专利名称：吡咯烷衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及制备吡咯烷衍生物或其盐的新方法。
特别是，本发明涉及制备吡咯烷衍生物或其盐的极好的工业化方法，涉及中间体化合物及其盐，并且涉及制备该中间体化合物或其盐的方法。
由本发明方法制备的目的吡咯烷衍生物可以用下列通式(Ⅰ)表示 其中R1是杂环(低级)烷基，R2是酰基，并且R3是羧基(低级)烷基或被护的羧基(低级)烷基。
上述通式(Ⅰ)的吡咯烷衍生物或其盐以及制备它们的方法是已知的，公开于EP0367130A2中。
上述制备通式(Ⅰ)化合物的公开中所述的方法是有缺点的，因为它需要长系列步骤而至制备复杂化，并且只能提供极低的总产率，致使成本提高。
本发明的目的是提供制备通式(Ⅰ)化合物及其盐的极好的工业化生产方法，该方法在简化步骤及产率方面优先于上述已知的生产方法。
按本发明制备所述吡咯烷衍生物(Ⅰ)的方法如下方法(1) 其中R1、R2和R3各自如上定义，R4是芳基，并且
Y 是阴离子起始化合物(Ⅱ)是新的并且可以通过下述方法制备，方法(A)
其中R1和R2各自如上定义，R5是羧基或被护羧基，R5a是被护羧基R6是低级烷基M是碱金属X1和X2各自为离去基团，并且X3是氢。
在本发明说明书的上述及下文描述中，本发明范围内所包括的各个定义的说明和适当的实施例详述如下。
术语“低级”是指1至6个碳原子(除非另外指明)。
在术语“杂环(低级)烷基、”“羧基(低级)烷基”和“被护的羧基(低级)烷基”中的合适的“低级烷基”和“低级烷基部分”可以包括具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等，优选具有1至4个碳原子的烷基。
合适的芳基可以包括苯基、萘基等。
术语“杂环(低级)烷基”中的适当的“杂环部分是指含有至少一个杂原子如氧、硫和氮原子的饱和或不饱和杂单环或多环基团。特别优选的杂环基可以是含有1至4个氮原子的不饱和3至8元(更优选5或6)杂单环基团，如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基及其N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、哒秦基、三唑基(如4H-1、2、4-三唑基、1H-1、2、3-三唑基、2H-1、2、3-三唑基等)，四唑基(如1H-四唑基、2H-四唑基等)、二氢三嗪基(如4、5-二氢-1、2、4-三嗪基、2、5-二氢-1、2、4-三嗪基等)等;
含有1至4个氮原子的饱和3至8元(更优选5或6元)杂单环基团，如吡咯烷基，咪唑烷基、哌啶子基、哌嗪基等;
含有1至5个氮原子的不饱和缩合杂环基团，如吲哚基、异吲哚基、中氮茚基(indolizinyl)、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并吡啶基、四唑并哒嗪基(如四唑并[1、5-b]哒嗪基等)，二氢三唑并哒嗪基等;
含有1或2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和3至8元(更优选5或6元)杂单环基团，如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(如1、2、4-噁二唑基、1、3、4-噁二唑基、1、2、5-噁二唑基等)等;
含有1或2个氧原子和1至3个氮原子的饱和3至8元(更优选5或6元)杂单环基，如吗啉基等;
含有1或2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和缩合杂环基，如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等;
含有1或2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和3至8元(更优选5或6元)杂单环基，如噻唑基(如1、2-噻唑基等)、噻唑啉基、噻二唑基(如1、2、4-噻二唑基、1、3、4-噻二唑基、1、2、5-噻二唑基、1、2、3-噻二唑基等)，等等;
含1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和3至8元(更优选5或6元)杂单环基，如噻唑烷基等;
含1个硫原子的不饱和3至8元(更优选5或6元)杂单环基，如噻吩基等;
含1个氧原子的不饱和3至8元(更优选5或6元)杂单环基，如呋喃基等;
含1或2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和缩合杂环基，如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等;和类似基团。
适当的“酰基”可以包括低级烷酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等;低级烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、叔戊氧羰基、己氧羰基等;低级烷基磺酰基如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、叔丁磺酰基、戊磺酰基、叔戊磺酰基、己磺酰基等;芳磺酰基如苯磺酰基、萘磺酰基等;芳酰基如苯甲酰基、萘酰基等;芳(低级)烷酰基、如苯乙酰基、苯丙酰基等;环(低级)烷基(低级)烷酰基如环己基乙酰基、环戊基乙酰基等;芳(低级)烷氧羰基如苄氧羰基、苯氧羰基等;芳基氨甲酰基如苯基氨甲酰基、萘基氨甲酰基等;杂环磺酰基如杂单环磺酰基(如噻吩基磺酰基、呋喃基磺酰基、吡啶基磺酰基等)等，和其类似基团。
上述酰基可以被1至3个适当的取代基取代，这些取代基例如卤素(如氯、溴、氟和碘)、低级烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等)，低级烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基、己氧基等)、硝基、单-(或二-或三-)卤(低级)烷基(如氯甲基、溴甲基、氯丙基、1、2-二氯乙基、1、2-二溴乙基、2、2-二氯乙基、三氯甲基、1、2、2-三氯乙基、等)或其类似基团。
在术语“被护羧基(低级)烷基”中的适当的“被护羧基”和“被护羧基部分”可以包括氨甲酰基;酰基氨甲酰基如低级烷磺酰基氨甲酰基(如甲基磺酰基氨甲酰基、乙基磺酰基氨甲酰基、丙基磺酰基氨甲酰基、异丙基磺酰基氨甲酰基、丁基磺酰基氨甲酰基、叔丁基磺酰基氨甲酰基、戊基磺酰基氨甲酰基、叔戊基磺酰基氨甲酰基、己基磺酰基氨甲酰基、等)、芳磺酰基氨甲酰基、(如苯磺酰基氨甲酰基、萘磺酰基氨甲酰基、等)等;酯化羧基中所述的酯可以是例如低级烷基酯(如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯、戊酯、叔戊酯、己酯、等)，低级链烯基酯(如乙烯酯、烯丙酯、等)，低级炔基酯(如乙炔酯、丙炔酯、等)、单-(或二或三)卤(低级)烷基酯(如2-碘乙酯，2、2、2-三氯乙基酯等)、低级烷酰氧(低级)烷基酯(如乙酰氧甲酯、丙酰氧甲酯、1-乙酰氧丙酯、戊酰氧甲酯、新戊酰氧甲酯、己酰氧甲酯、1-乙酰氧乙酯、2-丙酰氧乙酯、1-异丁酰氧乙酯、等)、低级烷磺酰基(低级)烷基酯(如甲磺酰乙酯，2-甲磺酰乙酯等)，芳(低级)烷基酯如苯基(低级)烷基酯(可以被1个或多个适当的取代基取代)(如苄酯、4-甲氧基苄酯、4-硝基苄酯、苯乙酯、三苯甲酯、二苯甲酯、二(甲氧基苯基)甲酯、3、4-二甲氧基苄酯、4-羟基-3、5-二-叔丁基苄酯等)等等，低级烷氧羰氧基(低级)烷基酯(如甲氧羰氧基甲酯、乙氧羰氧基甲酯、乙氧羰氧基乙酯、等)、芳酰氧基(低基)烷基酯(如苯甲酰氧基甲酯、苯甲酰氧基乙酯、甲苯酰氧基乙酯等)，可具有1个或多个取代基的芳酯(如苯酯、甲苯酯、叔丁苯酯、二甲苯酯、 酯、枯烯基酯等)、等等。
适当的“卤素”可以包括氯、溴、氟和碘。
适当的“离去基团”可以包括酸残基等，其适当的例子为卤素(如氯、溴、氟等)，磺酰氧基(如甲磺酰氧基、苯磺酰氧基等)、等等。
适当的“阴离子”可以包括卤化物离子(如氯化物离子、溴化物离子、氟化物离子等)、等等。
