专利名称：杀虫化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的嘧啶化合物，它们的制备方法及它们作为杀虫剂的用途。
荷兰专利说明书No.6814057公开了宽范围的取代嘧啶及它们作为杀菌剂的用途。
J.Indian Chem.Soc.，52(8)，1975，774-775，及53(9)，1976，913-914公开了一系列2-氨基-4，6-双芳氧及芳基亚氨基嘧啶，并指出它们可能具有有用的生物性质。
已经发现一组取代嘧啶在NL-6814057中有大概的叙述，但其中并未具体公开它们具有比2-氨基取代的类似物明显优异的杀螨活性。
本发明提供了通式化合物
其中
X1和X2相同以及各自表示氧原子;基团S(O)n，其中n是0、1或2;或基团CO、CH2或NR，其中R表示氢原子或烷基;
R1和R10相同或不同并各自表示氢原子或卤原子;
R2和R9相同或不同并各自表示氢原子、卤原子或氰基、硝基、烷基、卤烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、单或双烷基氨基、烷氧烷基、卤代烷氧烷基或烷氧羰基;
R3和R8相同或不同并各自表示氢原子、氯原子或烷基、卤烷基、卤代链烯基、卤代链炔基、卤代烷氧基、卤代烷氧羰基、卤代烷硫基、卤代烷氧基烷基、卤代烷亚磺酰基、卤代烷基磺酰基、硝基或氰基;
R4和R7相同或不同并各自表示氢原子、卤原子、或烷基或烷氧基;
R5表示氢原子、卤原子或氰基、烷基、卤烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或苯基;
及R6表示氢原子，或当R5是氢时，表示烷基;
条件是或者两个苯基环中每个都是未取代的，或者R3和R8至少一个不为氢。
为保持活性，式Ⅰ的苯基环必须是或者未取代，或者至少一个是3位取代。
如果不另外定义，合适的烷基为直链或支链含至多12个碳原子例如至多8个碳原子的基团。优选的烷基含至多6个碳原子。特别优选的烷基为甲基、乙基及丁基。组成另一基团一部份的任意烷基部份，例如卤烷基中的烷基或烷氧烷基基团的每个烷基，较合适的具有至多6个碳原子，优选至多4个碳原子。优选的烷基部份为甲基和乙基。
卤素为氟、氯、溴及碘。卤烷基及卤代烷氧基具体为三氟甲基、五氟乙基及三氟甲氧基。
优选的X1和X2各自为氧原子、硫原子或NH基团、特别是X1和X2各自为氧原子。
优选的R1和R10是相同的并各自表示氢原子或氟原子，特别是氢原子。
优选的R2和R9可相同或不同并各自表示氢原子、卤原子特别是氟、氯或溴、硝基、烷基或氰基。
优选的R3和R8可相同或不同，各自表示氢、氟或氯原子，或硝基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤代C2-4链烯基或(C1-4烷氧)羰基。特别优选的化合物R3和R8各自表示氢或氯原子或三氟甲基、三氟甲氧基、五氟乙基或二氟乙基，或者R3和R8之一表示三氟甲基而另一个表示氢、氯或氟原子、或甲基、丁基、硝基、氰基或甲氧羰基。
优选的R4和R7可相同或不同并各自表示氢原子或卤原子或C1-4烷基。
嘧啶环，除去4-位和6-位的取代基外，还可以带有其它取代基。在2-位的R5，较优选的表示氢或卤原子或卤代C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基或苯基，特别优选的表示氢、氟、氯或溴原子或甲硫基或乙硫基。在5-位的R6，较优选的表示氢原子，或当R5为氢原子时，表示甲基;然而R6特别优选的为氢原子。
适当地调整常规方法可以制备通式Ⅰ化合物，得到双取代的嘧啶。
常规的，式Ⅰ化合物可由适当取代的苯酚、苯硫酚或苯胺与4，6-二卤代嘧啶在碱性条件下偶合制备，任意采用溶剂，在室温或如果必要的话在升高的温度下反应，例如在50-150℃范围内。理想的反应是在氮气中进行，这样的步骤是熟知的，并在如J.Indian Chem.Soc，52(8)，1975，774-775，及53(9)，1976，913-914中有描述。
实际上制备式Ⅰ对称取代的嘧啶化合物时，反应可通过采用嘧啶对苯基化合物至少1∶2摩尔比一步完成。对于不对称化合物，须要采用二步骤方法分离引入的两种芳基取代物。
碱性条件可由碱金属盐提供，常规为钠盐或钾盐，例如碱金属氢化物或碳酸盐如氢化钠或碳酸钾或其它常规的碱如正丁基锂。如果采用溶剂，可为极性有机溶剂并且必须选择是可与反应中所采用的碱相容的。这样对于碳酸钾，二甲基甲酰胺或二甲亚砜都是适用的，而对于氢化钠，可采用四氢呋喃。
采用标准步骤由相应的化合物与不同的2-取代物反应制备2-取代的4，6-双取代嘧啶是可能的。因此，例如2-卤代-4，6-双取代嘧啶可采用亚硝酸烷基酯如亚硝酸叔丁基酯及合适的溶剂如四氯化碳，从相应的2-氨基化合物制备;2-羟基-4，6-双取代的嘧啶，可在磷酰卤如磷酰氯或磷酰溴的作用下，在升高的温度下常规是在100℃到反应介质沸腾温度范围内，转化成它的2-卤代类似物。130-150℃的反应温度特别适合于这一类的反应。
进一步的，对本发明的一些化合物来说，某些式Ⅰ化合物采用标准技术从其它式Ⅰ化合物制备是可能并且是更加方便的。因此，其中X1和X2各为硫原子的化合物的SO或SO2氧化物，可采用常规的氧化技术制备;NH化合物的N-烷基类似物可采用标准烷基化步骤制备，例如采用溶于三乙胺中的碘甲烷或采用钯-炭催化剂氢化;而2-烷氧化合物可采用溶于甲醇中的醇钠由2-氯类似物制备。
因此，本发明进一步提供了制备式Ⅰ化合物的方法，包括a)制备其中R1＝R10、R2＝R9、R3＝R8和R4＝R7的对称化合物，包括在碱性条件下使下面通式的4，6-双卤代嘧啶
其中R5和R6定义如上而每个Hal1和Hal2各自表示卤原子，优选为氯或溴原子，与通式化合物以至少1∶2的摩尔比反应
其中X表示基团CH2Hal、COHal、OH、SH或NRH，Hal表示卤原子，较合适的为氯或溴原子，而R、R1、R2、R3和R4定义如上;
b)制备其中R1、R2、R3和R4不与R10、R9、R8和R7分别相同的不对称的化合物，包括在碱性条件下使式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物以1∶1的摩尔比反应，然后使所得的产物与通式化合物也以1∶1的摩尔比反应
其中X、R7、R8、R9和R10定义如上;
或c)使通式化合物
其中X1、X2、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9和R10定义如上，而R11表示基团OH或NH2，转化成通式Ⅰ化合物，并且，如果需要，可将一个通式Ⅰ化合物转化成另一个通式Ⅰ化合物。
制得的式Ⅰ化合物，若需要，可采用常规技术分离和纯化。
通式Ⅱ化合物或者是已知的或者可采用标准技术制备，例如由嘧啶醇(Pyrimidinol)转化(按照合成原则由适当的丙二酸及甲脒于回流下在乙醇及乙醇钠的存在下制备)，可采用溶于三乙胺中的磷酰卤如磷酰氯，在升高的温度如100℃下进行，如J.Org.Chem.26，1961，4504所述。
通式Ⅲ和Ⅳ化合物或者是已知的，或者可采用标准技术制备，参考例如J.Am.Chem.Soc.73，1951，3470，其中叙述了采用亚硝酸钠及硫酸水溶液于0℃由相应的苯胺制备合适的苯酚再经水蒸汽蒸馏的合适的条件。
除去在J.Indian Chem.Soc.53(9)，1976，913-914中公开的2-氨基-4，6-双苯氧基嘧啶以及在J.Indian Chem.Soc.52(8)，1975，774-775中公开的2-氨基-4，6-双(3-氯苯基亚氨基)嘧啶外，通式Ⅴ化合物及其烷基衍生物是新的，并且也构成了本发明的一个部份。它们可采用制备式Ⅰ化合物类似的方法制备。制备其中R11是羟基的式Ⅴ化合物所需的2-羟基-4，6-二卤代-嘧啶前体，可按Helv.Chim.Acta 72，1989，738中所述的步骤，由2，4，6-三卤代嘧啶与溶在氢氧化钠水溶液中的二噁烷在室温下反应制备。其它前体也可采用标准文献方法制备。式Ⅴ化合物的首要用途是制备式Ⅰ化合物，然而，一或两个新的式Ⅴ化合物具有不可预料的杀虫活性。
