专利名称：一种提高三氯蔗糖-6-乙酸酯制备收率的方法
技术领域：
本发明属于医药化工领域，具体地说涉及一种生产三氯蔗糖-6-乙酸酯的方法。
背景技术：
由蔗糖-6-乙酸酯制备三氯蔗糖-6-乙酸酯，国内外公开了较多的专利技术，在对 蔗糖-6-乙酸酯进行氯化以制备三氯蔗糖-6-乙酸酯时，综合现有的专利技术，可以明显发 现，由于它们所采用的氯化剂主要有氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷和三氯氧磷、光气、氯甲 酸三氯甲酯或二(三氯甲基)碳酸酯等等，对每一种氯化剂的氯化条件都作了详细的研究， 但是，各种专利技术的氯化得率不尽人意。通过对各种方法的综合比较，我们发现，用氯化 亚砜、三氯化磷、五氯化磷和三氯氧磷等氯化时，四氯蔗糖-6-乙酸酯、五氯蔗糖-6-乙酸酯 等多氯蔗糖-6-乙酸酯的比例较大，而用光气、氯甲酸三氯甲酯或二(三氯甲基)碳酸酯等 氯化时，一氯蔗糖-6-乙酸酯、二氯蔗糖-6-乙酸酯等低氯蔗糖-6-乙酸酯的比例较大。实 践结果表明，无机氯化剂在高温的情况下很容易使蔗糖-6-乙酸酯氯化过头，而有机氯化 剂在低温时又存在氯化速度缓慢，氯化不彻底的现象，如果高温氯化时间太长，又存在碳化 和焦油化的问题。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷，采用两种氯化剂对蔗糖-6-乙酸酯分步氯 化，从而提供一种提高三氯蔗糖-6-乙酸酯制备收率的方法。本发明的技术方案是这样实现的提供一种提高三氯蔗糖-6-乙酸酯制备收率的方法，首先把第一种氯化剂滴加入 由DMF和乙酸乙酯或二氯乙烷组成的混合溶剂中，然后再滴加蔗糖-6-乙酸酯的DMF溶液， 慢慢升温至回流温度(80°C )，保温2小时后，分批加入第二种氯化剂的乙酸乙酯或二氯乙 烷热溶液(80°C )，加完后，逐步蒸出乙酸乙酯或二氯乙烷，使温度升至110°C，对除去乙酸 乙酯或二氯乙烷的物料进一步升温氯化，保温氯化2小时后降至室温，再用碱中和，过滤， 真空浓缩干滤液。再加水升温溶解，用萃取剂萃取，然后真空脱除萃取剂，加水升温溶解后 再降温结晶，得到三氯蔗糖-6-乙酸酯粗品，粗品用水或乙酸乙酯溶解、脱色、重结晶得到 白色的三氯蔗糖-6-乙酸酯晶体。如上所述的一种提高三氯蔗糖-6-乙酸酯制备收率的方法，其特征在于第一种 氯化剂是氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷和三氯氧磷中的任何一个；第二种氯化剂是氯甲酸 三氯甲酯或二(三氯甲基)碳酸酯中的任何一个。如上所述的一种提高三氯蔗糖-6-乙酸酯制备收率的方法，其特征在于所述回 流温度80°C之前，用定量的氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷对蔗糖-6-乙酸酯进 行第一次氯化，在所述回流温度80°C之后，用氯甲酸三氯甲酯或二(三氯甲基)碳酸酯对蔗 糖-6-乙酸酯进行第二次氯化。如上所述的一种提高三氯蔗糖-6-乙酸酯制备收率的方法，其特征在于第二次氯化的温度区间在80 110°C。如上所述的一种提高三氯蔗糖-6-乙酸酯制备收率的方法，其特征在于所述第 二次氯化后所得物料用碱中和至PH = 6. 8 7. 0。如上所述的一种提高三氯蔗糖-6-乙酸酯制备收率的方法，其特征在于所述中 和用的碱是碳酸钠、氢氧化钠、氨水的任意一种。如上所述的一种提高三氯蔗糖-6-乙酸酯制备收率的方法，其特征在于所述萃 取剂为氯仿、乙酸乙酯、二氯乙烷或乙酸丁酯。本发明具有反应条件易于操控、氯化选择性好、三氯蔗糖-6-乙酸酯收率高的优点。