适当的“碱金属”可以包括钠、钾等等。
本发明化合物(Ⅰ)合适的可药用盐是常规的无毒盐，包括金属盐如碱金属盐(如钠盐、钾盐等)和碱土金属盐(如钙盐、镁盐等)、铵盐和有机碱盐(如三甲基胺盐、三乙基胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐、N、N′-二苄基乙二胺盐等)，有机酸盐(如乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐等)、无机酸盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)、具有氨基酸(如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸等)的盐等等。
以下为化合物(Ⅰ)的优选例。
R1是含有1至4个氮原子的不饱和5或6元杂单环(低级)烷基[更优选吡啶基(低级)烷基;最优选吡啶基(C1-C4)烷基];
R2是具有1至3个取代基的芳磺酰基，所述取代基选自由卤素，低级烷基、低级烷氧基和单(或二或三)卤(低级)烷基组成的组[更优选可以具有1或2个取代基的苯磺酰基，该取代基选自由卤素、低级烷基、低级烷氧基和单(或二或三)卤(低级)烷基构成的组;最优选可以具有卤素的苯磺酰基;
R3是羧基(低级)烷基或被护羧基(低级)烷基[更优选酯化羧基(低级)烷基;最优选低级烷氧基羰基(低级)烷基]。
下文中将详细解释本发明化合物(Ⅰ)的制备方法及本发明起始化合物(Ⅱ)。
方法(1)由化合物(Ⅱ)或其盐与化合物(Ⅲ)或其盐反应可以生产化合物(Ⅰ)或其盐。
反应一般在普通溶剂中进行，例如丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或者其它不干扰反应的任何溶剂。
尽管反应温度不是关键，但该反应一般在冷却至温热条件下进行。
该反应优选在有无机碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱土金属氢氧化物(如氢氧化镁、氢氧化钙等)、碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯)，碱土金属碳酸盐(如碳酸镁、碳酸钙等)，碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)，碱金属乙酸盐(如乙酸钠、乙酸钾等)、碱土金属磷酸盐(如磷酸镁、磷酸钙等)、碱金属磷酸氢盐(如磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等)、碱金属氢化物(如氢化钠等)、碱金属(低级)醇盐(如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾等)等等，或者有机碱如三(低级)烷基胺(如三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺等)，吡啶、卢剔啶、甲基吡啶、二甲氨基吡啶、N-(低级)烷基吗啉等存在条件下(优选在有机碱存在条件下)进行。
方法(A)对化合物(Ⅳ)或其盐进行羧基保护基团引入反应可以生产化合物(Ⅴa)或其盐。
该反应可以按照制备1中所述的方法或与其相似的方式进行。
方法(B)-①通过将化合物(Ⅴ)或其盐与化合物(Ⅵ)或其盐反应可以生产化合物(Ⅶ)或其盐。
反应一般在普通溶剂中进行，这些溶剂如丙酮、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或者不干扰反应的任何其它溶剂。
尽管反应温度不是关键，但该反应一般在冷却、室温、温热或加热条件下进行。
方法(B)-②通过将化合物(Ⅶ)或其盐与化合物(Ⅷ)或其盐反应可以生产化合物(Ⅸ)或其盐。
该反应一般在普通溶剂中进行，这些溶剂如二氯甲烷、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或者任何不干扰反应的其它溶剂。
尽管反应温度不是关键，但本反应一般在冷却或室温条件下进行。
该反应优选在无机碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱土金属氢氧化物(如氢氧化镁、氢氧化钙等)、碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)、碱土金属碳酸盐(如碳酸镁、碳酸钙等)、碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠，碳酸氢钾等)碱金属乙酸盐(如乙酸钠，乙酸钾等)、碱土金属磷酸盐(如磷酸镁、磷酸钙等)、碱金磷酸氢盐(如磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等)等等或者有机碱如三烷基胺(如三甲胺，三乙胺等)等等存在条件下进行。
方法(B)-③对化合物(Ⅸ)或其盐进行卤化反应可以生产化合物(Ⅹ)或其盐。
按照制备3中所述的方法或与其相似的方式可以完成该反应。
应注意，该反应反转吡咯烷环上位置4上的取代基的构型。
方法(B)-④通过将化合物(Ⅹ)或其盐与化合物(Ⅺ)反应可以生产化合物(Ⅻ)或其盐。
该反应一般在普通溶剂如二甲亚砜或任何不干扰反应的其它溶剂中进行。
反应温度不是关键，但反应一般在温热或加热条件下进行。该反应反转吡咯烷环位置4上的取代基的构型。
方法(B)-⑤对化合物(Ⅻ)或其盐进行氢化反应可以生产化合物(ⅫⅠ)或其盐。
按照制备5中所述的方法或与其相似的方式可以完成该反应。
方法(B)-⑥通过化合物(ⅫⅠ)或其盐与酰化剂反应可以生产化合物(ⅪⅤ)或其盐。
该酰化剂是有机酸、即R2-OH(其中R2是酰基)，或它的反应衍生物或其盐。所说的有机酸反应衍生物的优选例包括通常使用的衍生物，如酰基卤(如酰基氯、酰基溴等)、酰基叠氮、酸酐、活化的酰胺、活化的酯、异氰酸酯例如异氰酸芳酯(如异氰酸苯酯等)、等等。
当游离酸被用作酰化剂时，酰化反应优选在传统的缩合剂如N，N1-二环己基碳二亚胺等存在条件下进行。
反应优选在有无机或有机碱(如方法(B)-②中所提到的那些)存在条件下进行。
该反应一般在不干扰反应的溶剂中进行，这些溶剂如水、甲醇、乙醇、丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯等。
反应温度不是关键，反应可以在冷却到加热条件下进行。
方法(B)-⑦将化合物(Ⅸ)或其盐与化合物(Ⅺ)反应可以生产化合物(Ⅻ)或其盐。
该反应可以按照与方法(B)-④相同的方法进行，因此，反应条件可以参照方法(B)-④。
应该注意到该反应反转吡咯烷环上位置4上的取代基的构型。
方法(C)对化合物(ⅪⅤ)或其盐进行还原反应可以生产化合物(Ⅱ)或其盐。
该还原反应一般使用还原剂进行，还原剂如二(低级)烷基氢化铝(如二异丁基氢化铝等)、碱金属氢化铝(如氢化铝锂、氢化铝钠、氢化铝钾等)、等等。
该反应一般在普通溶剂中进行，这些溶剂如二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、或其它不干扰反应的溶剂。
反应温度不是关键，反应一般在冷却或室温条件下进行。
本发明的目的化合物及其可药用盐是血栓烷A2(TXA2)拮抗剂和TXA2合酶抑制剂，因此它们适用于预防和/或治疗血栓形成疾病(如短暂大脑局部缺血发作、脑中风、不稳定绞痛、心肌梗塞、末梢循环不足、经皮透照冠状血管成形术后血栓形成、散布的血管内凝结综合征等)、变应性疾病(如气喘等)、肾炎、消化性溃疡、偏头痛、糖尿病性神经病、糖尿病血管病、经皮透照冠状血管成形术后再狭窄、成年人呼吸窘迫综合征、休克、肝病(例如肝炎等)、蛛网膜下出血后脑血管痉挛、高血压、动脉硬化、癌转移、体外循环血栓形成、移植木血栓形成、结膜炎等等，并且它们适用于减小在肾移植术中由免疫抑制药物如环孢菌素引起的肾中毒，而且还可以与溶解纤维蛋白剂一起使用以增加溶解纤维蛋白剂的作用。
更进一步说，化合物(Ⅰ)及其可药用盐适用于预防和/或治疗脑梗塞如急性脑梗塞、心律头常和心绞痛等。
下列试验例说明化合物(Ⅰ)和其可药用盐适用于预防和/或治疗脑梗塞、心律失常和心绞痛等。