通式Ⅰ化合物显示出吸引人的，有用的杀虫活性，特别是杀螨活性，因此用于杀灭叶螨属(Tetranychus)和全爪螨属是有优势的。更进一步的，已发现本发明化合物对于对现行商用杀螨剂产生耐受性的螨的种类，显示优异的活性。
某些通式Ⅰ化合物不仅具有杀螨活性而且对包括粉虱科昆虫及蚊子在内的害虫也显示有用的活性。
进一步的，已发现通式Ⅰ化合物具有抗动物体外寄生虫活性，例如对于牛、羊、山羊、猪、狗、马、鹿及猫的扁虱。
本发明因此也提供了杀虫组合物，包含载体，优选为两种载体至少一种是表面活性剂，以及作为活性组分的式Ⅰ化合物。本发明还提供了于位点杀灭害虫首先是螨类害虫的方法，包括用本发明化合物或组合物处理位点。而且本发明还特别提供了通式Ⅰ化合物作为杀虫剂首先的是杀螨剂的用途。所用活性组分的剂量，可为如5-500ppm，优选10-400ppm，取决于所欲处理的位点。
本发明进一步提供了杀灭动物体外寄生虫的方法，包括将通式Ⅰ化合物或含这样的化合物作为活性组分的组合物施用于动物皮肤或毛皮上。
根据本发明的载体可为任何物质，其与活性组分配方后有利于向欲处理的位点施用，欲处理的位点可为如植物、种子或土壤;或有利于贮存、转移或处理。载体可为固体或液体，也包括通常是气态但压缩后可形成液体的物质，在配制杀虫组合物对通常采用的任何载体也可使用。根据本发明优选的组合物含0.5-95%重量的活性组分。
合适的固体载体包括天然及合成的粘土及硅酸盐，例如天然硅石如硅藻土;硅酸镁，例如滑石;硅酸铝镁，例如活性白土及蛭石;硅酸铝，例如高岭土、蒙脱石和云母;碳酸钙;硫酸钙;硫酸铵;合成的水合氧化硅及合成的硅酸钙或硅酸铝;元素，例如碳和硫;天然及合成的树脂，例如苯并呋喃树脂、聚氯乙烯及苯乙烯聚合物及共聚物;固体聚氯苯酚;沥青;石蜡;及固体肥料，例如过磷酸钙。
合适的液体载体包括水;醇，例如异丙醇及乙二醇;酮，例如丙酮;甲乙酮、甲基异丁基酮及环己酮;醚;芳香或芳香脂族烃，例如苯、甲苯及二甲苯;汽油馏份，例如煤油及轻矿物油;氯代烃，例如四氯化碳、全氯乙烯及三氯乙烷。不同液体的混合物也是适合的。
农业组合物经常是按浓缩形式配制和转动的，实质上由使用者在用前稀释。作为表面活性剂的少量的载体的存在有利于这个稀释过程。因此根据本发明较优选的组合物中至少一种载体是表面活性剂。例如组合物可含至少两种载体，其中至少一种是表面活性剂。
表面活性剂可为乳化剂、分散剂或润湿剂;它可为非离子型或离子型。表面活性剂合适的实例包括聚丙烯酸和木质磺酸的钠盐或钙盐;分子中含至少12个碳原子的脂肪酸或脂族胺或酰胺与环氧乙烷和/或环氧丙烷的缩合产物;乙二醇的脂肪酸酯、山梨醇、蔗糖或季戊四醇;这些和环氧乙烷和/或环氧丙烷的缩合物;脂肪醇或烷基苯酚，例如对辛基苯酚或对辛基甲苯酚，与环氧乙烷和/或环氧丙烷的缩合产物;这些缩合产物的硫酸酯或磺酸酯;分子中含至少10个碳原子的硫酸或磺酸酯的碱金属或碱土金属盐，优选为钠盐，例如十二烷基硫酸钠、仲烷基硫酸钠、磺化蓖麻油的钠盐、烷芳基磺酸盐如十二烷基苯磺酸盐;以及环氧乙烷的聚合物以及环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物。
本发明组合物可以配制成例如可湿性粉剂、粉剂、粒剂、溶液、可乳化浓缩剂乳油、乳化液、浓悬液及烟雾剂。可湿性粉剂通常含25、50或75%W的活性组分，并除含固体惰性载体外，通常还含3-10%W的分散剂，若必要，还可含0-10%W的稳定剂和/或其它添加剂如渗透剂或粘着剂。粉剂通常配制成与可湿性粉剂有类似组成的浓缩粉剂，但其中不含分散剂，在田间进一步用固体载体稀释得到含1/2-10%W活性组分的组合物。粒剂通常制得大小在于10-100BS筛(1.676-0.152mm)之间，可采用附聚及浸渍技术制备，粒剂通常含1/2-75%W活性组分及0-10%W的添加剂如稳定剂、表面活性剂、缓释调节剂及连接剂。称之为“干燥可流动粉末”的是由相对小的颗粒组成具有相对高的活性成分浓度。乳油除含溶剂以及必要时含共溶剂外，通常还含10-50%W/V活性组分，2-20%W/V乳化剂及0-20W/V其它添加剂如稳定剂、渗透剂及防腐剂。浓悬液通常的组成可以得到一种稳定、不沉淀可流动产物，通常含10-75%W活性组分，0.5-15%W分散剂、0.1-10%W悬浮剂如保护胶体和触变剂，0-10%W其它添加剂如消泡剂、防腐剂、稳定剂、渗透剂及粘着剂，以及水或其它活性组分在其中基本不溶的有机液体;某些有机固体或无机盐也可存在溶于配方中以防止沉淀或作为水的抗冻剂。
含水的分散剂或乳化剂，例如根据本发明用水稀释可湿性粉末或浓缩剂得到的组合物，也属于本发明范围之内。所说的乳化剂可为油包水或水包油型，并具有稠的类似mayonnaise′的粘度。
本发明组合物也可含其它活性组分，例如杀虫剂或杀菌剂，或在合适的环境中可含除草剂。发现式Ⅰ化合物当与其它杀虫剂和/或杀螨剂一起施用时特别有效，例如有机磷制剂，合成除虫菊酯、氨基甲酸酯、酰基脲及有机锡化合物，例如商品谷硫磷、毒死蜱、伏杀磷、分扑菊酯、bifenthrin、抗蚜威、triazamate、氟脲杀、flufenoxuron、teflubenzuron及杀螨锡。与本发明化合物一起可产生有效的控制的混合物的其它组分为虫螨脒、hexythiazox、pyridaben及fenpyroximate。
下面实施例说明本发明。实施例1和2分别说明式Ⅲ及式Ⅱ起始物质的制备;实施例3-6说明式Ⅰ化合物的制备。
实施例1制备4-溴-3-三氟甲基苯酚4-溴-3-三氟甲基苯胺(48g，0.2mol)用水(300ml)及浓H2SO4(36ml)在60℃处理1小时，所得的悬浮液用冰浴冷却，并保持反应混合物温度低于10℃，用浴在水(30ml)中的亚硝酸钠(16g，0.23mol)处理。所得的混合物在0℃搅拌1小时，并在水蒸气蒸馏下1小时内分批添加到25%H2SO4水溶液(160ml)中。收集1升馏出液后，含水的馏出液用乙醚提取，有机溶液用MSgO4干燥、过滤并浓缩。通过减压，蒸馏可以得到产物4-溴-3-三氟甲基苯酚。产量18.0g(37%);沸点68-71/1mmHg元素分析(%)理论值C 34.9;H1.7实测值C 34.9、H1.7实施例2制备4，6-二氯-2-三氟甲基嘧啶钠(13g，0.57mol)溶于乙醇(500ml)中并加入丙二酸二乙酯(84g，0.53mol)，接着加入三氟甲基甲酰胺(62g，0.55mol)。混合物在回流下加热12个小时。冷却后，混合物减压浓缩，产物溶解于水。用浓盐酸酸化后，产物沉淀并收集。产量27.5g(28%)。
沉淀(5.0g，0.028mol)悬浮于三乙胺(20ml)中并用POCl3(20ml)小心处理。放热平息后，反应混合物在100℃加热2小时，然后冷却倾到冰上。产物用乙醚提取，NaSO4干燥并在减压下浓缩。最后产品4，6-二氯-2-三氟甲基嘧啶可通过球管-对-球管(bulb-to-bulb)蒸馏得到。产量3.2g(52%);沸点120℃/20mmHg。
实施例3制备4，6-双(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)嘧啶4-氯-3-三氟甲基苯酚(10.0g，0.051mol)和4，6-二氯嘧啶(3.7g，0.025mol)于二甲亚砜中(75ml)与碳酸钾(10g)一起，在氮气气氛中60℃加热12小时。然后将混合物倾入水中并用乙醚提取，有机层用Na2SO4干燥、过滤并浓缩，通过柱色谱法(用5∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱)及重结晶(乙醚/己烷)得到产物4，6-双(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)嘧啶。产量11.0g(94%);熔点111℃。
元素分析(%)理论值C 46.1;H 1.7;N 6.0实测值C 47.3;H 1.8;N 5.9实施例4制备4，6-双(3-三氟甲基苯氧基)-2-溴-嘧啶a)制备4，6-双-(3-三氟甲基苯氧基)嘧啶-2-酮溶于水(160ml)的氢氧化钠(20g，0.5mol)加到2，4，6-三氯嘧啶(36.7g，0.2mol)的二噁烷(600ml)溶液中。混合物搅拌4小时得到很厚的白色沉淀。将混合物真空浓缩，残留物用沸水重结晶。产量18g(55%)。
