专利名称：不对称氢化的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备分别为通式(Ⅰ)的(R)和(S)化合物的新方法。
其中R代表芳基或杂芳基。
本方法的特征在于不对称氢化通式(Ⅱ)的酮
其中R如上所定义。
已开始用通式(Ⅲ)的铑-二膦配合物作为催化剂，
其中X、Y和L具有如下定义X＝卤化物，Z-COO-，酚盐或卤代酚盐;
Z＝低级烷基、苯基、卤代低级烷基或卤代苯基;
Y＝式(Ⅳ)或式(Ⅴ)表示的手性的阿托异构体的二膦配位体，或式(Ⅵ)的二茂铁基二膦，
其中R1、R2＝各自独立地为低级烷基、低级烷氧基、二低级烷基氨基、羟基，被保护的羟基、羟甲基，被保护的羟甲基或R1和R2一起形成下列基团(-CH2-)m，-CH2-O-CH2-，
m＝整数3、4、5，R6＝低级烷基、苯基、苄基，R7＝低级烷基或两个R7一起形成二或三亚甲基，R3、R4＝各自独立地为低级烷基、苯基，环烷基、五元杂芳基或如下式的基团
R5＝低级烷基、低级烷氧基，R8＝甲基、乙基、卤素、-OH、-NH2、乙酰氨基、-NO2、-SO3H，优选在5，5′位。
n＝整数0、1、2、3，
L＝中性配位体。
在本发明的范围内，术语“低级烷基”表示具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。术语“低级烷氧基”表示其中的烷基具有上述定义的基团。在本发明的范围内，用作羟基或羟甲基的保护基具体为通常的形成醚的基团，如苄基、烯丙基、苄氧甲基、低级烷氧甲基或2-甲氧基乙氧基甲基等。在本发明的范围内，术语“五元杂芳基”表示下列通式取代基中的一个
在式(a)至(d)的取代基中，A表示氧、硫或-NR10。取代基R9表示氢、低级烷基，特别是甲基、或低级烷氧基，特别是甲氧基，R10表示低级烷基，优选甲基。
在本发明的范围内，上述苯基和苄基不仅可以是未取代的，而且也可以在邻、间或对位上取代，或者多取代。作为取代基为苯基，低级烷基或低级烷氧基，优选甲基或甲氧基，或二低级烷基氨基，优选二甲基氨基，以及氟，或三低级烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基等。
术语“环烷基”表示三至七元环，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，特别是环戊基和环己基。
术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
在本发明的范围内，术语“芳基和特别是杂芳基”分别特别地表示具有4或5至10个碳原子的芳族和杂芳族烃，如苯基、萘基、吡啶基、喹啉基等。这些环不仅可以是未取代的，而且也可以用下列取代基单或多取代，例如低级烷基、-CF3、卤素、优选氯，或其本身是未取代或用-CF3和/或氯取代的苯基。
优选的R基团是吡啶基和喹啉基，特别是4-吡啶基和4-喹啉基，它们可以是未取代的或优选用-CF3和/或氯取代。
特别优选的R基团是如下通式的基团
在本发明的范围内，术语“中性配位体”表示容易交换的配位体，例如烯，如乙烯、丙烯、环辛烯、1，5-己二烯、降冰片二烯、1，5-环辛二烯等，腈如乙腈、苄腈，或所用的溶剂等。这些配位体在氢化中可以交换。当存在不止一个这样的配位体时，它们也可以彼此不同。
不对称氢化可在合适的有机溶剂中进行，该溶剂在反应条件下是隋性的。因此该溶剂特别包括所谓的芳烃如苯或甲苯，环醚如四氢呋喃或二噁烷，酯如乙酸乙酯或其混合物等。铑和配位体Y之比通常为每摩尔配位体约0.05至约5mol，优选约0.5至约2mol铑。铑和基团X之比通常为每摩尔基团X约0.01至约20，优选约0.5至约10mol铑。式Ⅲ配合物中的铑和被氢化的化合物Ⅱ之摩尔比通常为约0.001至约5mol%，优选约0.005至约0.2mol%。
