R13O)3P所示的三烷基亚磷酸酯(其中R13的定义与前文相同)通过Arbusow反应制备得到。这种制备通式X(其中R8代表烷基)所示化合物的反应的一种比较好的改进方法是，首先制备R8是氢原子的通式Ⅹ所示化合物，然后将该产物与通式R8-Z2(其中R8代表前文所定义的烷基，Z2代表氯，溴或磺卤素原子，或者是磺酰氧基)所示的烷化剂进行反应。
通式Ⅲ和通式Ⅻ所示的起始化合物是文献已知的或者可以用已知的方法制备得到。
通式Ⅳ所示的磷酸酯可以由通式ⅩⅢ
(其中R7、R8和R12的定义与前文相同，R13代表C1-10烷基)所代表的磷酸酯与通式Ⅲ所示的化合物进行反应得到。
通式ⅩⅢ所示的磷酸酯可以由通式Ⅹ(其中D代表氰基)所示的磷酸酯与通式R12OH(其中R12的定义与前文相同)的醇在氯化氢存在下反应得到。
通式Ⅴ所示的化合物可以通过通式ⅩⅣ
(其中m、P和R9的定义与前文相同)所示的化合物与通式Ⅶ所示的化合物反应得到。
通式Ⅵ所示的起始化合物可以由通式Ⅳ所示的磷酸酯与通式ⅩⅤ
(其中m、P和R9的定义与前文相同，R14代表三苯基甲基或叔丁氧羰基)所示的化合物在强碱存在下反应得到，这些强碱包括，如正丁基锂，苯基锂，氨基钠，氢化钠或二异丙基氨基锂，并且可任选地随后将得到的烯双键催化氢化，并用三氟乙酸脱除R14(定义同上)基团，如果是三苯基甲基化合物，这一保护基可以在氢解时同时脱除。
另外一种制备通式Ⅵ(其中P代表整数0，m代表整数1，R8代表氢原子，n、W1、W2、Y、R1至R7和R9的定义与前文相同)所示化合物的方法包括首先将通式ⅩⅥ
(其中R9的定义与上文相同)所示的化合物与通式ⅩⅦ
(其中R7的定义与前文相同)所示的醛进行缩合，同时脱除N-乙酰基，然后在氯化氢存在下与通式R12OH(其中R12代表C1-10烷基)所示的醇反应，并且将得到的中间体产物与通式Ⅲ
(其中n、Y和R1至R6的定义与前文相同)所示的化合物成环。然后还原酰胺基，例如用氢化锂铝，并且，如果有必要，将烯双键氢化。
通式Ⅷ所示的起始化合物可以由通式Ⅸ(其中m、P、W1、W2、X、A和R7至R10的定义与前文相同，D代表烷氧羰基)所示的化合物开始，通过水解烷氧羰基，并首先将所得羧酸与N，N′-羰基二咪唑反应，然后与通式Ⅲ(其中n和R1至R6的定义与前文相同，Y代表氧原子)所示的化合物反应得到。
通式Ⅰ所示的化合物具有有益的生物特性。它们是胆甾醇生物合成的抑制剂，特别是2，3-环氧角鲨烯羊毛甾醇环化酶的抑制剂。由于它们的这种生物特性，它们特别适用于治疗和预防高血脂，特别是血胆固醇过多，高血脂蛋白，血甘油三酯过多和由此引起的动脉粥样硬化血管变化以及它们的后遗症，如冠心病，大脑局部缺血，间歇性跛行和坏疽等。
为了治疗这些疾病，可以单独应用通式Ⅰ所示的化合物进行单一治疗，也可以与其它的降胆甾醇或降脂药一起使用，给药方式最好是口服，也可任选地做成栓剂直肠给药。在这种情况下可以选择的组合成分是，例如-胆计酸结合树脂，如cholestyramine，colestipol等-胆甾醇吸收抑制剂，如sitosterol和neomycin-胆甾醇生物合成阻断剂，如HMG-CoA还原酶抑制剂(如lovastatin，simvastatin，pravastatin等等)。
-角鲨烯环氧酶抑制剂，如，NB598及其类似物，以及-角鲨烯合成酶抑制剂，如，类异戊二烯(氧膦基甲基)磷酸酯类的代表物和spualestatin。
其它可用的组合成分还包括纤维素类(fibrate class)，如clofibrate bezafibrate，gemfibrozil等，和烟酸，及其衍生物和类似物，如acipimox和probucol。
另外，通式Ⅰ所示的化合物还适于治疗与过量细胞增生有关的疾病。胆固醇是细胞组成的必要成分，并且在细胞增生(即细胞分裂)时必需有足够的量存在。正如本文开始所说，HMG-CoA还原酶的抑制剂lovastatin(mevinolin型)能够抑制平滑肌细胞增生，该实例表明可以通过抑制胆甾醇的生物合成来抑制细胞的增生。
最重要的与过量细胞增生有关的疾病实例是癌症。细胞培养和体内实验都已表明，由HMG-CoA还原酶抑制剂引起的血清胆甾醇量降低或胆甾醇生物合成受阻均可降低肿瘤的生长(Lancet 339，1154-1156)。因此，根据通式Ⅰ所示化合物的胆甾醇生物合成抑制活性，它们可以用来治疗肿瘤。它们可以单独使用，也可以与其它的已知方法联用。
其它值得提出的是与过量的细胞增生有关的皮肤病，如牛皮癣，基细胞癌，鳞状细胞癌，角化病和角质化障碍。此处所说的“牛皮癣”的特点是过量增生性炎症皮肤病，它使皮肤的调节机制发生改变。具体地说，损伤的形成包括表皮增生，皮肤炎症反应和调节分子(如淋巴因子和成炎因子)表达的一级和二级变化。牛皮癣性皮肤的形态学特点是表皮细胞增加的量，表皮增厚，炎症细胞的非正常角质化渗入真皮层，以及多形核白细胞渗入表皮而产生基细胞循环增加。也存在着过量角化和角化不全的细胞。所说的“角化病”、“基细胞癌”、“鳞状细胞癌”和“角质化障碍”等都是过量增生的皮肤病，患这些病时，皮肤细胞的增殖和分化调节机制受到干扰。
通式Ⅰ所示的化合物具有拮抗皮肤过量增生的活性，即是人角化细胞过量增生的抑制剂。因此，这些化合物适用于治疗皮肤过量增生性疾病，如牛皮癣，基细胞瘤，角质化障碍和角化病。为了治疗这些疾病，通式Ⅰ所示的化合物可以口服给药或局部给药，并且它们可以单独使用，或者与已有的活性化合物联合应用。
另外值得提出的实例是过多增生性血管障碍(如狭窄)和由外科原因引起的血管闭塞，如PTCA(经皮转腔冠状血管成形术)或分流手术，这些实例都是由平滑肌细胞增生引起。正如开始所说，这种细胞增生能够被mevinolin型(如lovastatin)的HMG-CoA还原酶抑制剂抑制。因为通式Ⅰ所示化合物对胆甾醇生物合成的抑制效应，它们适用于治疗和防预这些疾病，在这里它们即可以独自应用，也可以与已知的活性化合物(如静脉注射用肝素)联用，最好是口服给药。
通式Ⅰ所示化合物的另外一个可能的用途是预防和治疗胆结石。胆石的形成是由于在胆汁液中胆甾醇的浓度超过了它在胆汁液中的最大溶解度，从而引起胆甾醇以胆石的形式沉淀。纤维素酯(fibrate class)类降血脂剂将导致经胆汁的中性类固醇的分泌增加，并且对胆石形成增加了敏感性。
与此相对照，胆甾醇生物合成抑制剂(如lovastatin或pravastatin)不会增加胆石的形成，但是能够引起胆汁中胆甾醇浓度的下降，因此能够降低所谓的结石生成指数，即一种衡量胆石形成可能性的指标。具体描述参见Gut 31 348-350和Z.Gastroenterol 29，242-245。
更进一步地说，文献Gastroenterology 102 No.4，Pt.2，A 319描述了lovastatin在胆石溶解中的效能，特别是与乌索脱氧胆酸联合应用。因此，根据它们的作用机制，通式Ⅰ所示的化合物在预防和治疗胆结石方面有重要作用。它们自己单独使用，也可以与已有的治疗方法(例如与乌索脱氧胆酸或振动波碎石术)联用，最好是口服给药。
最后，通式Ⅰ所示的化合物适用于治疗由致病的真菌引起的感染，如，白色念珠菌，黑曲霉菌，须疮癣菌，青霉属菌，分支孢子菌属，等等。正如前文所述，真菌生物的甾醇生物合成的终产物不是胆固醇，而是麦角甾醇，它对真菌细胞膜的完整和功能都是必要的。因此，麦角甾醇生物合成的抑制会导致真菌生物生长障碍，并有可能使它们毁灭。
对于真菌病的治疗，通式Ⅰ所示的化合物既可以口服也可局部给药。它们即可以单独使用也可以与已知的抗真菌活性化合物联用，特别是那些在甾醇生物合成的其它阶段起阻断作用的化合物，如角鲨烯环氧物酶抑制剂terbinafine和naftifine，或者羊毛甾醇14α-脱甲基酶的吡咯类抑制剂(如ketoconazole和fluconazole)。
通式Ⅰ所示化合物另外还有可能在饲养家禽中的应用。文献(FASEB Journal 4，A 533，Abstracts 1543)报道了给产蛋鸡喂食HMG-CoA还原酶抑制剂lovastatin可以降低鸡蛋中胆固醇的含量。低胆固醇鸡蛋的生产是有价值的，因为可以在不改变饮食习惯的情况下，通过食用低胆固醇蛋而减少人体摄取胆固醇的量。因为通式Ⅰ所示化合物能抑制胆甾醇的生物合成，所以它们也可以用来喂养家禽而生产低胆固醇蛋，该化合物的给药方法最好是作为食物添加剂。
通式Ⅰ所示化合物的生物活性可由下面的方法确定Ⅰ.测定14C-乙酸酯结合入毛地黄皂苷-沉淀性类固醇的抑制方法人肝细胞瘤细胞(HEP-G2)培养3天后，在无胆甾醇介质中刺激16小时，然后在这刺激状态加入待试化合物(溶解于二甲基亚砜中，终浓度是0.1%)。再加入200μmol/l 2-14C乙酸酯，将该混合物在37℃保温2小时。
分出这些细胞并将甾醇酯水解，萃取完毕后，用毛地黄皂苷沉淀甾醇。结合入毛地黄皂苷-沉淀性甾醇中的14C-乙酸酯的量可通过闪烁计数测得。
在待试物的浓度是10-7mol/l和10-8mol/l时，检查了它们的抑制活性。作为举例，下列通式Ⅰ所示的化合物A至AG在这些试验浓度下的结果如下A＝1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)-亚苄基]哌啶B＝1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(4，5-二氢-6H-噁嗪-2-基)亚苄基]哌啶C＝4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-1-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌啶D＝1-(4-氯-3-甲基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶E＝1-(4-氟苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶F＝1-(5-氯-2-噻吩酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶G＝1-环己烷羰基-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶H＝4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]-1-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌啶I＝1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶K＝1-(4-氯苯甲酰基)-3-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]吡咯烷L＝1-(4-氯苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶
M＝1-(4-氯苯甲酰基)-4-[3-甲基-4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶N＝1-(4-氯苯磺酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶O＝1-(4-氯苯磺酰基)-4-[4-(2-咪唑啉-2-基)-亚苄基]哌啶P＝1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噻唑啉-2-基)-苄基]哌啶Q＝1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(S-5-甲基-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶R＝1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(R-4-甲基-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶S＝1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(5-苯基-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶T＝1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(5-二乙基氨基甲基-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶U＝1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(4-羟甲基-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶V＝4-[4-(S-4-苄基-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-1-(4-氯苯甲酰基)哌啶W＝1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)-α-甲基亚苄基]哌啶X＝1-(5-氯-2-噻吩酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶Y＝1-(4-氰基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)-亚苄基]哌啶Z＝4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-1-(五氟苯甲酰基)哌啶
AA＝1-苯甲酰基-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶AB＝1-(4-叔丁基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶AC＝1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶AD＝1-(4-溴苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶AE＝1-(4-硝基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶AF＝1-(4-氯苯基乙酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶AG＝1-(1-萘基羰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶下表给出了以上化合物抑制14C-乙酸酯结合的百分值
Mol/l 10-710-8A -81 -58B -77 -51C -90 -74D -88 -55E -81 -36F -84 -55G -80 -45H -86 -62I -89 -75K -90 -56L -83 -52M -76 -32N -86 -63O -45 -1P -14 -5Q -89 -44R -88 -57S -24 0T -57 -29U -60 -21V -29 -15W -77 -35X -84 -35Y -74 -51Z -45 -8AA -70 -25AB -18 -6AC -25 -16AD -85 -44AE -71 -22AF -63 -22AG -67 -30
正如上文所说，在文献中偶而也报道2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇环化酶的抑制剂，但是，这些化合物的结构与本发明的通式Ⅰ所示化合物有很大差别。在结构上与通式Ⅰ所示化合物最接近的化合物报道在文献EP0468457 A1。所以，为了进行比较，用上文所描述的测定方法检验了该文献中实例1的抑制活性，发现在浓度为10-5mol/l和10-6mol/l时其抑制值是41%和13%，表明这些化合物明显不及本发明所涉及的通式Ⅰ所示化合物。
Ⅱ.测定在老鼠口服给药后有体内效应2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇环化酶的抑制会引起肝和血浆中2，3-环氧角鲨烯水平的增加。因此，在整个动物中所生成的2，3-环氧角鲨烯的量直接反应出在体内的活性作用。确定方法如下待试化合物悬浮在1.5%的甲基纤维素水溶液中，然后用胃管灌入Wistar雄鼠(体重160-190g)中，给药5小时后，从静脉丛中取出血样。用Bligh和Dyer的方法(Canad.J.Biochem.Physiol.37，912，)。提取血浆，并用前置柱纯化，然后用HPLC分析。用校准物质鉴定并定量所得色谱峰。选用内标物来检验结果的重复性。
检查试验的浓度是0.1和1.0mg/kg。作为举例，下面给出了上文所述的化合物A至M的试验结果在血浆(老鼠)中2，3-环氧角鲨烯的浓度(μg/ml)
mg/kg 0.1 1.0A 0.71 3.75B 0.46 3.14C 0.91 5.90D 0.78 3.35E 0.67 6.09F 0.00 2.00G 0.36 0.31H 1.70 9.15I 3.41 8.41K 0.0 4.14L 0.44 6.46M 0.78 6.53在试验条件下，没有检出对照组动物中含有可测水平的2，3-环氧角鲨烯。
到目前为止，在文献中还没有一种2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇环化酶抑制剂在整个动物中显示出胆甾醇生物合成抑制活性。
Ⅲ.在正常血脂的金仓鼠中的脂降低用不含胆甾醇的仓鼠料随意喂养雄性金仓鼠12天，待试化合物混合在食料中，其浓度是0.01～0.10%。在实验期的最后，用标准的方法测定胆甾醇总量，HDL分数和VLDL LDL分数，作为比较的对照组喂养不含待试化合物的食料。
用这种方法检查了上述化合物A的降血脂活性，结果总结在下面的表中浓度 胆甾醇总量 VLDL LDL HDL0.01% -19.8% -25.0% -12.4%0.03% -26.3% -31.2% -17.5%0.10% -25.8% -36.6% -13.9%
Ⅳ.测定在正常血脂的金仓鼠中的结石生成指数结石生成指数是一个对形成胆石的敏感性的指标，它定义为在现存的胆酸和磷脂浓度下胆甾醇的最大平衡溶解度和实际胆甾醇含量(mol%)的商。它可用Carey和Small的方法测定，参见文献J.Clin.Investig.61 998-1026。结石生成指数越高，形成胆石的可能性越大。测定结石生成指数的方法如下将雄性金仓鼠用不含胆甾醇的食料随意喂养20天，并将待试化合物掺和在食料中，其浓度为0.01～0.1%。在实验期的最后，用标准的方法测定;血清中的胆甾醇总量、HDL分数和VLDL LDL分数，以及胆汁中的胆汁酸，胆甾醇和磷脂。
用本方法对上述化合物A进行了检测，并与对照组相比确定了结石生成指数下降的百分率。结果归纳在下表。
浓度 结石生成指数0.01% -24%0.03% -10%(n.s.)0.1% -28%n.s.＝不确切Ⅴ.细胞增生的抑制在无菌条件下将正常人的表皮角化细胞(NHEK)在角化细胞生长介质(Gibco)中培养，生长的空气环境是湿润的，并含5%CO2。将第三代细胞在密度是12，000细胞/毫升的条件下接种。
24小时后，向培养介质中加入待试物质，再过48小时后测定细胞的数量。将所得结果与对照组比较计算，表示为细胞数目的下降百分率。
用该方法对上文所述的化合物A的增生抑制作用进行了检测，并与Simvastatin进行了比较，实验所用浓度是10-6至10-10mol/l实验结果归纳如下表10-610-710-810-910-10A -72% -73% -70% -48% -16%simvastatin -68% -51% -20% -21% -7%Ⅵ.抑制真菌活性的测定抑制真菌活性由系列稀释试验(微滴定体系)来测得，所用营养介质是Sabouraud肉汤培养基。接种物约是104至105CFU/ml(CFU＝集落形成单位);在26℃保温2-4天。
通过实验就可测得最低抑制浓度，即，不能产生可观察到生长的最低浓度，和能使待试微生物的生长下降(与对照组比较)的最低浓度。
用本方法检测了上面所述的化合物Ⅰ，结果见下表。
MIC 生长下降μg/ml μg/ml白色念珠菌 128 64Candida albicansATCC 10231深红酵母菌 128 32Rhodotorula rubra 49Sacc.carlsbergensis 128 64ATCC 9080黑曲霉菌 >1024 128Asperqillus nigerATCC 16404须疮癣菌 512TrichophytonmentagrophytesATCC 9129点青霉菌 128 64Penicillium notatumCBS 19746化合物A至I在有效剂量内没有显示出毒性，例如，在小鼠服药(口服100mg/kg，每日一次)4天后，化合物A，H和I都没有显示毒性反应。
作为药用，通式Ⅰ所示的化合物可以掺入常规的药用剂形中，按本身已知的方式进行口服，直肠和局部给药。
口服制剂包括，例如，片剂、包衣片剂和胶囊，而(对于直肠给药来说)栓剂较好。对于一个体重是60千克的人来说，每天服用剂量是1～1200mg，但是最好是5～100mg。而且，每天的剂量最好分成1～3份。
