专利名称：吲哚类的制作方法
技术领域：
本发明涉及吲哚衍生物，它们具有类固醇5α-还原酶抑制活性。
更具体，本发明涉及吲哚类，其制备及其作为睾甾酮-5α-还原酶抑制剂的应用。
甾族激素的雄性激素类对雄性和雌性的身体特征负有不同的责任。在所有产生雄性激素的器官中，睾丸以最大量产生这些激素。这些激素在体内过量产生导致许多不良和身体变形和病态，如，普通粉刺、脱发，皮脂溢，女性多毛，良性前列腺肥大和男性型脱发。
由睾丸分泌的主要雄性激素是睾甾酮，且它是存在于雄性血浆中的主要雄性激素。在某些器官如前列腺和皮脂腺中雄性激素活性的主要介体是5α-还原的雄性激素。因而睾甾酮是5α-二氢睾甾酮的前激素，后者通过睾甾酮-5α-还原酶的作用在上述器官中局部形成。在许多病症中高量二氢睾甾酮的存在使得注意焦点放在睾甾酮5α-还原酶的抑制剂的合成上。
睾甾酮5α-还原酶抑制剂也可用于治疗人类前列腺癌。
本发明提供下式的化合物及其药理上可接受的盐，
其中X为O、NH、N(C1-C4烷基)、直接键连、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基，所述亚烷基、亚烯基和亚炔基任意地被C1-C4烷基或芳基取代;
Y为亚甲基、任意被O插入的C2-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，所有的都可任意地被C1-C6烷基取代，或为下式的基团
其中m和n各自独立地选自0和1至5的整数，条件是m和n的和不大于5，而P为2至6的整数;
R为H、OH、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、卤素、-CF3、-CO2(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)和-CON(C1-C4烷基)2;
R5为-COOH、-COOR7、-CONR8R9或四唑-5-基;
R6为
R7为生物不稳定的酯形成基;
R8和R9各自独立地选自H和C1-C4烷基;
R10、R11和R12各自独立地选自H、C1-C4烷基，C1-C4烷氧基、-OH、卤素和卤代(C1-C4烷基);
R13和R14各自独立地选自H、C1-C10烷基，C1-C10烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、-CO2(C1-C4烷基)、-CONR8R9、-CN、卤代(C1-C6烷基)、芳基和杂芳基，所述烷基和烷氧基任意地被C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、-OH、-CO2(C1-C4烷基)、-CONR8R9、-CN、芳基、芳氧基或杂芳基取代，所述烯基和炔基任意地被芳基取代;
或R13和R14与它们所连接的碳原子一起代表任意苯并稠合的螺(C3-C8)环烷烃，所述螺环烷基和苯并稠合部分任意地被C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，-OH，-CO2(C1-C4烷基)，-CONR8R9，-CN，卤代(C1-C6烷基)，芳基或杂芳基取代;
或R13和R14与它们所连接的碳原子一起代表螺吡咯烷或螺哌啶，两者都可任意地被C1-C6烷基、C2-C6烷酰基、C2-C6烷酰基(C1-C4烷基)-或芳基羰基N-取代;
X、R13和R14定义中所用的“芳基”意指被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、OH、卤素、卤代(C1-C6烷基)、硝基、氨基、C2-C6烷酰胺基、C2-C6酰基、-CO2(C1-C4烷基)、苯基、苯基(C1-C4)烷氧基或-(CH2)qCONR8R9其中q为0或1至4的整数，任意取代的苯基;
而用于R13和R14定义中的“杂芳基”意指含有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的五或六员杂芳基，它被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-OH或卤代(C1-C4烷基)任意取代。
含有三个或更多碳原子的烷基和烷氧基及含有四个或更多个碳原子的烯基，酰胺基和酰基可以是直链或支链。
术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。
术语“生物不稳定的酯形成基”是医药化学中公知的，意指形成在体内容易断裂而释放其中R5为-COOH的式(Ⅰ)相应酸的酯的基团。一些这类酯基是公知的，例如在青霉素领域或在血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂抗高血压剂的情况。
其中R5为-COOR7而其中R7为C1-C6烷基的式(Ⅰ)的酯本身是类固醇5α-还原酶抑制剂，但通常其中R7为生物不稳定的酯形成基的酯用作在口服给药之后在体内产生其中R5为-COOH的式(Ⅰ)化合物的前体药。这类酯也用作制备其中R5为-COOH的式(Ⅰ)化合物的中间体。
用于这一目的的任何特定酯形成基的合适性可由普通体外或体内酶水解研究来评价。
生物不稳定的酯形成基的例子有烷基、酰氧烷基(包括其烷基、环烷基或芳基取代衍生物)，芳基羰氧烷基(包括其芳基取代衍生物)，芳基、芳烷基、2，3-二氢化茚基和卤代烷基;其中酰基具有2至8个碳原子，烷基具有1至8个碳原子，而芳基意指苯基或萘基，两者都可任意地被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素取代。烷基、酰基和烷氧基在适当的地方可以是直链或支链的。
生物不稳定的酯形成基的特定例子有C1-C6烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基)，苄基，1-(2，2-二乙基丁酰氧基)乙基，2-乙基丙酰氧基甲基，1-(2-乙基丙酰氧基)乙基，1-(2，4-二甲基苯甲酰氧基)乙基，α-苯甲酰氧苄基，1-(苯甲酰氧基)乙基，2-甲基-1-丙酰氧基-1-丙基、2，4，6-三甲基苯甲酰氧基甲基，1-(2，4，6-三甲基苯甲酰氧基)乙基，新戊酰氧甲基、苯乙基、苯丙基、2，2，2-三氟乙基、1-或2-萘基、2，4-二甲基苯基、4-叔丁基苯基和5-(2，3-二氢化茚基)。
式(Ⅰ)化合物的药理上可接受的盐包括其合适的酸加成和碱盐。
合适的酸加成盐由酸形成，它形成无毒性盐。其例子有盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐，磷酸氢盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐，乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
合适的碱盐由碱形成，它形成无毒性盐，其例子有铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌、N-苄基-N-(2-苯乙基)胺，1-金刚烷胺和二乙醇胺盐。
优选的碱盐有钠、钾、N-苄基-N-(2-苯乙基)胺和1-金刚烷胺盐。
合适的药用盐的综述见Berge等，J.Phamn.Sci.，66，1-19(1977)。
在本发明优选的方面，“芳基”意指任意地被最多三个取代基取代的苯基，而优选地意指任意地被1或2个取代基取代的苯基。
在本发明进一步优选的方面，“杂芳基”意指吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，它们所有的都可任意地被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-OH或卤代(C1-C4烷基)取代。
在有关本发明的前述定义中优选地X为直接键连或C1-C4亚烷基。
更优选地X为直接键连或亚甲基。
最优选地X为直接键连。
优选地Y为C1-C6亚烷基。
更优选地Y为亚乙基、亚丙基或亚丁基。
最优选地Y为亚丙基。
优选地R为H或C1-C4烷基。
更优选地R为H或甲基。
最优选地R为H。
优选地R1、R2、R3和R4分别为氢。
优选地R5为-COOH或-COOR7其中R7如式(Ⅰ)化合物定义。
更优选地R5为-COOH或-COO(C1-C6烷基)。
还要优选地R5为-COOH或-COOC2H5。
最优选地R5为-COOH。
优选地R6为
其中R10至R14如前对式(Ⅰ)化合物的定义。
优选地R10、R11和R12分别为H。
优选地R13和R14各自独立地选自H，任意地被C1-C6烷氧基取代的C1-C10烷基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，芳基和杂芳基，或R13和R14与它们连接的碳原子一起代表任意苯并稠合的螺(C3-C8)环烷烃，任意地被-CN或芳基取代。
更优选地R13和R14各自独立地选自H，被C1-C6烷氧基任意取代的C1-C10烷基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，任意地被C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，卤代(C1-C6烷基)或苯基(C1-C4)烷氧基取代的苯基，噻吩基和呋喃基，或R13和R14与它们所连接的碳原子一起代表任意地苯并稠合的螺(C5-C7)环烷烃，任意地被-CN或苯基取代。
还更优选地R13和R14各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、3-甲氧基丙-1-基、1-丙炔基、环己基、苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-(正丙基)苯基、4-(2-甲基丙基)苯基、3，4-二甲基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-苄氧基苯基、2-噻吩基和2-呋喃基，或R13和R14与它们所连接的碳原子一起代表螺环己烷，螺环庚烷或下式的基团
其中＊代表与1，3-苯并二氧戊环共同的螺碳原子。
最优选地要么R13和R14皆为苯基，要么R13为甲基而R14为4-(2-甲基丙基)苯基。
式Ⅰ化合物可含一个或多个不对称碳原子和/或一个或多个非芳香性碳-碳双键，因而可能存在两个或多个立体异构形式。本发明既包括式(Ⅰ)化合物的单个立体异构体，也包括其混合物。非对映异构体或顺式和反式异构体的分离通过普通技术，例如将式(Ⅰ)化合物或其合适的盐或衍生物用立体异构体混合物进行分级结晶，层析或HPLC而实现。式(Ⅰ)化合物的单个对映体可从相应的光学纯的中间体制备，或通过拆分，如用合适的手性载体对外消旋体的HPLC或将由外消旋体与合适的光学活性酸或碱反应形成的非对映异构体盐分级结晶。
优选的式(Ⅰ)化合物为4-[3-([2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基)-1，3-苯并二氧戊环-5-基]羰基)吲哚-1-基]丁酸和4-[3-([2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基)-1，3-苯并二氧戊环-5-基]羰基)吲哚-1-基]丁酸乙酯及其药理上可接受的盐。
特别优选的式(Ⅰ)化合物为(-)-4-[3-([2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基)-1，3-苯并二氧戊环-5-基]羰基)吲哚-1-基]丁酸和(-)-4-[3-([2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基)-1，3-苯并二氧戊环-5-基]羰基)吲哚-1-基]丁酸乙酯和其药理上可接受的盐。
用于制备上述优选的式(Ⅰ)化合物的优选中间体为2-甲基-2-[4-(2-甲基丙基)苯基]-1，3-苯并二氧戊环-5-羧酸、(-)-2-甲基-2-[4-(2-甲基丙基)苯基]-1，3-苯并二氧戊环-5-羧酸和其(-)-α-甲基苄胺盐、3-([2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基)-1，3-苯并二氧戊环-5-基]羰基)吲哚和(-)-3-([2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基)-1，3-苯并二氧戊环-5-基]羰基)吲哚。
本发明提供的式(Ⅰ)化合物可用下述方法制备1)式(Ⅰ)其中R5为-COOH而X、Y、R、R1至R4和R6如前对式(Ⅰ)化合物定义的化合物可通过下式酯的裂解而制备
其中R15为合适的酯形成基而X、Y、R、R1至R4和R6如前对式(Ⅰ)化合物的定义。
许多合适的可被裂解产生相应羧酸的酯形成基对经过训练的人员是已知的，见例如，T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley-Interscience(1981)。
其中R15为一酯形成基，它可通过水解脱去，例如如前定义的生物不稳定的酯形成基如C1-C6烷基(即其中R5为-COOR7的式(Ⅰ)化合物)，水解可在酸性或碱性条件下进行，例如用合适的无机酸或合适的无机碱的水溶液。优选地水解在碱性条件下进行。
在典型的过程中，式(Ⅱ)的酯用合适碱，例如氢氧化钠或钾的水溶液，并在合适的有机共溶剂，例如四氢呋喃或C1-C4烷醇(例如甲醇或乙醇)或它们的混合物存在下处理。水解典型地在室温至回流温度下进行。产物以碱盐形式得到，它在处理过程中通过酸化转变成羧酸。
其中R15为可被还原脱去的酯形成基，例如苄基，还原可通过用例如pd/c作为催化剂催化氢化而进行。
2)其中R15为-COOH而X、Y、R、R1至R4和R6如前对式(Ⅰ)化合物的定义的式(Ⅰ)化合物可通过其中R5为-CONR8R9而X、Y、R、R1至R4、R6、R8和R9如前对式(Ⅰ)化合物的定义的式(Ⅰ)化合物的水解而制备。
水解可在酸性或碱性条件，例如用合适的无机酸如盐酸或硫酸，或合适的无机碱如氢氧化钠或钾的水溶液，在室温至回流温度下进行。当用碱性水解条件时，产物得到的是碱盐，它可通过在处理过程中的酸化转变成羧酸。
3)其中R5为-COOH而X、Y、R、R1至R和R6如前对式(Ⅰ)化合物的定义的式(Ⅰ)化合物可通过下式化合物的水解制备
其中X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物的定义而R16为H或C1-C4烷基。
水解可在酸性或碱性条件下，例如，用合适的酸如盐酸或乙酸，或合适的无机碱如氢氧化钠或钾的水溶液，在室温至回流温度下进行。当用碱性条件时产物得到的是碱盐，它可通过在处理过程中的酸化转变成羧酸。
4)其中R5为-COOH而X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物的定义的式(Ⅰ)化合物可通过下式化合物的水解制备
其中X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物的定义。
水解可在酸性或碱性条件例如用合适的酸如盐酸或硫酸，或合适的无机碱如氢氧化钠或钾的水溶液，在室温至回流温度下进行。当用碱性条件时，可任意地存在过氧化氢，产物也得到碱盐，它可通过在处理过程中的酸化而转变成羧酸。
5)其中R5为-COOH，而X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物的定义的式(Ⅰ)化合物可通过下式化合物的酸性水解制备
其中X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物的定义，而R17和R18一起代表亚乙基，所述亚乙酸任意地被苯基或C1-C4烷基(优选地甲基)取代。优选地R17和R18一起代表-CH2C(CH3)2-。
水解可用合适的酸如盐酸的水溶液在室温至回流温度下进行。
6)其中R5为-CONH2而X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物的定义的式(Ⅰ)化合物可通过其中X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物的定义的式(Ⅳ)化合物的部分水解而制备。水解可用浓硫酸在0℃至室温下进行。
7)其中R5为-COOR7而X、Y、R、R1至R4、R6和R7如前对式(Ⅰ)化合物的定义的式(Ⅰ)化合物可通过其中R5为-COOH而X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物的定义的式(Ⅰ)化合物与其中R7为本方法中如前定义的式R7OH的醇酯化而制备。
反应可在经典的酯化条件如用过量的醇和与酸催化剂如硫酸或对甲苯磺酸，在室温至回流温度下进行。反应过程中产生的水可通过共沸蒸馏或用脱水剂或分子筛除去。
酯化也可以通过酸与醇在脱水剂如二环己基碳二亚胺或偶氮二羧酸二乙酯/三苯膦(见O.Mitsunobu，Synthesis，1981，1)存在下反应而进行。
酯化也可通过先形成羧酸的活化酯或咪唑化衍生物，接着使活化酯或咪唑化物原地与式R7OH的醇反应而进行。活化酯可通过羧酸与1-羟基苯并三唑在合适的脱水剂如1-(3-N，N-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺存在下，在合适的溶剂，如二氯甲烷中，在室温下反应形成。咪唑化物可通过羧酸与1，1′-羰基二咪唑在合适的溶剂如二氯甲烷中，在室温下反应形成。
8)其中R5为-COOR7而X、Y、R、R1至R4，R6和R7如前对式(Ⅰ)化合物的定义的式(Ⅰ)化合物可通过下式化合物
其中X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物的定义，而Z1为离去基，如氯或溴，与其中R7为本方法中如前定义的式R7OH的醇反应而制备。
反应可在酸受体如吡啶存在下，并在适当溶剂如二氯甲烷中，在0℃至室温下进行。
9)其中R5为-COOR7而X、Y、R、R1至R4，R6和R7如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物可通过其中R5为-COOH而X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物的碱盐(即羧酸碱盐)与式R7Z2和化合物反应而制备，其中R7为如前对式(Ⅰ)化合物定义，而Z2为适当离去基，如卤素，优选地溴或碘，或对甲苯磺酰氧基。本方法中所用的式(Ⅰ)化合物优选的碱盐包括钠和钾盐。反应可在适当溶剂，如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在室温至回流温度下进行。
10)其中R5为-CONR8R9而X、Y、R、R1至R4，R6，R8和R9如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物可通过其中R5为-COOH和X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物与其中R8和R9为本方法如前定义的式R8R9NH的胺在脱水剂如二环己基碳二亚胺存在下反应而制备。这些可在适当有机溶剂如二氯甲烷中，在室温至回流温度进行。
