专利名称：二甲基氨基乙酸癸酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种合成N，N-二甲基氨基乙酸癸酯的方法。
N，N-二甲基氨基乙酸癸酯是一种药物透皮促进剂，它对促进消炎痛(抗炎症)药的皮肤渗透作用比月桂氮
酮(阿佐恩)大3.8倍;应用于抗肿瘤类(如5-氟尿嘧啶)、心血管类[如普鲁奴尔(propanolal)]药物中可显著增强其透皮作用，提高药效;可应用于药品、营养化妆品中的霜剂、膏剂和搽剂，加强对皮肤的渗透作用，增强其效果，其毒性低，对人体皮肤的刺激性小。
US4980378号专利公开了一种从系列N，N-二取代氨基酸烷基酯化合物中制取N，N-二甲基氨基乙酸癸酯的方法。该方法用氯乙酰氯与正癸酯在三乙胺和无水氯仿存在下，室温反应16小时，得到氯乙酸癸酯，然后与过量二甲胺乙醚溶液反应即得到N，N-二甲基氨基乙酸癸酯，产率为91%。其缺点是第一步反应时间偏长，选氯仿作为溶剂对肝脏的毒性较高，且溶剂的用量较大;第二步反应所用的二甲胺乙醚溶液为易燃物，既不安全又不易得，难以工业化。
本发明的目的旨在提供一种原料易得，反应溶剂毒性低，反应条件温和，反应时间缩短，工艺简单安全，成本低，产率高的合成N，N-二甲基氨基乙酸癸酯的方法。
本发明的合成路线为第1步ClCH2COCl CH3(CH2)9OH (碱/相转移催化剂)/() ClCH2CO2(OH2)9CH3(2)
第2步
本发明的第1步是将相转移催化剂、碱金属氢氧化物加到正癸醇芳烃溶液中，搅拌至呈糊状，并在室温下，边搅拌边滴加氯乙酰氯芳烃溶液进行酰化反应，正癸醇、碱金属氢氧化物和氯乙酰氯的克分子比为1.0∶(1.0～1.5)∶(1.1～1.3)，最好为1∶1∶1.1，酰化反应时间为6～12小时。在酰化反应后，反应液滴入冰水中，并调节PH呈中性，分出有机层，水层用醚提取，合并有机层，经水洗，干燥，蒸除溶剂，最后用真空蒸馏得到氯乙酸癸酯。
所说的固-液相转移催化剂是指聚乙二醇(分子量为300～800)或四丁基卤化铵，最好用分子量为400的聚乙二醇;所说的碱金属氢氧化物是指氢氧化钾或氢氧化钠;芳烃溶剂为苯或甲苯，最好为甲苯;酰化反应时间最好为10小时。四丁基卤化铵用四丁基溴化铵或四丁基碘化铵。
本发明的第2步是把过量二甲胺加至用冰盐浴冷却的氯乙酸癸酯芳烃溶液中，并在室温下搅拌反应2～3小时，再经过滤，浓缩，快速柱层析，乙酸乙酯洗脱，蒸除洗脱剂，得无色透明液体，即为N，N-二甲基氨基乙酸癸酯。
上述反应中，氯乙酸癸酯和二甲胺的克分子比为1∶(2.0～3.0)，过量的二甲胺作缩合剂。二甲胺由33%二甲胺水溶液通过装有颗粒状的氢氧化钠或氢氧化钾的干燥管产生。反应介质芳烃为苯或甲苯，最好为甲苯。
本发明与传统方法相比，不仅反应时间短(第一步反应时间缩短至6～10小时)，产率高[(2)的产率可达87.3%，(1)的产率可达100%];而且反应条件温和，避免了使用高毒性，危险性的溶剂，原料与催化剂易得，操作简便、安全，更适于工业化生产。
实施例1(a)、氯乙酸癸酯的制备在100毫升的三口瓶中，装上搅拌器和回流冷凝管，加入0.36克聚乙二醇(M＝400)，1.0克氢氧化钾，2.82克正癸醇，15毫升甲苯，搅拌至呈糊状，在室温下，边搅拌边滴入1.5毫升氯乙酰氯和5毫升甲苯的混合液，经反应10小时后，反应液滴入冰水中，然后用饱和碳酸氢钠溶液中和至呈中性，分出有机层。水层用乙醚(每次10毫升)萃取3次，合并有机层，用饱和食盐水洗，用无水硫酸镁干燥，蒸除乙醚和甲苯，减压收集168～172℃/2.1KPa馏分，得3.45克氯乙酸癸酯，产率84.92%。经薄层层析，元素分析，红外光谱测定，分析结果如下。
