专利名称：治疗风湿病的药的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的治疗风湿病的药。
慢性关节风湿病是以关节为主的，慢性的全身性炎症的疾病。风湿病患者，由于其关节功能障碍，大多在日常生活中会感到困难。
作为治疗风湿病的药，自古就知道有水杨酸，但现在广泛使用的有金硫代苹果酸钠或青霉胺、硫代硫酸金钠(ォ
ラノフイン)、左旋天冬酰胺二钠(ロンザリツナトニナトリウム)、氨蝶呤(ブッラミン)、甲氨蝶呤等，但是这些治疗风湿病的药，存在有其治疗效果都很低，无持续性，付作用大等问题，因而是尚不满意的药。
本发明的目的在于提供一种付作用小，具有高度安全性，同时其治疗效果优异的新的治疗风湿病的药。
本发明者们为解决上述课题，多次进行精心地研究，发现将过去作为抗肿瘤剂而使用的5-氟尿嘧啶或者在体内生成5-氟尿嘧啶的5-氟尿嘧啶的N-取代物作为治疗风湿病药显示出优异的药效，从而完成了本发明。
也就是说，根据本发明，提供一种治疗风湿病的药，作为其药效成分含有5-氟尿嘧啶或者在体内生成5-氟尿嘧啶的5-氟尿嘧啶N-取代物。
在本发明中作为药效成分而用的5-氟尿嘧啶(5-FU)，以下面的结构式表示。
另外，在体内生成5-氟尿嘧啶的物质有5-氟尿嘧啶的N-取代物，作为其代表性的物质可以举出下面表示的氟四氢呋喃基嘧啶二酮或去氧5-氟尿嘧啶核苷。
氟四氢呋喃基嘧啶二酮
去氧5-氟尿嘧啶核苷
另外，上述5-氟尿嘧啶或其N-取代物可以并用将其用作抗肿瘤剂时所使用的调制剂。这类物质有甲氨蝶呤、亚叶酸钙等，但使用以下式表示的尿嘧啶更合适，其尿嘧啶的配合量为，对1摩尔5-氟尿嘧啶或其N-取代物而言，大约为4摩尔的比例。
本发明的治疗风湿病的药，可以通过口服或注射惯用投药法而给药。此时，每1日的给药量为300-1200mg，而最好将其量分3-4次给药。
本发明的治疗风湿病药是与过去的药完全不同的新型药，而且对于慢性关节风湿病不产生大的付作用，同时显示出高的药效和药效持续性。
下面通过实施例进一步详细说明本发明。
实施例1使用将氟四氢呋喃基嘧啶二酮和尿嘧啶以1∶4的摩尔比配合的治疗药(治疗药A)及氟四氢呋喃基嘧啶二酮(治疗药B)，进行了以下实验。
对于上述治疗A及B，用佐剂关节炎大白鼠模型研究其组织转移性。
首先，使用8周令的SD系雄大白鼠(JCL)，对其右后腿脚掌皮内注射悬浮在流动石蜡中的牛酪菌(Mycobacteriumbutyricum，0.6mg/0.1ml，Difco社制)，15日后选出判明为有关节炎炎症的动物，一组为8只，以供实验。
将治疗药A(氟四氢呋喃基嘧啶二酮15mg/kg，尿嘧啶33.6mg/kg)以及治疗药B(氟四氢呋喃基嘧啶二酮15mg/kg)分别溶解并悬浮于5%阿拉伯树胶溶液中经口服投药。然后，用常法测定经过4小时后的各治疗药向组织(血浆，牛酪菌接种足，牛酪菌非接种足)内的转移性。
其结果，治疗液A及B均显示了对组织的良好的转移性。而且，氟四氢呋喃基嘧啶二酮在组织中的浓度，投治疗药A的组与投治疗药B的组之间看不出明显的差别，但5-氟尿嘧啶(5-FU)在组织中的浓度有了很大差异，可以确认其5-FU的浓度，投药治疗药A的组更大。由此可以认为，在接近风湿病的炎症部位，通过并用尿嘧啶可以抑制活体中的5-FU的代谢。
实施例2表示用治疗药A的风湿病患者的治疗例。
(ⅰ)患者对象患者对象是由美国风湿病协会(ARA、1987年修改基准)的诊断基准被诊断为慢性关节风湿病(RA)的患者例，而且开始投治疗药A时，用ARA活动性判断基准是具有中等以上活动性的患者例。另外，作为对象的患者，已经不适应市售的金盐，D-青霉胺等宽解引入剂或者由于付作用而不能使用的例，而且是已经否定使用付肾皮质激素的例。另外，实施本试验时，对患者充分说明试验的目的，内容，期间，可期待的临床效果，可预测的付作用等，并得到患者同意参加本实验。