反应也可通过先形成羧酸的活化酯或咪唑化衍生物，接着使活化酯或咪唑化物原地与式R8R9NH的胺反应而实现。形成活化酯或咪唑化物的合适方法在方法(7)中描述。
11)其中R10为-CONR8R9而X、Y、R、R1至R4，R6，R8和R9如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物可通过其中X、Y、R、R1至R4，R6和Z1如前对式(Ⅵ)化合物定义的式(Ⅵ)化合物与其中R8和R9为本方法如前定义的式R8R9NH的胺反应而制备。反应可在酸受体如吡啶存在下，并在适当溶剂如二氯甲烷中，在0℃至室温下进行。
12)其中R10为-CONR8R9而X、Y、R、R1至R4，R6，R8和R9如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物可通过其中R15为适当的酯形成基，例如如前定义的生物不稳定的酯形成基如C1-C6烷基(即其中R5为-COOR5的式(Ⅰ)化合物)，或对硝基苯基，而X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物与其中R8和R9如本方法前面而定义的式R8R9NH的胺反应而制备。反应可在适当溶剂，如C1-C4烷醇中，在室温至回流温度进行。反应通常用过量胺在封闭的反应器中进行。
13)其中R5为-COOH或-CONR8R9，X为直接键连、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基，所述亚烷基，亚烯基和亚炔基任意地被C1-C4烷基或芳基取代，而Y，R，R1至R4，R6，R8和R9如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物可通过下式化合物的酸性水解制备
其中X，Y，R，R1至R4及R6如本方法前面定义，R20和R21分别为C1-C4烷基或一起代表C2-C3亚烷基，所述亚烷基任意地被C1-C4烷基取代，而R19为-OH，-OR22其中R22为适当可通过水解脱去的酯形成基，例如C1-C5烷基之类如前定义的生物不稳定的酯形成基，或其中R8和R9为本方法前面定义的NR8R9。水解可用适当酸，例如盐酸或对甲苯磺酸，在水存在下进行。
式(Ⅶ)化合物可通过首先与适当的醇在酸性条件反应形成其中X、R、R1至R4及R6如本方法前面定义的式(Ⅷ)化合物的相应缩酮，例如见T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley-Interscience(1981)，接着用方法(14)所述用于式(Ⅷ)化合物烷基化的相似过程将缩酮N-烷基化制备。
14)所有其中X、Y、R及R1至R6如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物可通过下式化合物的碱盐(即N-去质子形式)的烷基化而制备
其中X、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义，所用烷基化剂为式Z3-Y-COOR7，Z3-Y-CONR8R9的化合物或式Z3-Y-COOH化合物的碱盐，其中Y，R7，R8和R9如前对式(Ⅰ)化合物定义，而Z3为离去基，例如卤素，优选氯;溴或碘、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。优选的式Z3-Y-COOH化合物的碱盐包括碱金属和碱土金属盐，例如钠和钾盐。优选的式(Ⅷ)化合物的碱盐包括碱金属盐，例如钠和钾盐。
反应可先将式(Ⅷ)化合物用适当的碱，例如氢化钠或碳酸钾去质子起始，接着按需要产生的阴离子与式Z3-Y-COOR7，Z3-Y-CONR8R9的化合物或式Z3-Y-COOH化合物的碱盐反应而进行。反应可在适当溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃或2-丁酮中，在0℃至回流温度进行。
反应也可在相转移条件进行，其中适当的碱为氢氧化钠或钾。
当需要其中R5为-COOH的式(Ⅰ)化合物时，以碱盐得到的产物可通过在处理过程中酸化而转变成羧酸。
15)其中X为直接键连，C1-C4亚烷基，C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基，所述亚烷基、亚烯基和亚炔基被C1-C4烷基或芳基任意取代，而Y、R和R1至R6如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物可通过将下式的吲哚
或，当R为OH时，其碱盐，或下式吲哚的碱盐
其中Y，R，R1至R4，R7，R8和R9如前对式(Ⅰ)化合物定义，与下式化合物
其中X和R6如本方法前面定义，而Z4为离去基团，例如卤素，优选地氯，当R不是OH时在Lewis酸存在下而当R为OH时在Lewis酸任意存在下酰化而制备。适当的Lewis酸包括氯化铝和二乙基氯化铝。
反应可在适当溶剂，例如甲苯中，在室温至回流温度进行。
优选的式(Ⅹ)吲哚的碱盐包括碱金属和碱土金属盐，例如钠和钾盐。
当需要其中R5为-COOH的式(Ⅰ)化合物时，以碱盐得到的产物可通过处理过程中的酸化而转变成羧酸。
当需要其中R为OH的式(Ⅰ)化合物时，式(Ⅸ)的吲哚或式(Ⅹ)吲哚的碱盐首先用一个当量的适当的碱，如氢氧化钙处理，形成烯醇盐，然后将其用式(Ⅺ)化合物任意地在Lewis酸存在下酰化。在处理过程中掺入酸化步骤得到其中R为OH的式(Ⅰ)化合物。
16)其中R5为-COOH，X为O，NH，N(C1-C4烷基)，直接键连或C1-C4亚烷基，所述亚烷基被C1-C4烷基或芳基任意取代，而Y，R，R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物可通过下式化合物的氧化裂解制备;其中Z5为-CH＝CH2或-C＝CH而X，Y，R，R1至R4及R6如本方法前面定义。
反应可通过臭氧化或用高锰酸钾水溶液处理而进行。
17)其中X为O，R5为-COOR7或-CONR8R9而Y，R，R1至R4，R6，R7，R8和R9如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)的式(Ⅰ)化合物可通过将下式化合物
其中Y，R，R1至R4，R7，R8和R9如本方法前面定义，用下式化合物酯化制备
其中R6如本方法前面定义。与方法(7)中所述的任何一个相似的酯化过程都可被作用。
18)其中X，Y，R及R1至R6如方法(17)中对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物可通过下式化合物
其中Y，R，R1至R4，R7，R8和R9如本方法前面定义，而Z6为离去基，例如氯或溴，与其中R6如本方法前面定义的式(ⅩⅣ)化合物反应而制备。
反应可在酸受体如吡啶存在下，在适当溶剂如二氯甲烷中，在0℃至室温进行。
19)其中X为NH或N(C1-C4烷基)，R5为-COOR7或-CONR8R9而Y，R，R1至R4，R6，R7，R8和R9如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物可通过其中Y，R，R1至R4，R7，R8和R9如本方法前面定义的式(ⅩⅢ)化合物与下式的胺
其中R6如本方法前面定义，反应而制备。
反应可在适当脱水剂，如二环己基碳二亚胺存在下，并在适当有机溶剂如二氯甲烷中，在室温至回流温度进行。
反应也可通过先形成羧酸的活化酯或咪唑衍生物，接着使活化酯或咪唑化物原地与胺反应而进行。形成活化酯或咪唑化物的适当过程在方法(7)中描述。
20)其中X，Y，R和R1至R6如方法(19)中对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物可通过其中Y，R，R1至R4，R7，R8和R9如本方法前面定义，而Z6如前面对式(ⅩⅤ)化合物定义的式(ⅩⅤ)化合物，与其中R6如本方法前面定义的式(ⅩⅥ)胺反应而制备。反应可在酸受体如吡啶存在下，并在适当溶剂如二氯甲烷中，在0℃至室温进行。
21)其中X为NH或N(C1-C4烷基)，R5为-COOH或-CONR8R9而Y，R，R1至R4，R6，R8和R9如对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物可通过下式化合物
或其碱盐，其中Y，R，R1至R4，R8和R9如本方法前面定义而R23为适当的酯形成基，例如C1-C4烷基或P-硝基苯基，与其中R6如本方法前面定义的式(ⅩⅥ)的胺反应而制备。
反应可在适当溶剂如C1-C4烷醇中，在室温至回流温度进行。
22)其中R5为-COOH而X，Y，R，R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物可通过下式化合物的氧化而制备
其中X，Y，R，R1至R4及R6如本方法前面定义。用于此目的的适当氧化剂为吡啶中的三氧化铬。
23)其中R5为-COOH，X为直接键连，而Y，R，R1至R4及R6如前面对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物可通过下式化合物或其碱盐的氧化而制备
其中R24为H或OH，而Y，R，R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义。用于此目的的适当氧化剂为三氧化铬-吡啶配合物。
氧化也可用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)作氧化剂在其中R24为H的式(ⅩⅩ)化合物上进行。
氧化也可用二氧化锰作氧化剂或在Swern氧化反应条件下在其中R24为OH的式(ⅩⅩ)化合物上进行。
其中R24为H的式(ⅩⅨ)或(ⅩⅩ)的原料可通过相应的卤化1H-吲哚-3-镁衍生物与下式化合物反应
其中R6如本方法前面定义，而Z7为卤素，优选地氯或溴，接着用与方法(14)中所述相似的过程吲哚N-烷基化制备。
其中R24为OH的式(ⅩⅨ)或(ⅩⅩ)的原料可通过相应的卤化1H-吲哚-3-镁衍生物与下式化合物反应
其中R6如本方法前面定义，接着用与方法(14)所述相似的过程将吲哚N-烷基化而制备。
24)其中X为被C1-C4烷基或芳基任意取代的C2-C4亚烷基，而Y，R，R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物可通过将其中X为C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基，所述亚烯基和亚炔基任意地被C1-C4烷基或芳基取代，而Y，R，R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物还原而制备。
还原可用氢在合适的催化剂，如pd/c的存在下，并在适当的溶剂，如乙醇或乙酸乙酯中，在室温至回流温度，并在1至5大气压的压力下进行。
25)其中X，Y，R和R1至R6如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物可由下式化合物
其中X，Y，R和R1至R5如本方法前面定义，而R25为
其中R10、R11和R12如前对式(Ⅰ)化合物定义，与下列化合物反应而制备a)下式的化合物
其中R13和R14如式(Ⅰ)化合物中定义。典型的过程是缩酮或缩醛(ⅩⅩⅣ)和式(ⅩⅩⅢ)的化合物一起在适当有机溶剂，如甲苯中，在催化量的合适的酸，如对甲苯磺酸存在下回流加热。优选地是用二甲基缩酮或缩醛，且反应在Dean-Stark装置中进行;
b)下式的化合物
其中R13和R14如前对式(Ⅰ)化合物定义。典型的过程是式(ⅩⅩⅢ)和(ⅩⅩⅤ)的化合物一起在无溶剂时在约150℃加热产生产物;
c)下式的化合物
其中R13和R14如前对式(Ⅰ)化合物定义。在(ⅩⅩⅥ)中优选的C1-C4烷基为甲基。典型的过程是式(ⅩⅩⅢ)和(ⅩⅩⅥ)化合物一起在适当有机溶剂例如甲苯中，加热，用汞(Ⅱ)催化，例如用氯化汞(Ⅱ);
d)下式化合物
其中R13和R14如式(Ⅰ)化合物定义。典型的过程是式(ⅩⅩⅢ)和(ⅩⅩⅦ)的化合物一起在适当有机溶剂，如甲苯中，在适当的酸催化剂，如盐酸或硫酸存在下加热，而优选地在Dean-Stark装置中;
e)下式化合物
其中R13和R14如式(Ⅰ)化合物中定义。反应典型地在适当的非质子传递有机溶剂，如二氯甲烷中，在室温并在次氯酸叔丁酯存在下进行。式(ⅩⅩⅧ)化合物可由相应的腙衍生物通过氧化而制备;或f)对于其中R6中R13和R14都不为氢的式(Ⅰ)化合物，R13和R14的至少一个，或当R13和R14与它们所连的碳原子一起代表一螺基时，该螺基，在相对于连接于1，3-苯并二氧戊环的位置的α-位有一氢原子，下式化合物的烯醇醚衍生物
其中R13和R14如本过程(f)定义。反应典型地在适当有机溶剂，如甲苯中，在酸催化剂，如对甲苯磺酸，盐酸或硫酸存在下，在室温至溶剂的回流温度下进行。在本过程(f)中所用的适当的烯醇醚衍生物可由式(ⅩⅩⅦA)化合物通过与适当的原甲酸三(C1-C4烷基)酯，如原甲酸三甲酯，在酸性催化剂，如对甲苯磺酸存在下反应而衍生出来。
为了制备其中R5为-COOH的式(Ⅰ)化合物，方法(25)(a)至(f)的任何一个都可用其中R5为-COOH的式(ⅩⅩⅢ)化合物的合适碱如钠盐，即羧酸盐，进行，接着在处理过程中酸化的步骤。
式((ⅩⅩⅢ)的原料可通过其中R13和R14皆为苯基而其它R6和X，Y，R及R1至R5如式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物的酸性水解而制备。典型的过程是水解用乙酸水溶液进行，且反应在回流下加热。
所有上述反应和前面方法中所用新原料的制备是普通的，而用于其实施或制备的适当试剂和反应条件及分离所需产物的方法参考已有文献和此处的实施例和制备对本专业人员是已知的。
式(Ⅰ)化合物的药理上可接受的盐可通过式(Ⅰ)化合物的溶液和所需酸或碱混合在一起而很容易地制备。该盐将从溶液中沉淀并通过过滤收集或将溶剂蒸发而回收。
式(Ⅰ)化合物为类固醇5α-还原酶抑制剂，因而可用于治疗或预防如普通粉刺，脱发，皮脂溢，女性多毛，良性前列腺肥大和男性脱发之类的疾病或病症。
某些式(Ⅰ)化合物也可用于治疗人类前列腺癌。
式(Ⅰ)化合物可如下用大鼠或人的前列腺组织对其类固醇5α-还原酶抑制活性进行体外试验(ⅰ)式(Ⅰ)化合物可用雄性大鼠腹前列腺组织试验其抑制大鼠类固醇5α-还原酶的效力。在测定对大鼠前列腺5α-还原酶的抑制效力时使用如下过程将大鼠前列腺绞成小片。将组织在缓冲液A(20mM磷酸钠，pH6.5，含0.32M蔗糖和1mM二硫苏糖醇的缓冲液)中用Brinkman Polytron(Kinematica，Luzern，GmBH)搅匀，然后用马达驱动的(1000rpm)Potter Elvehjem(特氟隆-玻璃)匀化器匀化。在105000G离心60分钟得到前列腺颗粒。将小丸在4体积的缓冲液A中洗涤并在105000G再离心。产生的小丸用上述马达驱动的Potter Elvehjem搅匀器分散于缓冲液A中(1ml/每克原用的前列腺组织)。颗粒的悬浮体以1ml样品在-70℃存放。
下述溶于缓冲液B(40mM磷酸钠缓冲液，pH6.5)的组分被加入试管中500μl[3H]-睾甾酮(1μCi，1nmmol;Du Pont，NEN Research Products，Stevenage，U.K.)，100μ10.5mM NADPH，溶于5μl二甲亚砜中的式(Ⅰ)化合物，及缓冲液B给出最终反应体积1ml。将混合物温热至37℃并通过加入等分前列腺颗粒悬浮体启动反应。反应混合物在37℃培养30分钟，然后通过加入含有20μg睾甾酮和20μg5α-二氢睾甾酮的乙酸乙酯作载体强力混合而淬灭。在2000G离心10分钟分离水层和有机层。将有机层转移到第二支试管中并在氮气中蒸发至干。残渣溶于50-80μl绝对乙醇，并在硅胶60F254TLC板(E.Merck，Darmstadt，Germany)上点样，用氯仿∶丙酮(185∶15)展开。
在底物(睾甾酮)和产物(5α-二氢睾甾酮)谱带上的放射化学含量用RITA放射TLC分析仪(Raytest Instruments Ltd.，Sheffield，U.K.)测定。计算出放射性标记的转化成5α-二氢睾甾酮的回收百分数并用于确定酶活性。所有培养的进行使得不超过15%的底物(睾甾酮)转化为产物。
实验所得一个范围内的抑制剂浓度的数据在计算机上符合S型剂量-应答曲线，而给出50%5α-还原酶活性抑制的化合物浓度(IC50′S)用SIGFIT程序(De Lean，A.，Munson，P.J.和Rodbard，D.，American Journal of Physiology，235，E97(1978))计算。
(ⅱ)式(Ⅰ)化合物可用增生的人体前列腺组织试验其抑制人体类固醇5α-还原酶的效力。在测定对人体前列腺5α-还原酶的抑制效力时，用下述过程冷冻的人体前列腺组织在液态中用钢臼和杵研细。粉末组织在4体织缓冲液A(20mM磷酸钠，pH6.5，含0.32M蔗糖，1mM二硫苏糖醇和50μMNADPH)中用Ultra-Turrax(Janke and Kunkel GmBH & Co.，Staufen i.BR.，Germany)匀化。均匀体在500G离心5分钟，除去组织大颗粒，再将上层液在100000G离心1小时。产生的小丸用Ultra-Turrax搅匀器分散于缓冲液A中(每克原用前列腺组织1ml)。然后将此粒状制备物滤过2层干酪包布，滤液以1ml样品在-70℃保存。
下列溶于缓冲液B(20mM柠檬酸磷酸缓冲液，pH5.2)的组分被加入试管中500μl[3H]-睾甾酮(1μCi，1nmol;Du Pont，NEN Research Products，Stevenage，U.K.)，100μl NADPH再生体系(5mM NADPH，50mM葡糖6-磷酸酯，5单位/ml葡糖6-磷酸酯脱氢酶)，溶于5μl二甲亚砜的式(Ⅰ)化合物，缓冲液B给出最终反应体积1ml。混合物温热至37℃，通过加入等量的前列腺颗粒悬浮体开始反应。反应混合物在37℃培育30分钟，然后加入含有20μg睾甾酮和20μg5α-二氢睾甾酮的乙酸乙酯作载体强力混合而淬灭。在2000G离心10分钟分离水层和有机层。将有机层转移到第二个试管中并在氮气中蒸发至干。将残渣溶于50-80μl绝对乙醇、在硅胶60F254TLC板(E.Merck，Darmstadt，Germany)上点并用氯仿∶丙酮(185∶15)展开。
在底物(睾甾酮)和产物(5α-二氢睾甾酮)谱带的放射化学含量用RITA放射TLC分析反(Raytest Instruments Ltd.，Sheffield，U.K.)测定。放射标记的转化为5α-二氢睾甾酮的回收百分数被计算出来并用于确定酸活性。所有培育进行的结果是不超过15%的底物(睾甾酮)转化为产物。
实验得到的一个范围的抑制浓度数据在计算机上符合S型剂量-应答曲线，并用SIGFIT程序(De Lean，A.，Munson，P.J.和Rodbard，D.，American Journal of Physiology，235，E97(1978))计算给出5α-还原酶活性50%抑制的化合物浓度(IC50′S)。