残留物4，6-二氯嘧啶-2-酮(8.0g，0.049mol)和3-三氟甲基苯酚(20g，0.123mol)于二甲基甲酰胺(250ml)中与碳酸钾(16g)一起，在氮气气氛中于100℃加热12小时。然后将混合物倾入水中并收集沉淀。用甲醇/水重结晶及采用柱色谱法(用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱)可以得到产物4，6-双(3-三氟甲基苯氧基)嘧啶-2-酮。产量2.5g(12%)。
元素分析(%)理论值C 44.6;H 1.7;N 5.8实测值C 45.7;H 2.1;N 5.7b)制备4，6-双(3-三氟甲基苯氧基)-2-溴嘧啶4，6-双(3-三氟甲基苯氧基)-嘧啶-2-酮(4.0g，0.0096mol)及POBr3(100g)在140℃加热48小时。然后将该混合物倾入到2N NaOH(500ml)与冰的混合物中。产物用乙醚提取。用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。产物可通过柱色谱法(3∶1，己烷∶乙酸乙酯)及重结晶(乙酸乙酯/己烷)得到。产量1.0g(22%);熔点126-129℃。
元素分析(%)理论值C 45.1;H 1.9;N 5.9实测值C 45.7;H 2.1;N 6.1实施例5制备4，6-双(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-2-氯-嘧啶2-氨基-4，6-双(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)嘧啶(3.0g，6.7mmol)溶于四氯化碳(75ml)中，所得的溶液用亚硝酸叔丁基酯(1.2ml，13.4mmol)处理。混合物在30℃加热48小时并然后倾入水中，产物用二氯甲烷提取，于Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(用5∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱)可以得到产物4，6-双(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)-2-氯-嘧啶，为油状物。产量0.3g(10%)，质谱471(M H);N.m.r7.3-7.5(6H，m，芳族物)，6.35(1H，s，H-5)。
元素分析(%)理论值C 49.6;H 1.9;N 6.4实测值C 49.8;H 2.1，N 6.4实施例6制备4-(4-氰基苯氧基)-6-(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)-嘧啶a)制备4-氟-6-(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)嘧啶4，6-二氟嘧啶(2.0g，0.017mol)与碳酸钾(2.5g)一起置于二甲基甲酰胺(150cm3)中并将温度降到-20℃。然后在2小时内滴加入4-氟-3-三氟甲基苯酚(2.9g于25cm3二甲基甲酰胺中)。使混合物在-30-20℃间搅拌4小时。经过这段时间后，气相色谱表明反应是未完成的，所以使混合物于冰箱中过夜以防止它达到室温。气相色谱显示无进一步反应后，混合物于-20℃再搅拌5小时。然后混合物倾入水中，所得的固体过滤，用环己烷重结晶。产量0.9g(21%)理论值C 47.8;H 1.8;N 10.1实测值C 48.0;H 2.2;N 10.1
从滤液中重结晶又得到0.5g产物，总收率31%。
b)制备4-(4-氰基苯氧基)-6-(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)-嘧啶4-氟-6-(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)-嘧啶(0.9g，3.3mmol)，与碳酸钾(0.6g)一起置入二甲基甲酰胺(100cm3)中并降温到0℃。然后滴加入4-氰基苯酚(0.37g于20cm3二甲基甲酰胺中)，使混合物保持温度＜5℃搅拌6小时。这段时间气相色谱显示几乎没有或没有进一步反应后，再加入0.2当量的4-氰基苯酚。混合物温度达到室温后搅拌过夜。经过这段时间后，气相色谱及薄层层析显示反应完成，所以将混合物倾入到100cm3水中;所得的沉淀过滤并用环己烷重结晶。产量0.93g(75%);熔点131-132℃。
理论值C 57.6;H 2.4;N 11.2实测值C 57.5;H 2.6;N 11.2实施例7-63采用类似于实施例3-6的那些方法，可以制备进一步的式Ⅰ化合物。详细内容如下表Ⅰ所示，参照下面的通式
R4和R7为氢
采用类似于实施例3-6的那些方法，可以制备更进一步的式Ⅰ化合物。详细内容在下表Ⅱ中给出，参照下面的通式
表Ⅱ实施例 R7熔点元素分析No. (%理论./实测)(℃) C H N64 Cl 油 53.1 2.3 7.353.2 2.9 6.965 F 73.0-73.1 55.4 2.4 7.655.7 2.7 7.566 C(CH3)3油 52.1 4.4 6.952.7 4.8 6.667 CH3油 59.3 3.3 7.759.7 3.3 7.4实施例68杀螨活性本发明化合物的杀螨活性是由下列采用温室红蜘蛛、二点叶螨(T.u.)的试验测定的。
试验化合物的各个试验溶液或悬浮液在水中的浓度范围(首先0.1%W)，为含10%W丙酮及0.025%“TRITON X-100”(商品名)、表面活性剂(环氧乙烷与烷基苯酚的缩合产物)。这些溶液以相当于每公顷340升(3.4×10-5m3/m2)的用量喷洒到(陪替氏)培养皿上，其上或者含试验种类本身或者含所述的试验种类可随后被引入的食物。试验都是在正常杀虫条件(23℃±2℃，波动的湿度及16小时白日光照)下进行。
于初始试验浓度的试验结果分级级别A表示害虫至少70%的死亡率。
级别B表示40-69%的死亡率。
对于在初始试验浓度达到级别A的化合物，其死亡率的估计如下所述，是根据百分死亡率数字进行的。对化合物的每次试验LC50(杀死半数试验种类所需活性物质的剂量)是由死亡率数字计算的并与同一试验标准杀虫剂(正如指出的，或者为乙基-六0五或者为杀螨酯)相应的LC50相比较，这样结果以毒性指数表示毒性指数＝ (LC50(标准杀虫剂))/(LC50(试验化合物)) ×100a)杀螨活性-螨成虫Tu杀螨活性是采用孵化7-10天后的温室红蜘蛛二点叶螨(T.u.)的成虫，通过下列步骤测定的
由植物菜豆的叶上切下直径2cm的断面，置于由浸在水中的脱脂棉灯心保持湿润的滤纸上。试验前，每个叶的断面寄生10只螨成虫。随后以相当于每公顷340升(3.4×10-5m3/m2)的用量，向螨虫及叶断面喷洒如上制备的试验化合物溶液。螨虫置于正常杀虫条件下。48小时后对死亡和垂死的成虫计数并计算百分死亡率。
b)杀螨活性-TuOA杀卵剂杀螨活性是采用孵化后少于24小时的温室红蜘蛛、二点叶螨(T.u.)的卵，采用下列步骤测定的。
由植物菜豆的叶上切下直径20mm的断面，置于由浸在水中的脱脂棉灯心保持湿润的滤纸上。
喷洒前一天，每个叶的断面上寄生10只螨幼虫。试验时，移走成虫，留下卵于叶断面上过夜。然后以相当于每公项340升(3.4×10-5m3/m2)的用量，向叶断面上喷洒如上制备的试验化合物溶液。
整个试验中，卵置于正常杀虫条件下。7-10天后，对孵化的幼虫和未孵化的卵计数并计算百分死亡率。
每个试验化合物的LC50(杀死半数试验种类所需活性物质的剂量)由死亡率数字计算并在同一试验中与标准杀虫剂的相应的LC50相比较。对Tu采用乙基-六0五作为标准化合物;对于TuOA采用杀螨酯作为标准化合物结果在下表Ⅲ中给出表Ⅲ杀螨活性化合物实施例编号 毒性指数Tu Tu OA3 320 7204 675 400 14006 12 1407 75 948 59 <4 <2010 B11 <312 28 6613 514 23 6315 <1816 5 2017 4118 70 3419 1020 27 3521 4 1222 100 4123 424 170 <1625 98 18026 150 18027 360 220028 18 B29 62 25030 <2331 <1232 22 73