具体实施例方式以下结合实施例对本发明作进一步说明，提供一种提高三氯蔗糖-6-乙酸酯制备收率的方法，首先把300ml DMF和IOOml乙 酸乙酯组成的混合溶剂降温至_5°C，再使整个反应系统处于-IOcmHg的微负压状态，然后 滴加75g氯化亚砜，维持温度-5 5°C，滴完后保温搅拌1小时，再滴加50g蔗糖-6-乙酸 酯和150ml DMF的混合溶液，维持温度0 10°C，滴完后，保温搅拌1小时，然后慢慢升温至 回流温度(80°C )，保温2小时后，再滴加50g 二(三氯甲基)碳酸酯和IOOml乙酸乙酯组 成的热溶液(80°C )，维持温度80 85°C，加完后，逐步蒸出乙酸乙酯，使温度升至110°C， 保温2小时后，把物料降至室温，再用20%的氨水中和至PH = 6. 8 7. 0，过滤，真空脱除 滤液中的水和DMF，再用200ml水升温溶解物料，降至室温后用1倍体积的乙酸乙酯萃取4 次，合并萃取液，再真空脱除乙酸乙酯，加200ml水升温溶解剩余物料后降温至5°C结晶24 小时，过滤，得到浅黄色的三氯蔗糖-6-乙酸酯粗品48g，用IOOml水升温至80 85°C溶 解，加入2g活性炭脱色、过滤、降温至5°C结晶24小时，再过滤，得含量99%的纯白色三氯 蔗糖-6-乙酸晶体38. 2g。实施例2:把300ml DMF和IOOml 二氯乙烷组成的混合溶剂降温至_5°C，再使整个反应系统 处于-IOcmHg的微负压状态，然后滴加70g三氯化磷，维持温度-5 5°C，滴完后保温搅拌 1小时，再滴加50g蔗糖-6-乙酸酯和150ml DMF的混合溶液，维持温度0 10°C，滴完后， 保温搅拌1小时，然后慢慢升温至回流(80°C )，保温2小时后，再滴加75g氯甲酸三氯甲酯 和IOOml 二氯乙烷组成的热溶液(80°C )。维持温度80 85°C，加完后，逐步蒸出二氯乙 烷(可以套用)，使温度升至110°C，保温2小时后，把物料降至室温，再用30%的液碱中和 至PH = 6. 8 7. 0，过滤，真空脱除滤液中的水和DMF，再用200ml水升温溶解物料，降至室 温后用1倍体积的乙酸乙酯萃取4次，合并萃取液，再真空脱除乙酸乙酯，加200ml水升温 溶解剩余物料后降温至5°C结晶24小时，过滤，得到黄色的三氯蔗糖-6-乙酸酯粗品46g， 用200ml乙酸乙酯升温至70 75°C溶解，加入3g活性炭脱色、过滤、降温至5°C结晶24小 时，再过滤，得含量98. 2%的白色三氯蔗糖-6-乙酸酯晶体35. 2g。上文虽然已示出了本发明的详尽实施例，显而易见，本领域的技术人员在不违背 本发明的前提下，可进行部分修改和变更；上文的描述提及的内容仅作为说明性的例证，并 非作为对本发明的限制；具有本文所述技术特征的一种提高三氯蔗糖-6-乙酸酯制备收率 的方法，均落入本专利保护范围。
权利要求
一种提高三氯蔗糖 6 乙酸酯制备收率的方法，首先把第一种氯化剂滴加入由DMF和乙酸乙酯或二氯乙烷组成的混合溶剂中，然后再滴加蔗糖 6 乙酸酯的DMF溶液，慢慢升温至回流温度，保温2小时后，分批加入第二种氯化剂的乙酸乙酯或二氯乙烷热溶液，加完后，逐步蒸出乙酸乙酯或二氯乙烷，使温度升至110℃，对除去乙酸乙酯或二氯乙烷的物料进一步升温氯化，保温氯化完成后降至室温，再用碱中和，过滤，真空浓缩干滤液。再加水升温溶解，用萃取剂萃取，然后真空脱除萃取剂，加水升温溶解后再降温结晶，得到三氯蔗糖 6 乙酸酯粗品，粗品用水或乙酸乙酯溶解、脱色、重结晶得到白色的三氯蔗糖 6 乙酸酯晶体。
2.如权利要求1所述的一种提高三氯蔗糖-6-乙酸酯制备收率的方法，其特征在于 第一种氯化剂是氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷和三氯氧磷中的任何一个；第二种氯化剂是 氯甲酸三氯甲酯或二(三氯甲基)碳酸酯中的任何一个。