式(Ⅰ)化合物可用细胞系DU145和HPC36M试验其抑制人体前列腺癌中类固醇5α-还原酶活性的效力。测定对5α-还原酶抑制效力是用下述过程人体前列腺癌细胞系在含5%血清的Dulbecco′s改进的Eagles介质(DMEM)中生长。通过离心从介质中回收细胞，在无血清的DMEM中洗涤并以5-10×106细胞/ml悬浮于无血清介质中。
将下述组分加入试管中10μl溶于乙醇(Du Pont，NEN Research Products，Stevenage，U.K.)的[3H]-睾甾酮(1μlCi，20pmol)和5μl式(Ⅰ)化合物的乙醇溶液。在氮气中蒸发乙醇，将睾甾酮和化合物再溶于0.25ml含0.25μmolNADPH的无血清介质中。将混合物温热至37℃、通过加入0.25ml细胞悬浮液(1.2-2.5×106细胞)启动反应。反应混合物在37℃培养2小时，然后加入1.5ml含有20μg睾甾酮和20μg5α-二氢睾甾酮的乙酸乙酯作载体强力混合而淬灭。在2000G离心10分钟分离有机层和水层。含有睾甾酮及其代谢物的有机层被转移到第2支试管中并在氮气中蒸发至干。残渣溶于50-80μl绝对乙醇，在硅胶60F254TLC板(E.Merck，Darmstadt，Germany)上点样并用二氯甲烷∶丙酮(185∶15)展开。
在底物(睾甾酮)和产物(5α-二氢睾甾酮)谱带上的放射化学含量用RITA放射TLC分析仪(Raytest Instruments Ltd.，Sheffield，U.K.)测定。放射标记的转化为5α-二氢睾甾酮的回收百分数被计算出来并被用于确定酶活性。所有培养进行的结果是不超过15%的底物(睾甾酮)转化为产物。
实验所得一个范围的抑制浓度数据在计算机上符合S型剂量-应答曲线，并用SIGFIT程序(De Lean，A.，Munson，P.J.和Rodbard D.，American Journal of Physiology，235，E97(1978))计算给出50%5α-还原酶活性抑制的化合物浓度(IC50)。
给人用时，式(Ⅰ)化合物可单独给药，但通常将与药物载体混合给药，载体根据给药途径和标准药理实践而选定。例如它们可以如下形式口服给药，含有淀粉或乳糖之类赋形剂的片剂，或单独或与赋形剂混合的胶囊或小卵，或是含有调味剂或调色剂的酏剂，溶液或悬浮剂。它们可不经肠胃注射，例如，静脉内，肌肉内或皮下注射。对非肠胃给药，它们最好是无菌水溶液的形式，可含有其它物质，例如，足够的盐或葡萄糖使得溶液与血液等渗压。
用于病人口服及非肠胃给药时，式(Ⅰ)化合物的日剂量水平将为0.01至20mg/Kg(以一次或分开的剂量)，优选地0.1至10mg/Kg，只是用于治疗人体前列腺癌时使用高达20mg/Kg的剂量。因而化合物的片剂或胶囊将含5mg至0.5g活性化合物用于一次单份或两份或多份给药。无论怎样，医生都将确定实际的剂量，该剂量将是对单个病人最合适的，并随特定病人的年龄，体重及反应而变化。上述剂量是一般情况的举例;当然，也带有个别情况其中更高或更低的剂量范围是有利的，而这些都在本发明的范围内。
另外，式(Ⅰ)化合物可以栓剂或阴道环的形式给药，或它们以洗液、溶液、乳剂、软膏或尘粉剂局部应用。例如，它们可掺入由聚乙二醇或液体石蜡水乳液组成的乳剂中;或它们可以1至10%之间的浓度掺入由白蜡或白软石蜡基质与如果需要的话如稳定剂和防腐剂一起组成的软膏中。
式(Ⅰ)化合物α-拮抗药(如哌唑嗪或doxazosin)，抗雄激素(如氟硝丁酰胺)或芳香酶抑制剂(如atamestane)一起给药，尤其用于治疗或预防良性前列腺肥大。
因而本发明进一步提供ⅰ)包含式(Ⅰ)化合物，或其药理上可接受的盐，与药用可接受的稀释剂或载体一起的药物组合物;
ⅱ)式(Ⅰ)化合物，或其药用上可接受的盐或组合物用作药剂;
ⅲ)式(Ⅰ)化合物，或其药用上可接受的盐或组合物用于生产抑制类固醇5α-还原酶的药剂;
ⅳ)式(Ⅰ)化合物或其药用上可接受的盐或组合物用于生产治疗或预防普通粉剂、脱发、皮脂溢、女性多毛、良性前列腺肥大，男性脱发或人体前列腺癌的药剂;
ⅴ)治疗人体以抑制类固醇5α-还原酶的方法，包括用有效量的式(Ⅰ)化合物或用其药用上可接受的盐或组合物治疗所述人体;
ⅵ)治疗人体以治愈或预防普通粉剂、脱发、皮脂溢、女性多毛、良性前列腺肥大、男性脱发或人体前列腺癌的方法，包括用有效量的式(Ⅰ)化合物或用其药用上可接受的盐或组合物治疗所述人体;及ⅶ)式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅷ)的中间体或其碱盐，式(ⅩⅧ)、(ⅩⅨ)、(ⅩⅩ)中间体或其碱盐及式(ⅩⅩⅢ)中间体。
下述实施例举例说明式(Ⅰ)化合物的制备实施例14-[3-([2，2-二苯基-1，3-苯并二氧戊环-5-基]羰基]吲哚-1-基]丁酸
4-[3-([2，2-二苯基-1，3-苯并二氧戊环-5-基]羰基)吲哚-1-基]丁酸乙酯(2.6g)(见实施例48)于四氢呋喃(THF)(10ml)和甲醇(10ml)的悬浮液用2N氢氧化钠水溶液(10ml)处理并加热回流10分钟。将混合物冷却，小心地真空浓缩，在冰浴中冷却并用2N盐酸酸化。将酸相用乙醚(100ml)提取，将有机提取液干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩给出浅黄色泡沫状标题化合物(2.3g)。用乙酸乙酯重结晶给出细白束状针晶，m.p.214.5°-214.8℃。实测
C，76.41;H，5.06;N，3.01;
C32H25NO5计算值C，76.33;H，5.00;N，2.78%。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.20(m，2H)，2.40(t，2H)，4.20(t，2H)，6.95(d，1H)，7.25-7.40(m，11H)，7.55-7.62(m，5H)，8.40(m，1H)ppm。
实施例2至47下面通式的化合物
或其碱盐，通过用与实施例1所用的相似方法水解相应的乙基酯(见实施例49至93)而制备。
实施例484-[3-([2，2-二苯基-1，3-苯并二氧戊环-5-基]羰基)吲哚-1-基]丁酸乙酯
3-[(2，2-二苯基-1，3-苯并二氧戊环-5-基)羰基]吲哚(81.1g)(见制备4)于2-丁酮中的悬浮液用无水碳酸钾(134g)和4-溴丁酸乙酯(37.9g)处理。将混合物机械搅拌并加热回流16小时。混合物冷却后过滤，滤液蒸发得一金色浆状物。用己烷(3×500ml)研制接着用乙醚(500ml)研制给出标题化合物粉红色晶状固体(84.5g)，m.p.117-119℃。
实测C，77.00;H，5.43;N，2.66;
C34H29NO5计算值C，76.82;H，5.50;N，2.63%.
m/z＝532(m 1) 1H-NMR(d6-DMSO)δ＝1.05(t，3H)，2.00(m，2H)，2.25(t，2H)，3.90(q，2H)，4.25(t，2H)，7.15(d，1H)，7.25(m，2H)，7.40-7.60(m，13H)，8.00(s，1H)，8.20(m，1H)ppm.
实施例49至52如下通式的化合物
通过用实施例48中所用的相似方法将适当的1H-吲哚(见制备4、6和10)用适当的溴代烷酸乙酯烷基化而制备。
实施例534-[3-([2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基)-1，3-苯并二氧戊环-5-基]羰基)吲哚-1-基]丁酸乙酯
4-异丁基苯乙酮二甲基缩酮(3.89g)(见制备9)和4-[3-(3，4-二羟基苯甲酰基)吲哚-1-基]丁酸乙酯(3.3g)(见制备5)的混合物悬浮于甲苯(100ml)中并在Dean-Stark装置中加热回流1小时。除去在Dean-Stark阱中收集的前几毫升甲苯，冷却至60℃，向反应混合物中加入对甲苯磺酸(50mg)。混合物加热回流6小时，冷却并加入三乙胺(1ml)。将混合物分配于乙醚(150ml)和水(150ml)中，分出有机层并用2N氢氧化钠水溶液(100ml)，盐水(100ml)洗涤及干燥(MgSO4)。蒸发有机层给出浅棕色油状物，将其进行快速色谱(硅胶，洗脱剂＝3∶1己烷/乙酸乙酯)给出标题化合物浅黄色油状物(4.50g)。
实测C，75.70;H，6.69;N，2.71;C33H35NO5计算值C，75.40;H，6.71;N，2.66%.
m/z＝526(m 1) .
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.90(d，6H)，1.20(t，3H)，1.90(m，1H)，2.05(s，3H)，2.20(m，2H)，2.30(t，2H)，2.45(d，2H)，4.15(q，2H)，4.23(t，2H)，6.85(d，1H)，7.20(d，2H)，7.30-7.45(m，5H)，7.50(d，2H)，7.60(s，1H)，8.40(m，1H)ppm.
上述外消旋产物(514mg)通过-Chiralpak AD(商标)半制备性HPLC柱用85∶15己烷/乙醇在12ml/min流速下洗脱，拆分成组分对映体。产物用40mg产物于3ml洗脱剂(×10)和38mg产物于3ml洗脱剂(×3)的比例一批拆分。
将每批初始洗脱液合并并真空浓缩给出231mg单个对映体A分析性HPLC(Chiralpak AD，商标)，洗脱剂＝85∶15己烷/乙醇，流速为1ml/min，RT＝17.06min(93%)。25D-98.8°(C＝1.0，CH2Cl2).
实测C，75.50;H，6.97;N，2.87;C33H35NO5计算值C，75.40;H，6.71;N，2.66%.
m/z＝526(m 1) .
1H-NMR(CDCl3)与上述外消旋体相同。
将每批后面的洗脱液合并并真空浓缩给出233mg单个对映体B分析性HPLC(Chiralpak AD，商标)，洗脱剂＝85∶15己烷/乙醇，流动速率为1ml/min，RT＝22.69min(98%)。25D 101.6°(C＝1.0，CH2Cl2).
实测C，75.43;H，6.92;N，2.81;C33H35NO5计算值C，75.40;H，6.71;N，2.66%.
m/z＝526(m 1) .
1H-NMR(CDCl3)与前面外消旋体完全一致。
实施例54至92下面通式的化合物
通过用实施例53中所用的相似方法，使适当的儿茶酚衍生物(见制备5、8和11)与适当的二甲醇缩酮或二甲醇缩醛(用与制备9相似的方法从相应的醛或酮制备)反应而制备。
实施例93(-)4-[3-([2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基)-1，3-苯并二氧戊环-5-基]羰基)吲哚-1-基]丁酸乙酯
(a)(±)-2-甲基-2-[4-(2-甲基丙基)苯基]-1，3-苯并二氧戊环-5-羧酸3，4-二羟基苯甲酸乙酯(2.51g)于甲苯(20ml)中的浆状物在Dean-Stark装置中回流1小时。在10分钟加入制备9的缩酮(2.56g)并将溶液加热回流1小时。将混合物冷却过夜，然后加入对甲苯磺酸(0.065g)、反应瓶装上一个蒸馏头和冷凝管。将混合物加热至95℃而甲醛二甲基缩醛被蒸出来。加热5小时后，将混合物冷却并过滤。滤液用己烷(15ml)稀释并用10%碳酸氢钠水溶液(30ml)洗涤。有机层真空蒸发出一棕色油状物(3.45g)。
此物溶于含水的甲基化的酒精(15ml)中并加入2N氢氧化钠(7.6ml)水溶液。混合物加热回流3小时，冷却并用己烷(12.5ml)和2N盐酸水溶液(9ml)处理。分出有机相，用食盐水(4ml)洗涤并放置。滤出产生的晶状沉淀度干燥给出标题化合物(1.47g)，m.p.156-158℃。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.90(d，6H)，1.85(m，1H)，2.00(s，3H)，2.48(d，2H)，6.82(d，1H)，7.20(d，2H)，7.45-7.52(m，3H)，7.70(d，1H)ppm.
(b)(-)-2-甲基-2-[4-(2-甲基丙基)苯基]-1，3-苯并二氧戊环-5-羧酸，(-)-α-甲基苄胺盐将部分(a)的化合物(1g)于含水丙酮(2%水，6ml)中的溶液用L-(-)-α-甲基苄胺(0.39g)处理，产生的混合物搅拌过夜。滤出产生的沉淀，用丙酮洗涤、干燥给出标题化合物(0.29g)，m.p.155-8℃。
HPLC[环键I β-SN环糊精柱，用30∶70、0.05M乙酸三乙基铵水溶液(pH4)/乙腈洗脱，流动速率1ml/min.]RT＝6.98min.(99%).
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.87(d，6H)，1.47(d，3H)，1.85(m，1H)，2.00(s，3H)，2.48(d，2H)，4.18(q，1H)，6.60(d，1H)，7.00(s，br，3H)，7.10-7.32(m，9H)，7.50(d，2H)ppm.
(c)(-)-2-甲基-2-[4-(2-甲基丙基)苯基]-1，3-苯并二氧戊环-5-羧酸部分(b)的化合物(0.29g)与1N盐酸水溶液(2ml)搅拌过夜然后过滤。固体物质用1N盐酸水溶液(1ml)，水(1ml)洗涤并干燥给出标题化合物(0.21g)，[α]25D-149.4°(C＝1，甲醇)，m.p.120-2℃。
HPLC[环键I β-SN环糊精柱，用30∶70、0.05M乙酸三乙基铵水溶液(pH4)/乙腈洗脱，流速1ml/min.]RT＝6.9min(99%)。
1H-NMR(CDCl3)与部分(a)获得的产物一致。
(d)(-)-3-([2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基)-1，3-苯并二氧戊环-5-基]羰基)吲哚部分(c)的化合物(3.12g)溶于甲苯(15ml)并用吡啶(0.9g)处理。将此混合物缓慢加入二氯亚砜(1.2g)的甲苯(15ml)溶液中。搅拌1小时后将混合物过滤，蒸发滤液给出酰氯油状物，在下一步中直接使用。
将吲哚(2.5g)甲苯(15ml)溶液迅速加入碘化甲基镁(7.3ml 3M乙醚溶液)的甲苯(30ml)溶液中。将混合物冷却至-60℃，搅拌20分钟，然后如上制备的酰氯的甲苯(5ml)溶液处理3分钟。混合物在-35℃搅拌1小时，然后用饱和氯化铵水溶液(50ml)淬灭。混合物温热至室温并加入乙酸乙酯(100ml)。分出有机层并真空蒸发给出标题化合物白色固体(3.2g)，m.p.155-8℃，[α]25D-166.1°(C＝1甲醇)。HPLC[环键I β-SN环糊精柱，用75∶25甲醇/水洗脱，流速为
1.2ml/min.J RT＝19min.(98.2%).
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.85(d，6H)，1.85(m，1H)，2.00(s，3H)，2.50(d，2H)，6.82(d，1H)，7.20(d，2H)，7.22-7.40(m，5H)，7.50(d，2H)，7.60(d，1H)，8.40(m，1H)，9.10(s，br，1H)ppm.
(e)(-)-4-[3-([2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基)-1，3-苯并二氧戊环-5-基]羰基)吲哚-1-基]丁酸乙酯将部分(d)的化合物(2.88g)，碳酸钾(3.9g)，4-溴代丁酸乙酯(1.7g)和2-丁酮(25ml)的混合物加热回流5小时。将混合物冷却，过滤，将滤液蒸发给出粘性胶状物，将其用快速色谱(硅胶，9∶1己烷/乙酸乙酯)纯化给出标题化合物透明胶状物(3.2g)。
此化合物与实施例53的对映体A的分析值和光谱一致。
下面的制备例举说明前面实施例中所用某些原料的制备制备12，2-二苯基-1，3-苯并二氧戊环-5-羧酸乙酯
3，4-二羟基苯甲酸乙酯(20g)和二氯二苯基甲烷(22.9ml)的混合物在油浴中于170℃加热10分钟，在此期间放出HCl气体。将反应混合物冷却给出标题化合物为米色固体(38.0g)。
制备22，2-二苯基-1，3-苯并二氧戊环-5-羧酸
制备1的化合物(38g)于THF(239ml)和甲醇(239ml)的溶液用2N氢氧化钠水溶液(460ml)处理。在40℃搅拌6小时后，将反应混合物真空浓缩并用2N盐酸水溶液酸化。收集产生的米色沉淀并干燥给出标题化合物(34.5g)，m.p.213℃，m/z＝318(M )。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝6.90(d，1H)，7.30-7.55(m，12H)ppm。
制备32，2-二苯基-1，3-苯并二氧戊环-5-羰基氯
制备2化合物(107g)于二氯甲烷(500ml)的悬浮液冷却至0℃并用草酰氯(44ml)和二甲基甲酰胺(DMF)(5滴)处理。搅拌1 1/2 小时后，将清亮的溶液蒸发，并与二氯甲烷共沸三次给出标题化合物棕色晶状固体(112g)。
制备43-[(2，2-二苯基-1，3-苯并二氧戊环-5-基)羰基]吲哚
机械搅拌下，将吲哚(35.7g)甲苯(250ml)溶液冷至0℃并用碘化甲基镁(112ml3.0M的乙醚溶液)处理。室温搅拌30分钟后，在快速搅拌下滴加制备3化合物(11g)的甲苯(500ml)溶液。继续在室温搅拌2小时，然后加入10%氯化铵水溶液(500ml)，水相用乙酸乙酯(1.5L)提取。分出有机层并真空蒸发给出米色固体。将粗固体悬浮于丙酮(500ml)中，用氢氧化钠(15g)水(100ml)溶液处理。将混合物加热回流3小时然后倒在冰上。收集产生的米色沉淀并干燥给出标题化合物(103.9g)，
m/z＝418(m 1) .
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝7.15(d，1H)，7.20(m，1H)，7.40-7.60(m，14H)，7.95(s，1H)，8.20(m，1H)ppm.
制备54-[3-(3，4-二羟基苯甲酰基)吲哚-1-基]丁酸乙酯
实施例48的化合物(100mg)溶于乙酸/水(9∶1)(2ml)并加热回流2小时。将反应混合物冷却，真空蒸发至干，剩余物分配于乙酸乙酯和盐水之中。分出有机层，干燥(MgSO4)并真空蒸发得一棕色油状物。快速色谱(硅胶，先用3∶7乙酸乙酯/己烷洗脱，最后以乙酸乙酯用梯度洗脱技术洗脱)给出标题化合物线棕色泡沫(54mg)，m/z＝367(M )。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝1.05(t，3H)，2.00(m，2H)，2.25(t，2H)，3.25(s，br，2H)，3.95(q，2H)，4.25(t，2H)，6.80(d，1H)，7.15-7.25(m，4H)，7.60(d，1H)，7.95(s，1H)，8.20(d，1H)ppm.
制备63-[(2，2-二苯基-1，3-苯并二氧戊环-5-基)甲基羰基]吲哚通过与制备4相似的方法，用吲哚和(2，2-二苯基-1，3-苯并二氧戊环-5-基)乙酰氯(以与制备3相似的方法从相应的羧酸[见制备7]制备作原料制备。
m/z＝431(m ).