表III杀螨活性化合物实施例编号 毒性指数Tu Tu OA33 60 20034 11 <1935 25 <1636 21 6037 190 73038 10039 42 39040 35 8741 10 9442 36 2043 5744 3645 110 64046 73 10047 1848 21 16049 77 19050 24 17051 38 6552 100 13053 760 150054 29 8155 11 6256 128 70057 94 87058 72 65059 6 <460 65 A61 57 A62 130 A
表III杀螨活性化合物实施例编号 毒性指数Tu TuOA63 120 76064 2 <2765 10 5066 11 5767 19 100实施例69比较试验现有技术化合物2-氨基-4，6-双苯氧基嘧啶及其实施例3和7取代嘧啶的2-氨基类似物的杀螨活性按照上面实施例68的步骤测定。结果在下表Ⅳ中给出。为便于比较，实施例3和7的数据也列在表中。
表Ⅳ化合物 毒性指数Tu TuOA实施例3 320 720实施例7 75 94对照A C C对照B C C对照C C C
对照A是实施例3化合物的2-氨基类似物，对照B是实施例7化合物的2-氨基类似物，对照C是2-氨基-4，6-双苯氧基嘧啶。级别C表示小于40%害虫死亡率。只有达到级别A活性(即70%死亡率)时才评估毒性指数。
可以很清楚地看到本发明化合物比其直接2-氨基类似物具有明显优异的杀螨活性。
实施例70杀虫活性通式Ⅰ化合物的杀虫活性是针对下列害虫测量的Trialeurodes Vaporariorum(温室白粉虱)(T.v.)采用的试验方法如下。在每个试验中，试验化合物溶液或悬浮液的制备和喷洒如前面实施例68所述。
具有两个完全展开叶片的菜豆植株(phaseolus vulgaris)置于也是在菜豆植株上的T.vaporariorum培养基中，随后它们分散以保证在引入的植物上重新安身。随后经过24小时，产卵并保持27℃14小时的光周期。然后小心移去所有白粉虱成虫，留下已知年龄的卵样品。8天后大多数的卵已孵化。含有新孵化幼虫的叶断面从叶上切下并转移到潮湿滤纸上。叶断面置于低倍显微镜下测定每断面第一虫龄幼虫的确切数目并除去任何未孵化的卵。平均每个断面发现70-100幼虫。叶断面置于(陪替氏)培养皿中并用上述的试验溶液喷洒。6天后估计百分死亡率。
每个试验化合物LC50的计算如实施例68。用乙基-六0五作为标准化合物。结果在表Ⅴ中给出。
表Ⅴ杀虫活性实施例化合物编号 毒性指数T.v.
5 32022 18027 9536 <2037 19039 9545 37048 1749 27实施例71杀体外寄生虫活性对扁虱幼虫、消色牛蜱(Boophilus decoloratus)的试验中，采用实施例27化合物1-25ppm浓度范围。所有浓度24小时之后检查死亡幼虫，并在25ppm浓度出现最高死亡率。40小时之后，在25ppm浓度已没有存活的幼虫。
权利要求
1.通式Ⅰ化合物
其中X1和X2相同以及各自表示氧原子基团S(O)n，其中n是0、1或2；或基团CO、CH2或NR，其中R表示氢原子或烷基；R1和R10相同或不同并各自表示氢原子或卤原子；R2和R9相同或不同并各自表示氢原子、卤原子或氰基、硝基、烷基、卤烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、单或双烷基氨基、烷氧烷基、卤代烷氧烷基或烷氧羰基；R3和R8相同或不同并各自表示氢原子、氯原子或烷基、卤烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤代链烯基、卤代链炔基、卤代烷氧烷基、卤代烷氧基羰基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷基磺酰基、硝基或氰基；R4和R7相同或不同并各自表示氢原子、卤原子、或烷基或烷氧基；R5表示氢原子、卤原子或氰基、烷基、卤烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或苯基；及R6表示氢原子，或当R5是氢时，表示烷基；条件是或者两个苯基环中每个都是未取代的，或者R3和R8至少一个不为氢。
2.根据权利要求1所述化合物，其中X1和X2各自表示氧原子、硫原子或基团NH。
3.根据权利要求2所述化合物，其中X1和X2各为氧原子。
4.根据权利要求1-3任一所述化合物，其中R1和R10相同并各自表示氢或氟原子;R2和R9相同或不同并各自表示氢原子、卤原子、硝基、烷基或氰基;R3和R8相同或不同并各自表示氢、氟或氯原子、或硝基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤代C2-4链烯基或(C1-4烷氧基)羰基;R4和R7相同或不同并各自表示氢原子或卤原子或C1-4烷基;R5表示氢原子、卤原子或卤代C1-4烷基、C1-4烷硫基或C1-4烷基亚磺酰基或苯基;及R6表示氢原子，或当R5为氢时，表示甲基。
5.根据权利要求4所述化合物，其中R1和R10各表示氢原子;R2和R9各表示氢、氟、氯或溴原子或丁基、氰基或硝基;R3和R8各表示氢或氯原子或三氟甲基、三氟甲氧基、五氟乙基或二氟乙烯基、或者R3和R8其中之一表示三氟甲基而另一个表示氢、氯或氟原子或甲基、丁基、硝基、氰基或甲氧羰基;R5表示氢、氟、氯或溴原子，或甲基、甲硫基、乙硫基、乙基亚磺酰基或苯基;及R6表示氢原子。
6.制备如权利要求1所述通式Ⅰ化合物的方法，该方法包括a)制备其中R1＝R10、R2＝R9、R3＝R8和R4＝R7的对称化合物，包括在碱性条件下使下面通式的4，6-双卤代嘧啶
其中R5和R6如权利要求1定义，而每个Hal1和Hal2各自表示卤原子，与通式化合物以至少1∶2的摩尔比反应
其中X表示基团CH2Hal、COHal、OH、SH或NRH，Hal表示卤原子，而R、R1、R2、R3和R4如权利要求1定义;b)制备其中R1、R2、R3和R4不与R10、R9、R8和R7分别相同的不对称化合物，包括在碱性条件下使式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物以1∶1摩尔比反应，然后使所得的产物与通式化合物也以1∶1的摩尔比反应
其中X、R7、R8、R9和R10如权利要求1定义;或c)使通式化合物
其中X1、X2、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9和R10如权利要求1定义，而R11表示基团OH或NH2，转化成通式Ⅰ化合物。并且，如果需要，可将一个通式Ⅰ化合物转化成另一个通式Ⅰ化合物。
7.杀虫组合物，包括载体以及作为活性组分的这里权利要求1-5任一所述的式Ⅰ化合物。
8.于位点杀灭害虫的方法，包括用权利要求1-5任一所述的式Ⅰ化合物或权利要求7所述的组合物处理位点。
9.杀灭动物体外寄生虫的方法，包括将权利要求1-5任一所述的式Ⅰ化合物或权利要求7所述的组合物施用于动物皮肤或毛皮上。
10.通式化合物
其中X1、X2、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10和R11如权利要求6的定义，或其衍生物其中R11表示烷氧基或单或双-烷基氨基，而2-氨基-4，6-双苯氧基嘧啶及2-氨基-4，6-双(3-氯苯基亚氨基)嘧啶除外。
全文摘要
通式(I)化合物，具有有用的杀虫活性。各基团的意义详见说明书。
文档编号C07D239/34GK1087085SQ9311676
公开日1994年5月25日 申请日期1993年7月16日 优先权日1992年7月17日
发明者D·穆劳, R·H·戴维斯, J·A·戴, J·A·威尔金, W·W·乌德 申请人:国际壳牌研究有限公司
技术领域：