(ⅱ)试验方法治疗药A的给药期间为6周以上，并将治疗药A的1粒胶囊(含有氟四氢呋喃基嘧啶二酮100mg，尿嘧啶224mg)为一次份量，1日3次，饭后服用。
治疗药B的给药期间，不变化非甾类性抗炎症剂，另外不可并用新的免疫抑制剂，免疫调节剂、付肾皮质激素剂的关节注入。
临床评估是用Lansbury的活动性指数(由发硬的持续时间，握刀，血沉值，关节点数(疼痛关节数)的和计算)进行。还有，关节点数的配点是按照McCarty的方法(J.L.Hollander，D，J，McCartyArthritisandallledCondition，8th，ed，Lea&Febiger，Philadetphla;419，1974)进行。
此外，也实施了在通常的RA药效检验试验中进行的各种炎症的指标，免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)，血球计算以及生化学等临床检查。同时，以患者对本治疗剂A的印象，患者本人与投药开始前的状态进行比较按5个级别(比服药前非常好，比服药前好，无变化，比服药前坏，比服药前明显坏)进行评估。
关于付作用及所发现的伴随症状，以对治疗药A的因果关系判定5个级别(没有，大致没有，说不准，大概有，有)。
综合评价是在试验结束时，用最终全面改善程度，总的安全度以及有用程度来进行研究。最终全面改善程度，将治疗药A的给药期中的有效性评估项目(RA的临床症状等)与开始投药时进行比较，按7个级别(明显改善，改善，稍有改善，不变，稍有恶化，恶化，明显恶化)进行评估。
总的安全程度，考虑治疗药A的投药中的付作用，临床检查成绩，按4个级别(安全，几乎安全，安全方面有问题，不安全)评估全面的安全性。
有用程度是综合性地判断全面改善度及总的安全度，按7个级别(极其有用，有用，稍有用，说不准，稍不理想，不理想，极不理想)进行判定。
(ⅲ)治疗效果投给治疗药A12周后的6例临床效果示于表1及表2中，表1表示治疗药A投药前后的各种指标的变化，而表2表示治疗药A投药前后的各评估项目的变化。
＊P＜0.05＊＊P＜0.1
<p>在Lansbury活动性指数[由早晨发硬持续时间(分)、握力(mmHg)、血沉值(mm/br)，活动性函数而计算]，在投药前63.2±30.3%，而在投药后为29.4±13.7%，以53.5%的变化率降低。
在每个指标的变化中，关节点数在给药前为86.6±20.2，而给药后为30.4±24.9(p＝0.004)。握力在给药前为120±86.9mmHg，给药后为154.2±86.2mmHg，血沉也是从给药前的70.4±29.7mm/hr变化至投药后35±19.7mm/hr(p＝0.057)，早晨的发硬时间从投药前的11.5±15.26分钟，改善为7±8.4分钟。
CRP，在投药前为13.1±10.2mg/dl而在投药后为4.0±2.2mg/dl，并确认以69.5%的变化率降低。
在RAHA的变化中，开始给药时平均为1024±944倍，但给药后改善至平均112±44倍(变化率89.1%)。
在各种免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)的变化中，显示了IgG从1713±331mg/dl变化为1406±300mg/dl(变化率17.9%)，IgA从268.2±48.0mg/dl变化为227.0±51.5mg/dl(变化率15.4%)，而IgM由194.2±64.1mg/dl变化为133.2±57.4mg/dl(变化率为31.4%)。
如果比较RAHA与免疫球蛋白之变化时，可以认为RAHA的降低和IgM的降低是相互的，这次在研究中虽然没有测定分组的RF，但可以认为通过治疗药A的给药，也能够降低IgM，RF。