如果是局部给药，在该类化合物的给药制剂中每天约含有1～1000mg活性组分，但最好是10～300mg。并且最好将每天的剂量分成1～3份。
局部给药制剂包括凝胶，乳膏，洗液，软膏，粉末，气雾剂，以及其它的一些便于药物应用于皮肤的制剂。在局部给药时，每克制剂中所含活性化合物的量是1～50毫克，但是，最好是5～20毫克。除了应用于皮肤外，本发明的局部给药制剂也可以用来治疗适于局部给药的分泌粘液膜。例如，该局部制剂可以用于口腔粘膜，低结肠，等等。
如果用来饲养家禽生产低胆甾醇蛋，可按照常规方法将通式Ⅰ所示活性化合物掺入适当的食料中喂养动物，即它本身作为一种添加剂。活性化合物在最终食料中的含量一般是0.01～1%，但最好是0.05～0.5%。
活性化合物可以添加入类似的食料中。除了这种活性化合物外，并且通常是常规的维生素/矿物质混合的也除外，根据本发明，产蛋母鸡的食料中可以含有，例如，玉米，大豆粉，食用肉，料用脂肪和豆油。可以将一种上文所述通式Ⅰ所示化合物掺入这种饲料中，作为活性化合物，其浓度是0.01～1%，但是最好是0.05～0.5%。
下面的实例更详细地描述了本发明。所给出的Rf值由现成的薄板(购自E.Merk，Darmstadt)测得，即a)氧化铝 F-254(E型)
b)硅胶 60 F-254制备起始原料的实例实例A4-氰基苄基磷酸二乙酯98克4-(溴甲基)苯基氰和300ml亚磷酸三乙酯在140℃加热至反应引发。然后将混合物在150-160℃的油浴中加热回流2小时，蒸馏除去生成的乙基溴，再将混合物150℃加热1小时，然后真空蒸除亚磷酸三乙酯。冰浴中，用250ml环己烷处理残余物，抽滤出所形成的结晶并用150ml环己烷洗涤。得标题化合物125.6g(理论值的99.2%)，熔点41.5～43℃。
用同样方法制得下列化合物a)3-氰基苄基磷酸二乙酯原料是3-(溴甲基)苯基氰和亚磷酸三乙酯，得到无色油状产物。
b)4-甲氧羰基-3-甲基苄基磷酸二乙酯原料是4-甲氧羰基-3-甲基苄基溴(J.Med.Chem.33，2437-2451)和亚磷酸三乙酯，得到无色油状物。
c)2-氟-4-甲氧羰基苄基磷酸二乙酯原料是2-氟-4-甲氧羰基苄基溴(在四氯化碳中，由3-氟-4-甲基苯甲酸甲酯和溴在过氧化苯甲酰存在下用1000瓦钨灯照射反应得到)和亚磷酸三乙酯，产物是无色油状物。
d)2-溴-4-甲氧羰基苄基磷酸二乙酯原料是2-溴-4-甲氧羰基苄基溴(在四氯化碳中，由3-溴-4-甲基苯甲酸甲酯和溴在过氧化苯甲酰存在下用1000瓦钨灯照射反应得到)和亚磷酸三乙酯，产物是无色油状物。
e)2-甲氧基-4-甲氧羰基苄基磷酸二乙酯原料是2-甲氧基-4-甲基苄基溴(在四氯化碳中，由3-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯和溴在过氧化苯甲酰存在下用1000瓦钨灯照射反应得到)和亚磷酸三乙酯，产物是无色油状物。
实例B1-(4-氰基苯基)乙基磷酸二乙酯向在60ml四氢呋喃中的7.5g 4-氰基苄基磷酸二乙酯，于-50℃和搅拌下，滴加入18.7ml 1.6M的正丁基锂的正己烷溶液，然后将混合物在-40℃搅拌25分钟，于-40℃再向其中滴加入4.7g碘甲烷的四氢呋喃(20ml)溶液。室温搅拌过夜后，将混合物蒸干，残余物用乙酸乙酯处理，并用水洗涤，有机层干燥并蒸干。用硅胶柱层析纯化(石油醚/2-丙醇＝6∶1到2∶1 V/V(体积/体积))，得到标题化合物5.7g，为一无色油状物。
Rf值0.52(硅胶，石油醚/2-丙醇＝3∶1，V/V)。
实例CN-(4-氯苯甲酰基)-4-哌啶酮向80.6g粉末状4-哌啶酮盐酸盐水合物在1升四氢呋喃中的悬浮液中，在搅拌下依次加入87.5g 4-氯苯甲酰氯和276g碳酸钾的水溶液(溶于552ml水中，并冷却至5℃)。混合物再在室温搅拌45分钟。分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，干燥并蒸干，残余物溶于乙酸乙酯，所得溶液用石油醚处理，得到88.6g标题化合物，溶点是61～63℃。
下列化合物可用类似方法制备a)N-(4-氯苯磺酰基)-4-哌啶酮原料是4-哌啶酮盐酸盐水合物和4-氯苯磺酰基氯。熔点158-160℃。
b)N-(4-甲基苯甲酰基)-4-哌啶酮原料是4-甲基苯甲酰氯和4-哌啶酮盐酸盐水合物。无色树脂状。
c)N-(4-二氢肉桂酰)-4-哌啶酮原料是4-二氢肉桂酰氯和4-哌啶酮盐酸盐水合物。无色结晶。
d)N-(4-氯肉桂酰基)-4-哌啶酮原料是4-氯肉桂酰氯和4-哌啶酮盐酸盐水合物，无色树脂状物。
e)N-己酰基-4-哌啶酮原料是己酰氯和4-哌啶酮盐酸盐水合物，无色油状物。
f)N-三甲基乙酰基-4-哌啶酮原料是三甲基乙酰氯和4-哌啶酮盐酸盐水合物，无色结晶。
g)N-环己烷羰基-4-哌啶酮原料是环己烷羰基氯和4-哌啶酮盐酸盐水合物。无色结晶。
实例D1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-氰基亚苄基)哌啶将7.6g 4-氰基苄基磷酸二乙酯的50ml四氢呋喃溶液，在-50℃滴加入二异丙基氨基锂的溶液中(由3.34g二异丙基胺的四氢呋喃(20ml)溶液和19ml 1.6M的正丁基锂的正己烷溶液制备得到)在这温度搅拌20分钟后，向其中滴加入7.13g N-(4-氯苯甲酰基)-4-哌啶酮溶液。将混合物升至室温，搅拌2小时后倒入冰中，并用乙酸乙酯萃取，有机层干燥并蒸干，用乙酸乙酯重结晶后，得到7.6g标题化合物，熔点134-135.5℃。
用类似的方法制得下列化合物a)1-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氰基亚苄基)哌啶原料是3-氰基苄基磷酸二乙酯和N-(4-氯苯甲酰基)-4-哌啶酮，无色泡状物。
b)1-(4-氯苯磺酰基)-4-(4-氰基亚苄基)哌啶原料是4-氰基苄基磷酸二乙酯和N-(4-氯苯磺酰基)-4-哌啶酮。熔点129-130℃。
c)1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-氰基-α-甲基亚苄基)哌啶原料是1-(4-氰基苯基)乙基磷酸二乙酯和N-(4-氯苯甲酰基)-4-哌啶酮熔点134℃。
d)1-苄基-3-(4-氰基亚苄基)哌啶原料是4-氰基苄基磷酸二乙酯和N-苄基-3-哌啶酮。
熔点113℃。
e)1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-甲氧羰基-3-甲基-亚苄基)哌啶原料是4-甲氧羰基-3-甲基苄基磷酸二乙酯和N-(4-氯苯甲酰基)-4-哌啶酮。
熔点142-144℃。
f)1-(4-氯苯甲酰基)-4-(2-氟-4-甲氧羰基亚苄基)哌啶原料是2-氟-4-甲氧羰基苄基磷酸二乙酯和N-(4-氯苯甲酰基)-4-哌啶酮。
熔点110-112℃。
g)4-(2-溴-4-甲氧羰基亚苄基)-1-(4-氯苯甲酰基)哌啶原料是2-溴-4-甲氧羰基苄基磷酸二乙酯和N-(4-氯苯甲酰基)-4-哌啶酮。
熔点140-142℃。
h)1-(4-氯苯甲酰基)-4-(2-甲氧基-4-甲氧羰基亚苄基)哌啶原料是2-甲氧基-4-甲氧羰基苄基磷酸二乙酯和N-(4-氯苯甲酰基)-4-哌啶酮。无色油状物。
实例E1-(4-氯苯甲酰基)-3-(4-氰基亚苄基)哌啶向2.9g 1-苄基-3-(4-氰基亚苄基)哌啶的20ml二氯甲烷溶液中，在0℃滴加入1.8g氯甲酸1-氯乙酯的5ml二氯甲烷溶液，所得混合物在0℃搅拌30分钟。在室温搅拌20分钟后，蒸干，残余物用20ml甲醇处理，并将混合物加热回流30分钟，蒸干反应液，残余物用100ml乙酸乙酯研磨，抽滤，得1.9g 3-(4-氰基亚苄基)哌啶盐酸盐，为一无色粉末。
将该产物和2.1g三乙基胺溶解在15ml二氯甲烷中，然后在室温向其中滴加入1.75g 4-氯苯甲酰氯的5ml二氯甲烷溶液。室温搅拌30分钟后，加入100ml二氯甲烷，混合物用水振摇萃取两次，有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩，残余物用柱层析纯化(硅胶，乙酸乙酯)，得标题化合物1.8g，为一无色结晶，熔点＞210℃。
实例F1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-氰基苄基)哌啶8.4g 1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-氰基亚苄基)哌啶在400ml甲苯中，加入2g钯黑，室温氢化(5巴)15分钟。加入1g钯黑后，混合物再氢化2.5小时，再加入1g催化剂并且混合物再氢化1小时。得到7.9g(理论值的93.3%)标题化合物，为一无色粉末，熔点是137-139℃。
实例G1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基)哌啶盐酸盐向10.8g 1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-氰基亚苄基)哌啶在70ml无水乙醇中的悬浮液中，冰冷下引入40.7g氯化氢。室温搅拌16小时后，浴温30℃蒸发溶剂，残余物再溶于35ml乙醇，再将溶液蒸干。残余物用乙酸乙酯研磨。得到13.2g标题化合物，为一无色粉末。
用类似方法得到下列化合物a)1-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-甲氧基亚氨基亚苄基)哌啶盐酸盐原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氰基亚苄基)哌啶和甲醇，无色树脂状物。
b)1-(4-氯苯磺酰基)-4-(4-甲氧基亚氨基亚苄基)哌啶盐酸盐原料是1-(4-氯苯磺酰基)-4-(4-氰基亚苄基)哌啶和甲醇。无色树脂状物。
c)1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基-α-甲基亚苄基)哌啶盐酸盐原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-氰基-α-甲基亚苄基)哌啶和乙醇。无色泡状物。
d)1-(4-氯苯甲酰基)-3-(4-乙氧基亚氨基亚苄基)哌啶盐酸盐原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-氰基亚苄基)哌啶。无色结晶。
e)1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基苄基)哌啶盐酸盐原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-氰基苄基)哌啶。
熔点236℃。