本发明涉及取代的嘧啶化合物，它们的制备方法及它们作为杀虫剂的用途。
荷兰专利说明书No.6814057公开了宽范围的取代嘧啶及它们作为杀菌剂的用途。
J.Indian Chem.Soc.，52(8)，1975，774-775，及53(9)，1976，913-914公开了一系列2-氨基-4，6-双芳氧及芳基亚氨基嘧啶，并指出它们可能具有有用的生物性质。
已经发现一组取代嘧啶在NL-6814057中有大概的叙述，但其中并未具体公开它们具有比2-氨基取代的类似物明显优异的杀螨活性。
本发明提供了通式化合物
其中
X1和X2相同以及各自表示氧原子;基团S(O)n，其中n是0、1或2;或基团CO、CH2或NR，其中R表示氢原子或烷基;
R1和R10相同或不同并各自表示氢原子或卤原子;
R2和R9相同或不同并各自表示氢原子、卤原子或氰基、硝基、烷基、卤烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、单或双烷基氨基、烷氧烷基、卤代烷氧烷基或烷氧羰基;
R3和R8相同或不同并各自表示氢原子、氯原子或烷基、卤烷基、卤代链烯基、卤代链炔基、卤代烷氧基、卤代烷氧羰基、卤代烷硫基、卤代烷氧基烷基、卤代烷亚磺酰基、卤代烷基磺酰基、硝基或氰基;
R4和R7相同或不同并各自表示氢原子、卤原子、或烷基或烷氧基;
R5表示氢原子、卤原子或氰基、烷基、卤烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或苯基;
及R6表示氢原子，或当R5是氢时，表示烷基;
条件是或者两个苯基环中每个都是未取代的，或者R3和R8至少一个不为氢。
为保持活性，式Ⅰ的苯基环必须是或者未取代，或者至少一个是3位取代。
如果不另外定义，合适的烷基为直链或支链含至多12个碳原子例如至多8个碳原子的基团。优选的烷基含至多6个碳原子。特别优选的烷基为甲基、乙基及丁基。组成另一基团一部份的任意烷基部份，例如卤烷基中的烷基或烷氧烷基基团的每个烷基，较合适的具有至多6个碳原子，优选至多4个碳原子。优选的烷基部份为甲基和乙基。
卤素为氟、氯、溴及碘。卤烷基及卤代烷氧基具体为三氟甲基、五氟乙基及三氟甲氧基。
优选的X1和X2各自为氧原子、硫原子或NH基团、特别是X1和X2各自为氧原子。
优选的R1和R10是相同的并各自表示氢原子或氟原子，特别是氢原子。
优选的R2和R9可相同或不同并各自表示氢原子、卤原子特别是氟、氯或溴、硝基、烷基或氰基。
优选的R3和R8可相同或不同，各自表示氢、氟或氯原子，或硝基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤代C2-4链烯基或(C1-4烷氧)羰基。特别优选的化合物R3和R8各自表示氢或氯原子或三氟甲基、三氟甲氧基、五氟乙基或二氟乙基，或者R3和R8之一表示三氟甲基而另一个表示氢、氯或氟原子、或甲基、丁基、硝基、氰基或甲氧羰基。
优选的R4和R7可相同或不同并各自表示氢原子或卤原子或C1-4烷基。
嘧啶环，除去4-位和6-位的取代基外，还可以带有其它取代基。在2-位的R5，较优选的表示氢或卤原子或卤代C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基或苯基，特别优选的表示氢、氟、氯或溴原子或甲硫基或乙硫基。在5-位的R6，较优选的表示氢原子，或当R5为氢原子时，表示甲基;然而R6特别优选的为氢原子。
适当地调整常规方法可以制备通式Ⅰ化合物，得到双取代的嘧啶。
常规的，式Ⅰ化合物可由适当取代的苯酚、苯硫酚或苯胺与4，6-二卤代嘧啶在碱性条件下偶合制备，任意采用溶剂，在室温或如果必要的话在升高的温度下反应，例如在50-150℃范围内。理想的反应是在氮气中进行，这样的步骤是熟知的，并在如J.Indian Chem.Soc，52(8)，1975，774-775，及53(9)，1976，913-914中有描述。
实际上制备式Ⅰ对称取代的嘧啶化合物时，反应可通过采用嘧啶对苯基化合物至少1∶2摩尔比一步完成。对于不对称化合物，须要采用二步骤方法分离引入的两种芳基取代物。
碱性条件可由碱金属盐提供，常规为钠盐或钾盐，例如碱金属氢化物或碳酸盐如氢化钠或碳酸钾或其它常规的碱如正丁基锂。如果采用溶剂，可为极性有机溶剂并且必须选择是可与反应中所采用的碱相容的。这样对于碳酸钾，二甲基甲酰胺或二甲亚砜都是适用的，而对于氢化钠，可采用四氢呋喃。
采用标准步骤由相应的化合物与不同的2-取代物反应制备2-取代的4，6-双取代嘧啶是可能的。因此，例如2-卤代-4，6-双取代嘧啶可采用亚硝酸烷基酯如亚硝酸叔丁基酯及合适的溶剂如四氯化碳，从相应的2-氨基化合物制备;2-羟基-4，6-双取代的嘧啶，可在磷酰卤如磷酰氯或磷酰溴的作用下，在升高的温度下常规是在100℃到反应介质沸腾温度范围内，转化成它的2-卤代类似物。130-150℃的反应温度特别适合于这一类的反应。
进一步的，对本发明的一些化合物来说，某些式Ⅰ化合物采用标准技术从其它式Ⅰ化合物制备是可能并且是更加方便的。因此，其中X1和X2各为硫原子的化合物的SO或SO2氧化物，可采用常规的氧化技术制备;NH化合物的N-烷基类似物可采用标准烷基化步骤制备，例如采用溶于三乙胺中的碘甲烷或采用钯-炭催化剂氢化;而2-烷氧化合物可采用溶于甲醇中的醇钠由2-氯类似物制备。
因此，本发明进一步提供了制备式Ⅰ化合物的方法，包括a)制备其中R1＝R10、R2＝R9、R3＝R8和R4＝R7的对称化合物，包括在碱性条件下使下面通式的4，6-双卤代嘧啶
其中R5和R6定义如上而每个Hal1和Hal2各自表示卤原子，优选为氯或溴原子，与通式化合物以至少1∶2的摩尔比反应
其中X表示基团CH2Hal、COHal、OH、SH或NRH，Hal表示卤原子，较合适的为氯或溴原子，而R、R1、R2、R3和R4定义如上;
b)制备其中R1、R2、R3和R4不与R10、R9、R8和R7分别相同的不对称的化合物，包括在碱性条件下使式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物以1∶1的摩尔比反应，然后使所得的产物与通式化合物也以1∶1的摩尔比反应
其中X、R7、R8、R9和R10定义如上;
或c)使通式化合物
其中X1、X2、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9和R10定义如上，而R11表示基团OH或NH2，转化成通式Ⅰ化合物，并且，如果需要，可将一个通式Ⅰ化合物转化成另一个通式Ⅰ化合物。
制得的式Ⅰ化合物，若需要，可采用常规技术分离和纯化。
通式Ⅱ化合物或者是已知的或者可采用标准技术制备，例如由嘧啶醇(Pyrimidinol)转化(按照合成原则由适当的丙二酸及甲脒于回流下在乙醇及乙醇钠的存在下制备)，可采用溶于三乙胺中的磷酰卤如磷酰氯，在升高的温度如100℃下进行，如J.Org.Chem.26，1961，4504所述。
通式Ⅲ和Ⅳ化合物或者是已知的，或者可采用标准技术制备，参考例如J.Am.Chem.Soc.73，1951，3470，其中叙述了采用亚硝酸钠及硫酸水溶液于0℃由相应的苯胺制备合适的苯酚再经水蒸汽蒸馏的合适的条件。
除去在J.Indian Chem.Soc.53(9)，1976，913-914中公开的2-氨基-4，6-双苯氧基嘧啶以及在J.Indian Chem.Soc.52(8)，1975，774-775中公开的2-氨基-4，6-双(3-氯苯基亚氨基)嘧啶外，通式Ⅴ化合物及其烷基衍生物是新的，并且也构成了本发明的一个部份。它们可采用制备式Ⅰ化合物类似的方法制备。制备其中R11是羟基的式Ⅴ化合物所需的2-羟基-4，6-二卤代-嘧啶前体，可按Helv.Chim.Acta 72，1989，738中所述的步骤，由2，4，6-三卤代嘧啶与溶在氢氧化钠水溶液中的二噁烷在室温下反应制备。其它前体也可采用标准文献方法制备。式Ⅴ化合物的首要用途是制备式Ⅰ化合物，然而，一或两个新的式Ⅴ化合物具有不可预料的杀虫活性。
通式Ⅰ化合物显示出吸引人的，有用的杀虫活性，特别是杀螨活性，因此用于杀灭叶螨属(Tetranychus)和全爪螨属是有优势的。更进一步的，已发现本发明化合物对于对现行商用杀螨剂产生耐受性的螨的种类，显示优异的活性。