再有，治疗药A投药之后的全面改善程度，在能得到改善的在6例中占4例(66.7%)，稍得到改善的在6例中占6例(100%)。
总的安全度，6例中5例(83.3%)为安全，1例(16.7%)被认为在给药过程中增加好酸球(最大为14.8%)。
在有用性方面，能够有用的在6例中占5例(83.3%)，并确认治疗药A可以列入比较强的抗风湿病药物种类。
概括以上的临床结果，通过将治疗药A的给药量以300mg/3次/日的量使用，判断出可以起到明显的治疗效果。也就是说，经16周的短期治疗效果来说，通过患者的综合性评价、医生的综合评价，早晨的发硬时间、关节的疼痛、压痛、肿胀得到改善，通过检查部位所见红血球亢进、CRP、RAHA凝集值，免疫球蛋白(特别是IgM)也得到改善。而且，在Lansbury指数方面可以认为在8周-10周前后其改善为50%以上，并被认为本治疗药显示比较强力的抗风湿病作用。
关于效果发现，如果考虑作为抗风湿剂的MTX为3-8周这一点，就可以判断该药具有几乎与其相匹配的速度，效果。
关于副作用而言，只是在1例中发现其投药中增加好酸球，而没有发现由于大的副作用而停止用药的例。
权利要求
1.一种治疗风湿病的药，作为其药效成分含有5-氟尿嘧啶或者在体内生成5-氟尿嘧啶的，5-氟尿嘧啶N-取代物。
2.权利要求1的治疗风湿病的药，其中含有尿嘧啶。
全文摘要
本发明提供一种其副作用小，安全性高，同时治疗效果优异的新的治疗风湿病的药。该治疗风湿病药，作为其药效成分会有5-氟尿嘧啶或者在体内生成5-氟尿嘧啶的，5-氟尿嘧啶的N-取代物。
文档编号C07D405/04GK1083357SQ9310612
公开日1994年3月9日 申请日期1993年5月1日 优先权日1992年5月1日
发明者柳川明 申请人:有限会社多特
技术领域：
本发明涉及一种新的治疗风湿病的药。
慢性关节风湿病是以关节为主的，慢性的全身性炎症的疾病。风湿病患者，由于其关节功能障碍，大多在日常生活中会感到困难。
作为治疗风湿病的药，自古就知道有水杨酸，但现在广泛使用的有金硫代苹果酸钠或青霉胺、硫代硫酸金钠(ォ
ラノフイン)、左旋天冬酰胺二钠(ロンザリツナトニナトリウム)、氨蝶呤(ブッラミン)、甲氨蝶呤等，但是这些治疗风湿病的药，存在有其治疗效果都很低，无持续性，付作用大等问题，因而是尚不满意的药。
本发明的目的在于提供一种付作用小，具有高度安全性，同时其治疗效果优异的新的治疗风湿病的药。
本发明者们为解决上述课题，多次进行精心地研究，发现将过去作为抗肿瘤剂而使用的5-氟尿嘧啶或者在体内生成5-氟尿嘧啶的5-氟尿嘧啶的N-取代物作为治疗风湿病药显示出优异的药效，从而完成了本发明。
也就是说，根据本发明，提供一种治疗风湿病的药，作为其药效成分含有5-氟尿嘧啶或者在体内生成5-氟尿嘧啶的5-氟尿嘧啶N-取代物。
在本发明中作为药效成分而用的5-氟尿嘧啶(5-FU)，以下面的结构式表示。
另外，在体内生成5-氟尿嘧啶的物质有5-氟尿嘧啶的N-取代物，作为其代表性的物质可以举出下面表示的氟四氢呋喃基嘧啶二酮或去氧5-氟尿嘧啶核苷。
氟四氢呋喃基嘧啶二酮
去氧5-氟尿嘧啶核苷
另外，上述5-氟尿嘧啶或其N-取代物可以并用将其用作抗肿瘤剂时所使用的调制剂。这类物质有甲氨蝶呤、亚叶酸钙等，但使用以下式表示的尿嘧啶更合适，其尿嘧啶的配合量为，对1摩尔5-氟尿嘧啶或其N-取代物而言，大约为4摩尔的比例。
本发明的治疗风湿病的药，可以通过口服或注射惯用投药法而给药。此时，每1日的给药量为300-1200mg，而最好将其量分3-4次给药。
本发明的治疗风湿病药是与过去的药完全不同的新型药，而且对于慢性关节风湿病不产生大的付作用，同时显示出高的药效和药效持续性。