实例H4-乙氧基亚氨基苄基磷酸二乙酯盐酸盐5.6g 4-氰基苄基磷酸二乙酯和24g氯化氢的35ml无水乙醇溶液，室温搅拌17小时。然后反应液蒸干，残余物再加乙醇溶解并浓缩至干，如经重复一次。得无色结晶，可以不经纯化直接进行下步反应。
实例I4-(2-噁唑啉-2-基)苄基磷酸二乙酯将实例H中所得产物溶于50ml乙醇中，向其中加入1.8g乙醇胺和4.1g三乙胺后，反应液加热回流2小时，然后在50℃蒸发至干，并将残余物溶于100ml乙酸乙酯。该溶液用水洗3次，干燥并蒸发至干，得到4.2g标题化合物，熔点是65℃。
实例K4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-1-三苯甲游基哌啶将6.25ml 1.6M的正丁基锂的己烷溶液在-60℃滴入2.97g 4-(2-噁唑啉-2-基)苄基磷酸二乙酯中，搅拌20分钟后，再在-60℃向其中滴入3.4g N-三苯甲游基-4-哌啶酮(由4-哌啶酮盐酸盐水合物和三苯甲游基氯制备得到)的20ml四氢呋喃溶液。所得混合物在-60℃搅拌25分钟。再将反应液升至室温并在此温度搅拌1.5小时。然后将反应液于搅拌下倒入150ml冰水中，混合物用150ml乙酸乙酯萃取三次，有机层干燥并浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1，V/V)，得1.7g标题化合物，熔点是110-115℃。
用类似的方法制备得到下列化合物a)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-1-三苯甲游基六氢吖庚因原料是4-(2-噁唑啉-2-基)-苄基磷酸二乙酯和1-三苯甲游基六氢吖庚因-4-酮(由六氢吖庚因-4-酮和三苯甲游基氯制备得到)。无色泡状物。
Rf值0.40(硅胶石油醚/乙酸乙酯＝1∶1，V/V)b)1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-(2-噁唑啉-2-基)苄基磷酸二乙酯和N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(由4-哌啶酮盐酸盐水合物和焦碳酸二叔丁酯制备得到)。
熔点74℃。
实例L1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]-哌啶2.4g(7mmol)1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶溶于70ml无水乙醇和20ml乙酸乙酯中，在2.5g钯/碳(10%)存在下室温催化氢化20分钟(氢气压力是50psi)。抽滤除去催去剂，滤液浓缩至干，残作物可以不经纯化直接进行下步反应。
实例M4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶1.0g 4-[4-(2-噁唑啉-2-基)-亚苄基]-1-三苯甲基-哌啶在20ml二氯甲烷中的溶液，在-10℃用2ml三氟乙酸缓慢处理，-10℃搅拌1小时后，反应混合物倒入150ml冰水中并立即用6N氢氧化钠水溶液调PH为11.5。该溶液搅拌10分钟后，用150ml乙醚萃取两次，合并有机层，水洗，干燥并浓缩，残余物用氧化铝柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝40∶1，V/V)。得340mg标题化合物，熔点126℃。
用类似方法制备得到下列化合物a)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]六氢吖庚因原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-1-三苯甲游基六氢吖庚因和三氟乙酸。
熔点46℃开始软化。
b)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶原料是1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶和三氟乙酸。
熔点110℃。
实例N3-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]吡咯烷5.0g N-乙酰基-2-吡咯烷酮和5.17g 4-氰基苯甲醛在50ml四氢呋喃中的溶液，在5℃-10℃被滴加入5.36g氢化钠(保存在油中，含量55%)的50ml四氢呋喃悬浮液中，所得混合物0℃搅拌1小时。加入一些甲醇除去过量的氢化钠，然后将反应混合物倒入冰中并用冰乙酸中和。抽滤出沉淀，并溶于二氯甲烷和甲醇混合物中，干燥并浓缩，残余物用乙醚研磨，抽滤，得到1.4g 3-(4-氰基亚苄基)-2-吡咯烷酮，是一无色粉末，熔点260℃。
该产物1.36g悬浮于30ml甲醇中，在冰冷条件下引入约10g氯化氢，然后混合物室温搅拌20小时，并在室温放置2天，蒸干后，残余物用40ml乙醇溶解，并向其中加入0.68g乙醇胺和1.52g三乙胺，所得混合物加热回流2小时，然后蒸干。残余物用水/乙酸乙酯混合物研磨，然后抽滤出所得沉淀，干燥，得到1.5g 3-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-2-吡咯烷酮，熔点258-262℃。
向该产物0.49g在10ml四氢呋喃中的溶液中，加入152mg氢化锂铝，所得混合物室温搅拌2小时。加入0.3ml水后，再将混合物室温搅拌半小时，抽滤出所得沉淀，得到标题化合物，可以作为溶液直接进行下步反应。
实例O1-(4-氯苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(2-羟基乙氨基羰基)亚苄基]哌啶9.0g 1-(4-氯苯甲酰基)-4-[2-氟-4-甲氧羰基亚苄基)哌啶在150ml甲醇中的溶液中，用4.0g氢氧化钾(84%)的100ml水溶液处理，所得混合物室温搅拌过夜。蒸除甲醇，残余物在冷却条件下与水混合，并用稀盐酸酸化，过滤出所得沉淀，水洗并真空干燥，得到8.6g(理论值的95%)4-(4-羧基-2-氟亚苄基)-1-(4-氯苯甲酰基)哌啶，熔点170-173℃。
将该产物2.0g和0.88g N，N′-羰基二咪唑在50ml二甲苯中的溶液，在60℃加热1小时，然后加入0.32g乙醇胺，混合物在160℃浴温下加热3小时。蒸发溶剂后，残余物与水混合，用二氯甲烷萃取3次，有机层干燥并蒸干，残余物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇＝10∶0.5，V/V)，得到0.4g标题化合物，为一无色油状物。
Rf值0.25(硅胶乙酸乙酯/甲醇＝10∶0.5 V/V)。
下列化合物用类似方法制得a)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-羟基乙氨基羰基)-3-甲基亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-甲氧羰基-3-甲基亚苄基)哌啶和乙醇胺。无色油状物。
Rf值0.2(硅胶乙酸乙酯/石油醚/甲醇＝10∶5∶1，V/V/V)。
起始酯的水解在沸点温度进行。
b)4-[2-溴-4-(2-羟基乙氨基羰基)亚苄基]-1-(4-氯苯甲酰基)哌啶原料是4-(2-溴-4-甲氧羰基亚苄基)-1-(4-氯苯甲酰基)哌啶和乙醇胺。
熔点90-92℃。
c)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-羟基乙氨基羰基)-2-甲氧基亚苄基]哌啶原料是4-(2-甲氧基-4-甲氧基羰基亚苄基)-1-(4-氯苯甲酰基)哌啶和乙醇胺。无色油状物。
最终产物的制备实例实例11-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶将13.2g(0.0315mol) 1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基)哌啶盐酸盐悬浮于59ml无水乙醇中，加入2.64g(0.042mol)乙醇胺和6.5g(0.063mol)三乙胺后，混合物加热回流1.5小时，冰浴冷却后，抽滤出沉淀物，并用乙醇洗涤，得到10.4g(理论值的88.6%)的标题化合物，熔点181-183℃。
1H-NMR谱(200MHz，CDCl3);ppm级信号2.3-2.6(m，4H)，3.3-3.9(m，4H)，4.05(t，2H)，4.4(t，2H)，6.4(s，1H)，7.2(d，2H)，7.4(s，4H)，7.9(d，2H)标题化合物的盐酸盐在冷的乙醇中用盐酸的醚溶液制备得到。它在69-71℃开始软化，并在80-81℃放出气体再次成为固体。
下列化合物用类似方法制备得到a)1-(4-氯苯磺酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)-亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯磺酰基)-4-(4-甲氧基亚氨基亚苄基)哌啶盐酸盐和乙醇胺。
熔点191.5-192.5℃。
b)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(4，5-二氢-6H-噁嗪-2-基)亚苄基]哌啶原料是1-(4-苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基]哌啶盐酸盐和3-氨基丙醇。
熔点159-160℃。
c)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(4，4-二甲基-2-噁唑啉-2-基)-亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基)-哌啶盐酸盐和2-氨基-2-甲基丙醇。
熔点145-146℃。
d)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噻唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基)哌啶盐酸盐和半胱胺。
熔点162-163℃。
e)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(R-5-甲基-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基]哌啶盐酸盐和R-1-氨基-2-丙醇。
熔点104-106℃。