某些通式Ⅰ化合物不仅具有杀螨活性而且对包括粉虱科昆虫及蚊子在内的害虫也显示有用的活性。
进一步的，已发现通式Ⅰ化合物具有抗动物体外寄生虫活性，例如对于牛、羊、山羊、猪、狗、马、鹿及猫的扁虱。
本发明因此也提供了杀虫组合物，包含载体，优选为两种载体至少一种是表面活性剂，以及作为活性组分的式Ⅰ化合物。本发明还提供了于位点杀灭害虫首先是螨类害虫的方法，包括用本发明化合物或组合物处理位点。而且本发明还特别提供了通式Ⅰ化合物作为杀虫剂首先的是杀螨剂的用途。所用活性组分的剂量，可为如5-500ppm，优选10-400ppm，取决于所欲处理的位点。
本发明进一步提供了杀灭动物体外寄生虫的方法，包括将通式Ⅰ化合物或含这样的化合物作为活性组分的组合物施用于动物皮肤或毛皮上。
根据本发明的载体可为任何物质，其与活性组分配方后有利于向欲处理的位点施用，欲处理的位点可为如植物、种子或土壤;或有利于贮存、转移或处理。载体可为固体或液体，也包括通常是气态但压缩后可形成液体的物质，在配制杀虫组合物对通常采用的任何载体也可使用。根据本发明优选的组合物含0.5-95%重量的活性组分。
合适的固体载体包括天然及合成的粘土及硅酸盐，例如天然硅石如硅藻土;硅酸镁，例如滑石;硅酸铝镁，例如活性白土及蛭石;硅酸铝，例如高岭土、蒙脱石和云母;碳酸钙;硫酸钙;硫酸铵;合成的水合氧化硅及合成的硅酸钙或硅酸铝;元素，例如碳和硫;天然及合成的树脂，例如苯并呋喃树脂、聚氯乙烯及苯乙烯聚合物及共聚物;固体聚氯苯酚;沥青;石蜡;及固体肥料，例如过磷酸钙。
合适的液体载体包括水;醇，例如异丙醇及乙二醇;酮，例如丙酮;甲乙酮、甲基异丁基酮及环己酮;醚;芳香或芳香脂族烃，例如苯、甲苯及二甲苯;汽油馏份，例如煤油及轻矿物油;氯代烃，例如四氯化碳、全氯乙烯及三氯乙烷。不同液体的混合物也是适合的。
农业组合物经常是按浓缩形式配制和转动的，实质上由使用者在用前稀释。作为表面活性剂的少量的载体的存在有利于这个稀释过程。因此根据本发明较优选的组合物中至少一种载体是表面活性剂。例如组合物可含至少两种载体，其中至少一种是表面活性剂。
表面活性剂可为乳化剂、分散剂或润湿剂;它可为非离子型或离子型。表面活性剂合适的实例包括聚丙烯酸和木质磺酸的钠盐或钙盐;分子中含至少12个碳原子的脂肪酸或脂族胺或酰胺与环氧乙烷和/或环氧丙烷的缩合产物;乙二醇的脂肪酸酯、山梨醇、蔗糖或季戊四醇;这些和环氧乙烷和/或环氧丙烷的缩合物;脂肪醇或烷基苯酚，例如对辛基苯酚或对辛基甲苯酚，与环氧乙烷和/或环氧丙烷的缩合产物;这些缩合产物的硫酸酯或磺酸酯;分子中含至少10个碳原子的硫酸或磺酸酯的碱金属或碱土金属盐，优选为钠盐，例如十二烷基硫酸钠、仲烷基硫酸钠、磺化蓖麻油的钠盐、烷芳基磺酸盐如十二烷基苯磺酸盐;以及环氧乙烷的聚合物以及环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物。
本发明组合物可以配制成例如可湿性粉剂、粉剂、粒剂、溶液、可乳化浓缩剂乳油、乳化液、浓悬液及烟雾剂。可湿性粉剂通常含25、50或75%W的活性组分，并除含固体惰性载体外，通常还含3-10%W的分散剂，若必要，还可含0-10%W的稳定剂和/或其它添加剂如渗透剂或粘着剂。粉剂通常配制成与可湿性粉剂有类似组成的浓缩粉剂，但其中不含分散剂，在田间进一步用固体载体稀释得到含1/2-10%W活性组分的组合物。粒剂通常制得大小在于10-100BS筛(1.676-0.152mm)之间，可采用附聚及浸渍技术制备，粒剂通常含1/2-75%W活性组分及0-10%W的添加剂如稳定剂、表面活性剂、缓释调节剂及连接剂。称之为“干燥可流动粉末”的是由相对小的颗粒组成具有相对高的活性成分浓度。乳油除含溶剂以及必要时含共溶剂外，通常还含10-50%W/V活性组分，2-20%W/V乳化剂及0-20W/V其它添加剂如稳定剂、渗透剂及防腐剂。浓悬液通常的组成可以得到一种稳定、不沉淀可流动产物，通常含10-75%W活性组分，0.5-15%W分散剂、0.1-10%W悬浮剂如保护胶体和触变剂，0-10%W其它添加剂如消泡剂、防腐剂、稳定剂、渗透剂及粘着剂，以及水或其它活性组分在其中基本不溶的有机液体;某些有机固体或无机盐也可存在溶于配方中以防止沉淀或作为水的抗冻剂。
含水的分散剂或乳化剂，例如根据本发明用水稀释可湿性粉末或浓缩剂得到的组合物，也属于本发明范围之内。所说的乳化剂可为油包水或水包油型，并具有稠的类似mayonnaise′的粘度。
本发明组合物也可含其它活性组分，例如杀虫剂或杀菌剂，或在合适的环境中可含除草剂。发现式Ⅰ化合物当与其它杀虫剂和/或杀螨剂一起施用时特别有效，例如有机磷制剂，合成除虫菊酯、氨基甲酸酯、酰基脲及有机锡化合物，例如商品谷硫磷、毒死蜱、伏杀磷、分扑菊酯、bifenthrin、抗蚜威、triazamate、氟脲杀、flufenoxuron、teflubenzuron及杀螨锡。与本发明化合物一起可产生有效的控制的混合物的其它组分为虫螨脒、hexythiazox、pyridaben及fenpyroximate。
下面实施例说明本发明。实施例1和2分别说明式Ⅲ及式Ⅱ起始物质的制备;实施例3-6说明式Ⅰ化合物的制备。
实施例1制备4-溴-3-三氟甲基苯酚4-溴-3-三氟甲基苯胺(48g，0.2mol)用水(300ml)及浓H2SO4(36ml)在60℃处理1小时，所得的悬浮液用冰浴冷却，并保持反应混合物温度低于10℃，用浴在水(30ml)中的亚硝酸钠(16g，0.23mol)处理。所得的混合物在0℃搅拌1小时，并在水蒸气蒸馏下1小时内分批添加到25%H2SO4水溶液(160ml)中。收集1升馏出液后，含水的馏出液用乙醚提取，有机溶液用MSgO4干燥、过滤并浓缩。通过减压，蒸馏可以得到产物4-溴-3-三氟甲基苯酚。产量18.0g(37%);沸点68-71/1mmHg元素分析(%)理论值C 34.9;H1.7实测值C 34.9、H1.7实施例2制备4，6-二氯-2-三氟甲基嘧啶钠(13g，0.57mol)溶于乙醇(500ml)中并加入丙二酸二乙酯(84g，0.53mol)，接着加入三氟甲基甲酰胺(62g，0.55mol)。混合物在回流下加热12个小时。冷却后，混合物减压浓缩，产物溶解于水。用浓盐酸酸化后，产物沉淀并收集。产量27.5g(28%)。
沉淀(5.0g，0.028mol)悬浮于三乙胺(20ml)中并用POCl3(20ml)小心处理。放热平息后，反应混合物在100℃加热2小时，然后冷却倾到冰上。产物用乙醚提取，NaSO4干燥并在减压下浓缩。最后产品4，6-二氯-2-三氟甲基嘧啶可通过球管-对-球管(bulb-to-bulb)蒸馏得到。产量3.2g(52%);沸点120℃/20mmHg。
实施例3制备4，6-双(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)嘧啶4-氯-3-三氟甲基苯酚(10.0g，0.051mol)和4，6-二氯嘧啶(3.7g，0.025mol)于二甲亚砜中(75ml)与碳酸钾(10g)一起，在氮气气氛中60℃加热12小时。然后将混合物倾入水中并用乙醚提取，有机层用Na2SO4干燥、过滤并浓缩，通过柱色谱法(用5∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱)及重结晶(乙醚/己烷)得到产物4，6-双(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)嘧啶。产量11.0g(94%);熔点111℃。
元素分析(%)理论值C 46.1;H 1.7;N 6.0实测值C 47.3;H 1.8;N 5.9实施例4制备4，6-双(3-三氟甲基苯氧基)-2-溴-嘧啶a)制备4，6-双-(3-三氟甲基苯氧基)嘧啶-2-酮溶于水(160ml)的氢氧化钠(20g，0.5mol)加到2，4，6-三氯嘧啶(36.7g，0.2mol)的二噁烷(600ml)溶液中。混合物搅拌4小时得到很厚的白色沉淀。将混合物真空浓缩，残留物用沸水重结晶。产量18g(55%)。