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝4.00(s，2H)，6.80(d，1H)，6.90(d，1H)，6.95(s，1H)，7.05-7.10(m，2H)，7.30-7.50(m，11H)，8.10(d，1H)，8.41(s，1H)ppm.
制备7[2，2-二苯基-1，3-苯并二氧戊环-5-基]乙酸
搅拌下将3，4-二羟基苯乙酸(5.0g)和二氯二苯基甲烷(7.05g)的混合物在150℃加热20分钟。将氮气流通过反应混合物以赶出形成的HCl气体。冷却混合物，剩余物分配于乙醚和2N氢氧化钠水溶液中。分出碱层，酸化(浓盐酸)，过滤收集产生的固体给出标题化合物(5.00g)，m/z＝333(m 1) 。
实测C，75.54;H，5.04;N，0.0;C21H16O4计算值C，75.83;H，4.85;N，0.0%.
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝3.42(s，2H)，6.70(d，1H)，6.85-6.90(m，3H)，7.40-7.55(m，10H)ppm.
制备84-[3-(3，4-二羟基苯乙酰基)吲哚-1-基]丁酸乙酯以与制备5相似的方法，用实施例51的化合物作原料制备标题化合物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝1.15(t，3H)，2.10(m，2H)，2.30(t，2H)，3.90(s，2H)，4.00(q，2H)，4.25(t，2H)，6.55-6.60(m，2H)，6.70(s，1H)，7.10-7.30(m，2H)，7.60(d，1H)，8.15(d，1H)，8.50(s，1H)ppm.
制备94-异丁基苯乙酮二甲基缩酮
4-异丁基苯乙酮(2.9ml)，原甲酸三甲酯(5.3ml)，甲醇(30ml)和对甲苯磺酸(PTSA)(50mg)的混合物缓慢加热，通过一短的维氏分馏柱蒸出甲酸甲酯。将冷却的反应混合物碱化(用几滴30%W/W甲醇钠的甲醇溶液)，再将反应物分配于水(100ml)和乙醚(100ml)中。分出醚层，用饱和食盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发给出无色油状物(3.60g)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.90(d，6H)，1.55(s，3H)，1.85(m，1H)，2.45(d，2H)，3.20(s，6H)，7.10(d，2H)，7.38(d，2H)ppm.
制备103-[(2，2-二苯基-1，3-苯并二氧戊环-5-基)羰基]-2-甲基吲哚用与制备4相似的过程制备标题化合物，只是用2-甲基吲哚代替吲哚作原料。
m/z＝432(m 1) 1H-NMR(CDCl3)δ＝2.58(s，3H)，6.87(d，1H)，7.04(t，1H)，7.15(t，1H)，7.30-7.48(m，10H)，7.55-7.64(m，4H)，8.43(s，br，1H)ppm.
制备114-[3-(3，4-二羟基苯甲酰基)-2-甲基吲哚-1-基]丁酸乙酯以与制备5相似的过程，用实施例52的化合物作原料制备标题化合物。
m/z＝382(m 1) 1H-NMR(d6-DMSO)δ＝1.15(t，3H)，1.90(m，2H)，2.38(s，3H)，2.45(m，2H)，4.00(q，2H)，4.20(m，2H)，6.77(d，1H)，6.90-7.15(m，4H)，7.25-7.38(m，1H)，7.50(d，1H)，9.40(s，br，2H)ppm.
药理活性根据上述说明书第28至29页描述的过程，用雄性大鼠腹前列腺组织试验选出的式(Ⅰ)化合物在体外对类固醇5α-还原酶的抑制活性。结果列于表1中。
表1
毒性研究将实施例4的化合物对老鼠口服给药，剂量高达1000mg/Kg，而该动物在整个研究期间显示正常的外观和行为。
权利要求
1.下式化合物
或其药用上可接受的盐，其中X为O、NH、N(C1-C4烷基)、直接键连、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基，所述亚烷基、亚烯基和亚炔基任意地被C1-C4烷基或芳基取代；Y为亚甲基、任意被O插入的C2-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，所有的都可任意地被C1-C6烷基取代，或为下式的基团
其中m和n各自独立地选自0和1至5的整数，条件是m和n的和不大于5，而P为2至6的整数；R为H、OH、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、卤素、-CF3、-CO2(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)和-CON(C1-C4烷基)2；R5为-COOH、-COOR7、-CONR8R9或四唑-5-基；R6为
R7为生物不稳定的酯形成基；R8和R9各自独立地选自H和C1-C4烷基；R10、R11和R12各自独立地选自H、C1-C4烷基，C1-C4烷氧基、-OH、卤素和卤代(C1-C4烷基)；R13和R14各自独立地选自H、C1-C10烷基，C1-C10烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、-CO2(C1-C4烷基)、-CONR8R9、-CN、卤代(C1-C6烷基)、芳基和杂芳基，所述烷基和烷氧基任意地被C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、-OH、-CO2(C1-C4烷基)、-CONR8R9、-CN、芳基、芳氧基或杂芳基取代，所述烯基和炔基任意地被芳基取代；或R13和R14与它们所连接的碳原子一起代表任意苯并稠合的螺(C3-C8)环烷烃，所述螺环烷基和苯并稠合部分任意地被C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，-OH，-CO2(C1-C4烷基)，-CONR8R9，-CN，卤代(C1-C5烷基)，芳基或杂芳基取代；或R13和R14与它们所连接的碳原子一起代表螺吡咯烷或螺哌啶，两者都可任意地被C1-C5烷基、C2-C5烷酰基(C1-C4烷基)-或芳基羰基N-取代；在X、R13和R14定义中所用的“芳基”意指被下列基团任意取代的苯基C1-C5烷基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、OH、卤素、卤代(C1-C6烷基)、硝基、氨基、C2-C6烷酰胺基、C2-C6烷酰基、-CO2(C1-C4烷基)、苯基、苯基(C1-C4)烷氧基或-(CH2)qCONR8R9其中q为0或1至4的整数，用于R13和R14定义中的“杂芳基”意指含有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的五或六员杂芳基，并任意地被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-OH或卤代(C1-C4烷基)取代。
2.如权利要求1的化合物，其中X为直接键连或C1-C4亚烷基，Y为C1-C6亚烷基，R为H或C1-C4烷基，R1、R2R3和R4分别为H，R5为-COOH或-COO(C1-C6烷基)，R6为
R10、R11和R12如权利要求1定义，而R13和R14各自独立地选自H，任意地被C1-C6烷氧基取代的C1-C10烷基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，任意地被C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，卤代(C1-C5烷基)或苯基(C1-C4)烷氧基取代的苯基，噻吩基和呋喃基，或R13和R14与它们所连的碳原子一起代表任意苯并稠合的螺(C5-C7)环烷烃，任意地被-CN或苯基取代。
3.如权利要求2的化合物，其中X为直接键连或亚甲基，Y为亚乙基，亚丙基或亚丁基，R为H或甲基，R5为-COOH或-CO2C2H5，R10、R11和R12分别为H及R13和R14各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、3-甲氧基丙-1-基、1-丙炔基、环己基、苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-(正丙基)苯基、4-(2-甲基丙基)苯基、3，4-二甲基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-苄氧基苯基、2-噻吩基和2-呋喃基，或R13和R14与它们所连的碳原子一起代表螺环己烷，螺环庚烷，或下式的基团其中＊表示与1，3-苯并二氧戊环共用的螺碳原子。
4.如权利要求3的化合物，其中X为直接键链，Y为亚丙基，R为H，R5为-COOH或-CO2C2H5，R13为甲基而R14为4-(2-甲基丙基)苯基。
5.如前任一权利要求的化合物，其中R5为-COOH。
6.如权利要求1的化合物，它们是(-)-4-[3-([2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基-1，3-苯并二氧戊环-5-基]羰基)吲哚-1-基]丁酸或(-)-4-(3-[2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基)-1，3-苯并二氧戊环-5-基]羰基)吲哚-1-基]丁酸乙酯或其药用上可接受的盐。
7.如前任一权利要求的化合物，其中药用上可接受的盐为钠、钾、N-苄基-N-(2-苯基乙基)胺或1-金刚烷基胺盐。
8.一种药物组合物，含有如前面任一权利要求的式(Ⅰ)化合物或其药用上可接受的盐，与药用上可接受的稀释剂或载体一起。
9.如权利要求1至7和8任一项分别要求的式(Ⅰ)化合物或其药用上可接受的盐或组合物用作医药。
10.如权利要求1至7和8的任一个所分别要求的式(Ⅰ)化合物或其药用上可接受的盐或组合物用于生产抑制类固醇5α-还原酶的医药。
11.如权利要求1至7和8的任一项所分别要求的式(Ⅰ)化合物，或其药用上可接受的盐或组合物用于生产治疗或预防普通粉刺，脱发，皮脂溢，女性多毛，良性前列腺肥大或男性脱发的医药。
12.如权利要求1至7和8和任一项分别要求的式(Ⅰ)化合物，或其药用上可接受的盐或组合物用于生产治疗或预防人体前列腺癌的医药。
13.一种治疗人体以抑制类固醇5α-还原酶的方法，包括用有效量如权利要求1至7和8的任一项所分别要求的式(Ⅰ)化合物或其药用上可接受的盐或组合物治疗所述人体。
14.一种治疗人体以治愈或预防普通粉刺，脱发，皮脂溢，女性多毛，良性前列腺肥大，女性多毛或人体前列腺癌的方法，包括用如权利要求1至7和8的任一项所分别要求的式(Ⅰ)化合物或其药用可接受的盐或组合物治疗所述人体。
15.下式化合物
而X、Y、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R10、R11和R12如权利要求1中对式(Ⅰ)化合物定义，条件是，对式(Ⅷ)化合物或其碱盐，当X为直接键连，R为H、C1-C4烷基或氯，而R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、C1-C4烷基、OH、C1-C4烷氧基和卤素时，R6不为1，3-苯并二氧戊环-4，或5-基。
16.如权利要求15的式(Ⅷ)化合物为3-([2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基)-1，3-苯并二氧戊环-5-基]羰基)吲哚或(-)-3-([2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基)-1，3-苯并二氧戊环-5-基]羰基)吲哚，或其碱盐。
17.2-甲基-2-[4-(2-甲基丙基)苯基]-1，3-苯并二氧戊环-5-羧酸，或(-)-2-甲基-2-[4-(2-甲基丙基)苯基]-1，3-苯并二氧戊环-5-羧酸或其(-)-α-甲基苄胺盐。
18.制备下式化合物的方法
或其药用上可接受的盐，其中X为O、NH、N(C1-C4烷基)、直接键连、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基，所述亚烷基、亚烯基和亚炔基任意地被C1-C4烷基或芳基取代;Y为亚甲基、任意被O插入的C2-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，所有的都可任意地被C1-C6烷基取代，或为下式的基团
其中m和n各自独立地选自0和1至5的整数，条件是m和n的和不大于5，而P为2至6的整数;R为H、OH、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、卤素、-CF3、-CO2(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)和-CON(C1-C4烷基)2;R5为-COOH、-COOR7、-CONR8R9或四唑-5-基;R6为
R7为生物不稳定的形成酯基R8和R9各自独立地选自H和C1-C4烷基;R10、R11和R12各自独立地选自H、C1-C4烷基，C1-C4烷氧基、-OH、卤素和卤代(C1-C4烷基);R13和R14各自独立地选自H、C1-C10烷基，C1-C10烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、-CO2(C1-C4烷基)、-CONR8R9、-CN、卤代(C1-C6烷基)、芳基和杂芳基，所述烷基和烷氧基任意地被C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、-OH、-CO2(C1-C4烷基)、-CONR8R9、-CN、芳基、芳氧基或杂芳基取代，而所述烯基和炔基任意地被芳基取代;或R13和R14与它们所连接的碳原子一起代表任意苯并稠合的螺(C3-C8)环烷烃，所述螺环烷烃基和苯并稠合部分任意地被C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，-OH，-CO2(C1-C4烷基)，-CONR8R9，-CN，卤代(C1-C6烷基)，芳基或杂芳基取代;或R13和R14与它们所连接的碳原子一起代表螺吡咯烷或螺哌啶，两者都可任意地被C1-C6烷基、C2-C6烷酰基、C2-C6烷酰基(C1-C4烷基)或芳基羰基N-取代;用于X、R13和R14定义中的“芳基”意指被如下基团任意取代的苯基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、OH、卤素、卤代(C1-C6烷基)、硝基、氨基、C2-C6烷酰胺基、C2-C6烷酰基、-CO2(C1-C4烷基)、苯基、苯基(C1-C4)烷氧基或-(CH2)qCONR8R9其中q为0或1至4的整数;而用于R13和R14定义中的“杂芳基”意指含有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的五或六员杂芳基，并任意地被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-OH或卤代(C1-C4烷基)取代。该方法包括(a)对于其中R5为-COOH而X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物的制备，裂解下式的酯
其中R15为一成酯基，它可被裂解而产生其中R5为-COOH，而X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物;(b)制备其中R5为-COOH而X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物时，将其中R5为-CONR8R9而X、Y、R、R1至R4、R6、R8和R9如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物酸性或碱性水解;(c)制备其中R5为-COOH而X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物时，酸性或碱性水解下式化合物
其中X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义，而R16为H或C1-C4烷基;(d)制备其中R5为-COOH，而X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物时，酸性或碱性水解下式化合物
其中X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义，(e)制备其中X、T、R及R1至R6如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物时，将下式化合物的碱性盐
其中X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义，用式Z3-Y-COOR7、Z3-Y-CONR8R9的化合物或式Z3-Y-COOH化合物的碱盐烷基化，其中Y、R7、R8和R9如前对式(Ⅰ)化合物定义，而Z3为一离去基;(f)制备其中R5为-COOH，而X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物时，氧化下式化合物
其中X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义，(g)制备其中R5为-COOH，X为直接键连，而Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物时，氧化下式化合物
或其碱盐，其中R24为H或OH，而Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义;(h)制备其中X、Y、R、R1至R6如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物时，使下式化合物
或当R5为-COOH时，其碱盐，其中R25为
而X、Y、R、R1至R5、R10、R11及R12如前对式(Ⅰ)化合物定义，与下列化合物反应(ⅰ)下式化合物其中R13和R14为前对式(Ⅰ)化合物定义，在酸性催化剂存在下，(ⅱ)下式化合物其中R13和R14如前对式(Ⅰ)化合物定义，(ⅲ)下式化合物其中R13和R14如前对式(Ⅰ)化合物定义，在酸性催化剂存在下，或(ⅳ)制备其中R6里而R13和R14都不为氢，且R13和R14的至少一个，或当R13和R14与它们所连的碳原子一起代表螺基时，该螺基，在相对于与1，3-苯并二氧戊环相连的位置的α一位有一个氢原子的化合物时，下式化合物的烯醇醚衍生物其中R13和R14如本部分(ⅳ)定义所述方法(a)至(h)的任意一个都可任意适当地接着将以碱盐得到的产物酸化给出其中R5为-COOH的式(Ⅰ)化合物，和/或将式(Ⅰ)的产物转化为其药用上可接受的盐。
19.如权利要求18(a)的方法，其中裂解通过式(Ⅱ)化合物的酸性或碱性水解而进行。
20.如权利要求18(a)或19的方法，其中R15为甲基或乙基，而裂解用氢氧化钠或钾在含水条件下进行。
21.如权利要求18(e)的方法，其中式(Ⅷ)化合物的碱盐为钠或钾盐而Z3为卤素，甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。
22.如权利要求18(e)或21的方法，其中Z3为溴。
23.如权利要求18(h)(i)的方法，其中具有式R13R14C(OCH3)2的式(ⅩⅩⅣ)化合物被应用。
24.如权利要求18(h)(i)或23的方法，其中酸催化剂为对甲苯磺酸。
25.如权利要求18至24任一项的方法，其中X为直接键连或C1-C4亚烷基，Y为C1-C6亚烷基，R为H或C1-C4烷基，R1、R2、R3和R4分别为H，R5为-COOH或-COO(C1-C6烷基)，R6为