薄层层析(硅胶)Rf＝0.76 展开剂甲苯，碘显色，元素分析C12H13ClO2分子量 234.64计算值%C 61.37;H 9.80实验值%C 61.31;H 10.13红外光谱(涂膜CM-1)2924，2870(CH)，1770，1745(C＝0)1181(C-O-C)，583(C-Cl)(b)、在50毫升的三口瓶中，加入2.4克氯乙酸癸酯，15毫升甲苯，用冰-盐浴冷却，搅拌下通入过量的二甲胺(由33%二甲胺水溶液通过装有颗粒状的氢氧化钠或氢氧化钾的干燥管产生)，通毕，在室温下搅拌2.5小时，经过滤，浓缩，再经硅胶(100～300目)柱层析，乙酸乙酯洗脱，薄板层析指导合并相同流份，蒸除溶剂，得2.5克无色透明液体，沸点116℃/93.32Pa。经检测，确定为N，N-二甲基氨基乙酸癸酯，产率为100%。下面为薄层层析，元素分析，红外光谱，核磁共振的分析结果。
薄层层析Rf＝0.51(展开剂乙酸乙酯，碘显色)元素分析C14H20NO2分子量 243.32计算值(%)C 69.08;H 12.01;N 5.76实验值(%)C 68.26;H 12.12;N 5.56
红外光谱(涂膜CM-1)2900，2840，2780(CH);1760，1740(C＝0);1195，1165(C-O-C)核磁共振谱δ 0.868[3H，t，CH3(CH2)8CH2O-]，(溶剂CDCl3，TMS内标) δ 1.261[16H，S，CH3(CH2)8CH2O-]，δ 2.370[6H，S，(CH3)2N-]，δ 3.184[2H，S，-COCH2N-]，δ 4.117[2H，t，-OCH2-]，实施例2称取0.72克聚乙二醇M＝400，2.0克氢氧化钠细粉末，5.64克正癸醇，15毫升甲苯，反应条件，制备方法同实施例1，得4.92克氯乙酸癸酯，产率达87.3%。N，N-二甲基氨基乙酸癸酯的制备同实施例1，产率100%。
产物(1)，(2)经沸点、薄层层析、元素分析和红外光谱鉴定，与实施例1的产物相同。
实施例3方法、用量与实施例1相同，除相转移催化剂改用四丁基溴化铵0.30克，第一步反应时间为8小时外，均与实施例1相同，所得氯乙酸癸酯产率为78.95%，N，N-二甲基氨基乙酸癸酯产率为100%。
实施例4除相转移催化剂改用四丁基碘化铵0.35克，第一步反应时间为6小时，以外，均与实施例1相同，所得氯乙酸癸酯产率为80.20%，N，N-二甲基氨基乙酸癸酯产率为100%。
权利要求
1.一种制备N，N-二甲基氨基乙酸癸酯的方法，它是由两个反应步骤完成，即第1步由氯乙酰氯与正癸醇反应制得氯乙酸癸酯，第2步由氯乙酸癸酯与二甲胺反应制得N，N-二甲基氨基乙酸癸酯，其特征在于(1)、第1步反应是将固-液相转移催化剂、碱金属氢氧化物加到正癸醇芳烃溶液中，并搅拌至呈糊状，并在室温下，边搅拌边滴加氯乙酰氯芳烃溶液进行酰化反应，正癸醇、碱金属氢氧化物和氯乙酰氯的克分子比为1.0∶(1.0～1.5)∶(1.1～1.3)，酰化反应时间为6～12小时，反应液滴入冰水中，并调节PH呈中性，分出有机层，水层用醚提取，合并有机层，经水洗，干燥，蒸除溶剂，再用真空蒸馏得到氯乙酸癸酯；所说的相转移催化剂是指分子量300～800的聚乙二醇或四丁基卤化铵，所说的碱金属氢氧化物是指氢氧化钾或氢氧化钠，所说的芳烃溶剂为苯或甲苯。(2)、第2步反应是把过量二甲胺通到用冰盐浴冷却的氯乙酸癸酯芳烃溶液中，并在室温下搅拌反应2～3小时。