f)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(S-5-甲基-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基)哌啶盐酸盐和S-1-氨基-2-丙醇。
熔点107-108℃。
g)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[3-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-甲氧基亚氨基亚苄基)哌啶盐酸盐和乙醇胺。
熔点90-92℃。
h)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(5，5-二甲基-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基)哌啶盐酸盐和2-羟基-2-甲基丙胺。
熔点145-146℃。
i)1-(4-氯苯磺酰基)-4-[4-(2-咪唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯磺酰基)-4-(4-甲氧基亚氨基亚苄基)哌啶盐酸盐和乙二胺。
熔点222-224℃。
j)1-(4-氯苯磺酰基)-4-[4-(N-甲基-2-咪唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯磺酰基)-4-(4-甲氧基亚氨基亚苄基)哌啶盐酸盐和N-甲基乙二胺。无色泡状物。
Rf值0.24(氧化铝;乙酸乙酯)。
k)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(S-4-甲基-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基)-哌啶盐酸盐和L-丙氨醇。
熔点143℃。
l)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(R-4-甲基-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基)-哌啶盐酸盐和D-丙氨醇。
熔点143℃。
m)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(5-苯基-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基)哌啶盐酸盐和2-氨基-1-苯基乙醇。
熔点147℃。
n)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(5-二乙基氨基甲基-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基)哌啶盐酸盐和1-氨基-3-二乙氨基-2-丙醇。
熔点91℃。
o)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(4-羟基甲基-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基)哌啶盐酸盐和DL-丝氨醇。
熔点137℃。
p)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)-α-甲基-亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基-α-甲基亚苄基)哌啶盐酸盐和乙醇胺。
熔点192℃。
q)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(R-4-苯基-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基)哌啶和R-2-氨基-2-苯基乙醇。
熔点130℃。
r)4-[4-(R-4-苄基-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-1-(4-氯苯甲酰基)哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基)哌啶和R-2-氨基-3-苯基-1-丙醇。
熔点142℃。
s)4-[4-(S-4-苄基-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-1-(4-氯苯甲酰基)哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基)哌啶和S-2-氨基-3-苯基-1-丙醇。
熔点142-143℃。
t)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(4-(4-氯苄基)-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基)-哌啶和4-氯苯基-丙氨醇。
熔点127℃。
u)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(4-((2-甲硫基乙基))-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基)哌啶和L-甲硫氨醇。
熔点95-96℃。
v)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(4-((1-甲基-S-丙醇))-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基)哌啶和S-异亮氨醇。
熔点101℃。
w)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-咪唑啉-2-基)苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基)哌啶盐酸盐和乙二胺。
熔点155-157℃。
x)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(S-4-甲基-2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基苄基)哌啶盐酸盐和L-丙氨醇。
熔点92-95℃。
y)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(N-甲基-2-咪唑啉-2-基)苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基苄基)哌啶盐酸盐和N-甲基乙二胺。
熔点163-167℃。
z)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(S-5-甲基-2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基亚苄基)哌啶盐酸盐和S-1-氨基-2-丙醇。
熔点98-100℃。
aa)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(R-5-甲基-2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基苄基)哌啶盐酸盐和R-1-氨基-2-丙醇。
熔点99-101℃。
ab)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噻唑啉-2-基)苄基]-哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基苄基)哌啶盐酸盐和半胱胺。
熔点106-108℃。
ac)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(4，5-二氢-6H-噁嗪-2-基)苄基]哌啶原料1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亚氨基苄基)哌啶盐酸盐和3-氨基丙醇。
熔点106-108℃。
ad)1-(4-氯苯甲酰基)-3-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-3-(4-乙氧基亚氨基亚芳基)哌啶盐酸盐和乙醇胺。
熔点151℃。
实例21-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶向6g(0.02mol)4-(2-噁唑啉-2-基)苄基磷酸二乙酯在80ml四氢呋喃中的溶液中，在-50℃滴加入12.5ml(0.021mol)1.6M的正丁基锂的正己烷溶液。所得深红色溶液在-55℃搅拌25分钟，然后滴加入4.7g(0.02mol)N-(4-氯苯甲酰基)-4-哌啶酮的20ml四氢呋喃溶液。反应混合物在室温搅拌5小时，然后在搅拌下倒入300ml水中，再20分钟后，抽滤出所得沉淀，并用乙醇重结晶，得到3.2g(理论值的42%)标题化合物(与上文实例1中的产物相同)。
下列化合物按照类似的方法制备得到a)1-(4-甲基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基哌啶原料是4-(2-噁唑啉-2-基)苄基磷酸二乙酯和N-(4-甲基苯甲酰基)-4-哌啶酮。
熔点169-171℃。
b)1-(二氢肉桂酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-(2-噁唑啉-2-基)苄基磷酸二乙酯和N-二氢肉桂酰基-4-哌啶酮。
熔点98-100℃。
c)1-(4-氯肉桂酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-(2-噁唑啉-2-基)苄基磷酸二乙酯和N-(4-氯肉桂酰基)-4-哌啶酮。
Rf值0.86(氧化铝;乙酸乙酯)。
d)1-己酰基-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-(2-噁唑啉-2-基)苄基磷酸二乙酯和N-己酰基-4-哌啶酮。
熔点98-100℃。
e)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-1-三甲基乙酰基哌啶原料是4-(2-噁唑啉-2-基)苄基磷酸二乙酯和N-三甲基乙酰基-4-哌啶酮。
熔点163-165℃。
f)1-环己烷羰基-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-(2-噁唑啉-2-基)苄基磷酸二乙酯和N-环己烷羰基-4-哌啶酮。