3.如权利要求1或2所述的一种提高三氯蔗糖-6-乙酸酯制备收率的方法，其特征 在于所述回流温度80°C之前，用定量的氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷对蔗 糖-6-乙酸酯进行第一次氯化，在所述回流温度80°C之后，用氯甲酸三氯甲酯或二(三氯甲 基)碳酸酯对蔗糖-6-乙酸酯进行第二次氯化。
4.如权利要求3所述的一种提高三氯蔗糖-6-乙酸酯制备收率的方法，其特征在于 所述第二次氯化的温度区间在80 110°C。
5.如权利要求3所述的一种提高三氯蔗糖-6-乙酸酯制备收率的方法，其特征在于 所述第二次氯化后所得物料用碱中和至PH = 6. 8 7. 0。
6.如权利要求5所述的一种提高三氯蔗糖-6-乙酸酯制备收率的方法，其特征在于 所述中和用的碱是碳酸钠、氢氧化钠、氨水的任意一种。
7.如权利要求1所述的一种提高三氯蔗糖-6-乙酸酯制备收率的方法，其特征在于 所述萃取剂为氯仿、乙酸乙酯、二氯乙烷或乙酸丁酯。
全文摘要
一种提高三氯蔗糖-6-乙酸酯制备收率的方法，首先把第一种氯化剂滴加到由两种溶剂组成的混合溶剂中，然后再滴加蔗糖-6-乙酸酯的DMF溶液，慢慢升温至回流，保温2小时后，加入第二种氯化剂的乙酸乙酯或二氯乙烷热溶液。加完后，升温至110℃对混合物进一步氯化，然后把物料降至室温，再用碱中和，过滤，真空浓缩干滤液，再加水升温溶解，用萃取剂萃取，然后真空脱除萃取剂，得到三氯蔗糖-6-乙酸酯。本发明具有反应条件易于操控、氯化选择性好、三氯蔗糖-6-乙酸酯收率高的优点。
文档编号C07H1/00GK101941995SQ20091006313
公开日2011年1月12日 申请日期2009年7月10日 优先权日2009年7月10日
发明者梁恒波, 王正友 申请人:湖北益泰药业有限公司
技术领域：
本发明属于医药化工领域，具体地说涉及一种生产三氯蔗糖-6-乙酸酯的方法。
背景技术：
由蔗糖-6-乙酸酯制备三氯蔗糖-6-乙酸酯，国内外公开了较多的专利技术，在对 蔗糖-6-乙酸酯进行氯化以制备三氯蔗糖-6-乙酸酯时，综合现有的专利技术，可以明显发 现，由于它们所采用的氯化剂主要有氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷和三氯氧磷、光气、氯甲 酸三氯甲酯或二(三氯甲基)碳酸酯等等，对每一种氯化剂的氯化条件都作了详细的研究， 但是，各种专利技术的氯化得率不尽人意。通过对各种方法的综合比较，我们发现，用氯化 亚砜、三氯化磷、五氯化磷和三氯氧磷等氯化时，四氯蔗糖-6-乙酸酯、五氯蔗糖-6-乙酸酯 等多氯蔗糖-6-乙酸酯的比例较大，而用光气、氯甲酸三氯甲酯或二(三氯甲基)碳酸酯等 氯化时，一氯蔗糖-6-乙酸酯、二氯蔗糖-6-乙酸酯等低氯蔗糖-6-乙酸酯的比例较大。实 践结果表明，无机氯化剂在高温的情况下很容易使蔗糖-6-乙酸酯氯化过头，而有机氯化 剂在低温时又存在氯化速度缓慢，氯化不彻底的现象，如果高温氯化时间太长，又存在碳化 和焦油化的问题。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷，采用两种氯化剂对蔗糖-6-乙酸酯分步氯 化，从而提供一种提高三氯蔗糖-6-乙酸酯制备收率的方法。本发明的技术方案是这样实现的提供一种提高三氯蔗糖-6-乙酸酯制备收率的方法，首先把第一种氯化剂滴加入 由DMF和乙酸乙酯或二氯乙烷组成的混合溶剂中，然后再滴加蔗糖-6-乙酸酯的DMF溶液， 慢慢升温至回流温度(80°C )，保温2小时后，分批加入第二种氯化剂的乙酸乙酯或二氯乙 烷热溶液(80°C )，加完后，逐步蒸出乙酸乙酯或二氯乙烷，使温度升至110°C，对除去乙酸 乙酯或二氯乙烷的物料进一步升温氯化，保温氯化2小时后降至室温，再用碱中和，过滤， 真空浓缩干滤液。