R10、R11和R12如权利要求18定义，而R13和R14各自独立地选自H，任意地被C1-C6烷氧基取代的C1-C10烷基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、任意地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代(C1-C6烷基)或苯基(C1-C4)烷氧基取代的苯基、噻吩基和呋喃基，或R13和R14与它们所连的碳原子一起代表任意并稠合的螺(C5-C7)环烷烃，任意地被-CN或苯基取代。
26.如权利要求25的方法，其中X为直接键连或亚甲基，Y为亚乙基，亚丙基或亚丁基，R为H或甲基，R5为-COOH或-CO2C2H5，R10、R11和R12分别为氢及R13和R14各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、3-甲氧基丙-1-基、1-丙炔基、环己基、苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-(正丙基)苯基、4-(2-甲基丙基)苯基、3，4-二甲基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-苄氧基苯基、2-噻吩基和2-呋喃基，或R13和R14与它们所连的碳原子一起代表螺环己烷、螺环庚烷、或下式的基团
其中＊代表与1，3-苯并二氧戊环共用的螺碳原子。
27.如权利要求26的方法，其中X为直接键连，Y为亚丙基，R为H，R5为-COOH或-CO2C2H5，R13为甲基而R14为4-(2-甲基丙基)苯基。
28.如权利要求18至27的任一项的方法，其中R5为-COOH。
29.如权利要求18至24任一项的方法，其中制备的是(-)型的式(Ⅰ)化合物，其中X为直接键连，Y为亚丙基，R、R1、R2、R3和R4分别为H，R5为-COOH而R6为
或其药用上可接受的盐。
30.如权利要求18至29中任一项的方法，其中药用上可接受的盐为钠、钾、N-苄基-N-(2-苯基乙基)胺或1-金刚烷基胺盐。
31.制备药物组合物的方法，包括将如权利要求18至30中任一项的方法所制备的式(Ⅰ)化合物或其药用上可接受的盐，与药用上可接受的稀释剂或载体混合。
全文摘要
本发明提供式(I)化合物，还有含这类化合物的药物组合物，这类化合物的用途，制备这类化合物的方法，以及用于制备这类化合物的中间体。
文档编号C07D405/06GK1079465SQ9310367
公开日1993年12月15日 申请日期1993年2月27日 优先权日1992年2月28日
发明者J·布立格, P·W·芬, C·W·格林格拉斯, G·N·莫 申请人:美国辉瑞有限公司
技术领域：
本发明涉及吲哚衍生物，它们具有类固醇5α-还原酶抑制活性。
更具体，本发明涉及吲哚类，其制备及其作为睾甾酮-5α-还原酶抑制剂的应用。
甾族激素的雄性激素类对雄性和雌性的身体特征负有不同的责任。在所有产生雄性激素的器官中，睾丸以最大量产生这些激素。这些激素在体内过量产生导致许多不良和身体变形和病态，如，普通粉刺、脱发，皮脂溢，女性多毛，良性前列腺肥大和男性型脱发。
由睾丸分泌的主要雄性激素是睾甾酮，且它是存在于雄性血浆中的主要雄性激素。在某些器官如前列腺和皮脂腺中雄性激素活性的主要介体是5α-还原的雄性激素。因而睾甾酮是5α-二氢睾甾酮的前激素，后者通过睾甾酮-5α-还原酶的作用在上述器官中局部形成。在许多病症中高量二氢睾甾酮的存在使得注意焦点放在睾甾酮5α-还原酶的抑制剂的合成上。
睾甾酮5α-还原酶抑制剂也可用于治疗人类前列腺癌。
本发明提供下式的化合物及其药理上可接受的盐，
其中X为O、NH、N(C1-C4烷基)、直接键连、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基，所述亚烷基、亚烯基和亚炔基任意地被C1-C4烷基或芳基取代;
Y为亚甲基、任意被O插入的C2-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，所有的都可任意地被C1-C6烷基取代，或为下式的基团
其中m和n各自独立地选自0和1至5的整数，条件是m和n的和不大于5，而P为2至6的整数;
R为H、OH、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、卤素、-CF3、-CO2(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)和-CON(C1-C4烷基)2;
R5为-COOH、-COOR7、-CONR8R9或四唑-5-基;
R6为
R7为生物不稳定的酯形成基;
R8和R9各自独立地选自H和C1-C4烷基;
R10、R11和R12各自独立地选自H、C1-C4烷基，C1-C4烷氧基、-OH、卤素和卤代(C1-C4烷基);
R13和R14各自独立地选自H、C1-C10烷基，C1-C10烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、-CO2(C1-C4烷基)、-CONR8R9、-CN、卤代(C1-C6烷基)、芳基和杂芳基，所述烷基和烷氧基任意地被C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、-OH、-CO2(C1-C4烷基)、-CONR8R9、-CN、芳基、芳氧基或杂芳基取代，所述烯基和炔基任意地被芳基取代;
或R13和R14与它们所连接的碳原子一起代表任意苯并稠合的螺(C3-C8)环烷烃，所述螺环烷基和苯并稠合部分任意地被C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，-OH，-CO2(C1-C4烷基)，-CONR8R9，-CN，卤代(C1-C6烷基)，芳基或杂芳基取代;
或R13和R14与它们所连接的碳原子一起代表螺吡咯烷或螺哌啶，两者都可任意地被C1-C6烷基、C2-C6烷酰基、C2-C6烷酰基(C1-C4烷基)-或芳基羰基N-取代;
X、R13和R14定义中所用的“芳基”意指被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、OH、卤素、卤代(C1-C6烷基)、硝基、氨基、C2-C6烷酰胺基、C2-C6酰基、-CO2(C1-C4烷基)、苯基、苯基(C1-C4)烷氧基或-(CH2)qCONR8R9其中q为0或1至4的整数，任意取代的苯基;
而用于R13和R14定义中的“杂芳基”意指含有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的五或六员杂芳基，它被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-OH或卤代(C1-C4烷基)任意取代。
含有三个或更多碳原子的烷基和烷氧基及含有四个或更多个碳原子的烯基，酰胺基和酰基可以是直链或支链。
术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。
术语“生物不稳定的酯形成基”是医药化学中公知的，意指形成在体内容易断裂而释放其中R5为-COOH的式(Ⅰ)相应酸的酯的基团。一些这类酯基是公知的，例如在青霉素领域或在血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂抗高血压剂的情况。
其中R5为-COOR7而其中R7为C1-C6烷基的式(Ⅰ)的酯本身是类固醇5α-还原酶抑制剂，但通常其中R7为生物不稳定的酯形成基的酯用作在口服给药之后在体内产生其中R5为-COOH的式(Ⅰ)化合物的前体药。这类酯也用作制备其中R5为-COOH的式(Ⅰ)化合物的中间体。
用于这一目的的任何特定酯形成基的合适性可由普通体外或体内酶水解研究来评价。
生物不稳定的酯形成基的例子有烷基、酰氧烷基(包括其烷基、环烷基或芳基取代衍生物)，芳基羰氧烷基(包括其芳基取代衍生物)，芳基、芳烷基、2，3-二氢化茚基和卤代烷基;其中酰基具有2至8个碳原子，烷基具有1至8个碳原子，而芳基意指苯基或萘基，两者都可任意地被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素取代。烷基、酰基和烷氧基在适当的地方可以是直链或支链的。
生物不稳定的酯形成基的特定例子有C1-C6烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基)，苄基，1-(2，2-二乙基丁酰氧基)乙基，2-乙基丙酰氧基甲基，1-(2-乙基丙酰氧基)乙基，1-(2，4-二甲基苯甲酰氧基)乙基，α-苯甲酰氧苄基，1-(苯甲酰氧基)乙基，2-甲基-1-丙酰氧基-1-丙基、2，4，6-三甲基苯甲酰氧基甲基，1-(2，4，6-三甲基苯甲酰氧基)乙基，新戊酰氧甲基、苯乙基、苯丙基、2，2，2-三氟乙基、1-或2-萘基、2，4-二甲基苯基、4-叔丁基苯基和5-(2，3-二氢化茚基)。
式(Ⅰ)化合物的药理上可接受的盐包括其合适的酸加成和碱盐。
合适的酸加成盐由酸形成，它形成无毒性盐。其例子有盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐，磷酸氢盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐，乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
合适的碱盐由碱形成，它形成无毒性盐，其例子有铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌、N-苄基-N-(2-苯乙基)胺，1-金刚烷胺和二乙醇胺盐。
优选的碱盐有钠、钾、N-苄基-N-(2-苯乙基)胺和1-金刚烷胺盐。
合适的药用盐的综述见Berge等，J.Phamn.Sci.，66，1-19(1977)。
在本发明优选的方面，“芳基”意指任意地被最多三个取代基取代的苯基，而优选地意指任意地被1或2个取代基取代的苯基。
在本发明进一步优选的方面，“杂芳基”意指吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，它们所有的都可任意地被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-OH或卤代(C1-C4烷基)取代。
在有关本发明的前述定义中优选地X为直接键连或C1-C4亚烷基。
更优选地X为直接键连或亚甲基。
最优选地X为直接键连。
优选地Y为C1-C6亚烷基。
更优选地Y为亚乙基、亚丙基或亚丁基。
最优选地Y为亚丙基。
优选地R为H或C1-C4烷基。
更优选地R为H或甲基。
最优选地R为H。
优选地R1、R2、R3和R4分别为氢。
优选地R5为-COOH或-COOR7其中R7如式(Ⅰ)化合物定义。
更优选地R5为-COOH或-COO(C1-C6烷基)。
还要优选地R5为-COOH或-COOC2H5。
最优选地R5为-COOH。
优选地R6为
其中R10至R14如前对式(Ⅰ)化合物的定义。
优选地R10、R11和R12分别为H。
优选地R13和R14各自独立地选自H，任意地被C1-C6烷氧基取代的C1-C10烷基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，芳基和杂芳基，或R13和R14与它们连接的碳原子一起代表任意苯并稠合的螺(C3-C8)环烷烃，任意地被-CN或芳基取代。
更优选地R13和R14各自独立地选自H，被C1-C6烷氧基任意取代的C1-C10烷基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，任意地被C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，卤代(C1-C6烷基)或苯基(C1-C4)烷氧基取代的苯基，噻吩基和呋喃基，或R13和R14与它们所连接的碳原子一起代表任意地苯并稠合的螺(C5-C7)环烷烃，任意地被-CN或苯基取代。
还更优选地R13和R14各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、3-甲氧基丙-1-基、1-丙炔基、环己基、苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-(正丙基)苯基、4-(2-甲基丙基)苯基、3，4-二甲基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-苄氧基苯基、2-噻吩基和2-呋喃基，或R13和R14与它们所连接的碳原子一起代表螺环己烷，螺环庚烷或下式的基团
其中＊代表与1，3-苯并二氧戊环共同的螺碳原子。
最优选地要么R13和R14皆为苯基，要么R13为甲基而R14为4-(2-甲基丙基)苯基。
式Ⅰ化合物可含一个或多个不对称碳原子和/或一个或多个非芳香性碳-碳双键，因而可能存在两个或多个立体异构形式。本发明既包括式(Ⅰ)化合物的单个立体异构体，也包括其混合物。非对映异构体或顺式和反式异构体的分离通过普通技术，例如将式(Ⅰ)化合物或其合适的盐或衍生物用立体异构体混合物进行分级结晶，层析或HPLC而实现。式(Ⅰ)化合物的单个对映体可从相应的光学纯的中间体制备，或通过拆分，如用合适的手性载体对外消旋体的HPLC或将由外消旋体与合适的光学活性酸或碱反应形成的非对映异构体盐分级结晶。
优选的式(Ⅰ)化合物为4-[3-([2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基)-1，3-苯并二氧戊环-5-基]羰基)吲哚-1-基]丁酸和4-[3-([2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基)-1，3-苯并二氧戊环-5-基]羰基)吲哚-1-基]丁酸乙酯及其药理上可接受的盐。
特别优选的式(Ⅰ)化合物为(-)-4-[3-([2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基)-1，3-苯并二氧戊环-5-基]羰基)吲哚-1-基]丁酸和(-)-4-[3-([2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基)-1，3-苯并二氧戊环-5-基]羰基)吲哚-1-基]丁酸乙酯和其药理上可接受的盐。
用于制备上述优选的式(Ⅰ)化合物的优选中间体为2-甲基-2-[4-(2-甲基丙基)苯基]-1，3-苯并二氧戊环-5-羧酸、(-)-2-甲基-2-[4-(2-甲基丙基)苯基]-1，3-苯并二氧戊环-5-羧酸和其(-)-α-甲基苄胺盐、3-([2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基)-1，3-苯并二氧戊环-5-基]羰基)吲哚和(-)-3-([2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基)-1，3-苯并二氧戊环-5-基]羰基)吲哚。
本发明提供的式(Ⅰ)化合物可用下述方法制备1)式(Ⅰ)其中R5为-COOH而X、Y、R、R1至R4和R6如前对式(Ⅰ)化合物定义的化合物可通过下式酯的裂解而制备
其中R15为合适的酯形成基而X、Y、R、R1至R4和R6如前对式(Ⅰ)化合物的定义。
许多合适的可被裂解产生相应羧酸的酯形成基对经过训练的人员是已知的，见例如，T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley-Interscience(1981)。
其中R15为一酯形成基，它可通过水解脱去，例如如前定义的生物不稳定的酯形成基如C1-C6烷基(即其中R5为-COOR7的式(Ⅰ)化合物)，水解可在酸性或碱性条件下进行，例如用合适的无机酸或合适的无机碱的水溶液。优选地水解在碱性条件下进行。
在典型的过程中，式(Ⅱ)的酯用合适碱，例如氢氧化钠或钾的水溶液，并在合适的有机共溶剂，例如四氢呋喃或C1-C4烷醇(例如甲醇或乙醇)或它们的混合物存在下处理。水解典型地在室温至回流温度下进行。产物以碱盐形式得到，它在处理过程中通过酸化转变成羧酸。
其中R15为可被还原脱去的酯形成基，例如苄基，还原可通过用例如pd/c作为催化剂催化氢化而进行。
2)其中R15为-COOH而X、Y、R、R1至R4和R6如前对式(Ⅰ)化合物的定义的式(Ⅰ)化合物可通过其中R5为-CONR8R9而X、Y、R、R1至R4、R6、R8和R9如前对式(Ⅰ)化合物的定义的式(Ⅰ)化合物的水解而制备。
水解可在酸性或碱性条件，例如用合适的无机酸如盐酸或硫酸，或合适的无机碱如氢氧化钠或钾的水溶液，在室温至回流温度下进行。当用碱性水解条件时，产物得到的是碱盐，它可通过在处理过程中的酸化转变成羧酸。
3)其中R5为-COOH而X、Y、R、R1至R和R6如前对式(Ⅰ)化合物的定义的式(Ⅰ)化合物可通过下式化合物的水解制备
其中X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物的定义而R16为H或C1-C4烷基。
水解可在酸性或碱性条件下，例如，用合适的酸如盐酸或乙酸，或合适的无机碱如氢氧化钠或钾的水溶液，在室温至回流温度下进行。当用碱性条件时产物得到的是碱盐，它可通过在处理过程中的酸化转变成羧酸。
4)其中R5为-COOH而X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物的定义的式(Ⅰ)化合物可通过下式化合物的水解制备
其中X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物的定义。
水解可在酸性或碱性条件例如用合适的酸如盐酸或硫酸，或合适的无机碱如氢氧化钠或钾的水溶液，在室温至回流温度下进行。当用碱性条件时，可任意地存在过氧化氢，产物也得到碱盐，它可通过在处理过程中的酸化而转变成羧酸。
5)其中R5为-COOH，而X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物的定义的式(Ⅰ)化合物可通过下式化合物的酸性水解制备
其中X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物的定义，而R17和R18一起代表亚乙基，所述亚乙酸任意地被苯基或C1-C4烷基(优选地甲基)取代。优选地R17和R18一起代表-CH2C(CH3)2-。
水解可用合适的酸如盐酸的水溶液在室温至回流温度下进行。
6)其中R5为-CONH2而X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物的定义的式(Ⅰ)化合物可通过其中X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物的定义的式(Ⅳ)化合物的部分水解而制备。水解可用浓硫酸在0℃至室温下进行。
7)其中R5为-COOR7而X、Y、R、R1至R4、R6和R7如前对式(Ⅰ)化合物的定义的式(Ⅰ)化合物可通过其中R5为-COOH而X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物的定义的式(Ⅰ)化合物与其中R7为本方法中如前定义的式R7OH的醇酯化而制备。
反应可在经典的酯化条件如用过量的醇和与酸催化剂如硫酸或对甲苯磺酸，在室温至回流温度下进行。反应过程中产生的水可通过共沸蒸馏或用脱水剂或分子筛除去。
酯化也可以通过酸与醇在脱水剂如二环己基碳二亚胺或偶氮二羧酸二乙酯/三苯膦(见O.Mitsunobu，Synthesis，1981，1)存在下反应而进行。
酯化也可通过先形成羧酸的活化酯或咪唑化衍生物，接着使活化酯或咪唑化物原地与式R7OH的醇反应而进行。活化酯可通过羧酸与1-羟基苯并三唑在合适的脱水剂如1-(3-N，N-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺存在下，在合适的溶剂，如二氯甲烷中，在室温下反应形成。咪唑化物可通过羧酸与1，1′-羰基二咪唑在合适的溶剂如二氯甲烷中，在室温下反应形成。