熔点163-164℃。
实例34-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-1-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌啶120mg(0.5mmol)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和75mg(0.75mmol)三乙胺的3ml乙酸乙酯溶液和2ml二氯甲烷的溶液，冷却至-5至-10℃，并向该溶液中加入104.3mg(0.5mmol)4-三氟甲基苯甲酰氯。所得混合物室温搅拌1.5小时，用乙酸乙酯稀释，依次用水、2N氢氧化钠溶液和饱和食盐水洗涤，干燥并浓缩，得到115mg(理论值的56%)标题化合物，熔点142℃。
1H-NMR 谱(200MHz，CDCl3);ppm级信号2.3-2.7(m，4H)，3.3-3.5(m，2H)，3.7-3.9(m，2H)，4.05(t，3H)，4.4(t，3H)，6.4(s，1H)，7.2(d，2H)，7.55(d，2H)，7.7(d，2H)，7.9(d，2H)。
下列化合物按照类似方法制备得到a)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-硬脂酰-哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和硬脂酰氯。
熔点72℃。
b)1-环丙基羰基-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和环丙烷羰基氯。
熔点117℃。
c)1-[4-氯-3-甲基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和4-氯-3-甲基苯甲酰氯。
熔点145℃。
d)1-(3，4-二氯苯基乙酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和3，4-二氯苯基乙酰氯。
熔点132℃。
e)1-(4-氟苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和4-氟苯甲酰氯。
熔点146℃。
f)1-(5-氯-2-噻吩酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和5-氯噻吩羰基氯。
熔点145℃。
g)1-(2-萘基乙酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和2-萘乙酰氯。
熔点133℃。
h)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]六氢吖庚因原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]六氢吖庚因和4-氯苯甲酰氯。粘性油状物。
Rf值0.42(氧化铝;石油醚/乙酸乙酯＝1∶1，V/V)。
i)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶和4-氯苯甲酰氯。
熔点140℃。
j)1-(1-萘基羰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和1-萘羰基氯。
熔点146-149℃。
k)1-(3，4-二氟苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和3，4-二氟苯甲酰氯。
熔点133-135℃。
l)1-(3，5-双-三氟甲基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和3，5-双-三氟甲基苯甲酰氯。
熔点137℃。
m)1-(4-氰基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和4-氰基苯甲酰氯。
熔点166℃。
n)1-(2-萘基羰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和2-萘羰基氯熔点167℃。
o)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-1-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和2-三氟甲基苯甲酰基氯。
熔点128℃。
p)1-(3，4-二氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和3，4-二氯苯甲酰氯熔点159℃。
q)1-(4-氟-1-萘基羰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和4-氟萘羰基氯熔点先是132℃，中间固化后157℃。
r)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-1-(五氟苯甲酰基)哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和五氟苯甲酰基氯熔点212℃。
s)1-苯甲酰基-4-[4-(噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和苯甲酰氯。
熔点136℃。
t)1-(4-甲基磺酰基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和4-甲基磺酰基苯甲酰氯。
熔点191℃。
u)1-(4-叔丁基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和4-叔丁基苯甲酰氯。
熔点193℃。
v)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-1-(3-三氟甲基苯甲酰基)哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和3-三氟甲基苯甲酰氯。
熔点99℃。
w)1-(3-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和3-氯苯甲酰氯。
熔点116℃。
x)1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和4-甲氧基苯甲酰氯。
熔点153℃。
y)1-(2，5-二氟苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和2，5-二氟苯甲酰氯。
熔点137℃。
z)1-(4-溴苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和4-溴苯甲酰氯。熔点199℃。
aa)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-1-(1，2，3，4-四氢-2-萘基羰基)哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和1，2，3，4-四氢-2-萘羰基氯。
熔点151℃。
ab)1-(4-硝基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和4-硝基苯甲酰氯。
熔点192℃。
ac)1-(4-氯苯基乙酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶和4-氯苯基乙酰氯。
熔点107℃。
ad)1-苯甲酰基-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶和苯甲酰氯。
熔点78-80℃。
ae)1-(2-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶和2-氯苯甲酰氯。
熔点105-108℃。
af)1-(3-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]-哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶和3-氯苯甲酰氯。树脂状物。
Rf值0.6(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝10∶2，V/V)。
ag)1-(4-氟苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶和4-氟苯甲酰氯。
熔点111-113℃。
ah)1-(4-叔丁基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶。
原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶和4-叔丁基苯甲酰氯。树脂状物。
Rf值0.3(硅胶，乙酸乙酯)ai)1-(4-联苯基羰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)-苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)-苄基]哌啶和4-联苯基羰基氯。
熔点158-160℃。
aj)1-(2-萘基羰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶和2-萘羰基氯。
熔点100-105℃。
ak)1-(1-萘基羰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶和1-萘羰基氯。
熔点70-73℃。
al)1-(4-氯苯基磺酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶和4-氯苯基磺酰氯。
熔点155-157℃。
am)1-(4-甲基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]-哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶和4-甲基苯甲酰氯。
熔点143-145℃。
an)4-(2-氰基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶和4-氰基苯甲酰氯。
熔点148-145℃。