再经过滤，浓缩，快速柱层析，乙酸乙酯洗脱，蒸除洗脱剂，即得N，N-二甲基氨基乙酸癸酯；氯乙酸癸酯和二甲胺的克分子比为1∶(2.0～3.0)，过量的二甲胺作缩合剂，芳烃是苯或甲苯。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于相转移催化剂是分子量为400的聚乙二醇。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于四丁基卤化铵为四丁基溴化铵或四丁基碘化铵。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于第1步中酰化反应时间为10小时。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的芳烃为甲苯。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于二甲胺是用33%二甲胺水溶液通过装有固体的氢氧化钾或氢氧化钠的干燥管产生的。
全文摘要
本发明涉及一种合成N，N-二甲基氨基乙酸癸酯的制备方法。它是在温和条件下，由氯乙酰氯与正癸醇在碱金属氢氧化物、聚乙二醇(分子量300～800)或四丁基卤化铵为固-液相转移催化剂作用下，于芳烃介质中反应6～12小时，制得氯乙酸癸酯。所得的氯乙酸癸酯在芳烃存在下，与过量二甲胺反应2～3小时制得N，N-二甲基氨基乙酸癸酯。本发明反应时间短、毒性低、原料易得、成本低、产率高，更适于工业化生产。
文档编号C07C219/06GK1091122SQ9310184
公开日1994年8月24日 申请日期1993年2月16日 优先权日1993年2月16日
发明者周瑞仪, 李伟杰 申请人:厦门大学
技术领域：
本发明涉及一种合成N，N-二甲基氨基乙酸癸酯的方法。
N，N-二甲基氨基乙酸癸酯是一种药物透皮促进剂，它对促进消炎痛(抗炎症)药的皮肤渗透作用比月桂氮
酮(阿佐恩)大3.8倍;应用于抗肿瘤类(如5-氟尿嘧啶)、心血管类[如普鲁奴尔(propanolal)]药物中可显著增强其透皮作用，提高药效;可应用于药品、营养化妆品中的霜剂、膏剂和搽剂，加强对皮肤的渗透作用，增强其效果，其毒性低，对人体皮肤的刺激性小。
US4980378号专利公开了一种从系列N，N-二取代氨基酸烷基酯化合物中制取N，N-二甲基氨基乙酸癸酯的方法。该方法用氯乙酰氯与正癸酯在三乙胺和无水氯仿存在下，室温反应16小时，得到氯乙酸癸酯，然后与过量二甲胺乙醚溶液反应即得到N，N-二甲基氨基乙酸癸酯，产率为91%。其缺点是第一步反应时间偏长，选氯仿作为溶剂对肝脏的毒性较高，且溶剂的用量较大;第二步反应所用的二甲胺乙醚溶液为易燃物，既不安全又不易得，难以工业化。
本发明的目的旨在提供一种原料易得，反应溶剂毒性低，反应条件温和，反应时间缩短，工艺简单安全，成本低，产率高的合成N，N-二甲基氨基乙酸癸酯的方法。
本发明的合成路线为第1步ClCH2COCl CH3(CH2)9OH (碱/相转移催化剂)/() ClCH2CO2(OH2)9CH3(2)
第2步
本发明的第1步是将相转移催化剂、碱金属氢氧化物加到正癸醇芳烃溶液中，搅拌至呈糊状，并在室温下，边搅拌边滴加氯乙酰氯芳烃溶液进行酰化反应，正癸醇、碱金属氢氧化物和氯乙酰氯的克分子比为1.0∶(1.0～1.5)∶(1.1～1.3)，最好为1∶1∶1.1，酰化反应时间为6～12小时。在酰化反应后，反应液滴入冰水中，并调节PH呈中性，分出有机层，水层用醚提取，合并有机层，经水洗，干燥，蒸除溶剂，最后用真空蒸馏得到氯乙酸癸酯。