试验化合物(2S、4R)-2-[(Z)-5-羧基-1-戊烯基]-4-(4-氯苯磺酰氨)-1-(3-吡啶甲基)吡咯烷盐酸盐(下文简写成试验化合物(Ⅰ))。
试验例1对SHR鼠中脑动脉结扎后的脑梗塞的影响试验采用9周雄性自发高血压鼠(SHRs、Charles River Japan Inc.)。
在用4%卤烷(100%O2)对鼠进行麻醉之后，用电凝固器闭塞中脑动脉。在闭塞之后立即停止引入卤烷并缝合被切开的皮肤区域。将试验化合物(Ⅰ)悬浮在0.5%的甲基纤维素溶液中，并且在动脉闭塞后立即按5ml/kg的剂量将该悬浮液口服给药。
在中脑动脉闭塞24小时后，将脑从鼠身上取出并将前囱定位后，制备前囱之后2mm的冠状切片。将该切片侵于2%氯化三苯基四唑(嗡)(TTC)溶液中并在37℃保温40分钟。染色后，对大脑切片照像并用计算机化的分析议计算每个断面的梗塞与半球的面积比(%)。
为了统计分析采用Mann-Whitney U-试验。
＊＊p＜0.01与对照相比＊p＜0.05与对照相比试验例2对鼠冠状局部缺血再灌注后的心律失常的影响用50mg/kg(腹膜内)戊巴比妥钠麻醉禁食24小时后的雄性Wistar鼠(11周)。在人工呼吸条件下实行胸廓切开术后，通过抽吸压迫冠状动脉的下行分枝以停止血流。5分钟后恢复灌注并观察动物的室纤维性颤动(VF)及5分钟内死亡。
在阻断血流前1小时口服该试验化合物(Ⅰ)。
＊p＜0.05药处理组试验例3对心绞痛模型鼠的加压素诱发心绞痛的影响雄性Donryu鼠(6周)禁食24小时后用戊巴比妥钠按60mg/kg(腹膜内)进行麻醉。然后按抑卧位置固定每只动物并将心电图(ECG)针状电极贴附在其四肢上。在LeadⅡ上记录ECG。将加压素(Sigma)，0.21U/kg给药入服静脉并记录ECG变化。
通过ST节(△ST(μV)阻抑测示心绞痛发作。
在加压素给药前1小时将试验化合物(Ⅰ)经口服给药。
平均±SE目的化合物(Ⅰ)或其可药用盐通常可用于哺乳动物包括人，一般为常规药物组合物形式如胶囊、微胶囊、片、丸、粉、锭剂、糖浆、气雾剂、吸入剂、溶剂、注射剂、滴眼剂、滴鼻剂、悬浮剂、乳化剂、栓剂、软膏等。
本发明药物组合物可以含有在药物制剂中经常使用的各种有机和/或无机载体基质，如赋形剂(如蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石、磷酸钙、碳酸钙等)、粘合剂(如纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚丙基吡咯烷、明胶、阿拉伯胶、聚乙烯醇、蔗糖、淀粉等)，崩解剂(如淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羟丙基淀粉、乙二醇一淀粉钠、碳酸氢钠、磷酸钙、柠檬酸钙等)、润滑剂(如硬脂酸镁、滑石、十二烷基硫酸钠等)、调味剂(如柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸、橘子粉等)、防腐剂(如苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯等)、稳定剂(如柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸等)、悬浮剂(如甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸铝等)、分散剂、含水稀释剂(如水等)、基质蜡(如可脂、聚乙二醇、白凡士林等)等。
有效成份一般可以按0.01mg/kg至50mg/kg单位剂量，1天1至4次给药。当然，根据病人的年龄、体重、身体条件或给药方法，上述剂量可以增加或减小。
给出下列制备和实施例是为了更详细地说明本发明。
制备1在氮气氛中，将(2S、4R)-2-羧基-4-羟基吡咯烷(100g、0.763mol)悬浮在甲醇(400ml)中并将该悬浮液冷却至5-10℃。然后在20℃向其中滴加亚硫酰氯(99.8g、0.839mol)。在滴加完成后，将反应混合物温热至60-62℃并在该温度下搅拌1小时。然后将反应混合物冷却至25-30℃使其结晶。向该混合物中加二异丙醚(180ml)。在滴加完成后，将混合物冷却至0-5℃并搅拌1小时。过滤收集形成的结晶并用二异丙醚(200ml)洗涤两次。在真空下将洗过的结晶干燥过夜，得到(2S、4R)-2-甲氧羰基-4-羟基吡咯烷盐酸盐(134.8g)。
IR(Nujol)3320、1740、1590、1080、1620、900cm-1NMR(Dmso-d6、δ)5.64(1H、s)、4.50-4.40(1H、m)、4.42(1H、s)、3.70(1H、d、J＝12Hz)、3.60(1H、d、J＝12Hz)、3.07(1H、d、J＝12Hz)、2.22-2.20(1H、m)制备2在氮气氛中，将3-羟甲基吡啶(35.95g、0.329mol)溶于N、N-二甲基甲酰胺(250ml)中随后冷却至-15℃～-20℃。然后向其中加入三乙胺(36.65g、0.329mol)并在0～-10℃向该混合物中滴加甲磺酰氯(41.45g、0.362mol)。在完成滴加后在-10℃搅拌该混合物30分钟。向该混合物中加入(2s，4R)-2-甲氧羰基-4-羟基吡咯烷盐酸盐(50g、0.275mol)和三乙胺(100g、0.988mol)，随后温热至65℃。将该混合物在65℃搅拌1小时，得到含有(2s、4R)-1-(3-吡啶基甲基)-2-甲氧羰基-4-羟吡咯烷的反应混合物。将该反应混合物冷却至-20℃并向其中加入三乙胺(66.8g、0.66mol)。然后在-20～-15℃向其中滴加甲磺酰氯(75.6g、0.66mol)。将混合物在-20～-25℃搅拌1小时，然后将其倒入乙酸乙酯(1升)-水(1升)并且进行萃取。相分离后，用乙酸乙酯(500ml)萃取水层两次。将乙酸乙酯层合并，并用饱和氯化钠水溶液(125ml)洗涤。在减压条件下浓缩干燥乙酸乙酯层，得到油状(2s、4R)-1-(3-吡啶基甲基)-2-甲氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(84.65g)NMR(CD3OD、δ)9.8-9.6(2H、m)、8.2-8.0(1H、m)、7.6(1H、m)、5.25(1H、q、J＝3.6Hz)、4.19、4.08、3.86、3.75(2H、ABq)、3.68(3H、s)、3.42(1H、dd、J＝5.8Hz、J＝12Hz)、3.05(3H、s)、3.00(1H、s)、2.40-2.55(2H、m)制备3在氮气氛下，将(2s、4R)-1-(3-吡啶基甲基)-2-甲氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(84.65g)溶于聚乙二醇-400(400ml)中，然后加入氯化锂(40g、0.943mol)。将混合物加热至85-90℃并在该温度搅拌4-5小时。然后将该反应混合物冷却至-20～-25℃并且向其中加入乙酸乙酯(800ml)-水(400ml)进行萃取。相分离后，用24%氢氧化钠水溶液将水层调至PH9-9.5(调节前PH4.8)并用乙酸乙酯(400ml)萃取两次。合并乙酸乙酯层并用饱和的氯化钠水溶液(200ml)洗涤。然后在减压条件下浓缩干燥该乙酸乙酯溶液，得到油状(2s、4s)-1-(-吡啶基甲基)-2-甲氧羰基-4-氯代吡咯烷(60.6g)。
NMR(CDCl3、δ)8.55(2H、m)、7.50(1H、m)、7.30(1H、m)、4.20(1H、m)、4.00-4.15(2H、m)、3.73(3H、s)、3.75(1H、m)、3.30(1H、m)、3.05(1H、m)、2.95(1H、m)、2.20(1H、m)制备4在氮气氛下，将(2s、4s)-1-(3-吡啶基甲基)-2-甲氧羰基-4-氯代吡咯烷(60.6g)溶于二甲基亚砜(600ml)中，随后加入叠氮化钠(60g、0.923mol)并将混合物加热至85-90℃，在该温度搅拌5-6小时。将反应混合物冷却至40-50℃并注入乙酸乙酯(1升)-水(1升)进行萃取。相分离后，用乙酸乙酯(500ml)对水层进行反萃取。合并乙酸乙酯层并用饱和氯代钠水溶液(250ml)洗涤。将该乙酸乙酯溶液减压浓缩至干燥，得到油状(2s、4R)-1-(3-吡啶基甲基)-2-甲氧羰基-4-叠氮基吡咯烷(49.4g)。