下面通过实施例进一步详细说明本发明。
实施例1使用将氟四氢呋喃基嘧啶二酮和尿嘧啶以1∶4的摩尔比配合的治疗药(治疗药A)及氟四氢呋喃基嘧啶二酮(治疗药B)，进行了以下实验。
对于上述治疗A及B，用佐剂关节炎大白鼠模型研究其组织转移性。
首先，使用8周令的SD系雄大白鼠(JCL)，对其右后腿脚掌皮内注射悬浮在流动石蜡中的牛酪菌(Mycobacteriumbutyricum，0.6mg/0.1ml，Difco社制)，15日后选出判明为有关节炎炎症的动物，一组为8只，以供实验。
将治疗药A(氟四氢呋喃基嘧啶二酮15mg/kg，尿嘧啶33.6mg/kg)以及治疗药B(氟四氢呋喃基嘧啶二酮15mg/kg)分别溶解并悬浮于5%阿拉伯树胶溶液中经口服投药。然后，用常法测定经过4小时后的各治疗药向组织(血浆，牛酪菌接种足，牛酪菌非接种足)内的转移性。
其结果，治疗液A及B均显示了对组织的良好的转移性。而且，氟四氢呋喃基嘧啶二酮在组织中的浓度，投治疗药A的组与投治疗药B的组之间看不出明显的差别，但5-氟尿嘧啶(5-FU)在组织中的浓度有了很大差异，可以确认其5-FU的浓度，投药治疗药A的组更大。由此可以认为，在接近风湿病的炎症部位，通过并用尿嘧啶可以抑制活体中的5-FU的代谢。
实施例2表示用治疗药A的风湿病患者的治疗例。
(ⅰ)患者对象患者对象是由美国风湿病协会(ARA、1987年修改基准)的诊断基准被诊断为慢性关节风湿病(RA)的患者例，而且开始投治疗药A时，用ARA活动性判断基准是具有中等以上活动性的患者例。另外，作为对象的患者，已经不适应市售的金盐，D-青霉胺等宽解引入剂或者由于付作用而不能使用的例，而且是已经否定使用付肾皮质激素的例。另外，实施本试验时，对患者充分说明试验的目的，内容，期间，可期待的临床效果，可预测的付作用等，并得到患者同意参加本实验。
(ⅱ)试验方法治疗药A的给药期间为6周以上，并将治疗药A的1粒胶囊(含有氟四氢呋喃基嘧啶二酮100mg，尿嘧啶224mg)为一次份量，1日3次，饭后服用。
治疗药B的给药期间，不变化非甾类性抗炎症剂，另外不可并用新的免疫抑制剂，免疫调节剂、付肾皮质激素剂的关节注入。
临床评估是用Lansbury的活动性指数(由发硬的持续时间，握刀，血沉值，关节点数(疼痛关节数)的和计算)进行。还有，关节点数的配点是按照McCarty的方法(J.L.Hollander，D，J，McCartyArthritisandallledCondition，8th，ed，Lea&Febiger，Philadetphla;419，1974)进行。
此外，也实施了在通常的RA药效检验试验中进行的各种炎症的指标，免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)，血球计算以及生化学等临床检查。同时，以患者对本治疗剂A的印象，患者本人与投药开始前的状态进行比较按5个级别(比服药前非常好，比服药前好，无变化，比服药前坏，比服药前明显坏)进行评估。
关于付作用及所发现的伴随症状，以对治疗药A的因果关系判定5个级别(没有，大致没有，说不准，大概有，有)。
综合评价是在试验结束时，用最终全面改善程度，总的安全度以及有用程度来进行研究。最终全面改善程度，将治疗药A的给药期中的有效性评估项目(RA的临床症状等)与开始投药时进行比较，按7个级别(明显改善，改善，稍有改善，不变，稍有恶化，恶化，明显恶化)进行评估。
总的安全程度，考虑治疗药A的投药中的付作用，临床检查成绩，按4个级别(安全，几乎安全，安全方面有问题，不安全)评估全面的安全性。
有用程度是综合性地判断全面改善度及总的安全度，按7个级别(极其有用，有用，稍有用，说不准，稍不理想，不理想，极不理想)进行判定。