ao)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]-1-(4-吡啶酰基)哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶和异烟酰氯。
熔点148-150℃。
ap)1-(4-氯苯甲酰基)-3-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]吡咯烷原料是3-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]吡咯烷和4-氯苯甲酰氯。
Rf值0.36(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝24∶1，V/V)。
实例44-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-1-(4-戊酰基)哌啶向200mg(2mmol)4-戊酸在2ml四氢呋喃中的溶液中，室温条件下加入356mg(2.2mmol)N，N′-羰基二咪唑的3ml四氢呋喃溶液。所得混合物40℃搅拌1小时。然后加入363mg(1.5mmol)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶，混合物在40℃搅拌2小时，蒸干反应液，残余物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯)，得到320mg(理论值的66%)标题化合物，熔点118℃。
1H NMR 谱(200MHz，CDCl3)，ppm级信号2.0(s，1H)，2.3-2.7(m，8H)，3.4-3.8(m，4H)，4.05(t，2H)，4.4(t，2H)，6.4(s，1H)，7.2(d，2H)，2.9(d，2H)。
下列化合物用类似方法得到a)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-1-(4-苯基-3-丁烯酰基)哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶，4-苯基-3-丁烯酸和N，N′-羰基二咪唑。
熔点139℃。
实例54-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]-1-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌啶
441mg(1mmol)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-1-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌啶，在0.5g钯/碳(10%)存在下，于10ml无水乙醇和2.5ml乙酸乙酯中，氢化(室温，氢气压力50psi)30分钟。然后抽滤除去催化剂，50℃浴温下减压蒸干滤液，残余物用柱层析纯化(硅胶;乙酸乙酯)。得200mg(理论值的48%)标题化合物，熔点115℃。
1H-NMR 谱(200MHz，CDCl3);ppm级信号1.0-1.4(m，2H)，1.6-1.9(m，3H)，2.6(d，2H)，2.7-3.1(m，2H)，3.6(m，1H)，4.05(t，2H)，4.4(t，2H)，4.7(m，1H)，7.15(d，2H)，7.5(d，2H)，7.65(d，2H)，7.85(d，2H)。
下列化合物按照类似方法制备得到。
a)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(R-4-甲基-2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(R-4-甲基-2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶。无色树脂状物。
Rf值0.37(硅胶;乙酸乙酯)b)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶。
熔点136-138℃。
c)1-(4-氯苯甲酰基)-3-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-3-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶。无色树脂状物。
Rf值0.5(硅胶;乙酸乙酯)
实例61-(4-氯苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基)]哌啶0.4g(0.95mmol)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(2-羟乙基氨基羰基)亚苄基]哌啶 在20ml四氢呋喃中的溶液，在沸点温度和45分钟内，用0.3g(1.1mmol) N-(三乙基氨基磺酰基)氨基甲酸甲酯(Burgess试剂)分批处理，混合物再加热2小时并蒸干，残余物与水混合并用二氯甲烷萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥并蒸干，残余物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝10∶4，V/V)，得0.105g(理论值的26%)标题化合物，熔点158-160℃。
1H-NMR谱(200MHz，DMSO-d6);ppm级信号2.4(m，4H)，3.4-3.7(m，4H)，3.95(t，2H)，4.4(t，2H)，6.38(s，1H)，7.3-7.7(m，7H)。
下列化合物按照类们方法制备a)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[3-甲基-4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-羟乙基氨基羰基)-3-甲基亚苄基]哌啶和Burgess试剂。
熔点88-89℃。
b)4-[2-溴-4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-1-(4-氯苯甲酰基)哌啶原料是4-[2-溴-4-(2-羟乙基氨基羰基)亚苄基]-1-(4-氯苯甲酰基)哌啶和Burgess试剂。
熔点185-187℃c)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[2-甲氧基-4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶原料是1-[4-氯苯甲酰基]-4-[4-(2-羟乙基氨基羰基)-2-甲氧基亚苄基]哌啶和Burgess试剂。
熔点150-152℃下面通过一些实例描述了药物组合物的制备方法实例Ⅰ含有5mg 1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基亚苄基]哌啶的片剂组成每片含有活性化合物 5.0mg乳糖 148.0mg马铃薯淀粉 65.0mg硬脂酸镁 2.0mg220.0mg制备过程用马铃薯淀粉在加热条件下做成10%浓度的胶浆，然后该胶浆与活性化合物、乳糖和剩余的淀粉混合，并过筛(1.5mm 孔宽)成粒，所得颗粒在45℃干燥，再次过上述网筛，与硬脂酸镁混合后压成药片。
药片重220mg
冲模直径9mm实例Ⅱ含5mg1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶的包衣药片按照已知的方法将实例Ⅰ中制得的药片用主要成分是糖和滑石的外膜包裹起来，并将制得的包衣药片用蜂蜡上光。
包衣药片重300mg实例Ⅲ含有5mg 1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶的栓剂组成每一个栓剂包含活性化合物 5.0mg栓剂材料(如Witepsol W 45) 1695.0mg1700.0mg制备过程将精细研磨的活性物质悬浮于熔溶的栓剂材料(已冷却至40℃)中，在37℃时将该材料倾倒入略微预冷的栓剂模子中。
栓剂重1.7g实例Ⅳ含有5mg N-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基)]哌啶的胶囊组成每个胶囊包含活性物质 5.0mg乳糖 82.0mg淀粉 82.0mg硬脂酸镁 1.0mg170.0mg制备过程将所得粉状混合物充分混合并用胶囊填充机填入3号硬质明胶胶囊中，随后检查最终重量。
实例Ⅴ含有5mg 1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶的药片组成每个药片含有活性化合物 5.0mg乳糖 148.0mg马铃薯淀粉 65.0mg硬脂酸镁 2.0mg220.0mg制备过程用马铃薯淀粉加热做成10%浓度的胶浆，该胶浆与活性化合物、乳糖和剩余的马铃薯淀粉混合，并经过孔宽是1.5mm的网筛颗粒化。所得颗粒在45℃干燥，再次过上述网筛，并与硬脂酸镁混合压成药片。
药片重 220mg冲模直径 9mm实例Ⅵ用于局部给药的含有1g 1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶乳剂通式Ⅰ所示化合物用于局部给药的制剂可以具有下列成分1.活性化合物 1.0g2.十八烷醇 4.0g3.十六烷醇 4.0g4.矿物油 3.0g5.多乙氧基醚60 4.5g6.脱水山梨醇硬脂酸酯 4.5g7.丙二醇 10.0g8.羟苯甲酸甲酯 0.18g9.羟苯甲酸丙酯 0.02g10.水 适量至100.00g将组成成分2-6加热至80℃使所有成分熔化，然后将成分1溶于油相。成分7和10加热至90℃，并将成分8和9溶解在所得的水相中。然后将水相倒入油相中并快速搅拌以便得到乳化液。然后将混合物慢慢冷至50℃以使乳液固化。将制剂继续搅拌冷却至室温。
下面的实例描述了制备产蛋鸡饲料的方法实例Ⅶ含有活性化合物 1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)-亚苄基]-哌啶的产蛋鸡饲料玉米 633g/kg大豆粉 260g/kg食用肉 40g/kg饲料脂肪 25g/kg大豆油 17g/kg磷酸氢二钙 12g/kg碳酸钙 6g/kg维生素/矿物质混合物 5g/kg活性化合物 2g/kg按照所列出的量将这些成分充分混合后，就制得1kg饲料。
权利要求
1.通式Ⅰ的亚芳基-1-氮杂环烷烃和芳烷基-1-氮杂环烷烃及其对映体、非对映体和盐，其中