NMR(CDCl3、δ)8.55(2H、m)、7.70(1H、m)、7.26(1H、m)、4.10(1H、m)、3.97、3.90、3.71、3.64、(2H、ABq)、3.68(3H、s)、3.35(1H、m)、2.60(1H、m)、2.00-2.40(2H、m)制备5在氮气氛下将(2S、4R)-1-(3-吡啶基甲基)-2-甲氧羰基-4-叠氮基吡咯烷(49.4g)溶于乙酸乙酯(500ml)，随后在20-30℃加入三苯基膦(60.75g、0.232mol)(发泡)。添加后将混合物加热至40-45℃并搅拌30分钟。用水(16.5ml)稀释该混合物、加热并在60-65℃搅拌1.5小时，得到含有(2s、4R)-1-(3-吡啶基甲基)-2-甲氧羰基-4-氨基吡咯烷。将反应混合物冷却至5-10℃并用1N盐酸(约350ml)调至PH3.5。相分离后用1%盐酸(125ml)洗涤有机层。合并水层并用三乙胺(约20ml)调节PH至7.0(调节前PH1.5)。将该水溶液冷却至5℃并按顺序加入乙酸乙酯(475ml)和三乙胺(70.5g、0.696mol)。然后在5-10℃连续加入3份4-氯苯磺酰氯(49g、0.232mol)并在5℃搅拌1小时。用6N盐酸将反应混合物调至PH2.0。相分离后，用1%盐酸(125ml)洗涤有机层。合并水层并用24%氢氧化钠水溶液调节PH至7.0。用乙酸乙酯(500ml)萃取该水溶液并用饱和氯化钠水溶液(125ml)洗涤该萃取物。减压浓缩该乙酸乙酯层至187.5ml并在20-25℃搅拌该浓缩物1.5小时使其结晶成熟。向该溶液中滴加二异丙醚(562.5ml)并将混合物搅拌1小时。过滤收集形成的结晶并用二异丙醚(100ml)洗涤。真空干燥洗后的结晶过夜，得到结晶状的(2s、4R)-1-(3-吡啶基甲基)-2-甲氧羰基-4-(4-氯苯基磺酰氨)吡咯烷(51.51g)。
IR(Nujol)1740、1590、1340、1160cm-1NMR(CDCl3、δ)8.51-8.45(2H、m)、7.70(2H、d、J＝11.3Hz)、7.63-7.58(1H、m)、7.42(2H、d、J＝11.3Hz)、7.28-7.21(1H、m)、6.30(1H、d、J＝8Hz)、3.95(1H、m)、3.85、3.78、3.65、3.58(2H、ABq)、3.65(3H、s)、3.50(1H、m)、3.15(1H、m)、2.40-2.20(2H、m)、2.00(1H、m)制备6在氮气氛中将(2s、4R)-1-(3-吡啶基甲基)-2-甲氧羰基-4-(4-氯苯基磺酰氨)吡咯烷(10g、0.0244mol)溶于二氯甲烷(200ml)并将溶液冷却至-50～-55℃。然后，在-50℃滴加1M二异丁基氢化铝的甲苯溶液(73.2ml、0.0732mol)并搅拌30分钟。然后，在25℃加入20%酒石酸钠钾溶液，沉淀出不溶物。过滤分离不溶物并用二氯甲烷洗涤。合并母液和洗液，相分离后，取出二氯甲烷层。浓缩二氯甲烷层至干燥，得到油状((2s、4R)-1-(3-吡啶基甲基)-2-甲酰-4-(4-氯苯基磺酰氨)吡咯烷(10.4g)。
NMR(CDCl3、δ)9.37(1H、d、J＝2.6Hz)、8.50(2H、m)、7.75(2H、d、J＝11.3Hz)、7.60(1H、m)、7.20-7.10(1H、m)、7.40(2H、d、J＝11.3Hz)、3.81、3.74、3.65、3.58(2H、ABq)、3.25(1H、m)、2.20(1H、m)、1.90(1H、m)实施例1在氮气氛中，将叔丁氧钾(21.9g、0.195mol)溶于四氢呋喃(140ml)中并将该溶液冷却至0-5℃，加入(4-羧丁基)三苯基氯化鏻(43.3、0.0975mol)。加热混合物至40℃并搅拌1小时。将反应混合物冷却至0-5℃并向其中滴加(2s、4R)-1-(3-吡啶基甲基)-2-甲酰-4-(4-氯苯基磺酰氨)吡咯烷(10.4g)的四氢呋喃溶液(60ml)。在-5～5℃搅拌该反应混合物1小时，随后将其倒入二氯甲烷(200ml)和1N盐酸(400ml)中进行萃取。相分离后，用1N盐酸(200ml)萃取该二氯甲烷层二次。合并水层并用24%氢氧化钠水溶液将PH调至5.5(调节前PH＝0.25-0.3)。用乙酸乙酯(200ml)萃取该水溶液，而水层用乙酸乙酯(100ml)反萃取。合并乙酸乙酯层并且减压浓缩至干燥得到一种油。将该油溶于1N盐酸(70ml)-纯化水(35ml)中，通过滴加1N氢氧化钠水溶液将该溶液的PH值调至2.2。20-25℃搅拌该混合物，使其结晶，成熟。在该过程中，滴加1N氢氧化钠水溶液以保持溶液PH＝2.2。在成熟(约1小时)后，滴加1N氢氧化钠溶液以便将溶液PH调至3.5。然后将溶液冷却至5℃并搅拌1小时。过滤收集形成的结晶，用冷的纯化水(10ml)洗涤并真空干燥过夜，得到粗晶状(2s、4R)-2-[(Z)-5-羧基-1-戊烯基]-4-(4-氯苯基磺酰氨)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷盐酸盐(8.0g)。
IR(Nujol)3100、1700、1340、1180、1160、1000cm-1NMR(DMSO-d6、δ)12.0(1H、br s)、8.85(3H、m)、8.05(1H、m)、7.85(2H、d、J＝8.8Hz)、7.70(2H、d、J＝8.8Hz)、7.50(1H、m)、5.70(2H、m)、4.60(1H、m)、4.30(2H、m)、3.95(1H、m)、3.35(1H、m)、2.90(1H、m)、2.30-1.80(6H、m)、1.60(2H、m)实施例2在1N盐酸(44ml)-纯化水(16ml)中溶解粗结晶的(2s、4R)-2-[(Z)-5-羧基-1-戊烯基丁-4-(4-氯苯基磺酰氨)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷盐酸盐(8.0g、0.016mol)，随后加入活性炭(0.8g)并在25℃搅拌该混合物1小时。然后，采用0.25μ膜过滤器进行澄清过滤，并用1N盐酸(4ml)-纯化水(8ml)洗涤过滤物。在搅拌过滤物的同时滴加1N氢氧化钠水溶液，以便将溶液PH调至2.0(调节前为0.4)。在20-25℃搅拌该混合物、使其结晶、成熟(约1小时PH至1.51)。然后滴加1N氢氧化钠水溶液，将PH调至2.20。将溶液冷却至5℃并滴加1N氢氧化钠水溶液，将PH保持在2.20。然后将溶液保持在0-5℃过夜。第二天早晨过滤收集结晶并用冷的纯化水(8ml)洗涤。将洗涤后的结晶真空干燥过夜，得到(2s、4R)-2-[(Z)-5-羧基-1-戊烯基]-4-(4-氯苯基磺酰氨)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷盐酸盐纯结晶(6.77g)。
权利要求
1.制备以下通式化合物或其盐的方法 其中R1是杂环(低级)烷基，R2是酰基，并且R3是羧基(低级)烷基或被护羧基(低级)烷基；其特征在于将以下通式化合物或其盐 其中R1和R2各自定义如上，与以下通式化合物或其盐反应(R4)3-P -CH2-R3·Y 其中R3定义如前R4是芳基；并且Y 是阴离子。
2.下述通式化合物或其盐 其中R1是杂环(低级)烷基、并且R2是酰基。
3.权利要求2的化合物其中R1是含有1至4个氮原子的5或6元杂单环(低级)烷基;R2是可以具有卤素的苯磺酰基。
4.权利要求3的化合物，其中R1是吡啶基(低级)烷基;R2是卤代苯磺酰基。
5.权利要求4的化合物，该化合物是(2s、4R)-1-(3-吡啶甲基)-2-甲酰-4-(4-氯苯磺酰氨)吡咯烷。
6.制备以下通式化合物或其盐的方法 其中R1是杂环(低级)烷基，R2是酰基，其特征在于对下列通式化合物或其盐进行还原反应 其中R1是杂环(低级)烷基、R2是酰基、R3是羧基或被护羧基。
全文摘要
本发明是提供制备通式(I)化合物及其盐的极好的工业化生产方法，该方法在简化步骤及产率方面优先于已知的生产方法。式(I)中R
文档编号C07D207/14GK1108246SQ93109529
公开日1995年9月13日 申请日期1993年7月1日 优先权日1992年7月2日
发明者加加良耕二, 五岛俊介, 余西敏, 生岛宗治, 马场幸久, 堀合东雄 申请人:藤泽药品工业株式会社
技术领域：