使用式Ⅲ配合物的不对称氢化优选在约20℃至约140℃，特别是约60℃至约120℃下进行。该氢化也通常在加压下，特别是在约1至100bar，优选2至60bar压力下进行。
式Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ配位体是已知的化合物或已知化合物的类似物，该类似物可用类似制备已知配位体的方法而容易地制备。
式Ⅳ和Ⅴ化合物(其中R3和R4相同)例如可用类似于EP104375或EP398132的方法得到。
R3和R4彼此不同的化合物也可同样得到，只是采取两步，例如根据下列通式流程
R1、R2、R3、R4、R5、n如上定义，B＝离去基团，如卤素，特别是氯或溴，以及烷氧基如甲氧基等。
为了确保仅有一个碘被锂取代，相应的反应通常使用约等摩尔量的反应试剂。
式Ⅲ配合物可用本质上已知的方法制备，例如，在合适的隋性有机溶剂或含水溶剂的存在下，使式Ⅳ、Ⅴ或Ⅵ化合物与能产生铑的化合物反应。能产生铑的合适化合物举例如含有乙烯、丙烯等的有机铑配合物，以及含有二烯如(Z，Z)-1，5-环辛二烯、1，5-己二烯、二环[2.2.1]庚-2，5-二烯的有机铑配合物，或含有能与铑形成容易溶解的配合物的其它二烯的有机铑配合物。能产生铑的优选化合物是二-μ-氯-双[η4-(Z，Z)-1，5-环辛二烯]二铑(Ⅰ)、二-μ-氯-双[η4-降冰片二烯]二铑(Ⅰ)、二-μ-三氟乙酸基-双[η4-(Z，Z)-1，5-环辛二烯]二铑(Ⅰ)、双[η4-(Z，Z)-1，5-环辛二烯]铑-四氟硼酸盐或双[η4-(Z，Z)-环辛二烯]铑-高氯盐酸。
在本发明的范围内，所用配位体Y优选式Ⅳ和Ⅵ化合物，特别是式Ⅳ化合物。
根据本发明，本方法的优选实施方案涉及使用式Ⅲ催化剂不对称氢化式(Ⅷ)化合物制备分别为式(Ⅶ)化合物的(R)和(S)对映体。
式Ⅲ中的X表示氯或溴，优选溴，Y表示手性的阿托异构体的式Ⅳ配位体，其中R1和R2相同，表示甲基或甲氧基，n为0，R3和R4彼此不同，表示苯基或环己基。
式Ⅷ化合物和式Ⅶ的(R)和(S)化合物是已知化合物，后者是制备分别为对映体纯的式Ⅸ赤式和苏式异构体的中间体。
本文所述的吡啶环的氢化可在Pt催化剂存在下用本身已知的方法进行，令人惊奇的是在带有羟基的C原子处没有发生外消旋作用。
式Ⅸ化合物的外消旋赤式形式是命名为甲氟喹的已知抗疟剂。
根据本发明，本方法第一次经济地得到式Ⅸ化合物的旋光纯的异构体，特别是甲氟喹。
下列实施例说明本发明，但不意味着对本发明的限制。在这些实施例中，所用缩写具有下列定义TLC 薄层色谱法GC 毛细管气相色谱法e.e. 对映体过量。氢化产物的对映体过量，用全甲基化的环糊精为固定相的GC测定BPPFOH (1R)-1，1′-双(二苯膦基)-2-[(S)-1-羟乙基]二茂铁BIPHEMP (6，6′-二甲基联苯基-2，2′-二基)双(二苯膦)Cy2BIPHEMP P，P-二环己基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲基联苯-2，2′-二基)二膦Cy4BIPHEMP (6，6′-二甲基联苯-2，2′-二基)双(二环己基膦)2-Thienyl2BIPHEMP P，P-二苯基-P′，P′-二-2-噻吩基-(6，6′-二甲基联苯-2，2′-二基)二膦HOBIPHEP (6，6′-二羟基联苯-2，2′-二基)双(二苯基膦)MeOBIPHEP(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)双(二苯膦)(3，4，5-TriMeO)-MeOBIPHEP (6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)双(二-3，4，5-三甲氧基苯基)膦)Cy2pTolBIPHEMP P，P-二环己基-P′，P′-二-对甲苯基-(6，6′-二甲基联苯-2，2′-二基)二膦Cy2MeOBIPHEP P，P-二环己基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)二膦Cyp2MeOBIPHEP P，P-二环戊基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)二膦Ipr2MeOBIPHEG P，P-二异丙基-P′，P′-二苯基)-(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)二膦所给温度为摄氏温度。
实施例1a).在手套箱中(O2含量＜1ppm)，将6.2mg(0.0125mmol)二-μ-氯-双(1，5-环辛二烯)二铑(Ⅰ)和15.0mg(0.025mmol)(R，S)(-)-BPPFOH悬浮于50ml玻璃烧瓶中的20ml乙酸乙酯中。然后将悬浮液搅拌5分钟，从而形成浅橙色，澄清的溶液。
b).向处于手套箱中(O2含量＜1ppm)的500ml高压釜中加入1.85g(5.0mmol)2-吡啶基-2，8-双(三氟甲基)-4-喹啉基-酮，上面制备的催化剂溶液，以及130ml乙酸乙酯。在60℃，60bar纯H2恒压下进行氢化，同时充分搅拌。氢化19小时后，根据GC转化率为84.2%。用旋转蒸发器在45°/20mbar下分离黄色氢化溶液。将残余物(1.86g)溶于5ml CH2Cl2中，用硅胶柱(直径2cm，长2cm)过滤以便分出催化剂。产物用100ml CH2Cl2稀释。用旋转蒸发器在30°/500mbar下分离浅黄色滤液。得到1.68g(90.3%)黄色晶体，它含有84%(S)-α-(2-吡啶基)-2，8-双(三氟甲基)-4-喹啉甲醇(82.4%，e.e.)。
实施例2a)在手套箱中(O2含量＜1ppm)，将10.2mg(0.025mmol)双(1，5-环辛二烯)铑(Ⅰ)四氟硼酸盐，14.1mg(0.025mmol)(R)-Cy2BIPHEMP和8.1g(0.025mmol)溴化四丁基铵悬浮于50ml玻璃烧瓶中的20ml甲苯中，接着将悬浮液搅拌60分钟，从而形成橙色澄清的溶液。
b).向处于手套箱中(O2含量＜1ppm)的500ml高压釜中加入14.8g(40mmol)2-吡啶基-2，8-双(三氟甲基)-4-喹啉基-酮，上面制备的催化剂溶液和134ml甲醇。在60°，60bar H2恒压下进行氢化，同时充分搅拌。氢化19小时后，转化率为100%(TLC)。用类似实施例1b)的方法处理的试样(0.6g)具有的e.e.值为90.4%。用旋转蒸发器在45°/20mbar下蒸发剩余的氢化溶液。为了使产物结晶，将残余物(13.8g)溶于21ml热甲苯中，缓慢冷却至室温并搅拌16小时。通过冷却至1°并搅拌3小时使结晶完成。滤出黄色晶体，用冷甲苯洗涤并在50°/20mbar下干燥18小时。得到12.7g(92%)(R)-α-(2-吡啶基)-2，8-双(三氟甲基)-4-喹啉甲醇，m.p.130-131°;TLCl斑;91.8%e.e.;[α]20D 17.1°(C＝1，MeOH)。
用乙醇/水进行两次重结晶得到纯(R)对映体[在GC中没有发现(S)-异构体];[α]20D 18.7°(C＝1，MeOH);
m.p.136.5-137.7°。
按照类似的方法，制备(S)-α-(2-吡啶基)-2，8-双(三氟甲基)-4-喹啉甲醇;m.p.136-137°;[α]20D-17.8°(C＝1，MeOH)。