所说的固-液相转移催化剂是指聚乙二醇(分子量为300～800)或四丁基卤化铵，最好用分子量为400的聚乙二醇;所说的碱金属氢氧化物是指氢氧化钾或氢氧化钠;芳烃溶剂为苯或甲苯，最好为甲苯;酰化反应时间最好为10小时。四丁基卤化铵用四丁基溴化铵或四丁基碘化铵。
本发明的第2步是把过量二甲胺加至用冰盐浴冷却的氯乙酸癸酯芳烃溶液中，并在室温下搅拌反应2～3小时，再经过滤，浓缩，快速柱层析，乙酸乙酯洗脱，蒸除洗脱剂，得无色透明液体，即为N，N-二甲基氨基乙酸癸酯。
上述反应中，氯乙酸癸酯和二甲胺的克分子比为1∶(2.0～3.0)，过量的二甲胺作缩合剂。二甲胺由33%二甲胺水溶液通过装有颗粒状的氢氧化钠或氢氧化钾的干燥管产生。反应介质芳烃为苯或甲苯，最好为甲苯。
本发明与传统方法相比，不仅反应时间短(第一步反应时间缩短至6～10小时)，产率高[(2)的产率可达87.3%，(1)的产率可达100%];而且反应条件温和，避免了使用高毒性，危险性的溶剂，原料与催化剂易得，操作简便、安全，更适于工业化生产。
实施例1(a)、氯乙酸癸酯的制备在100毫升的三口瓶中，装上搅拌器和回流冷凝管，加入0.36克聚乙二醇(M＝400)，1.0克氢氧化钾，2.82克正癸醇，15毫升甲苯，搅拌至呈糊状，在室温下，边搅拌边滴入1.5毫升氯乙酰氯和5毫升甲苯的混合液，经反应10小时后，反应液滴入冰水中，然后用饱和碳酸氢钠溶液中和至呈中性，分出有机层。水层用乙醚(每次10毫升)萃取3次，合并有机层，用饱和食盐水洗，用无水硫酸镁干燥，蒸除乙醚和甲苯，减压收集168～172℃/2.1KPa馏分，得3.45克氯乙酸癸酯，产率84.92%。经薄层层析，元素分析，红外光谱测定，分析结果如下。
薄层层析(硅胶)Rf＝0.76 展开剂甲苯，碘显色，元素分析C12H13ClO2分子量 234.64计算值%C 61.37;H 9.80实验值%C 61.31;H 10.13红外光谱(涂膜CM-1)2924，2870(CH)，1770，1745(C＝0)1181(C-O-C)，583(C-Cl)(b)、在50毫升的三口瓶中，加入2.4克氯乙酸癸酯，15毫升甲苯，用冰-盐浴冷却，搅拌下通入过量的二甲胺(由33%二甲胺水溶液通过装有颗粒状的氢氧化钠或氢氧化钾的干燥管产生)，通毕，在室温下搅拌2.5小时，经过滤，浓缩，再经硅胶(100～300目)柱层析，乙酸乙酯洗脱，薄板层析指导合并相同流份，蒸除溶剂，得2.5克无色透明液体，沸点116℃/93.32Pa。经检测，确定为N，N-二甲基氨基乙酸癸酯，产率为100%。下面为薄层层析，元素分析，红外光谱，核磁共振的分析结果。
薄层层析Rf＝0.51(展开剂乙酸乙酯，碘显色)元素分析C14H20NO2分子量 243.32计算值(%)C 69.08;H 12.01;N 5.76实验值(%)C 68.26;H 12.12;N 5.56
红外光谱(涂膜CM-1)2900，2840，2780(CH);1760，1740(C＝0);1195，1165(C-O-C)核磁共振谱δ 0.868[3H，t，CH3(CH2)8CH2O-]，(溶剂CDCl3，TMS内标) δ 1.261[16H，S，CH3(CH2)8CH2O-]，δ 2.370[6H，S，(CH3)2N-]，δ 3.184[2H，S，-COCH2N-]，δ 4.117[2H，t，-OCH2-]，实施例2称取0.72克聚乙二醇M＝400，2.0克氢氧化钠细粉末，5.64克正癸醇，15毫升甲苯，反应条件，制备方法同实施例1，得4.92克氯乙酸癸酯，产率达87.3%。N，N-二甲基氨基乙酸癸酯的制备同实施例1，产率100%。