本发明涉及制备吡咯烷衍生物或其盐的新方法。
特别是，本发明涉及制备吡咯烷衍生物或其盐的极好的工业化方法，涉及中间体化合物及其盐，并且涉及制备该中间体化合物或其盐的方法。
由本发明方法制备的目的吡咯烷衍生物可以用下列通式(Ⅰ)表示 其中R1是杂环(低级)烷基，R2是酰基，并且R3是羧基(低级)烷基或被护的羧基(低级)烷基。
上述通式(Ⅰ)的吡咯烷衍生物或其盐以及制备它们的方法是已知的，公开于EP0367130A2中。
上述制备通式(Ⅰ)化合物的公开中所述的方法是有缺点的，因为它需要长系列步骤而至制备复杂化，并且只能提供极低的总产率，致使成本提高。
本发明的目的是提供制备通式(Ⅰ)化合物及其盐的极好的工业化生产方法，该方法在简化步骤及产率方面优先于上述已知的生产方法。
按本发明制备所述吡咯烷衍生物(Ⅰ)的方法如下方法(1) 其中R1、R2和R3各自如上定义，R4是芳基，并且
Y 是阴离子起始化合物(Ⅱ)是新的并且可以通过下述方法制备，方法(A)
其中R1和R2各自如上定义，R5是羧基或被护羧基，R5a是被护羧基R6是低级烷基M是碱金属X1和X2各自为离去基团，并且X3是氢。
在本发明说明书的上述及下文描述中，本发明范围内所包括的各个定义的说明和适当的实施例详述如下。
术语“低级”是指1至6个碳原子(除非另外指明)。
在术语“杂环(低级)烷基、”“羧基(低级)烷基”和“被护的羧基(低级)烷基”中的合适的“低级烷基”和“低级烷基部分”可以包括具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等，优选具有1至4个碳原子的烷基。
合适的芳基可以包括苯基、萘基等。
术语“杂环(低级)烷基”中的适当的“杂环部分是指含有至少一个杂原子如氧、硫和氮原子的饱和或不饱和杂单环或多环基团。特别优选的杂环基可以是含有1至4个氮原子的不饱和3至8元(更优选5或6)杂单环基团，如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基及其N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、哒秦基、三唑基(如4H-1、2、4-三唑基、1H-1、2、3-三唑基、2H-1、2、3-三唑基等)，四唑基(如1H-四唑基、2H-四唑基等)、二氢三嗪基(如4、5-二氢-1、2、4-三嗪基、2、5-二氢-1、2、4-三嗪基等)等;
含有1至4个氮原子的饱和3至8元(更优选5或6元)杂单环基团，如吡咯烷基，咪唑烷基、哌啶子基、哌嗪基等;
含有1至5个氮原子的不饱和缩合杂环基团，如吲哚基、异吲哚基、中氮茚基(indolizinyl)、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并吡啶基、四唑并哒嗪基(如四唑并[1、5-b]哒嗪基等)，二氢三唑并哒嗪基等;
含有1或2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和3至8元(更优选5或6元)杂单环基团，如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(如1、2、4-噁二唑基、1、3、4-噁二唑基、1、2、5-噁二唑基等)等;
含有1或2个氧原子和1至3个氮原子的饱和3至8元(更优选5或6元)杂单环基，如吗啉基等;
含有1或2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和缩合杂环基，如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等;
含有1或2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和3至8元(更优选5或6元)杂单环基，如噻唑基(如1、2-噻唑基等)、噻唑啉基、噻二唑基(如1、2、4-噻二唑基、1、3、4-噻二唑基、1、2、5-噻二唑基、1、2、3-噻二唑基等)，等等;
含1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和3至8元(更优选5或6元)杂单环基，如噻唑烷基等;
含1个硫原子的不饱和3至8元(更优选5或6元)杂单环基，如噻吩基等;
含1个氧原子的不饱和3至8元(更优选5或6元)杂单环基，如呋喃基等;
含1或2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和缩合杂环基，如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等;和类似基团。
适当的“酰基”可以包括低级烷酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等;低级烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、叔戊氧羰基、己氧羰基等;低级烷基磺酰基如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、叔丁磺酰基、戊磺酰基、叔戊磺酰基、己磺酰基等;芳磺酰基如苯磺酰基、萘磺酰基等;芳酰基如苯甲酰基、萘酰基等;芳(低级)烷酰基、如苯乙酰基、苯丙酰基等;环(低级)烷基(低级)烷酰基如环己基乙酰基、环戊基乙酰基等;芳(低级)烷氧羰基如苄氧羰基、苯氧羰基等;芳基氨甲酰基如苯基氨甲酰基、萘基氨甲酰基等;杂环磺酰基如杂单环磺酰基(如噻吩基磺酰基、呋喃基磺酰基、吡啶基磺酰基等)等，和其类似基团。
上述酰基可以被1至3个适当的取代基取代，这些取代基例如卤素(如氯、溴、氟和碘)、低级烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等)，低级烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基、己氧基等)、硝基、单-(或二-或三-)卤(低级)烷基(如氯甲基、溴甲基、氯丙基、1、2-二氯乙基、1、2-二溴乙基、2、2-二氯乙基、三氯甲基、1、2、2-三氯乙基、等)或其类似基团。
在术语“被护羧基(低级)烷基”中的适当的“被护羧基”和“被护羧基部分”可以包括氨甲酰基;酰基氨甲酰基如低级烷磺酰基氨甲酰基(如甲基磺酰基氨甲酰基、乙基磺酰基氨甲酰基、丙基磺酰基氨甲酰基、异丙基磺酰基氨甲酰基、丁基磺酰基氨甲酰基、叔丁基磺酰基氨甲酰基、戊基磺酰基氨甲酰基、叔戊基磺酰基氨甲酰基、己基磺酰基氨甲酰基、等)、芳磺酰基氨甲酰基、(如苯磺酰基氨甲酰基、萘磺酰基氨甲酰基、等)等;酯化羧基中所述的酯可以是例如低级烷基酯(如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯、戊酯、叔戊酯、己酯、等)，低级链烯基酯(如乙烯酯、烯丙酯、等)，低级炔基酯(如乙炔酯、丙炔酯、等)、单-(或二或三)卤(低级)烷基酯(如2-碘乙酯，2、2、2-三氯乙基酯等)、低级烷酰氧(低级)烷基酯(如乙酰氧甲酯、丙酰氧甲酯、1-乙酰氧丙酯、戊酰氧甲酯、新戊酰氧甲酯、己酰氧甲酯、1-乙酰氧乙酯、2-丙酰氧乙酯、1-异丁酰氧乙酯、等)、低级烷磺酰基(低级)烷基酯(如甲磺酰乙酯，2-甲磺酰乙酯等)，芳(低级)烷基酯如苯基(低级)烷基酯(可以被1个或多个适当的取代基取代)(如苄酯、4-甲氧基苄酯、4-硝基苄酯、苯乙酯、三苯甲酯、二苯甲酯、二(甲氧基苯基)甲酯、3、4-二甲氧基苄酯、4-羟基-3、5-二-叔丁基苄酯等)等等，低级烷氧羰氧基(低级)烷基酯(如甲氧羰氧基甲酯、乙氧羰氧基甲酯、乙氧羰氧基乙酯、等)、芳酰氧基(低基)烷基酯(如苯甲酰氧基甲酯、苯甲酰氧基乙酯、甲苯酰氧基乙酯等)，可具有1个或多个取代基的芳酯(如苯酯、甲苯酯、叔丁苯酯、二甲苯酯、 酯、枯烯基酯等)、等等。
适当的“卤素”可以包括氯、溴、氟和碘。
适当的“离去基团”可以包括酸残基等，其适当的例子为卤素(如氯、溴、氟等)，磺酰氧基(如甲磺酰氧基、苯磺酰氧基等)、等等。
适当的“阴离子”可以包括卤化物离子(如氯化物离子、溴化物离子、氟化物离子等)、等等。
适当的“碱金属”可以包括钠、钾等等。