再加水升温溶解，用萃取剂萃取，然后真空脱除萃取剂，加水升温溶解后 再降温结晶，得到三氯蔗糖-6-乙酸酯粗品，粗品用水或乙酸乙酯溶解、脱色、重结晶得到 白色的三氯蔗糖-6-乙酸酯晶体。如上所述的一种提高三氯蔗糖-6-乙酸酯制备收率的方法，其特征在于第一种 氯化剂是氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷和三氯氧磷中的任何一个；第二种氯化剂是氯甲酸 三氯甲酯或二(三氯甲基)碳酸酯中的任何一个。如上所述的一种提高三氯蔗糖-6-乙酸酯制备收率的方法，其特征在于所述回 流温度80°C之前，用定量的氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷对蔗糖-6-乙酸酯进 行第一次氯化，在所述回流温度80°C之后，用氯甲酸三氯甲酯或二(三氯甲基)碳酸酯对蔗 糖-6-乙酸酯进行第二次氯化。如上所述的一种提高三氯蔗糖-6-乙酸酯制备收率的方法，其特征在于第二次氯化的温度区间在80 110°C。如上所述的一种提高三氯蔗糖-6-乙酸酯制备收率的方法，其特征在于所述第 二次氯化后所得物料用碱中和至PH = 6. 8 7. 0。如上所述的一种提高三氯蔗糖-6-乙酸酯制备收率的方法，其特征在于所述中 和用的碱是碳酸钠、氢氧化钠、氨水的任意一种。如上所述的一种提高三氯蔗糖-6-乙酸酯制备收率的方法，其特征在于所述萃 取剂为氯仿、乙酸乙酯、二氯乙烷或乙酸丁酯。本发明具有反应条件易于操控、氯化选择性好、三氯蔗糖-6-乙酸酯收率高的优点。
具体实施例方式以下结合实施例对本发明作进一步说明，提供一种提高三氯蔗糖-6-乙酸酯制备收率的方法，首先把300ml DMF和IOOml乙 酸乙酯组成的混合溶剂降温至_5°C，再使整个反应系统处于-IOcmHg的微负压状态，然后 滴加75g氯化亚砜，维持温度-5 5°C，滴完后保温搅拌1小时，再滴加50g蔗糖-6-乙酸 酯和150ml DMF的混合溶液，维持温度0 10°C，滴完后，保温搅拌1小时，然后慢慢升温至 回流温度(80°C )，保温2小时后，再滴加50g 二(三氯甲基)碳酸酯和IOOml乙酸乙酯组 成的热溶液(80°C )，维持温度80 85°C，加完后，逐步蒸出乙酸乙酯，使温度升至110°C， 保温2小时后，把物料降至室温，再用20%的氨水中和至PH = 6. 8 7. 0，过滤，真空脱除 滤液中的水和DMF，再用200ml水升温溶解物料，降至室温后用1倍体积的乙酸乙酯萃取4 次，合并萃取液，再真空脱除乙酸乙酯，加200ml水升温溶解剩余物料后降温至5°C结晶24 小时，过滤，得到浅黄色的三氯蔗糖-6-乙酸酯粗品48g，用IOOml水升温至80 85°C溶 解，加入2g活性炭脱色、过滤、降温至5°C结晶24小时，再过滤，得含量99%的纯白色三氯 蔗糖-6-乙酸晶体38. 2g。实施例2:把300ml DMF和IOOml 二氯乙烷组成的混合溶剂降温至_5°C，再使整个反应系统 处于-IOcmHg的微负压状态，然后滴加70g三氯化磷，维持温度-5 5°C，滴完后保温搅拌 1小时，再滴加50g蔗糖-6-乙酸酯和150ml DMF的混合溶液，维持温度0 10°C，滴完后， 保温搅拌1小时，然后慢慢升温至回流(80°C )，保温2小时后，再滴加75g氯甲酸三氯甲酯 和IOOml 二氯乙烷组成的热溶液(80°C )。维持温度80 85°C，加完后，逐步蒸出二氯乙 烷(可以套用)，使温度升至110°C，保温2小时后，把物料降至室温，再用30%的液碱中和 至PH = 6. 8 7. 