8)其中R5为-COOR7而X、Y、R、R1至R4，R6和R7如前对式(Ⅰ)化合物的定义的式(Ⅰ)化合物可通过下式化合物
其中X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物的定义，而Z1为离去基，如氯或溴，与其中R7为本方法中如前定义的式R7OH的醇反应而制备。
反应可在酸受体如吡啶存在下，并在适当溶剂如二氯甲烷中，在0℃至室温下进行。
9)其中R5为-COOR7而X、Y、R、R1至R4，R6和R7如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物可通过其中R5为-COOH而X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物的碱盐(即羧酸碱盐)与式R7Z2和化合物反应而制备，其中R7为如前对式(Ⅰ)化合物定义，而Z2为适当离去基，如卤素，优选地溴或碘，或对甲苯磺酰氧基。本方法中所用的式(Ⅰ)化合物优选的碱盐包括钠和钾盐。反应可在适当溶剂，如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在室温至回流温度下进行。
10)其中R5为-CONR8R9而X、Y、R、R1至R4，R6，R8和R9如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物可通过其中R5为-COOH和X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物与其中R8和R9为本方法如前定义的式R8R9NH的胺在脱水剂如二环己基碳二亚胺存在下反应而制备。这些可在适当有机溶剂如二氯甲烷中，在室温至回流温度进行。
反应也可通过先形成羧酸的活化酯或咪唑化衍生物，接着使活化酯或咪唑化物原地与式R8R9NH的胺反应而实现。形成活化酯或咪唑化物的合适方法在方法(7)中描述。
11)其中R10为-CONR8R9而X、Y、R、R1至R4，R6，R8和R9如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物可通过其中X、Y、R、R1至R4，R6和Z1如前对式(Ⅵ)化合物定义的式(Ⅵ)化合物与其中R8和R9为本方法如前定义的式R8R9NH的胺反应而制备。反应可在酸受体如吡啶存在下，并在适当溶剂如二氯甲烷中，在0℃至室温下进行。
12)其中R10为-CONR8R9而X、Y、R、R1至R4，R6，R8和R9如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物可通过其中R15为适当的酯形成基，例如如前定义的生物不稳定的酯形成基如C1-C6烷基(即其中R5为-COOR5的式(Ⅰ)化合物)，或对硝基苯基，而X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物与其中R8和R9如本方法前面而定义的式R8R9NH的胺反应而制备。反应可在适当溶剂，如C1-C4烷醇中，在室温至回流温度进行。反应通常用过量胺在封闭的反应器中进行。
13)其中R5为-COOH或-CONR8R9，X为直接键连、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基，所述亚烷基，亚烯基和亚炔基任意地被C1-C4烷基或芳基取代，而Y，R，R1至R4，R6，R8和R9如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物可通过下式化合物的酸性水解制备
其中X，Y，R，R1至R4及R6如本方法前面定义，R20和R21分别为C1-C4烷基或一起代表C2-C3亚烷基，所述亚烷基任意地被C1-C4烷基取代，而R19为-OH，-OR22其中R22为适当可通过水解脱去的酯形成基，例如C1-C5烷基之类如前定义的生物不稳定的酯形成基，或其中R8和R9为本方法前面定义的NR8R9。水解可用适当酸，例如盐酸或对甲苯磺酸，在水存在下进行。
式(Ⅶ)化合物可通过首先与适当的醇在酸性条件反应形成其中X、R、R1至R4及R6如本方法前面定义的式(Ⅷ)化合物的相应缩酮，例如见T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley-Interscience(1981)，接着用方法(14)所述用于式(Ⅷ)化合物烷基化的相似过程将缩酮N-烷基化制备。
14)所有其中X、Y、R及R1至R6如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物可通过下式化合物的碱盐(即N-去质子形式)的烷基化而制备
其中X、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义，所用烷基化剂为式Z3-Y-COOR7，Z3-Y-CONR8R9的化合物或式Z3-Y-COOH化合物的碱盐，其中Y，R7，R8和R9如前对式(Ⅰ)化合物定义，而Z3为离去基，例如卤素，优选氯;溴或碘、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。优选的式Z3-Y-COOH化合物的碱盐包括碱金属和碱土金属盐，例如钠和钾盐。优选的式(Ⅷ)化合物的碱盐包括碱金属盐，例如钠和钾盐。
反应可先将式(Ⅷ)化合物用适当的碱，例如氢化钠或碳酸钾去质子起始，接着按需要产生的阴离子与式Z3-Y-COOR7，Z3-Y-CONR8R9的化合物或式Z3-Y-COOH化合物的碱盐反应而进行。反应可在适当溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃或2-丁酮中，在0℃至回流温度进行。
反应也可在相转移条件进行，其中适当的碱为氢氧化钠或钾。
当需要其中R5为-COOH的式(Ⅰ)化合物时，以碱盐得到的产物可通过在处理过程中酸化而转变成羧酸。
15)其中X为直接键连，C1-C4亚烷基，C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基，所述亚烷基、亚烯基和亚炔基被C1-C4烷基或芳基任意取代，而Y、R和R1至R6如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物可通过将下式的吲哚
或，当R为OH时，其碱盐，或下式吲哚的碱盐
其中Y，R，R1至R4，R7，R8和R9如前对式(Ⅰ)化合物定义，与下式化合物
其中X和R6如本方法前面定义，而Z4为离去基团，例如卤素，优选地氯，当R不是OH时在Lewis酸存在下而当R为OH时在Lewis酸任意存在下酰化而制备。适当的Lewis酸包括氯化铝和二乙基氯化铝。
反应可在适当溶剂，例如甲苯中，在室温至回流温度进行。
优选的式(Ⅹ)吲哚的碱盐包括碱金属和碱土金属盐，例如钠和钾盐。
当需要其中R5为-COOH的式(Ⅰ)化合物时，以碱盐得到的产物可通过处理过程中的酸化而转变成羧酸。
当需要其中R为OH的式(Ⅰ)化合物时，式(Ⅸ)的吲哚或式(Ⅹ)吲哚的碱盐首先用一个当量的适当的碱，如氢氧化钙处理，形成烯醇盐，然后将其用式(Ⅺ)化合物任意地在Lewis酸存在下酰化。在处理过程中掺入酸化步骤得到其中R为OH的式(Ⅰ)化合物。
16)其中R5为-COOH，X为O，NH，N(C1-C4烷基)，直接键连或C1-C4亚烷基，所述亚烷基被C1-C4烷基或芳基任意取代，而Y，R，R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物可通过下式化合物的氧化裂解制备;其中Z5为-CH＝CH2或-C＝CH而X，Y，R，R1至R4及R6如本方法前面定义。
反应可通过臭氧化或用高锰酸钾水溶液处理而进行。
17)其中X为O，R5为-COOR7或-CONR8R9而Y，R，R1至R4，R6，R7，R8和R9如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)的式(Ⅰ)化合物可通过将下式化合物
其中Y，R，R1至R4，R7，R8和R9如本方法前面定义，用下式化合物酯化制备
其中R6如本方法前面定义。与方法(7)中所述的任何一个相似的酯化过程都可被作用。
18)其中X，Y，R及R1至R6如方法(17)中对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物可通过下式化合物
其中Y，R，R1至R4，R7，R8和R9如本方法前面定义，而Z6为离去基，例如氯或溴，与其中R6如本方法前面定义的式(ⅩⅣ)化合物反应而制备。
反应可在酸受体如吡啶存在下，在适当溶剂如二氯甲烷中，在0℃至室温进行。
19)其中X为NH或N(C1-C4烷基)，R5为-COOR7或-CONR8R9而Y，R，R1至R4，R6，R7，R8和R9如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物可通过其中Y，R，R1至R4，R7，R8和R9如本方法前面定义的式(ⅩⅢ)化合物与下式的胺
其中R6如本方法前面定义，反应而制备。
反应可在适当脱水剂，如二环己基碳二亚胺存在下，并在适当有机溶剂如二氯甲烷中，在室温至回流温度进行。
反应也可通过先形成羧酸的活化酯或咪唑衍生物，接着使活化酯或咪唑化物原地与胺反应而进行。形成活化酯或咪唑化物的适当过程在方法(7)中描述。
20)其中X，Y，R和R1至R6如方法(19)中对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物可通过其中Y，R，R1至R4，R7，R8和R9如本方法前面定义，而Z6如前面对式(ⅩⅤ)化合物定义的式(ⅩⅤ)化合物，与其中R6如本方法前面定义的式(ⅩⅥ)胺反应而制备。反应可在酸受体如吡啶存在下，并在适当溶剂如二氯甲烷中，在0℃至室温进行。
21)其中X为NH或N(C1-C4烷基)，R5为-COOH或-CONR8R9而Y，R，R1至R4，R6，R8和R9如对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物可通过下式化合物
或其碱盐，其中Y，R，R1至R4，R8和R9如本方法前面定义而R23为适当的酯形成基，例如C1-C4烷基或P-硝基苯基，与其中R6如本方法前面定义的式(ⅩⅥ)的胺反应而制备。
反应可在适当溶剂如C1-C4烷醇中，在室温至回流温度进行。
22)其中R5为-COOH而X，Y，R，R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物可通过下式化合物的氧化而制备
其中X，Y，R，R1至R4及R6如本方法前面定义。用于此目的的适当氧化剂为吡啶中的三氧化铬。
23)其中R5为-COOH，X为直接键连，而Y，R，R1至R4及R6如前面对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物可通过下式化合物或其碱盐的氧化而制备
其中R24为H或OH，而Y，R，R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义。用于此目的的适当氧化剂为三氧化铬-吡啶配合物。
氧化也可用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)作氧化剂在其中R24为H的式(ⅩⅩ)化合物上进行。
氧化也可用二氧化锰作氧化剂或在Swern氧化反应条件下在其中R24为OH的式(ⅩⅩ)化合物上进行。
其中R24为H的式(ⅩⅨ)或(ⅩⅩ)的原料可通过相应的卤化1H-吲哚-3-镁衍生物与下式化合物反应
其中R6如本方法前面定义，而Z7为卤素，优选地氯或溴，接着用与方法(14)中所述相似的过程吲哚N-烷基化制备。
其中R24为OH的式(ⅩⅨ)或(ⅩⅩ)的原料可通过相应的卤化1H-吲哚-3-镁衍生物与下式化合物反应
其中R6如本方法前面定义，接着用与方法(14)所述相似的过程将吲哚N-烷基化而制备。
24)其中X为被C1-C4烷基或芳基任意取代的C2-C4亚烷基，而Y，R，R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物可通过将其中X为C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基，所述亚烯基和亚炔基任意地被C1-C4烷基或芳基取代，而Y，R，R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物还原而制备。
还原可用氢在合适的催化剂，如pd/c的存在下，并在适当的溶剂，如乙醇或乙酸乙酯中，在室温至回流温度，并在1至5大气压的压力下进行。
25)其中X，Y，R和R1至R6如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物可由下式化合物
其中X，Y，R和R1至R5如本方法前面定义，而R25为
其中R10、R11和R12如前对式(Ⅰ)化合物定义，与下列化合物反应而制备a)下式的化合物
其中R13和R14如式(Ⅰ)化合物中定义。典型的过程是缩酮或缩醛(ⅩⅩⅣ)和式(ⅩⅩⅢ)的化合物一起在适当有机溶剂，如甲苯中，在催化量的合适的酸，如对甲苯磺酸存在下回流加热。优选地是用二甲基缩酮或缩醛，且反应在Dean-Stark装置中进行;
b)下式的化合物
其中R13和R14如前对式(Ⅰ)化合物定义。典型的过程是式(ⅩⅩⅢ)和(ⅩⅩⅤ)的化合物一起在无溶剂时在约150℃加热产生产物;
c)下式的化合物
其中R13和R14如前对式(Ⅰ)化合物定义。在(ⅩⅩⅥ)中优选的C1-C4烷基为甲基。典型的过程是式(ⅩⅩⅢ)和(ⅩⅩⅥ)化合物一起在适当有机溶剂例如甲苯中，加热，用汞(Ⅱ)催化，例如用氯化汞(Ⅱ);
d)下式化合物
其中R13和R14如式(Ⅰ)化合物定义。典型的过程是式(ⅩⅩⅢ)和(ⅩⅩⅦ)的化合物一起在适当有机溶剂，如甲苯中，在适当的酸催化剂，如盐酸或硫酸存在下加热，而优选地在Dean-Stark装置中;
e)下式化合物
其中R13和R14如式(Ⅰ)化合物中定义。反应典型地在适当的非质子传递有机溶剂，如二氯甲烷中，在室温并在次氯酸叔丁酯存在下进行。式(ⅩⅩⅧ)化合物可由相应的腙衍生物通过氧化而制备;或f)对于其中R6中R13和R14都不为氢的式(Ⅰ)化合物，R13和R14的至少一个，或当R13和R14与它们所连的碳原子一起代表一螺基时，该螺基，在相对于连接于1，3-苯并二氧戊环的位置的α-位有一氢原子，下式化合物的烯醇醚衍生物
其中R13和R14如本过程(f)定义。反应典型地在适当有机溶剂，如甲苯中，在酸催化剂，如对甲苯磺酸，盐酸或硫酸存在下，在室温至溶剂的回流温度下进行。在本过程(f)中所用的适当的烯醇醚衍生物可由式(ⅩⅩⅦA)化合物通过与适当的原甲酸三(C1-C4烷基)酯，如原甲酸三甲酯，在酸性催化剂，如对甲苯磺酸存在下反应而衍生出来。
为了制备其中R5为-COOH的式(Ⅰ)化合物，方法(25)(a)至(f)的任何一个都可用其中R5为-COOH的式(ⅩⅩⅢ)化合物的合适碱如钠盐，即羧酸盐，进行，接着在处理过程中酸化的步骤。
式((ⅩⅩⅢ)的原料可通过其中R13和R14皆为苯基而其它R6和X，Y，R及R1至R5如式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物的酸性水解而制备。典型的过程是水解用乙酸水溶液进行，且反应在回流下加热。
所有上述反应和前面方法中所用新原料的制备是普通的，而用于其实施或制备的适当试剂和反应条件及分离所需产物的方法参考已有文献和此处的实施例和制备对本专业人员是已知的。
式(Ⅰ)化合物的药理上可接受的盐可通过式(Ⅰ)化合物的溶液和所需酸或碱混合在一起而很容易地制备。该盐将从溶液中沉淀并通过过滤收集或将溶剂蒸发而回收。
式(Ⅰ)化合物为类固醇5α-还原酶抑制剂，因而可用于治疗或预防如普通粉刺，脱发，皮脂溢，女性多毛，良性前列腺肥大和男性脱发之类的疾病或病症。
某些式(Ⅰ)化合物也可用于治疗人类前列腺癌。
式(Ⅰ)化合物可如下用大鼠或人的前列腺组织对其类固醇5α-还原酶抑制活性进行体外试验(ⅰ)式(Ⅰ)化合物可用雄性大鼠腹前列腺组织试验其抑制大鼠类固醇5α-还原酶的效力。在测定对大鼠前列腺5α-还原酶的抑制效力时使用如下过程将大鼠前列腺绞成小片。将组织在缓冲液A(20mM磷酸钠，pH6.5，含0.32M蔗糖和1mM二硫苏糖醇的缓冲液)中用Brinkman Polytron(Kinematica，Luzern，GmBH)搅匀，然后用马达驱动的(1000rpm)Potter Elvehjem(特氟隆-玻璃)匀化器匀化。在105000G离心60分钟得到前列腺颗粒。将小丸在4体积的缓冲液A中洗涤并在105000G再离心。产生的小丸用上述马达驱动的Potter Elvehjem搅匀器分散于缓冲液A中(1ml/每克原用的前列腺组织)。颗粒的悬浮体以1ml样品在-70℃存放。
下述溶于缓冲液B(40mM磷酸钠缓冲液，pH6.5)的组分被加入试管中500μl[3H]-睾甾酮(1μCi，1nmmol;Du Pont，NEN Research Products，Stevenage，U.K.)，100μ10.5mM NADPH，溶于5μl二甲亚砜中的式(Ⅰ)化合物，及缓冲液B给出最终反应体积1ml。将混合物温热至37℃并通过加入等分前列腺颗粒悬浮体启动反应。反应混合物在37℃培养30分钟，然后通过加入含有20μg睾甾酮和20μg5α-二氢睾甾酮的乙酸乙酯作载体强力混合而淬灭。在2000G离心10分钟分离水层和有机层。将有机层转移到第二支试管中并在氮气中蒸发至干。残渣溶于50-80μl绝对乙醇，并在硅胶60F254TLC板(E.Merck，Darmstadt，Germany)上点样，用氯仿∶丙酮(185∶15)展开。
在底物(睾甾酮)和产物(5α-二氢睾甾酮)谱带上的放射化学含量用RITA放射TLC分析仪(Raytest Instruments Ltd.，Sheffield，U.K.)测定。计算出放射性标记的转化成5α-二氢睾甾酮的回收百分数并用于确定酶活性。所有培养的进行使得不超过15%的底物(睾甾酮)转化为产物。
实验所得一个范围内的抑制剂浓度的数据在计算机上符合S型剂量-应答曲线，而给出50%5α-还原酶活性抑制的化合物浓度(IC50′S)用SIGFIT程序(De Lean，A.，Munson，P.J.和Rodbard，D.，American Journal of Physiology，235，E97(1978))计算。
(ⅱ)式(Ⅰ)化合物可用增生的人体前列腺组织试验其抑制人体类固醇5α-还原酶的效力。在测定对人体前列腺5α-还原酶的抑制效力时，用下述过程冷冻的人体前列腺组织在液态中用钢臼和杵研细。粉末组织在4体织缓冲液A(20mM磷酸钠，pH6.5，含0.32M蔗糖，1mM二硫苏糖醇和50μMNADPH)中用Ultra-Turrax(Janke and Kunkel GmBH & Co.，Staufen i.BR.，Germany)匀化。均匀体在500G离心5分钟，除去组织大颗粒，再将上层液在100000G离心1小时。产生的小丸用Ultra-Turrax搅匀器分散于缓冲液A中(每克原用前列腺组织1ml)。然后将此粒状制备物滤过2层干酪包布，滤液以1ml样品在-70℃保存。
下列溶于缓冲液B(20mM柠檬酸磷酸缓冲液，pH5.2)的组分被加入试管中500μl[3H]-睾甾酮(1μCi，1nmol;Du Pont，NEN Research Products，Stevenage，U.K.)，100μl NADPH再生体系(5mM NADPH，50mM葡糖6-磷酸酯，5单位/ml葡糖6-磷酸酯脱氢酶)，溶于5μl二甲亚砜的式(Ⅰ)化合物，缓冲液B给出最终反应体积1ml。混合物温热至37℃，通过加入等量的前列腺颗粒悬浮体开始反应。反应混合物在37℃培育30分钟，然后加入含有20μg睾甾酮和20μg5α-二氢睾甾酮的乙酸乙酯作载体强力混合而淬灭。在2000G离心10分钟分离水层和有机层。将有机层转移到第二个试管中并在氮气中蒸发至干。将残渣溶于50-80μl绝对乙醇、在硅胶60F254TLC板(E.Merck，Darmstadt，Germany)上点并用氯仿∶丙酮(185∶15)展开。