本发明化合物(Ⅰ)合适的可药用盐是常规的无毒盐，包括金属盐如碱金属盐(如钠盐、钾盐等)和碱土金属盐(如钙盐、镁盐等)、铵盐和有机碱盐(如三甲基胺盐、三乙基胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐、N、N′-二苄基乙二胺盐等)，有机酸盐(如乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐等)、无机酸盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)、具有氨基酸(如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸等)的盐等等。
以下为化合物(Ⅰ)的优选例。
R1是含有1至4个氮原子的不饱和5或6元杂单环(低级)烷基[更优选吡啶基(低级)烷基;最优选吡啶基(C1-C4)烷基];
R2是具有1至3个取代基的芳磺酰基，所述取代基选自由卤素，低级烷基、低级烷氧基和单(或二或三)卤(低级)烷基组成的组[更优选可以具有1或2个取代基的苯磺酰基，该取代基选自由卤素、低级烷基、低级烷氧基和单(或二或三)卤(低级)烷基构成的组;最优选可以具有卤素的苯磺酰基;
R3是羧基(低级)烷基或被护羧基(低级)烷基[更优选酯化羧基(低级)烷基;最优选低级烷氧基羰基(低级)烷基]。
下文中将详细解释本发明化合物(Ⅰ)的制备方法及本发明起始化合物(Ⅱ)。
方法(1)由化合物(Ⅱ)或其盐与化合物(Ⅲ)或其盐反应可以生产化合物(Ⅰ)或其盐。
反应一般在普通溶剂中进行，例如丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或者其它不干扰反应的任何溶剂。
尽管反应温度不是关键，但该反应一般在冷却至温热条件下进行。
该反应优选在有无机碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱土金属氢氧化物(如氢氧化镁、氢氧化钙等)、碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯)，碱土金属碳酸盐(如碳酸镁、碳酸钙等)，碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)，碱金属乙酸盐(如乙酸钠、乙酸钾等)、碱土金属磷酸盐(如磷酸镁、磷酸钙等)、碱金属磷酸氢盐(如磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等)、碱金属氢化物(如氢化钠等)、碱金属(低级)醇盐(如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾等)等等，或者有机碱如三(低级)烷基胺(如三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺等)，吡啶、卢剔啶、甲基吡啶、二甲氨基吡啶、N-(低级)烷基吗啉等存在条件下(优选在有机碱存在条件下)进行。
方法(A)对化合物(Ⅳ)或其盐进行羧基保护基团引入反应可以生产化合物(Ⅴa)或其盐。
该反应可以按照制备1中所述的方法或与其相似的方式进行。
方法(B)-①通过将化合物(Ⅴ)或其盐与化合物(Ⅵ)或其盐反应可以生产化合物(Ⅶ)或其盐。
反应一般在普通溶剂中进行，这些溶剂如丙酮、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或者不干扰反应的任何其它溶剂。
尽管反应温度不是关键，但该反应一般在冷却、室温、温热或加热条件下进行。
方法(B)-②通过将化合物(Ⅶ)或其盐与化合物(Ⅷ)或其盐反应可以生产化合物(Ⅸ)或其盐。
该反应一般在普通溶剂中进行，这些溶剂如二氯甲烷、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或者任何不干扰反应的其它溶剂。
尽管反应温度不是关键，但本反应一般在冷却或室温条件下进行。
该反应优选在无机碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱土金属氢氧化物(如氢氧化镁、氢氧化钙等)、碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)、碱土金属碳酸盐(如碳酸镁、碳酸钙等)、碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠，碳酸氢钾等)碱金属乙酸盐(如乙酸钠，乙酸钾等)、碱土金属磷酸盐(如磷酸镁、磷酸钙等)、碱金磷酸氢盐(如磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等)等等或者有机碱如三烷基胺(如三甲胺，三乙胺等)等等存在条件下进行。
方法(B)-③对化合物(Ⅸ)或其盐进行卤化反应可以生产化合物(Ⅹ)或其盐。
按照制备3中所述的方法或与其相似的方式可以完成该反应。
应注意，该反应反转吡咯烷环上位置4上的取代基的构型。
方法(B)-④通过将化合物(Ⅹ)或其盐与化合物(Ⅺ)反应可以生产化合物(Ⅻ)或其盐。
该反应一般在普通溶剂如二甲亚砜或任何不干扰反应的其它溶剂中进行。
反应温度不是关键，但反应一般在温热或加热条件下进行。该反应反转吡咯烷环位置4上的取代基的构型。
方法(B)-⑤对化合物(Ⅻ)或其盐进行氢化反应可以生产化合物(ⅫⅠ)或其盐。
按照制备5中所述的方法或与其相似的方式可以完成该反应。
方法(B)-⑥通过化合物(ⅫⅠ)或其盐与酰化剂反应可以生产化合物(ⅪⅤ)或其盐。
该酰化剂是有机酸、即R2-OH(其中R2是酰基)，或它的反应衍生物或其盐。所说的有机酸反应衍生物的优选例包括通常使用的衍生物，如酰基卤(如酰基氯、酰基溴等)、酰基叠氮、酸酐、活化的酰胺、活化的酯、异氰酸酯例如异氰酸芳酯(如异氰酸苯酯等)、等等。
当游离酸被用作酰化剂时，酰化反应优选在传统的缩合剂如N，N1-二环己基碳二亚胺等存在条件下进行。
反应优选在有无机或有机碱(如方法(B)-②中所提到的那些)存在条件下进行。
该反应一般在不干扰反应的溶剂中进行，这些溶剂如水、甲醇、乙醇、丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯等。
反应温度不是关键，反应可以在冷却到加热条件下进行。
方法(B)-⑦将化合物(Ⅸ)或其盐与化合物(Ⅺ)反应可以生产化合物(Ⅻ)或其盐。
该反应可以按照与方法(B)-④相同的方法进行，因此，反应条件可以参照方法(B)-④。
应该注意到该反应反转吡咯烷环上位置4上的取代基的构型。
方法(C)对化合物(ⅪⅤ)或其盐进行还原反应可以生产化合物(Ⅱ)或其盐。
该还原反应一般使用还原剂进行，还原剂如二(低级)烷基氢化铝(如二异丁基氢化铝等)、碱金属氢化铝(如氢化铝锂、氢化铝钠、氢化铝钾等)、等等。
该反应一般在普通溶剂中进行，这些溶剂如二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、或其它不干扰反应的溶剂。
反应温度不是关键，反应一般在冷却或室温条件下进行。
本发明的目的化合物及其可药用盐是血栓烷A2(TXA2)拮抗剂和TXA2合酶抑制剂，因此它们适用于预防和/或治疗血栓形成疾病(如短暂大脑局部缺血发作、脑中风、不稳定绞痛、心肌梗塞、末梢循环不足、经皮透照冠状血管成形术后血栓形成、散布的血管内凝结综合征等)、变应性疾病(如气喘等)、肾炎、消化性溃疡、偏头痛、糖尿病性神经病、糖尿病血管病、经皮透照冠状血管成形术后再狭窄、成年人呼吸窘迫综合征、休克、肝病(例如肝炎等)、蛛网膜下出血后脑血管痉挛、高血压、动脉硬化、癌转移、体外循环血栓形成、移植木血栓形成、结膜炎等等，并且它们适用于减小在肾移植术中由免疫抑制药物如环孢菌素引起的肾中毒，而且还可以与溶解纤维蛋白剂一起使用以增加溶解纤维蛋白剂的作用。
更进一步说，化合物(Ⅰ)及其可药用盐适用于预防和/或治疗脑梗塞如急性脑梗塞、心律头常和心绞痛等。
下列试验例说明化合物(Ⅰ)和其可药用盐适用于预防和/或治疗脑梗塞、心律失常和心绞痛等。
试验化合物(2S、4R)-2-[(Z)-5-羧基-1-戊烯基]-4-(4-氯苯磺酰氨)-1-(3-吡啶甲基)吡咯烷盐酸盐(下文简写成试验化合物(Ⅰ))。