0，过滤，真空脱除滤液中的水和DMF，再用200ml水升温溶解物料，降至室 温后用1倍体积的乙酸乙酯萃取4次，合并萃取液，再真空脱除乙酸乙酯，加200ml水升温 溶解剩余物料后降温至5°C结晶24小时，过滤，得到黄色的三氯蔗糖-6-乙酸酯粗品46g， 用200ml乙酸乙酯升温至70 75°C溶解，加入3g活性炭脱色、过滤、降温至5°C结晶24小 时，再过滤，得含量98. 2%的白色三氯蔗糖-6-乙酸酯晶体35. 2g。上文虽然已示出了本发明的详尽实施例，显而易见，本领域的技术人员在不违背 本发明的前提下，可进行部分修改和变更；上文的描述提及的内容仅作为说明性的例证，并 非作为对本发明的限制；具有本文所述技术特征的一种提高三氯蔗糖-6-乙酸酯制备收率 的方法，均落入本专利保护范围。
权利要求
一种提高三氯蔗糖 6 乙酸酯制备收率的方法，首先把第一种氯化剂滴加入由DMF和乙酸乙酯或二氯乙烷组成的混合溶剂中，然后再滴加蔗糖 6 乙酸酯的DMF溶液，慢慢升温至回流温度，保温2小时后，分批加入第二种氯化剂的乙酸乙酯或二氯乙烷热溶液，加完后，逐步蒸出乙酸乙酯或二氯乙烷，使温度升至110℃，对除去乙酸乙酯或二氯乙烷的物料进一步升温氯化，保温氯化完成后降至室温，再用碱中和，过滤，真空浓缩干滤液。再加水升温溶解，用萃取剂萃取，然后真空脱除萃取剂，加水升温溶解后再降温结晶，得到三氯蔗糖 6 乙酸酯粗品，粗品用水或乙酸乙酯溶解、脱色、重结晶得到白色的三氯蔗糖 6 乙酸酯晶体。
2.如权利要求1所述的一种提高三氯蔗糖-6-乙酸酯制备收率的方法，其特征在于 第一种氯化剂是氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷和三氯氧磷中的任何一个；第二种氯化剂是 氯甲酸三氯甲酯或二(三氯甲基)碳酸酯中的任何一个。
3.如权利要求1或2所述的一种提高三氯蔗糖-6-乙酸酯制备收率的方法，其特征 在于所述回流温度80°C之前，用定量的氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷对蔗 糖-6-乙酸酯进行第一次氯化，在所述回流温度80°C之后，用氯甲酸三氯甲酯或二(三氯甲 基)碳酸酯对蔗糖-6-乙酸酯进行第二次氯化。
4.如权利要求3所述的一种提高三氯蔗糖-6-乙酸酯制备收率的方法，其特征在于 所述第二次氯化的温度区间在80 110°C。
5.如权利要求3所述的一种提高三氯蔗糖-6-乙酸酯制备收率的方法，其特征在于 所述第二次氯化后所得物料用碱中和至PH = 6. 8 7. 0。
6.如权利要求5所述的一种提高三氯蔗糖-6-乙酸酯制备收率的方法，其特征在于 所述中和用的碱是碳酸钠、氢氧化钠、氨水的任意一种。
7.如权利要求1所述的一种提高三氯蔗糖-6-乙酸酯制备收率的方法，其特征在于 所述萃取剂为氯仿、乙酸乙酯、二氯乙烷或乙酸丁酯。
全文摘要
一种提高三氯蔗糖-6-乙酸酯制备收率的方法，首先把第一种氯化剂滴加到由两种溶剂组成的混合溶剂中，然后再滴加蔗糖-6-乙酸酯的DMF溶液，慢慢升温至回流，保温2小时后，加入第二种氯化剂的乙酸乙酯或二氯乙烷热溶液。加完后，升温至110℃对混合物进一步氯化，然后把物料降至室温，再用碱中和，过滤，真空浓缩干滤液，再加水升温溶解，用萃取剂萃取，然后真空脱除萃取剂，得到三氯蔗糖-6-乙酸酯。本发明具有反应条件易于操控、氯化选择性好、三氯蔗糖-6-乙酸酯收率高的优点。
文档编号C07H1/00GK101941995SQ20091006313
公开日2011年1月12日 申请日期2009年7月10日 优先权日2009年7月10日
发明者梁恒波, 王正友 申请人:湖北益泰药业有限公司
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