残留物4，6-二氯嘧啶-2-酮(8.0g，0.049mol)和3-三氟甲基苯酚(20g，0.123mol)于二甲基甲酰胺(250ml)中与碳酸钾(16g)一起，在氮气气氛中于100℃加热12小时。然后将混合物倾入水中并收集沉淀。用甲醇/水重结晶及采用柱色谱法(用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱)可以得到产物4，6-双(3-三氟甲基苯氧基)嘧啶-2-酮。产量2.5g(12%)。
元素分析(%)理论值C 44.6;H 1.7;N 5.8实测值C 45.7;H 2.1;N 5.7b)制备4，6-双(3-三氟甲基苯氧基)-2-溴嘧啶4，6-双(3-三氟甲基苯氧基)-嘧啶-2-酮(4.0g，0.0096mol)及POBr3(100g)在140℃加热48小时。然后将该混合物倾入到2N NaOH(500ml)与冰的混合物中。产物用乙醚提取。用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。产物可通过柱色谱法(3∶1，己烷∶乙酸乙酯)及重结晶(乙酸乙酯/己烷)得到。产量1.0g(22%);熔点126-129℃。
元素分析(%)理论值C 45.1;H 1.9;N 5.9实测值C 45.7;H 2.1;N 6.1实施例5制备4，6-双(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-2-氯-嘧啶2-氨基-4，6-双(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)嘧啶(3.0g，6.7mmol)溶于四氯化碳(75ml)中，所得的溶液用亚硝酸叔丁基酯(1.2ml，13.4mmol)处理。混合物在30℃加热48小时并然后倾入水中，产物用二氯甲烷提取，于Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(用5∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱)可以得到产物4，6-双(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)-2-氯-嘧啶，为油状物。产量0.3g(10%)，质谱471(M H);N.m.r7.3-7.5(6H，m，芳族物)，6.35(1H，s，H-5)。
元素分析(%)理论值C 49.6;H 1.9;N 6.4实测值C 49.8;H 2.1，N 6.4实施例6制备4-(4-氰基苯氧基)-6-(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)-嘧啶a)制备4-氟-6-(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)嘧啶4，6-二氟嘧啶(2.0g，0.017mol)与碳酸钾(2.5g)一起置于二甲基甲酰胺(150cm3)中并将温度降到-20℃。然后在2小时内滴加入4-氟-3-三氟甲基苯酚(2.9g于25cm3二甲基甲酰胺中)。使混合物在-30-20℃间搅拌4小时。经过这段时间后，气相色谱表明反应是未完成的，所以使混合物于冰箱中过夜以防止它达到室温。气相色谱显示无进一步反应后，混合物于-20℃再搅拌5小时。然后混合物倾入水中，所得的固体过滤，用环己烷重结晶。产量0.9g(21%)理论值C 47.8;H 1.8;N 10.1实测值C 48.0;H 2.2;N 10.1
从滤液中重结晶又得到0.5g产物，总收率31%。
b)制备4-(4-氰基苯氧基)-6-(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)-嘧啶4-氟-6-(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)-嘧啶(0.9g，3.3mmol)，与碳酸钾(0.6g)一起置入二甲基甲酰胺(100cm3)中并降温到0℃。然后滴加入4-氰基苯酚(0.37g于20cm3二甲基甲酰胺中)，使混合物保持温度＜5℃搅拌6小时。这段时间气相色谱显示几乎没有或没有进一步反应后，再加入0.2当量的4-氰基苯酚。混合物温度达到室温后搅拌过夜。经过这段时间后，气相色谱及薄层层析显示反应完成，所以将混合物倾入到100cm3水中;所得的沉淀过滤并用环己烷重结晶。产量0.93g(75%);熔点131-132℃。
理论值C 57.6;H 2.4;N 11.2实测值C 57.5;H 2.6;N 11.2实施例7-63采用类似于实施例3-6的那些方法，可以制备进一步的式Ⅰ化合物。详细内容如下表Ⅰ所示，参照下面的通式
R4和R7为氢
采用类似于实施例3-6的那些方法，可以制备更进一步的式Ⅰ化合物。详细内容在下表Ⅱ中给出，参照下面的通式
表Ⅱ实施例 R7熔点元素分析No. (%理论./实测)(℃) C H N64 Cl 油 53.1 2.3 7.353.2 2.9 6.965 F 73.0-73.1 55.4 2.4 7.655.7 2.7 7.566 C(CH3)3油 52.1 4.4 6.952.7 4.8 6.667 CH3油 59.3 3.3 7.759.7 3.3 7.4实施例68杀螨活性本发明化合物的杀螨活性是由下列采用温室红蜘蛛、二点叶螨(T.u.)的试验测定的。
试验化合物的各个试验溶液或悬浮液在水中的浓度范围(首先0.1%W)，为含10%W丙酮及0.025%“TRITON X-100”(商品名)、表面活性剂(环氧乙烷与烷基苯酚的缩合产物)。这些溶液以相当于每公顷340升(3.4×10-5m3/m2)的用量喷洒到(陪替氏)培养皿上，其上或者含试验种类本身或者含所述的试验种类可随后被引入的食物。试验都是在正常杀虫条件(23℃±2℃，波动的湿度及16小时白日光照)下进行。
于初始试验浓度的试验结果分级级别A表示害虫至少70%的死亡率。
级别B表示40-69%的死亡率。
对于在初始试验浓度达到级别A的化合物，其死亡率的估计如下所述，是根据百分死亡率数字进行的。对化合物的每次试验LC50(杀死半数试验种类所需活性物质的剂量)是由死亡率数字计算的并与同一试验标准杀虫剂(正如指出的，或者为乙基-六0五或者为杀螨酯)相应的LC50相比较，这样结果以毒性指数表示毒性指数＝ (LC50(标准杀虫剂))/(LC50(试验化合物)) ×100a)杀螨活性-螨成虫Tu杀螨活性是采用孵化7-10天后的温室红蜘蛛二点叶螨(T.u.)的成虫，通过下列步骤测定的
由植物菜豆的叶上切下直径2cm的断面，置于由浸在水中的脱脂棉灯心保持湿润的滤纸上。试验前，每个叶的断面寄生10只螨成虫。随后以相当于每公顷340升(3.4×10-5m3/m2)的用量，向螨虫及叶断面喷洒如上制备的试验化合物溶液。螨虫置于正常杀虫条件下。48小时后对死亡和垂死的成虫计数并计算百分死亡率。
b)杀螨活性-TuOA杀卵剂杀螨活性是采用孵化后少于24小时的温室红蜘蛛、二点叶螨(T.u.)的卵，采用下列步骤测定的。
由植物菜豆的叶上切下直径20mm的断面，置于由浸在水中的脱脂棉灯心保持湿润的滤纸上。
喷洒前一天，每个叶的断面上寄生10只螨幼虫。试验时，移走成虫，留下卵于叶断面上过夜。然后以相当于每公项340升(3.4×10-5m3/m2)的用量，向叶断面上喷洒如上制备的试验化合物溶液。
整个试验中，卵置于正常杀虫条件下。7-10天后，对孵化的幼虫和未孵化的卵计数并计算百分死亡率。
每个试验化合物的LC50(杀死半数试验种类所需活性物质的剂量)由死亡率数字计算并在同一试验中与标准杀虫剂的相应的LC50相比较。对Tu采用乙基-六0五作为标准化合物;对于TuOA采用杀螨酯作为标准化合物结果在下表Ⅲ中给出表Ⅲ杀螨活性化合物实施例编号 毒性指数Tu Tu OA3 320 7204 675 400 14006 12 1407 75 948 59 <4 <2010 B11 <312 28 6613 514 23 6315 <1816 5 2017 4118 70 3419 1020 27 3521 4 1222 100 4123 424 170 <1625 98 18026 150 18027 360 220028 18 B29 62 25030 <2331 <1232 22 73