(ⅲ)治疗效果投给治疗药A12周后的6例临床效果示于表1及表2中，表1表示治疗药A投药前后的各种指标的变化，而表2表示治疗药A投药前后的各评估项目的变化。
＊P＜0.05＊＊P＜0.1
<p>在Lansbury活动性指数[由早晨发硬持续时间(分)、握力(mmHg)、血沉值(mm/br)，活动性函数而计算]，在投药前63.2±30.3%，而在投药后为29.4±13.7%，以53.5%的变化率降低。
在每个指标的变化中，关节点数在给药前为86.6±20.2，而给药后为30.4±24.9(p＝0.004)。握力在给药前为120±86.9mmHg，给药后为154.2±86.2mmHg，血沉也是从给药前的70.4±29.7mm/hr变化至投药后35±19.7mm/hr(p＝0.057)，早晨的发硬时间从投药前的11.5±15.26分钟，改善为7±8.4分钟。
CRP，在投药前为13.1±10.2mg/dl而在投药后为4.0±2.2mg/dl，并确认以69.5%的变化率降低。
在RAHA的变化中，开始给药时平均为1024±944倍，但给药后改善至平均112±44倍(变化率89.1%)。
在各种免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)的变化中，显示了IgG从1713±331mg/dl变化为1406±300mg/dl(变化率17.9%)，IgA从268.2±48.0mg/dl变化为227.0±51.5mg/dl(变化率15.4%)，而IgM由194.2±64.1mg/dl变化为133.2±57.4mg/dl(变化率为31.4%)。
如果比较RAHA与免疫球蛋白之变化时，可以认为RAHA的降低和IgM的降低是相互的，这次在研究中虽然没有测定分组的RF，但可以认为通过治疗药A的给药，也能够降低IgM，RF。
再有，治疗药A投药之后的全面改善程度，在能得到改善的在6例中占4例(66.7%)，稍得到改善的在6例中占6例(100%)。
总的安全度，6例中5例(83.3%)为安全，1例(16.7%)被认为在给药过程中增加好酸球(最大为14.8%)。
在有用性方面，能够有用的在6例中占5例(83.3%)，并确认治疗药A可以列入比较强的抗风湿病药物种类。
概括以上的临床结果，通过将治疗药A的给药量以300mg/3次/日的量使用，判断出可以起到明显的治疗效果。也就是说，经16周的短期治疗效果来说，通过患者的综合性评价、医生的综合评价，早晨的发硬时间、关节的疼痛、压痛、肿胀得到改善，通过检查部位所见红血球亢进、CRP、RAHA凝集值，免疫球蛋白(特别是IgM)也得到改善。而且，在Lansbury指数方面可以认为在8周-10周前后其改善为50%以上，并被认为本治疗药显示比较强力的抗风湿病作用。
关于效果发现，如果考虑作为抗风湿剂的MTX为3-8周这一点，就可以判断该药具有几乎与其相匹配的速度，效果。
关于副作用而言，只是在1例中发现其投药中增加好酸球，而没有发现由于大的副作用而停止用药的例。
权利要求
1.一种治疗风湿病的药，作为其药效成分含有5-氟尿嘧啶或者在体内生成5-氟尿嘧啶的，5-氟尿嘧啶N-取代物。
2.权利要求1的治疗风湿病的药，其中含有尿嘧啶。
全文摘要
本发明提供一种其副作用小，安全性高，同时治疗效果优异的新的治疗风湿病的药。该治疗风湿病药，作为其药效成分会有5-氟尿嘧啶或者在体内生成5-氟尿嘧啶的，5-氟尿嘧啶的N-取代物。
文档编号C07D405/04GK1083357SQ9310612
公开日1994年3月9日 申请日期1993年5月1日 优先权日1992年5月1日
发明者柳川明 申请人:有限会社多特
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