试验例1对SHR鼠中脑动脉结扎后的脑梗塞的影响试验采用9周雄性自发高血压鼠(SHRs、Charles River Japan Inc.)。
在用4%卤烷(100%O2)对鼠进行麻醉之后，用电凝固器闭塞中脑动脉。在闭塞之后立即停止引入卤烷并缝合被切开的皮肤区域。将试验化合物(Ⅰ)悬浮在0.5%的甲基纤维素溶液中，并且在动脉闭塞后立即按5ml/kg的剂量将该悬浮液口服给药。
在中脑动脉闭塞24小时后，将脑从鼠身上取出并将前囱定位后，制备前囱之后2mm的冠状切片。将该切片侵于2%氯化三苯基四唑(嗡)(TTC)溶液中并在37℃保温40分钟。染色后，对大脑切片照像并用计算机化的分析议计算每个断面的梗塞与半球的面积比(%)。
为了统计分析采用Mann-Whitney U-试验。
＊＊p＜0.01与对照相比＊p＜0.05与对照相比试验例2对鼠冠状局部缺血再灌注后的心律失常的影响用50mg/kg(腹膜内)戊巴比妥钠麻醉禁食24小时后的雄性Wistar鼠(11周)。在人工呼吸条件下实行胸廓切开术后，通过抽吸压迫冠状动脉的下行分枝以停止血流。5分钟后恢复灌注并观察动物的室纤维性颤动(VF)及5分钟内死亡。
在阻断血流前1小时口服该试验化合物(Ⅰ)。
＊p＜0.05药处理组试验例3对心绞痛模型鼠的加压素诱发心绞痛的影响雄性Donryu鼠(6周)禁食24小时后用戊巴比妥钠按60mg/kg(腹膜内)进行麻醉。然后按抑卧位置固定每只动物并将心电图(ECG)针状电极贴附在其四肢上。在LeadⅡ上记录ECG。将加压素(Sigma)，0.21U/kg给药入服静脉并记录ECG变化。
通过ST节(△ST(μV)阻抑测示心绞痛发作。
在加压素给药前1小时将试验化合物(Ⅰ)经口服给药。
平均±SE目的化合物(Ⅰ)或其可药用盐通常可用于哺乳动物包括人，一般为常规药物组合物形式如胶囊、微胶囊、片、丸、粉、锭剂、糖浆、气雾剂、吸入剂、溶剂、注射剂、滴眼剂、滴鼻剂、悬浮剂、乳化剂、栓剂、软膏等。
本发明药物组合物可以含有在药物制剂中经常使用的各种有机和/或无机载体基质，如赋形剂(如蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石、磷酸钙、碳酸钙等)、粘合剂(如纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚丙基吡咯烷、明胶、阿拉伯胶、聚乙烯醇、蔗糖、淀粉等)，崩解剂(如淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羟丙基淀粉、乙二醇一淀粉钠、碳酸氢钠、磷酸钙、柠檬酸钙等)、润滑剂(如硬脂酸镁、滑石、十二烷基硫酸钠等)、调味剂(如柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸、橘子粉等)、防腐剂(如苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯等)、稳定剂(如柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸等)、悬浮剂(如甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸铝等)、分散剂、含水稀释剂(如水等)、基质蜡(如可脂、聚乙二醇、白凡士林等)等。
有效成份一般可以按0.01mg/kg至50mg/kg单位剂量，1天1至4次给药。当然，根据病人的年龄、体重、身体条件或给药方法，上述剂量可以增加或减小。
给出下列制备和实施例是为了更详细地说明本发明。
制备1在氮气氛中，将(2S、4R)-2-羧基-4-羟基吡咯烷(100g、0.763mol)悬浮在甲醇(400ml)中并将该悬浮液冷却至5-10℃。然后在20℃向其中滴加亚硫酰氯(99.8g、0.839mol)。在滴加完成后，将反应混合物温热至60-62℃并在该温度下搅拌1小时。然后将反应混合物冷却至25-30℃使其结晶。向该混合物中加二异丙醚(180ml)。在滴加完成后，将混合物冷却至0-5℃并搅拌1小时。过滤收集形成的结晶并用二异丙醚(200ml)洗涤两次。在真空下将洗过的结晶干燥过夜，得到(2S、4R)-2-甲氧羰基-4-羟基吡咯烷盐酸盐(134.8g)。
IR(Nujol)3320、1740、1590、1080、1620、900cm-1NMR(Dmso-d6、δ)5.64(1H、s)、4.50-4.40(1H、m)、4.42(1H、s)、3.70(1H、d、J＝12Hz)、3.60(1H、d、J＝12Hz)、3.07(1H、d、J＝12Hz)、2.22-2.20(1H、m)制备2在氮气氛中，将3-羟甲基吡啶(35.95g、0.329mol)溶于N、N-二甲基甲酰胺(250ml)中随后冷却至-15℃～-20℃。然后向其中加入三乙胺(36.65g、0.329mol)并在0～-10℃向该混合物中滴加甲磺酰氯(41.45g、0.362mol)。在完成滴加后在-10℃搅拌该混合物30分钟。向该混合物中加入(2s，4R)-2-甲氧羰基-4-羟基吡咯烷盐酸盐(50g、0.275mol)和三乙胺(100g、0.988mol)，随后温热至65℃。将该混合物在65℃搅拌1小时，得到含有(2s、4R)-1-(3-吡啶基甲基)-2-甲氧羰基-4-羟吡咯烷的反应混合物。将该反应混合物冷却至-20℃并向其中加入三乙胺(66.8g、0.66mol)。然后在-20～-15℃向其中滴加甲磺酰氯(75.6g、0.66mol)。将混合物在-20～-25℃搅拌1小时，然后将其倒入乙酸乙酯(1升)-水(1升)并且进行萃取。相分离后，用乙酸乙酯(500ml)萃取水层两次。将乙酸乙酯层合并，并用饱和氯化钠水溶液(125ml)洗涤。在减压条件下浓缩干燥乙酸乙酯层，得到油状(2s、4R)-1-(3-吡啶基甲基)-2-甲氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(84.65g)NMR(CD3OD、δ)9.8-9.6(2H、m)、8.2-8.0(1H、m)、7.6(1H、m)、5.25(1H、q、J＝3.6Hz)、4.19、4.08、3.86、3.75(2H、ABq)、3.68(3H、s)、3.42(1H、dd、J＝5.8Hz、J＝12Hz)、3.05(3H、s)、3.00(1H、s)、2.40-2.55(2H、m)制备3在氮气氛下，将(2s、4R)-1-(3-吡啶基甲基)-2-甲氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(84.65g)溶于聚乙二醇-400(400ml)中，然后加入氯化锂(40g、0.943mol)。将混合物加热至85-90℃并在该温度搅拌4-5小时。然后将该反应混合物冷却至-20～-25℃并且向其中加入乙酸乙酯(800ml)-水(400ml)进行萃取。相分离后，用24%氢氧化钠水溶液将水层调至PH9-9.5(调节前PH4.8)并用乙酸乙酯(400ml)萃取两次。合并乙酸乙酯层并用饱和的氯化钠水溶液(200ml)洗涤。然后在减压条件下浓缩干燥该乙酸乙酯溶液，得到油状(2s、4s)-1-(-吡啶基甲基)-2-甲氧羰基-4-氯代吡咯烷(60.6g)。
NMR(CDCl3、δ)8.55(2H、m)、7.50(1H、m)、7.30(1H、m)、4.20(1H、m)、4.00-4.15(2H、m)、3.73(3H、s)、3.75(1H、m)、3.30(1H、m)、3.05(1H、m)、2.95(1H、m)、2.20(1H、m)制备4在氮气氛下，将(2s、4s)-1-(3-吡啶基甲基)-2-甲氧羰基-4-氯代吡咯烷(60.6g)溶于二甲基亚砜(600ml)中，随后加入叠氮化钠(60g、0.923mol)并将混合物加热至85-90℃，在该温度搅拌5-6小时。将反应混合物冷却至40-50℃并注入乙酸乙酯(1升)-水(1升)进行萃取。相分离后，用乙酸乙酯(500ml)对水层进行反萃取。合并乙酸乙酯层并用饱和氯代钠水溶液(250ml)洗涤。将该乙酸乙酯溶液减压浓缩至干燥，得到油状(2s、4R)-1-(3-吡啶基甲基)-2-甲氧羰基-4-叠氮基吡咯烷(49.4g)。