表III杀螨活性化合物实施例编号 毒性指数Tu Tu OA33 60 20034 11 <1935 25 <1636 21 6037 190 73038 10039 42 39040 35 8741 10 9442 36 2043 5744 3645 110 64046 73 10047 1848 21 16049 77 19050 24 17051 38 6552 100 13053 760 150054 29 8155 11 6256 128 70057 94 87058 72 65059 6 <460 65 A61 57 A62 130 A
表III杀螨活性化合物实施例编号 毒性指数Tu TuOA63 120 76064 2 <2765 10 5066 11 5767 19 100实施例69比较试验现有技术化合物2-氨基-4，6-双苯氧基嘧啶及其实施例3和7取代嘧啶的2-氨基类似物的杀螨活性按照上面实施例68的步骤测定。结果在下表Ⅳ中给出。为便于比较，实施例3和7的数据也列在表中。
表Ⅳ化合物 毒性指数Tu TuOA实施例3 320 720实施例7 75 94对照A C C对照B C C对照C C C
对照A是实施例3化合物的2-氨基类似物，对照B是实施例7化合物的2-氨基类似物，对照C是2-氨基-4，6-双苯氧基嘧啶。级别C表示小于40%害虫死亡率。只有达到级别A活性(即70%死亡率)时才评估毒性指数。
可以很清楚地看到本发明化合物比其直接2-氨基类似物具有明显优异的杀螨活性。
实施例70杀虫活性通式Ⅰ化合物的杀虫活性是针对下列害虫测量的Trialeurodes Vaporariorum(温室白粉虱)(T.v.)采用的试验方法如下。在每个试验中，试验化合物溶液或悬浮液的制备和喷洒如前面实施例68所述。
具有两个完全展开叶片的菜豆植株(phaseolus vulgaris)置于也是在菜豆植株上的T.vaporariorum培养基中，随后它们分散以保证在引入的植物上重新安身。随后经过24小时，产卵并保持27℃14小时的光周期。然后小心移去所有白粉虱成虫，留下已知年龄的卵样品。8天后大多数的卵已孵化。含有新孵化幼虫的叶断面从叶上切下并转移到潮湿滤纸上。叶断面置于低倍显微镜下测定每断面第一虫龄幼虫的确切数目并除去任何未孵化的卵。平均每个断面发现70-100幼虫。叶断面置于(陪替氏)培养皿中并用上述的试验溶液喷洒。6天后估计百分死亡率。
每个试验化合物LC50的计算如实施例68。用乙基-六0五作为标准化合物。结果在表Ⅴ中给出。
表Ⅴ杀虫活性实施例化合物编号 毒性指数T.v.
5 32022 18027 9536 <2037 19039 9545 37048 1749 27实施例71杀体外寄生虫活性对扁虱幼虫、消色牛蜱(Boophilus decoloratus)的试验中，采用实施例27化合物1-25ppm浓度范围。所有浓度24小时之后检查死亡幼虫，并在25ppm浓度出现最高死亡率。40小时之后，在25ppm浓度已没有存活的幼虫。
权利要求
1.通式Ⅰ化合物
其中X1和X2相同以及各自表示氧原子基团S(O)n，其中n是0、1或2；或基团CO、CH2或NR，其中R表示氢原子或烷基；R1和R10相同或不同并各自表示氢原子或卤原子；R2和R9相同或不同并各自表示氢原子、卤原子或氰基、硝基、烷基、卤烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、单或双烷基氨基、烷氧烷基、卤代烷氧烷基或烷氧羰基；R3和R8相同或不同并各自表示氢原子、氯原子或烷基、卤烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤代链烯基、卤代链炔基、卤代烷氧烷基、卤代烷氧基羰基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷基磺酰基、硝基或氰基；R4和R7相同或不同并各自表示氢原子、卤原子、或烷基或烷氧基；R5表示氢原子、卤原子或氰基、烷基、卤烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或苯基；及R6表示氢原子，或当R5是氢时，表示烷基；条件是或者两个苯基环中每个都是未取代的，或者R3和R8至少一个不为氢。
2.根据权利要求1所述化合物，其中X1和X2各自表示氧原子、硫原子或基团NH。
3.根据权利要求2所述化合物，其中X1和X2各为氧原子。
4.根据权利要求1-3任一所述化合物，其中R1和R10相同并各自表示氢或氟原子;R2和R9相同或不同并各自表示氢原子、卤原子、硝基、烷基或氰基;R3和R8相同或不同并各自表示氢、氟或氯原子、或硝基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤代C2-4链烯基或(C1-4烷氧基)羰基;R4和R7相同或不同并各自表示氢原子或卤原子或C1-4烷基;R5表示氢原子、卤原子或卤代C1-4烷基、C1-4烷硫基或C1-4烷基亚磺酰基或苯基;及R6表示氢原子，或当R5为氢时，表示甲基。
5.根据权利要求4所述化合物，其中R1和R10各表示氢原子;R2和R9各表示氢、氟、氯或溴原子或丁基、氰基或硝基;R3和R8各表示氢或氯原子或三氟甲基、三氟甲氧基、五氟乙基或二氟乙烯基、或者R3和R8其中之一表示三氟甲基而另一个表示氢、氯或氟原子或甲基、丁基、硝基、氰基或甲氧羰基;R5表示氢、氟、氯或溴原子，或甲基、甲硫基、乙硫基、乙基亚磺酰基或苯基;及R6表示氢原子。
6.制备如权利要求1所述通式Ⅰ化合物的方法，该方法包括a)制备其中R1＝R10、R2＝R9、R3＝R8和R4＝R7的对称化合物，包括在碱性条件下使下面通式的4，6-双卤代嘧啶
其中R5和R6如权利要求1定义，而每个Hal1和Hal2各自表示卤原子，与通式化合物以至少1∶2的摩尔比反应
其中X表示基团CH2Hal、COHal、OH、SH或NRH，Hal表示卤原子，而R、R1、R2、R3和R4如权利要求1定义;b)制备其中R1、R2、R3和R4不与R10、R9、R8和R7分别相同的不对称化合物，包括在碱性条件下使式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物以1∶1摩尔比反应，然后使所得的产物与通式化合物也以1∶1的摩尔比反应
其中X、R7、R8、R9和R10如权利要求1定义;或c)使通式化合物
其中X1、X2、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9和R10如权利要求1定义，而R11表示基团OH或NH2，转化成通式Ⅰ化合物。并且，如果需要，可将一个通式Ⅰ化合物转化成另一个通式Ⅰ化合物。
7.杀虫组合物，包括载体以及作为活性组分的这里权利要求1-5任一所述的式Ⅰ化合物。
8.于位点杀灭害虫的方法，包括用权利要求1-5任一所述的式Ⅰ化合物或权利要求7所述的组合物处理位点。
9.杀灭动物体外寄生虫的方法，包括将权利要求1-5任一所述的式Ⅰ化合物或权利要求7所述的组合物施用于动物皮肤或毛皮上。
10.通式化合物
其中X1、X2、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10和R11如权利要求6的定义，或其衍生物其中R11表示烷氧基或单或双-烷基氨基，而2-氨基-4，6-双苯氧基嘧啶及2-氨基-4，6-双(3-氯苯基亚氨基)嘧啶除外。
全文摘要
通式(I)化合物，具有有用的杀虫活性。各基团的意义详见说明书。
文档编号C07D239/34GK1087085SQ9311676
公开日1994年5月25日 申请日期1993年7月16日 优先权日1992年7月17日
发明者D·穆劳, R·H·戴维斯, J·A·戴, J·A·威尔金, W·W·乌德 申请人:国际壳牌研究有限公司
再多了解一些
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