产物(1)，(2)经沸点、薄层层析、元素分析和红外光谱鉴定，与实施例1的产物相同。
实施例3方法、用量与实施例1相同，除相转移催化剂改用四丁基溴化铵0.30克，第一步反应时间为8小时外，均与实施例1相同，所得氯乙酸癸酯产率为78.95%，N，N-二甲基氨基乙酸癸酯产率为100%。
实施例4除相转移催化剂改用四丁基碘化铵0.35克，第一步反应时间为6小时，以外，均与实施例1相同，所得氯乙酸癸酯产率为80.20%，N，N-二甲基氨基乙酸癸酯产率为100%。
权利要求
1.一种制备N，N-二甲基氨基乙酸癸酯的方法，它是由两个反应步骤完成，即第1步由氯乙酰氯与正癸醇反应制得氯乙酸癸酯，第2步由氯乙酸癸酯与二甲胺反应制得N，N-二甲基氨基乙酸癸酯，其特征在于(1)、第1步反应是将固-液相转移催化剂、碱金属氢氧化物加到正癸醇芳烃溶液中，并搅拌至呈糊状，并在室温下，边搅拌边滴加氯乙酰氯芳烃溶液进行酰化反应，正癸醇、碱金属氢氧化物和氯乙酰氯的克分子比为1.0∶(1.0～1.5)∶(1.1～1.3)，酰化反应时间为6～12小时，反应液滴入冰水中，并调节PH呈中性，分出有机层，水层用醚提取，合并有机层，经水洗，干燥，蒸除溶剂，再用真空蒸馏得到氯乙酸癸酯；所说的相转移催化剂是指分子量300～800的聚乙二醇或四丁基卤化铵，所说的碱金属氢氧化物是指氢氧化钾或氢氧化钠，所说的芳烃溶剂为苯或甲苯。(2)、第2步反应是把过量二甲胺通到用冰盐浴冷却的氯乙酸癸酯芳烃溶液中，并在室温下搅拌反应2～3小时。再经过滤，浓缩，快速柱层析，乙酸乙酯洗脱，蒸除洗脱剂，即得N，N-二甲基氨基乙酸癸酯；氯乙酸癸酯和二甲胺的克分子比为1∶(2.0～3.0)，过量的二甲胺作缩合剂，芳烃是苯或甲苯。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于相转移催化剂是分子量为400的聚乙二醇。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于四丁基卤化铵为四丁基溴化铵或四丁基碘化铵。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于第1步中酰化反应时间为10小时。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的芳烃为甲苯。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于二甲胺是用33%二甲胺水溶液通过装有固体的氢氧化钾或氢氧化钠的干燥管产生的。
全文摘要
本发明涉及一种合成N，N-二甲基氨基乙酸癸酯的制备方法。它是在温和条件下，由氯乙酰氯与正癸醇在碱金属氢氧化物、聚乙二醇(分子量300～800)或四丁基卤化铵为固-液相转移催化剂作用下，于芳烃介质中反应6～12小时，制得氯乙酸癸酯。所得的氯乙酸癸酯在芳烃存在下，与过量二甲胺反应2～3小时制得N，N-二甲基氨基乙酸癸酯。本发明反应时间短、毒性低、原料易得、成本低、产率高，更适于工业化生产。
文档编号C07C219/06GK1091122SQ9310184
公开日1994年8月24日 申请日期1993年2月16日 优先权日1993年2月16日
发明者周瑞仪, 李伟杰 申请人:厦门大学
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