在底物(睾甾酮)和产物(5α-二氢睾甾酮)谱带的放射化学含量用RITA放射TLC分析反(Raytest Instruments Ltd.，Sheffield，U.K.)测定。放射标记的转化为5α-二氢睾甾酮的回收百分数被计算出来并用于确定酸活性。所有培育进行的结果是不超过15%的底物(睾甾酮)转化为产物。
实验得到的一个范围的抑制浓度数据在计算机上符合S型剂量-应答曲线，并用SIGFIT程序(De Lean，A.，Munson，P.J.和Rodbard，D.，American Journal of Physiology，235，E97(1978))计算给出5α-还原酶活性50%抑制的化合物浓度(IC50′S)。
式(Ⅰ)化合物可用细胞系DU145和HPC36M试验其抑制人体前列腺癌中类固醇5α-还原酶活性的效力。测定对5α-还原酶抑制效力是用下述过程人体前列腺癌细胞系在含5%血清的Dulbecco′s改进的Eagles介质(DMEM)中生长。通过离心从介质中回收细胞，在无血清的DMEM中洗涤并以5-10×106细胞/ml悬浮于无血清介质中。
将下述组分加入试管中10μl溶于乙醇(Du Pont，NEN Research Products，Stevenage，U.K.)的[3H]-睾甾酮(1μlCi，20pmol)和5μl式(Ⅰ)化合物的乙醇溶液。在氮气中蒸发乙醇，将睾甾酮和化合物再溶于0.25ml含0.25μmolNADPH的无血清介质中。将混合物温热至37℃、通过加入0.25ml细胞悬浮液(1.2-2.5×106细胞)启动反应。反应混合物在37℃培养2小时，然后加入1.5ml含有20μg睾甾酮和20μg5α-二氢睾甾酮的乙酸乙酯作载体强力混合而淬灭。在2000G离心10分钟分离有机层和水层。含有睾甾酮及其代谢物的有机层被转移到第2支试管中并在氮气中蒸发至干。残渣溶于50-80μl绝对乙醇，在硅胶60F254TLC板(E.Merck，Darmstadt，Germany)上点样并用二氯甲烷∶丙酮(185∶15)展开。
在底物(睾甾酮)和产物(5α-二氢睾甾酮)谱带上的放射化学含量用RITA放射TLC分析仪(Raytest Instruments Ltd.，Sheffield，U.K.)测定。放射标记的转化为5α-二氢睾甾酮的回收百分数被计算出来并被用于确定酶活性。所有培养进行的结果是不超过15%的底物(睾甾酮)转化为产物。
实验所得一个范围的抑制浓度数据在计算机上符合S型剂量-应答曲线，并用SIGFIT程序(De Lean，A.，Munson，P.J.和Rodbard D.，American Journal of Physiology，235，E97(1978))计算给出50%5α-还原酶活性抑制的化合物浓度(IC50)。
给人用时，式(Ⅰ)化合物可单独给药，但通常将与药物载体混合给药，载体根据给药途径和标准药理实践而选定。例如它们可以如下形式口服给药，含有淀粉或乳糖之类赋形剂的片剂，或单独或与赋形剂混合的胶囊或小卵，或是含有调味剂或调色剂的酏剂，溶液或悬浮剂。它们可不经肠胃注射，例如，静脉内，肌肉内或皮下注射。对非肠胃给药，它们最好是无菌水溶液的形式，可含有其它物质，例如，足够的盐或葡萄糖使得溶液与血液等渗压。
用于病人口服及非肠胃给药时，式(Ⅰ)化合物的日剂量水平将为0.01至20mg/Kg(以一次或分开的剂量)，优选地0.1至10mg/Kg，只是用于治疗人体前列腺癌时使用高达20mg/Kg的剂量。因而化合物的片剂或胶囊将含5mg至0.5g活性化合物用于一次单份或两份或多份给药。无论怎样，医生都将确定实际的剂量，该剂量将是对单个病人最合适的，并随特定病人的年龄，体重及反应而变化。上述剂量是一般情况的举例;当然，也带有个别情况其中更高或更低的剂量范围是有利的，而这些都在本发明的范围内。
另外，式(Ⅰ)化合物可以栓剂或阴道环的形式给药，或它们以洗液、溶液、乳剂、软膏或尘粉剂局部应用。例如，它们可掺入由聚乙二醇或液体石蜡水乳液组成的乳剂中;或它们可以1至10%之间的浓度掺入由白蜡或白软石蜡基质与如果需要的话如稳定剂和防腐剂一起组成的软膏中。
式(Ⅰ)化合物α-拮抗药(如哌唑嗪或doxazosin)，抗雄激素(如氟硝丁酰胺)或芳香酶抑制剂(如atamestane)一起给药，尤其用于治疗或预防良性前列腺肥大。
因而本发明进一步提供ⅰ)包含式(Ⅰ)化合物，或其药理上可接受的盐，与药用可接受的稀释剂或载体一起的药物组合物;
ⅱ)式(Ⅰ)化合物，或其药用上可接受的盐或组合物用作药剂;
ⅲ)式(Ⅰ)化合物，或其药用上可接受的盐或组合物用于生产抑制类固醇5α-还原酶的药剂;
ⅳ)式(Ⅰ)化合物或其药用上可接受的盐或组合物用于生产治疗或预防普通粉剂、脱发、皮脂溢、女性多毛、良性前列腺肥大，男性脱发或人体前列腺癌的药剂;
ⅴ)治疗人体以抑制类固醇5α-还原酶的方法，包括用有效量的式(Ⅰ)化合物或用其药用上可接受的盐或组合物治疗所述人体;
ⅵ)治疗人体以治愈或预防普通粉剂、脱发、皮脂溢、女性多毛、良性前列腺肥大、男性脱发或人体前列腺癌的方法，包括用有效量的式(Ⅰ)化合物或用其药用上可接受的盐或组合物治疗所述人体;及ⅶ)式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅷ)的中间体或其碱盐，式(ⅩⅧ)、(ⅩⅨ)、(ⅩⅩ)中间体或其碱盐及式(ⅩⅩⅢ)中间体。
下述实施例举例说明式(Ⅰ)化合物的制备实施例14-[3-([2，2-二苯基-1，3-苯并二氧戊环-5-基]羰基]吲哚-1-基]丁酸
4-[3-([2，2-二苯基-1，3-苯并二氧戊环-5-基]羰基)吲哚-1-基]丁酸乙酯(2.6g)(见实施例48)于四氢呋喃(THF)(10ml)和甲醇(10ml)的悬浮液用2N氢氧化钠水溶液(10ml)处理并加热回流10分钟。将混合物冷却，小心地真空浓缩，在冰浴中冷却并用2N盐酸酸化。将酸相用乙醚(100ml)提取，将有机提取液干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩给出浅黄色泡沫状标题化合物(2.3g)。用乙酸乙酯重结晶给出细白束状针晶，m.p.214.5°-214.8℃。实测
C，76.41;H，5.06;N，3.01;
C32H25NO5计算值C，76.33;H，5.00;N，2.78%。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.20(m，2H)，2.40(t，2H)，4.20(t，2H)，6.95(d，1H)，7.25-7.40(m，11H)，7.55-7.62(m，5H)，8.40(m，1H)ppm。
实施例2至47下面通式的化合物
或其碱盐，通过用与实施例1所用的相似方法水解相应的乙基酯(见实施例49至93)而制备。
实施例484-[3-([2，2-二苯基-1，3-苯并二氧戊环-5-基]羰基)吲哚-1-基]丁酸乙酯
3-[(2，2-二苯基-1，3-苯并二氧戊环-5-基)羰基]吲哚(81.1g)(见制备4)于2-丁酮中的悬浮液用无水碳酸钾(134g)和4-溴丁酸乙酯(37.9g)处理。将混合物机械搅拌并加热回流16小时。混合物冷却后过滤，滤液蒸发得一金色浆状物。用己烷(3×500ml)研制接着用乙醚(500ml)研制给出标题化合物粉红色晶状固体(84.5g)，m.p.117-119℃。
实测C，77.00;H，5.43;N，2.66;
C34H29NO5计算值C，76.82;H，5.50;N，2.63%.
m/z＝532(m 1) 1H-NMR(d6-DMSO)δ＝1.05(t，3H)，2.00(m，2H)，2.25(t，2H)，3.90(q，2H)，4.25(t，2H)，7.15(d，1H)，7.25(m，2H)，7.40-7.60(m，13H)，8.00(s，1H)，8.20(m，1H)ppm.
实施例49至52如下通式的化合物
通过用实施例48中所用的相似方法将适当的1H-吲哚(见制备4、6和10)用适当的溴代烷酸乙酯烷基化而制备。
实施例534-[3-([2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基)-1，3-苯并二氧戊环-5-基]羰基)吲哚-1-基]丁酸乙酯
4-异丁基苯乙酮二甲基缩酮(3.89g)(见制备9)和4-[3-(3，4-二羟基苯甲酰基)吲哚-1-基]丁酸乙酯(3.3g)(见制备5)的混合物悬浮于甲苯(100ml)中并在Dean-Stark装置中加热回流1小时。除去在Dean-Stark阱中收集的前几毫升甲苯，冷却至60℃，向反应混合物中加入对甲苯磺酸(50mg)。混合物加热回流6小时，冷却并加入三乙胺(1ml)。将混合物分配于乙醚(150ml)和水(150ml)中，分出有机层并用2N氢氧化钠水溶液(100ml)，盐水(100ml)洗涤及干燥(MgSO4)。蒸发有机层给出浅棕色油状物，将其进行快速色谱(硅胶，洗脱剂＝3∶1己烷/乙酸乙酯)给出标题化合物浅黄色油状物(4.50g)。
实测C，75.70;H，6.69;N，2.71;C33H35NO5计算值C，75.40;H，6.71;N，2.66%.
m/z＝526(m 1) .
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.90(d，6H)，1.20(t，3H)，1.90(m，1H)，2.05(s，3H)，2.20(m，2H)，2.30(t，2H)，2.45(d，2H)，4.15(q，2H)，4.23(t，2H)，6.85(d，1H)，7.20(d，2H)，7.30-7.45(m，5H)，7.50(d，2H)，7.60(s，1H)，8.40(m，1H)ppm.
上述外消旋产物(514mg)通过-Chiralpak AD(商标)半制备性HPLC柱用85∶15己烷/乙醇在12ml/min流速下洗脱，拆分成组分对映体。产物用40mg产物于3ml洗脱剂(×10)和38mg产物于3ml洗脱剂(×3)的比例一批拆分。
将每批初始洗脱液合并并真空浓缩给出231mg单个对映体A分析性HPLC(Chiralpak AD，商标)，洗脱剂＝85∶15己烷/乙醇，流速为1ml/min，RT＝17.06min(93%)。25D-98.8°(C＝1.0，CH2Cl2).
实测C，75.50;H，6.97;N，2.87;C33H35NO5计算值C，75.40;H，6.71;N，2.66%.
m/z＝526(m 1) .
1H-NMR(CDCl3)与上述外消旋体相同。
将每批后面的洗脱液合并并真空浓缩给出233mg单个对映体B分析性HPLC(Chiralpak AD，商标)，洗脱剂＝85∶15己烷/乙醇，流动速率为1ml/min，RT＝22.69min(98%)。25D 101.6°(C＝1.0，CH2Cl2).
实测C，75.43;H，6.92;N，2.81;C33H35NO5计算值C，75.40;H，6.71;N，2.66%.
m/z＝526(m 1) .
1H-NMR(CDCl3)与前面外消旋体完全一致。
实施例54至92下面通式的化合物
通过用实施例53中所用的相似方法，使适当的儿茶酚衍生物(见制备5、8和11)与适当的二甲醇缩酮或二甲醇缩醛(用与制备9相似的方法从相应的醛或酮制备)反应而制备。
实施例93(-)4-[3-([2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基)-1，3-苯并二氧戊环-5-基]羰基)吲哚-1-基]丁酸乙酯
(a)(±)-2-甲基-2-[4-(2-甲基丙基)苯基]-1，3-苯并二氧戊环-5-羧酸3，4-二羟基苯甲酸乙酯(2.51g)于甲苯(20ml)中的浆状物在Dean-Stark装置中回流1小时。在10分钟加入制备9的缩酮(2.56g)并将溶液加热回流1小时。将混合物冷却过夜，然后加入对甲苯磺酸(0.065g)、反应瓶装上一个蒸馏头和冷凝管。将混合物加热至95℃而甲醛二甲基缩醛被蒸出来。加热5小时后，将混合物冷却并过滤。滤液用己烷(15ml)稀释并用10%碳酸氢钠水溶液(30ml)洗涤。有机层真空蒸发出一棕色油状物(3.45g)。
此物溶于含水的甲基化的酒精(15ml)中并加入2N氢氧化钠(7.6ml)水溶液。混合物加热回流3小时，冷却并用己烷(12.5ml)和2N盐酸水溶液(9ml)处理。分出有机相，用食盐水(4ml)洗涤并放置。滤出产生的晶状沉淀度干燥给出标题化合物(1.47g)，m.p.156-158℃。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.90(d，6H)，1.85(m，1H)，2.00(s，3H)，2.48(d，2H)，6.82(d，1H)，7.20(d，2H)，7.45-7.52(m，3H)，7.70(d，1H)ppm.
(b)(-)-2-甲基-2-[4-(2-甲基丙基)苯基]-1，3-苯并二氧戊环-5-羧酸，(-)-α-甲基苄胺盐将部分(a)的化合物(1g)于含水丙酮(2%水，6ml)中的溶液用L-(-)-α-甲基苄胺(0.39g)处理，产生的混合物搅拌过夜。滤出产生的沉淀，用丙酮洗涤、干燥给出标题化合物(0.29g)，m.p.155-8℃。
HPLC[环键I β-SN环糊精柱，用30∶70、0.05M乙酸三乙基铵水溶液(pH4)/乙腈洗脱，流动速率1ml/min.]RT＝6.98min.(99%).
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.87(d，6H)，1.47(d，3H)，1.85(m，1H)，2.00(s，3H)，2.48(d，2H)，4.18(q，1H)，6.60(d，1H)，7.00(s，br，3H)，7.10-7.32(m，9H)，7.50(d，2H)ppm.
(c)(-)-2-甲基-2-[4-(2-甲基丙基)苯基]-1，3-苯并二氧戊环-5-羧酸部分(b)的化合物(0.29g)与1N盐酸水溶液(2ml)搅拌过夜然后过滤。固体物质用1N盐酸水溶液(1ml)，水(1ml)洗涤并干燥给出标题化合物(0.21g)，[α]25D-149.4°(C＝1，甲醇)，m.p.120-2℃。
HPLC[环键I β-SN环糊精柱，用30∶70、0.05M乙酸三乙基铵水溶液(pH4)/乙腈洗脱，流速1ml/min.]RT＝6.9min(99%)。
1H-NMR(CDCl3)与部分(a)获得的产物一致。
(d)(-)-3-([2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基)-1，3-苯并二氧戊环-5-基]羰基)吲哚部分(c)的化合物(3.12g)溶于甲苯(15ml)并用吡啶(0.9g)处理。将此混合物缓慢加入二氯亚砜(1.2g)的甲苯(15ml)溶液中。搅拌1小时后将混合物过滤，蒸发滤液给出酰氯油状物，在下一步中直接使用。
将吲哚(2.5g)甲苯(15ml)溶液迅速加入碘化甲基镁(7.3ml 3M乙醚溶液)的甲苯(30ml)溶液中。将混合物冷却至-60℃，搅拌20分钟，然后如上制备的酰氯的甲苯(5ml)溶液处理3分钟。混合物在-35℃搅拌1小时，然后用饱和氯化铵水溶液(50ml)淬灭。混合物温热至室温并加入乙酸乙酯(100ml)。分出有机层并真空蒸发给出标题化合物白色固体(3.2g)，m.p.155-8℃，[α]25D-166.1°(C＝1甲醇)。HPLC[环键I β-SN环糊精柱，用75∶25甲醇/水洗脱，流速为
1.2ml/min.J RT＝19min.(98.2%).
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.85(d，6H)，1.85(m，1H)，2.00(s，3H)，2.50(d，2H)，6.82(d，1H)，7.20(d，2H)，7.22-7.40(m，5H)，7.50(d，2H)，7.60(d，1H)，8.40(m，1H)，9.10(s，br，1H)ppm.
(e)(-)-4-[3-([2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基)-1，3-苯并二氧戊环-5-基]羰基)吲哚-1-基]丁酸乙酯将部分(d)的化合物(2.88g)，碳酸钾(3.9g)，4-溴代丁酸乙酯(1.7g)和2-丁酮(25ml)的混合物加热回流5小时。将混合物冷却，过滤，将滤液蒸发给出粘性胶状物，将其用快速色谱(硅胶，9∶1己烷/乙酸乙酯)纯化给出标题化合物透明胶状物(3.2g)。
此化合物与实施例53的对映体A的分析值和光谱一致。
下面的制备例举说明前面实施例中所用某些原料的制备制备12，2-二苯基-1，3-苯并二氧戊环-5-羧酸乙酯
3，4-二羟基苯甲酸乙酯(20g)和二氯二苯基甲烷(22.9ml)的混合物在油浴中于170℃加热10分钟，在此期间放出HCl气体。将反应混合物冷却给出标题化合物为米色固体(38.0g)。
制备22，2-二苯基-1，3-苯并二氧戊环-5-羧酸
制备1的化合物(38g)于THF(239ml)和甲醇(239ml)的溶液用2N氢氧化钠水溶液(460ml)处理。在40℃搅拌6小时后，将反应混合物真空浓缩并用2N盐酸水溶液酸化。收集产生的米色沉淀并干燥给出标题化合物(34.5g)，m.p.213℃，m/z＝318(M )。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝6.90(d，1H)，7.30-7.55(m，12H)ppm。
制备32，2-二苯基-1，3-苯并二氧戊环-5-羰基氯
制备2化合物(107g)于二氯甲烷(500ml)的悬浮液冷却至0℃并用草酰氯(44ml)和二甲基甲酰胺(DMF)(5滴)处理。搅拌1 1/2 小时后，将清亮的溶液蒸发，并与二氯甲烷共沸三次给出标题化合物棕色晶状固体(112g)。
制备43-[(2，2-二苯基-1，3-苯并二氧戊环-5-基)羰基]吲哚
机械搅拌下，将吲哚(35.7g)甲苯(250ml)溶液冷至0℃并用碘化甲基镁(112ml3.0M的乙醚溶液)处理。室温搅拌30分钟后，在快速搅拌下滴加制备3化合物(11g)的甲苯(500ml)溶液。继续在室温搅拌2小时，然后加入10%氯化铵水溶液(500ml)，水相用乙酸乙酯(1.5L)提取。分出有机层并真空蒸发给出米色固体。将粗固体悬浮于丙酮(500ml)中，用氢氧化钠(15g)水(100ml)溶液处理。将混合物加热回流3小时然后倒在冰上。收集产生的米色沉淀并干燥给出标题化合物(103.9g)，
m/z＝418(m 1) .
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝7.15(d，1H)，7.20(m，1H)，7.40-7.60(m，14H)，7.95(s，1H)，8.20(m，1H)ppm.
制备54-[3-(3，4-二羟基苯甲酰基)吲哚-1-基]丁酸乙酯
实施例48的化合物(100mg)溶于乙酸/水(9∶1)(2ml)并加热回流2小时。将反应混合物冷却，真空蒸发至干，剩余物分配于乙酸乙酯和盐水之中。分出有机层，干燥(MgSO4)并真空蒸发得一棕色油状物。快速色谱(硅胶，先用3∶7乙酸乙酯/己烷洗脱，最后以乙酸乙酯用梯度洗脱技术洗脱)给出标题化合物线棕色泡沫(54mg)，m/z＝367(M )。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝1.05(t，3H)，2.00(m，2H)，2.25(t，2H)，3.25(s，br，2H)，3.95(q，2H)，4.25(t，2H)，6.80(d，1H)，7.15-7.25(m，4H)，7.60(d，1H)，7.95(s，1H)，8.20(d，1H)ppm.
制备63-[(2，2-二苯基-1，3-苯并二氧戊环-5-基)甲基羰基]吲哚通过与制备4相似的方法，用吲哚和(2，2-二苯基-1，3-苯并二氧戊环-5-基)乙酰氯(以与制备3相似的方法从相应的羧酸[见制备7]制备作原料制备。
m/z＝431(m ).
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝4.00(s，2H)，6.80(d，1H)，6.90(d，1H)，6.95(s，1H)，7.05-7.10(m，2H)，7.30-7.50(m，11H)，8.10(d，1H)，8.41(s，1H)ppm.