n代表整数0或1m代表整数1或2p代表整数0或1A代表单键，直链或支链的C1-17亚烷基，C2-17亚烯基或C2-4亚炔基；W1和W2都是氢原子或者一起代表碳-碳键；X代表羰基或磺酰基；Y代表氧或硫原子或者是＞NR11基；R1至R6分别是氢原子，或者R1至R6中的一、二或三个基团是相同或不同的，代表直链或支链C1-4烷基，并且该烷基可以被羟基，烷氧基，烷硫基或二烷基氨基取代，或者被苯基(可以选择性地被卤素原子或烷基取代)取代，或者代表烷氧羰基，并且剩余的R1至R6中的基团都是氢原子，其中R1，R3和R5基团中的一、二或者全部三个基团也可以是苯基，并且该苯基可以选择性地被一个烷基或卤原子取代；R7代表氢或卤素原子，或者烷基或烷氧基，R8和R9为互不相关，各自是氢原子或烷基；R10是氢原子，C3-6环烷基，或选择性地被一个卤素原子，支链或直链的C1-4烷基，或三氟甲基，烷氧基，氰基，硝基，烷基磺酰基或苯基取代的苯基，或者R10代表被下面基团取代的苯基二个三氟甲基，二至五个卤素原子或者一个卤素原子和一个烷基，或者R10代表萘基或四氢萘基(可以选择性地被氟原子取代)，或者R10代表吡啶基或噻吩基(可以选择性地被一个卤原子或烷基取代)；R11代表氢原子或烷基；其中，如果X是磺酰基并且R10是氢原子，那么A不能是单键，并且在这里，除非另加说明，上述的烷基、烷氧基、烷硫基和烷基磺酰基都可以含有1～3个碳原子，并且上述的各卤素原子可以是氟，氯或溴原子。
2.权利要求1的通式Ⅰa的亚芳基-1-氮杂环烷烃和芳烷基-1-氮杂环烷烃及其对映体、非对映体和盐，其中
n代表整数0或1;m代表整数1或2;p代表整数0或1;A代表单键，直链或支链的C1-17亚烷基，C2-4亚烯基，或C2-4亚炔基;W1和W2都是氢原子或者一起代表碳-碳键;X代表羰基或磺酰基;Y代表氧或硫原子或者是＞NR11基团;R1至R4都是氢原子或者其中的一个或二个基团互不相关地是直链或支链C1-4烷基，该基团可以被羟基、烷硫基或二烷基氨基或苯基(它本身也可任选地被卤原子取代)取代，或者是苯基，并且R1至R4中剩余的基团都代表氢原子;R5和R6，可以相同或不同，代表氢原子或甲基;R7代表氢或卤原子，或者是烷基或烷氧基;R8代表氢原子或烷基;R9代表氢原子;R10代表氢原子，C3-6环烷基，苯基(可任选地被一个或两个卤原子，一个直链或支链C1-4烷基，或者一个三氟甲基，甲氧基，氰基，硝基，甲磺酰基或苯基取代)，或者R10代表被两个三氟甲基或被一个卤原子和一个甲基取代的苯基，或者R10代表被三至五个氟原子取代的苯基，或者R10代表萘基(可任选地被氟原子取代)，或者R10代表四氢萘基或吡啶基，或噻吩基(可任选地被卤原子取代);R11代表氢原子和烷基;其中，如果X代表磺酰基并且R10代表氢原子，那么A不能是单键，并且在这里，除非特别说明，上述各烷基可以含有1-3个碳原子，并且上述的各卤素原子可以是氟、氯或溴原子。
3.权利要求2的通式Ⅰa的亚芳基-1-氮杂环烷烃和芳烷基-1-氮杂环烷烃及其对映体、非对映体和盐，其中n代表整数0或1;m代表整数1或2;p代表整数0或1;A代表单键，直链或支链的C1-17亚烷基，C2-4亚烯基;W1和W2都是氢原子或者一起代表碳-碳键;X代表羰基或磺酰基;Y代表氧原子或＞NR11基;R1至R4都是氢原子，或者R1至R4中的一个或两个基团互不相关地代表直链或支链的C1-4烷基，并且剩余的R1至R4中的基团都是氢原子;R5和R6，可以相同或不同，代表氢原子或甲基;R7代表氢或卤素原子，或甲基或甲氧基;R8代表氢原子或甲基;R9代表氢原子;R10代表氢原子，C3-6环烷基，苯基(可任选地被一个或两个卤原子，或者五个氟原子，或一个烷基，或者1至2个三氟甲基，或者被一个卤素原子和一个烷基取代)，或者R10代表1-萘基(可任选地在4位被氟原子取代)，或者R10代表2-萘基，1，2，3，4-四氢-2-萘基，吡啶基或4-联苯基或噻吩基(可任选地被卤素原子取代);R11代表氢原子或甲基;其中，如果X代表磺酰基并且R10代表氢原子，那么A不能是单键，并且在这里，除非特别说明，上述各烷基部分可以含有1至3个碳原子，并且上面所提到的各卤素原子可以是氟或氯原子。
4.权利要求2的通式Ⅰa的亚芳基-1-氮杂环烷烃和芳烷基-1-氮杂环烷烃及其盐，其中n代表整数0或1;m代表整数1;p代表整数0或1;A代表单键;W1和W2都是氢原子或者一起代表碳-碳键;X代表羰基;Y代表氧原子;R1至R6都代表氢原子;R7代表氢或卤素原子或甲基;R8和R9都代表氢原子;R10代表在4位被一个氟，氯或溴原子或被三氟甲基取代的苯基，或者R10代表4-氯-3-甲基苯基，5-氯-2-噻吩基或环己基。
5.权利要求1的通式Ⅰ的下列化合物及其盐(1)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶(2)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(4，5-二氢-6H-噁嗪-2-基)亚苄基]哌啶(3)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]-1-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌啶(4)1-(4-氯-3-甲基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶(5)1-(4-氟苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶(6)1-(5-氯-2-噻吩基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶(7)1-环己烷羰基-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶(8)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]-1-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌啶(9)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)苄基]哌啶(10)1-(4-氯苯甲酰基)-3-[4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌咯烷(11)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶(12)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[3-甲基-4-(2-噁唑啉-2-基)亚苄基]哌啶。
6.至少一种权利要求1至5的化合物与无机酸或有机酸形成的生理上可接受的盐。
7.药物制剂，含有至少一种权利要求1至5的化合物或权利要求6的生理上可接受的盐，及任选地含有一种或多种惰性赋形剂和/或稀释剂。
8.权利要求1～6中至少一项的化合物的应用，以制备药物制剂，该制剂用于抑制胆甾醇的生物合成、治疗和预防高血脂、治疗与细胞过量增生有关的疾病、预防和治疗胆结石疾病，或者治疗真菌感染。
9.权利要求1～6中至少一项的化合物的应用，以制备产蛋母鸡饲料，生产低胆甾醇蛋。
10.制备权利要求7的药物制剂的方法，其特征在于，用非化学方法将权利要求1～6中至少一项的化合物结合入一种或多种惰性赋形剂和/或稀释剂中。
11.权利要求1～6中至少一项的化合物的制备方法，其特征在于，a)通式Ⅱ所示化合物
(其中m、P、A、W1、W2、X和R7至R10的定义与权利要求1至5相同，R12代表C1-10烷基)与通式Ⅲ所示化合物反应
(其中n、Y和R1至R6的定义与权利要求1至5相同)，或者b)为制备通式Ⅰ所示的化合物，其中n、m、P、A、X、Y和R1至R10的定义与权利要求1至5相同，W1和W2一起代表一个碳-碳键;通式Ⅳ所示化合物
(其中n、Y和R1至R8的定义与权利要求1至5相同，并且R13代表C1-10烷基)与通式Ⅴ所示化合物反应
其中m、P、A、X、R9和R10的定义与权利要求1至5相同，或者c)通式Ⅵ所示化合物
(其中n、m、P、W1、W2、Y和R1至R9的定义与权利要求1至5相同)与通式Ⅶ所示化合物反应其中A、X和R10的定义与权利要求1至5相同，Z1代表活性离去基，或者，d)为制备通式Ⅰ的化合物(其中n、m、P、X和R7至R9的定义与权利要求1至5相同，A代表一个单键或一个直链或支链的C1-17亚烷基，W1和W2都代表氢原子，Y代表氧原子或＞NR11基，其中R11的定义与权利要求1至5相同，R1至R6(除了不能是被烷硫基取代的直链或支链C1-4烷基外)的定义与权利要求1至5相同，R10(除了不能是选择性地被卤素原子取代的噻吩基外)的定义与权利要求1至5相同，同时，如果X代表磺酰基，并且R10代表氢原子，那么A不能是单键)氢化通式Ⅰ′所示化合物
(其中n、m、P、X和R7至R9的定义与权利要求1至5相同，A′代表单键或直链或支链C1-17亚烷基，W1′和W2′一起代表碳-碳键，Y′代表氧原子或＞NR11基，其中R11的定义与权利要求1至5相同，R1至R6的定义与权利要求1至5相同，但是被一个烷硫基取代的直链或支链C1-4烷基除外，R10的定义与权利要求1至5相同，但是任选地被卤素原子取代的噻吩基除外，同时，如果X代表磺酰基并且R10代表氢原子，那么A不能是单键)，或e)为制备通式Ⅰ(其中n、m、P、A、X、W1、W2和R1至R10定义与权利要求1至5相同，Y代表氧原子)所示的化合物环化通式Ⅷ所示化合物
(其中n、m、P、A、X、W1、W2和R1至R10的定义与权利要求1至5相同)，并且在必要时，通式Ⅳ所示化合物中可能有的羟基，在反应b)进行之前要用适当的保护基保护起来，并且，在反应完成以后脱除该保护基，和/或如果条件合适，可以在进行反应c)时用两当量的通式Ⅶ所示化合物将通式Ⅵ中的羟基转化为对应的酯，然后再将该酯水解，或者将由此得到的通式Ⅰ的化合物用一种无机酸或有机酸转化为它的盐。
全文摘要
本发明涉及通式I所示的亚芳基-1-氮杂环烷烃和芳烷基-1-氮杂环烷烃(其中n、m、p、A、W
文档编号C07D417/10GK1090849SQ9311915
公开日1994年8月17日 申请日期1993年10月22日 优先权日1992年10月22日
发明者荣兰德·迈尔, 彼德·穆勒, 埃伯哈德·沃敦, 鲁道夫·赫纳斯, 迈克尔·马克, 伯哈德·埃斯尔, 瑞夫-迈克尔·布德金斯基, 格哈德·哈勒梅亚 申请人:卡尔·托马博士公司
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