NMR(CDCl3、δ)8.55(2H、m)、7.70(1H、m)、7.26(1H、m)、4.10(1H、m)、3.97、3.90、3.71、3.64、(2H、ABq)、3.68(3H、s)、3.35(1H、m)、2.60(1H、m)、2.00-2.40(2H、m)制备5在氮气氛下将(2S、4R)-1-(3-吡啶基甲基)-2-甲氧羰基-4-叠氮基吡咯烷(49.4g)溶于乙酸乙酯(500ml)，随后在20-30℃加入三苯基膦(60.75g、0.232mol)(发泡)。添加后将混合物加热至40-45℃并搅拌30分钟。用水(16.5ml)稀释该混合物、加热并在60-65℃搅拌1.5小时，得到含有(2s、4R)-1-(3-吡啶基甲基)-2-甲氧羰基-4-氨基吡咯烷。将反应混合物冷却至5-10℃并用1N盐酸(约350ml)调至PH3.5。相分离后用1%盐酸(125ml)洗涤有机层。合并水层并用三乙胺(约20ml)调节PH至7.0(调节前PH1.5)。将该水溶液冷却至5℃并按顺序加入乙酸乙酯(475ml)和三乙胺(70.5g、0.696mol)。然后在5-10℃连续加入3份4-氯苯磺酰氯(49g、0.232mol)并在5℃搅拌1小时。用6N盐酸将反应混合物调至PH2.0。相分离后，用1%盐酸(125ml)洗涤有机层。合并水层并用24%氢氧化钠水溶液调节PH至7.0。用乙酸乙酯(500ml)萃取该水溶液并用饱和氯化钠水溶液(125ml)洗涤该萃取物。减压浓缩该乙酸乙酯层至187.5ml并在20-25℃搅拌该浓缩物1.5小时使其结晶成熟。向该溶液中滴加二异丙醚(562.5ml)并将混合物搅拌1小时。过滤收集形成的结晶并用二异丙醚(100ml)洗涤。真空干燥洗后的结晶过夜，得到结晶状的(2s、4R)-1-(3-吡啶基甲基)-2-甲氧羰基-4-(4-氯苯基磺酰氨)吡咯烷(51.51g)。
IR(Nujol)1740、1590、1340、1160cm-1NMR(CDCl3、δ)8.51-8.45(2H、m)、7.70(2H、d、J＝11.3Hz)、7.63-7.58(1H、m)、7.42(2H、d、J＝11.3Hz)、7.28-7.21(1H、m)、6.30(1H、d、J＝8Hz)、3.95(1H、m)、3.85、3.78、3.65、3.58(2H、ABq)、3.65(3H、s)、3.50(1H、m)、3.15(1H、m)、2.40-2.20(2H、m)、2.00(1H、m)制备6在氮气氛中将(2s、4R)-1-(3-吡啶基甲基)-2-甲氧羰基-4-(4-氯苯基磺酰氨)吡咯烷(10g、0.0244mol)溶于二氯甲烷(200ml)并将溶液冷却至-50～-55℃。然后，在-50℃滴加1M二异丁基氢化铝的甲苯溶液(73.2ml、0.0732mol)并搅拌30分钟。然后，在25℃加入20%酒石酸钠钾溶液，沉淀出不溶物。过滤分离不溶物并用二氯甲烷洗涤。合并母液和洗液，相分离后，取出二氯甲烷层。浓缩二氯甲烷层至干燥，得到油状((2s、4R)-1-(3-吡啶基甲基)-2-甲酰-4-(4-氯苯基磺酰氨)吡咯烷(10.4g)。
NMR(CDCl3、δ)9.37(1H、d、J＝2.6Hz)、8.50(2H、m)、7.75(2H、d、J＝11.3Hz)、7.60(1H、m)、7.20-7.10(1H、m)、7.40(2H、d、J＝11.3Hz)、3.81、3.74、3.65、3.58(2H、ABq)、3.25(1H、m)、2.20(1H、m)、1.90(1H、m)实施例1在氮气氛中，将叔丁氧钾(21.9g、0.195mol)溶于四氢呋喃(140ml)中并将该溶液冷却至0-5℃，加入(4-羧丁基)三苯基氯化鏻(43.3、0.0975mol)。加热混合物至40℃并搅拌1小时。将反应混合物冷却至0-5℃并向其中滴加(2s、4R)-1-(3-吡啶基甲基)-2-甲酰-4-(4-氯苯基磺酰氨)吡咯烷(10.4g)的四氢呋喃溶液(60ml)。在-5～5℃搅拌该反应混合物1小时，随后将其倒入二氯甲烷(200ml)和1N盐酸(400ml)中进行萃取。相分离后，用1N盐酸(200ml)萃取该二氯甲烷层二次。合并水层并用24%氢氧化钠水溶液将PH调至5.5(调节前PH＝0.25-0.3)。用乙酸乙酯(200ml)萃取该水溶液，而水层用乙酸乙酯(100ml)反萃取。合并乙酸乙酯层并且减压浓缩至干燥得到一种油。将该油溶于1N盐酸(70ml)-纯化水(35ml)中，通过滴加1N氢氧化钠水溶液将该溶液的PH值调至2.2。20-25℃搅拌该混合物，使其结晶，成熟。在该过程中，滴加1N氢氧化钠水溶液以保持溶液PH＝2.2。在成熟(约1小时)后，滴加1N氢氧化钠溶液以便将溶液PH调至3.5。然后将溶液冷却至5℃并搅拌1小时。过滤收集形成的结晶，用冷的纯化水(10ml)洗涤并真空干燥过夜，得到粗晶状(2s、4R)-2-[(Z)-5-羧基-1-戊烯基]-4-(4-氯苯基磺酰氨)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷盐酸盐(8.0g)。
IR(Nujol)3100、1700、1340、1180、1160、1000cm-1NMR(DMSO-d6、δ)12.0(1H、br s)、8.85(3H、m)、8.05(1H、m)、7.85(2H、d、J＝8.8Hz)、7.70(2H、d、J＝8.8Hz)、7.50(1H、m)、5.70(2H、m)、4.60(1H、m)、4.30(2H、m)、3.95(1H、m)、3.35(1H、m)、2.90(1H、m)、2.30-1.80(6H、m)、1.60(2H、m)实施例2在1N盐酸(44ml)-纯化水(16ml)中溶解粗结晶的(2s、4R)-2-[(Z)-5-羧基-1-戊烯基丁-4-(4-氯苯基磺酰氨)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷盐酸盐(8.0g、0.016mol)，随后加入活性炭(0.8g)并在25℃搅拌该混合物1小时。然后，采用0.25μ膜过滤器进行澄清过滤，并用1N盐酸(4ml)-纯化水(8ml)洗涤过滤物。在搅拌过滤物的同时滴加1N氢氧化钠水溶液，以便将溶液PH调至2.0(调节前为0.4)。在20-25℃搅拌该混合物、使其结晶、成熟(约1小时PH至1.51)。然后滴加1N氢氧化钠水溶液，将PH调至2.20。将溶液冷却至5℃并滴加1N氢氧化钠水溶液，将PH保持在2.20。然后将溶液保持在0-5℃过夜。第二天早晨过滤收集结晶并用冷的纯化水(8ml)洗涤。将洗涤后的结晶真空干燥过夜，得到(2s、4R)-2-[(Z)-5-羧基-1-戊烯基]-4-(4-氯苯基磺酰氨)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷盐酸盐纯结晶(6.77g)。
权利要求
1.制备以下通式化合物或其盐的方法 其中R1是杂环(低级)烷基，R2是酰基，并且R3是羧基(低级)烷基或被护羧基(低级)烷基；其特征在于将以下通式化合物或其盐 其中R1和R2各自定义如上，与以下通式化合物或其盐反应(R4)3-P -CH2-R3·Y 其中R3定义如前R4是芳基；并且Y 是阴离子。
2.下述通式化合物或其盐 其中R1是杂环(低级)烷基、并且R2是酰基。
3.权利要求2的化合物其中R1是含有1至4个氮原子的5或6元杂单环(低级)烷基;R2是可以具有卤素的苯磺酰基。
4.权利要求3的化合物，其中R1是吡啶基(低级)烷基;R2是卤代苯磺酰基。
5.权利要求4的化合物，该化合物是(2s、4R)-1-(3-吡啶甲基)-2-甲酰-4-(4-氯苯磺酰氨)吡咯烷。
6.制备以下通式化合物或其盐的方法 其中R1是杂环(低级)烷基，R2是酰基，其特征在于对下列通式化合物或其盐进行还原反应 其中R1是杂环(低级)烷基、R2是酰基、R3是羧基或被护羧基。
全文摘要
本发明是提供制备通式(I)化合物及其盐的极好的工业化生产方法，该方法在简化步骤及产率方面优先于已知的生产方法。式(I)中R
文档编号C07D207/14GK1108246SQ93109529
公开日1995年9月13日 申请日期1993年7月1日 优先权日1992年7月2日
发明者加加良耕二, 五岛俊介, 余西敏, 生岛宗治, 马场幸久, 堀合东雄 申请人:藤泽药品工业株式会社
再多了解一些
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