制备7[2，2-二苯基-1，3-苯并二氧戊环-5-基]乙酸
搅拌下将3，4-二羟基苯乙酸(5.0g)和二氯二苯基甲烷(7.05g)的混合物在150℃加热20分钟。将氮气流通过反应混合物以赶出形成的HCl气体。冷却混合物，剩余物分配于乙醚和2N氢氧化钠水溶液中。分出碱层，酸化(浓盐酸)，过滤收集产生的固体给出标题化合物(5.00g)，m/z＝333(m 1) 。
实测C，75.54;H，5.04;N，0.0;C21H16O4计算值C，75.83;H，4.85;N，0.0%.
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝3.42(s，2H)，6.70(d，1H)，6.85-6.90(m，3H)，7.40-7.55(m，10H)ppm.
制备84-[3-(3，4-二羟基苯乙酰基)吲哚-1-基]丁酸乙酯以与制备5相似的方法，用实施例51的化合物作原料制备标题化合物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝1.15(t，3H)，2.10(m，2H)，2.30(t，2H)，3.90(s，2H)，4.00(q，2H)，4.25(t，2H)，6.55-6.60(m，2H)，6.70(s，1H)，7.10-7.30(m，2H)，7.60(d，1H)，8.15(d，1H)，8.50(s，1H)ppm.
制备94-异丁基苯乙酮二甲基缩酮
4-异丁基苯乙酮(2.9ml)，原甲酸三甲酯(5.3ml)，甲醇(30ml)和对甲苯磺酸(PTSA)(50mg)的混合物缓慢加热，通过一短的维氏分馏柱蒸出甲酸甲酯。将冷却的反应混合物碱化(用几滴30%W/W甲醇钠的甲醇溶液)，再将反应物分配于水(100ml)和乙醚(100ml)中。分出醚层，用饱和食盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发给出无色油状物(3.60g)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.90(d，6H)，1.55(s，3H)，1.85(m，1H)，2.45(d，2H)，3.20(s，6H)，7.10(d，2H)，7.38(d，2H)ppm.
制备103-[(2，2-二苯基-1，3-苯并二氧戊环-5-基)羰基]-2-甲基吲哚用与制备4相似的过程制备标题化合物，只是用2-甲基吲哚代替吲哚作原料。
m/z＝432(m 1) 1H-NMR(CDCl3)δ＝2.58(s，3H)，6.87(d，1H)，7.04(t，1H)，7.15(t，1H)，7.30-7.48(m，10H)，7.55-7.64(m，4H)，8.43(s，br，1H)ppm.
制备114-[3-(3，4-二羟基苯甲酰基)-2-甲基吲哚-1-基]丁酸乙酯以与制备5相似的过程，用实施例52的化合物作原料制备标题化合物。
m/z＝382(m 1) 1H-NMR(d6-DMSO)δ＝1.15(t，3H)，1.90(m，2H)，2.38(s，3H)，2.45(m，2H)，4.00(q，2H)，4.20(m，2H)，6.77(d，1H)，6.90-7.15(m，4H)，7.25-7.38(m，1H)，7.50(d，1H)，9.40(s，br，2H)ppm.
药理活性根据上述说明书第28至29页描述的过程，用雄性大鼠腹前列腺组织试验选出的式(Ⅰ)化合物在体外对类固醇5α-还原酶的抑制活性。结果列于表1中。
表1
毒性研究将实施例4的化合物对老鼠口服给药，剂量高达1000mg/Kg，而该动物在整个研究期间显示正常的外观和行为。
权利要求
1.下式化合物
或其药用上可接受的盐，其中X为O、NH、N(C1-C4烷基)、直接键连、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基，所述亚烷基、亚烯基和亚炔基任意地被C1-C4烷基或芳基取代；Y为亚甲基、任意被O插入的C2-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，所有的都可任意地被C1-C6烷基取代，或为下式的基团
其中m和n各自独立地选自0和1至5的整数，条件是m和n的和不大于5，而P为2至6的整数；R为H、OH、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、卤素、-CF3、-CO2(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)和-CON(C1-C4烷基)2；R5为-COOH、-COOR7、-CONR8R9或四唑-5-基；R6为
R7为生物不稳定的酯形成基；R8和R9各自独立地选自H和C1-C4烷基；R10、R11和R12各自独立地选自H、C1-C4烷基，C1-C4烷氧基、-OH、卤素和卤代(C1-C4烷基)；R13和R14各自独立地选自H、C1-C10烷基，C1-C10烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、-CO2(C1-C4烷基)、-CONR8R9、-CN、卤代(C1-C6烷基)、芳基和杂芳基，所述烷基和烷氧基任意地被C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、-OH、-CO2(C1-C4烷基)、-CONR8R9、-CN、芳基、芳氧基或杂芳基取代，所述烯基和炔基任意地被芳基取代；或R13和R14与它们所连接的碳原子一起代表任意苯并稠合的螺(C3-C8)环烷烃，所述螺环烷基和苯并稠合部分任意地被C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，-OH，-CO2(C1-C4烷基)，-CONR8R9，-CN，卤代(C1-C5烷基)，芳基或杂芳基取代；或R13和R14与它们所连接的碳原子一起代表螺吡咯烷或螺哌啶，两者都可任意地被C1-C5烷基、C2-C5烷酰基(C1-C4烷基)-或芳基羰基N-取代；在X、R13和R14定义中所用的“芳基”意指被下列基团任意取代的苯基C1-C5烷基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、OH、卤素、卤代(C1-C6烷基)、硝基、氨基、C2-C6烷酰胺基、C2-C6烷酰基、-CO2(C1-C4烷基)、苯基、苯基(C1-C4)烷氧基或-(CH2)qCONR8R9其中q为0或1至4的整数，用于R13和R14定义中的“杂芳基”意指含有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的五或六员杂芳基，并任意地被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-OH或卤代(C1-C4烷基)取代。
2.如权利要求1的化合物，其中X为直接键连或C1-C4亚烷基，Y为C1-C6亚烷基，R为H或C1-C4烷基，R1、R2R3和R4分别为H，R5为-COOH或-COO(C1-C6烷基)，R6为
R10、R11和R12如权利要求1定义，而R13和R14各自独立地选自H，任意地被C1-C6烷氧基取代的C1-C10烷基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，任意地被C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，卤代(C1-C5烷基)或苯基(C1-C4)烷氧基取代的苯基，噻吩基和呋喃基，或R13和R14与它们所连的碳原子一起代表任意苯并稠合的螺(C5-C7)环烷烃，任意地被-CN或苯基取代。
3.如权利要求2的化合物，其中X为直接键连或亚甲基，Y为亚乙基，亚丙基或亚丁基，R为H或甲基，R5为-COOH或-CO2C2H5，R10、R11和R12分别为H及R13和R14各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、3-甲氧基丙-1-基、1-丙炔基、环己基、苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-(正丙基)苯基、4-(2-甲基丙基)苯基、3，4-二甲基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-苄氧基苯基、2-噻吩基和2-呋喃基，或R13和R14与它们所连的碳原子一起代表螺环己烷，螺环庚烷，或下式的基团其中＊表示与1，3-苯并二氧戊环共用的螺碳原子。
4.如权利要求3的化合物，其中X为直接键链，Y为亚丙基，R为H，R5为-COOH或-CO2C2H5，R13为甲基而R14为4-(2-甲基丙基)苯基。
5.如前任一权利要求的化合物，其中R5为-COOH。
6.如权利要求1的化合物，它们是(-)-4-[3-([2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基-1，3-苯并二氧戊环-5-基]羰基)吲哚-1-基]丁酸或(-)-4-(3-[2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基)-1，3-苯并二氧戊环-5-基]羰基)吲哚-1-基]丁酸乙酯或其药用上可接受的盐。
7.如前任一权利要求的化合物，其中药用上可接受的盐为钠、钾、N-苄基-N-(2-苯基乙基)胺或1-金刚烷基胺盐。
8.一种药物组合物，含有如前面任一权利要求的式(Ⅰ)化合物或其药用上可接受的盐，与药用上可接受的稀释剂或载体一起。
9.如权利要求1至7和8任一项分别要求的式(Ⅰ)化合物或其药用上可接受的盐或组合物用作医药。
10.如权利要求1至7和8的任一个所分别要求的式(Ⅰ)化合物或其药用上可接受的盐或组合物用于生产抑制类固醇5α-还原酶的医药。
11.如权利要求1至7和8的任一项所分别要求的式(Ⅰ)化合物，或其药用上可接受的盐或组合物用于生产治疗或预防普通粉刺，脱发，皮脂溢，女性多毛，良性前列腺肥大或男性脱发的医药。
12.如权利要求1至7和8和任一项分别要求的式(Ⅰ)化合物，或其药用上可接受的盐或组合物用于生产治疗或预防人体前列腺癌的医药。
13.一种治疗人体以抑制类固醇5α-还原酶的方法，包括用有效量如权利要求1至7和8的任一项所分别要求的式(Ⅰ)化合物或其药用上可接受的盐或组合物治疗所述人体。
14.一种治疗人体以治愈或预防普通粉刺，脱发，皮脂溢，女性多毛，良性前列腺肥大，女性多毛或人体前列腺癌的方法，包括用如权利要求1至7和8的任一项所分别要求的式(Ⅰ)化合物或其药用可接受的盐或组合物治疗所述人体。
15.下式化合物
而X、Y、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R10、R11和R12如权利要求1中对式(Ⅰ)化合物定义，条件是，对式(Ⅷ)化合物或其碱盐，当X为直接键连，R为H、C1-C4烷基或氯，而R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、C1-C4烷基、OH、C1-C4烷氧基和卤素时，R6不为1，3-苯并二氧戊环-4，或5-基。
16.如权利要求15的式(Ⅷ)化合物为3-([2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基)-1，3-苯并二氧戊环-5-基]羰基)吲哚或(-)-3-([2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基)-1，3-苯并二氧戊环-5-基]羰基)吲哚，或其碱盐。
17.2-甲基-2-[4-(2-甲基丙基)苯基]-1，3-苯并二氧戊环-5-羧酸，或(-)-2-甲基-2-[4-(2-甲基丙基)苯基]-1，3-苯并二氧戊环-5-羧酸或其(-)-α-甲基苄胺盐。
18.制备下式化合物的方法
或其药用上可接受的盐，其中X为O、NH、N(C1-C4烷基)、直接键连、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基，所述亚烷基、亚烯基和亚炔基任意地被C1-C4烷基或芳基取代;Y为亚甲基、任意被O插入的C2-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，所有的都可任意地被C1-C6烷基取代，或为下式的基团
其中m和n各自独立地选自0和1至5的整数，条件是m和n的和不大于5，而P为2至6的整数;R为H、OH、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、卤素、-CF3、-CO2(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)和-CON(C1-C4烷基)2;R5为-COOH、-COOR7、-CONR8R9或四唑-5-基;R6为
R7为生物不稳定的形成酯基R8和R9各自独立地选自H和C1-C4烷基;R10、R11和R12各自独立地选自H、C1-C4烷基，C1-C4烷氧基、-OH、卤素和卤代(C1-C4烷基);R13和R14各自独立地选自H、C1-C10烷基，C1-C10烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、-CO2(C1-C4烷基)、-CONR8R9、-CN、卤代(C1-C6烷基)、芳基和杂芳基，所述烷基和烷氧基任意地被C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、-OH、-CO2(C1-C4烷基)、-CONR8R9、-CN、芳基、芳氧基或杂芳基取代，而所述烯基和炔基任意地被芳基取代;或R13和R14与它们所连接的碳原子一起代表任意苯并稠合的螺(C3-C8)环烷烃，所述螺环烷烃基和苯并稠合部分任意地被C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，-OH，-CO2(C1-C4烷基)，-CONR8R9，-CN，卤代(C1-C6烷基)，芳基或杂芳基取代;或R13和R14与它们所连接的碳原子一起代表螺吡咯烷或螺哌啶，两者都可任意地被C1-C6烷基、C2-C6烷酰基、C2-C6烷酰基(C1-C4烷基)或芳基羰基N-取代;用于X、R13和R14定义中的“芳基”意指被如下基团任意取代的苯基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、OH、卤素、卤代(C1-C6烷基)、硝基、氨基、C2-C6烷酰胺基、C2-C6烷酰基、-CO2(C1-C4烷基)、苯基、苯基(C1-C4)烷氧基或-(CH2)qCONR8R9其中q为0或1至4的整数;而用于R13和R14定义中的“杂芳基”意指含有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的五或六员杂芳基，并任意地被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-OH或卤代(C1-C4烷基)取代。该方法包括(a)对于其中R5为-COOH而X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物的制备，裂解下式的酯
其中R15为一成酯基，它可被裂解而产生其中R5为-COOH，而X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物;(b)制备其中R5为-COOH而X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物时，将其中R5为-CONR8R9而X、Y、R、R1至R4、R6、R8和R9如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物酸性或碱性水解;(c)制备其中R5为-COOH而X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物时，酸性或碱性水解下式化合物
其中X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义，而R16为H或C1-C4烷基;(d)制备其中R5为-COOH，而X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物时，酸性或碱性水解下式化合物
其中X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义，(e)制备其中X、T、R及R1至R6如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物时，将下式化合物的碱性盐
其中X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义，用式Z3-Y-COOR7、Z3-Y-CONR8R9的化合物或式Z3-Y-COOH化合物的碱盐烷基化，其中Y、R7、R8和R9如前对式(Ⅰ)化合物定义，而Z3为一离去基;(f)制备其中R5为-COOH，而X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物时，氧化下式化合物
其中X、Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义，(g)制备其中R5为-COOH，X为直接键连，而Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物时，氧化下式化合物
或其碱盐，其中R24为H或OH，而Y、R、R1至R4及R6如前对式(Ⅰ)化合物定义;(h)制备其中X、Y、R、R1至R6如前对式(Ⅰ)化合物定义的式(Ⅰ)化合物时，使下式化合物
或当R5为-COOH时，其碱盐，其中R25为
而X、Y、R、R1至R5、R10、R11及R12如前对式(Ⅰ)化合物定义，与下列化合物反应(ⅰ)下式化合物其中R13和R14为前对式(Ⅰ)化合物定义，在酸性催化剂存在下，(ⅱ)下式化合物其中R13和R14如前对式(Ⅰ)化合物定义，(ⅲ)下式化合物其中R13和R14如前对式(Ⅰ)化合物定义，在酸性催化剂存在下，或(ⅳ)制备其中R6里而R13和R14都不为氢，且R13和R14的至少一个，或当R13和R14与它们所连的碳原子一起代表螺基时，该螺基，在相对于与1，3-苯并二氧戊环相连的位置的α一位有一个氢原子的化合物时，下式化合物的烯醇醚衍生物其中R13和R14如本部分(ⅳ)定义所述方法(a)至(h)的任意一个都可任意适当地接着将以碱盐得到的产物酸化给出其中R5为-COOH的式(Ⅰ)化合物，和/或将式(Ⅰ)的产物转化为其药用上可接受的盐。
19.如权利要求18(a)的方法，其中裂解通过式(Ⅱ)化合物的酸性或碱性水解而进行。
20.如权利要求18(a)或19的方法，其中R15为甲基或乙基，而裂解用氢氧化钠或钾在含水条件下进行。
21.如权利要求18(e)的方法，其中式(Ⅷ)化合物的碱盐为钠或钾盐而Z3为卤素，甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。
22.如权利要求18(e)或21的方法，其中Z3为溴。
23.如权利要求18(h)(i)的方法，其中具有式R13R14C(OCH3)2的式(ⅩⅩⅣ)化合物被应用。
24.如权利要求18(h)(i)或23的方法，其中酸催化剂为对甲苯磺酸。
25.如权利要求18至24任一项的方法，其中X为直接键连或C1-C4亚烷基，Y为C1-C6亚烷基，R为H或C1-C4烷基，R1、R2、R3和R4分别为H，R5为-COOH或-COO(C1-C6烷基)，R6为
R10、R11和R12如权利要求18定义，而R13和R14各自独立地选自H，任意地被C1-C6烷氧基取代的C1-C10烷基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、任意地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代(C1-C6烷基)或苯基(C1-C4)烷氧基取代的苯基、噻吩基和呋喃基，或R13和R14与它们所连的碳原子一起代表任意并稠合的螺(C5-C7)环烷烃，任意地被-CN或苯基取代。
26.如权利要求25的方法，其中X为直接键连或亚甲基，Y为亚乙基，亚丙基或亚丁基，R为H或甲基，R5为-COOH或-CO2C2H5，R10、R11和R12分别为氢及R13和R14各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、3-甲氧基丙-1-基、1-丙炔基、环己基、苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-(正丙基)苯基、4-(2-甲基丙基)苯基、3，4-二甲基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-苄氧基苯基、2-噻吩基和2-呋喃基，或R13和R14与它们所连的碳原子一起代表螺环己烷、螺环庚烷、或下式的基团
其中＊代表与1，3-苯并二氧戊环共用的螺碳原子。
27.如权利要求26的方法，其中X为直接键连，Y为亚丙基，R为H，R5为-COOH或-CO2C2H5，R13为甲基而R14为4-(2-甲基丙基)苯基。
28.如权利要求18至27的任一项的方法，其中R5为-COOH。
29.如权利要求18至24任一项的方法，其中制备的是(-)型的式(Ⅰ)化合物，其中X为直接键连，Y为亚丙基，R、R1、R2、R3和R4分别为H，R5为-COOH而R6为
或其药用上可接受的盐。
30.如权利要求18至29中任一项的方法，其中药用上可接受的盐为钠、钾、N-苄基-N-(2-苯基乙基)胺或1-金刚烷基胺盐。
31.制备药物组合物的方法，包括将如权利要求18至30中任一项的方法所制备的式(Ⅰ)化合物或其药用上可接受的盐，与药用上可接受的稀释剂或载体混合。
全文摘要
本发明提供式(I)化合物，还有含这类化合物的药物组合物，这类化合物的用途，制备这类化合物的方法，以及用于制备这类化合物的中间体。
文档编号C07D405/06GK1079465SQ9310367
公开日1993年12月15日 申请日期1993年2月27日 优先权日1992年2月28日
发明者J·布立格, P·W·芬, C·W·格林格拉斯, G·N·莫 申请人:美国辉瑞有限公司
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