实施例3a).在手套箱中(O2含量＜1ppm)，将30.5mg(0.25mmol)苯甲酸和64.9mg(0.25mmol)氢氧化四丁基铵溶于20ml量瓶中的甲苯中，将溶液调节至体积精确为20.0ml，将澄清的无色溶液搅拌5分钟。然后将10.2mg(0.025mmol)双(1.5-环辛二烯)铑(Ⅰ)-四氟硼酸盐，1.41mg(0.025mmol)(R)-Cy2BIPHMP和2ml(0.025mmol)上面制备的四丁基铵苯甲酸盐溶液加入到50ml玻璃烧瓶中的20ml甲苯中，接着将悬浮液搅拌5分钟，从而形成橙色溶液。
b).向处于手套箱中(O2含量＜1ppm)的500ml高压釜中加入14.8g(40mmol)2-吡啶基-2，8-双(三氟甲基)-4-喹啉基-酮，上面制备的催化剂溶液和132ml甲苯。在60°，160bar H2恒压下进行氢化，同时充分搅拌。氢化19小时后，根据GC转化率为84.3%。用旋转蒸发器在45°/20mbar下蒸发橙色氢化溶液。。得到14.6g(98%)褐色晶体，它含有84%(R)-α-(2-吡啶基)-2，8-双(三氟甲基)-4-喹啉甲醇。用类似实施例(b)的方法处理的试样(0.6g)具有e.e为81.9%。
实施例4-22在表Ⅰ中所示的氢化是用类似实施例1-3的方法，且使用式[Rh(X)(Y)]配合物完成的。
S/C＝底物-催化剂的摩尔比LM＝溶剂C＝在氢化混合物中的底物浓度C6F5O＝全氟酚盐
实施例23在上述实施例中使用的(R)-或(S)-P，P-二环己基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲基联苯-2，2′-二基)二膦制备如下a).在Ar气化下，将32ml叔丁基锂溶液(1.6M戊烷溶液，0.051mol)加到冷却至-76°的20.0g(0.046mol)(R)2，2′-二碘-6，6′-二甲基联苯(T.Frejd & T.Klingstedt，J，Chem.Soc.Chem.Commun.(1983)1021)于430ml无水甲苯和90ml乙醚中的溶液中，将混合物在-75°下搅拌3/4小时。接着通过漏斗滴加入20.1g(0.092mol)氯二苯膦于100ml无水甲苯中的溶液，历时1/4小时。将混合物在-70°下搅拌1小时，然后撤去冷浴。在室温下搅拌过夜。为了处理灰米黄色悬浮液的反应混合物，用150ml水进行处理，用80ml 3N NaOH碱化，用300ml甲苯萃取。有机相用2×200ml水洗至中性，干燥(Na2SO4)，蒸发，所得残余物(32.5g，黄色油)用450g硅胶进行层析。洗脱后得到三种主要成分，用4.51己烷洗脱得到3.2g未变化的起始原料，用151己烷-甲苯(95∶5)混合物洗脱得到13.1g(71.3%)白色晶体的对映体的纯单碘化物，用21甲苯洗脱得到1.5g白色晶体(R)-BIPHEMP(GC含量75%)。为了分析，将单碘化物(13.1g)由乙酸乙酯/甲醇重结晶得到(R)-二苯基-(2′-碘-6，6′-二甲基联苯-2-基)膦m.p.167.5-168.4°;[α]20D-44.8(C＝1，CHCl3)。
用类似的方法制备(S)-二苯基-(2′-碘-6，6′-二甲基联苯-2-基)膦;m.p.167.5-168.7°;[α]20D 43.5(C＝1;CHCl3)。
b).在Ar气化下，将8.0g(0.0162mol)(S)-二苯基-(2′-碘-6，6′-二甲基联苯-2-基)膦溶于100ml无水甲苯，200ml乙醚和0.5ml三乙胺的混合物中，并冷却至-65°;加入12ml叔丁基锂溶液(1.6M的戊烷溶液;0.019mol)，并将反应混合物在-60℃下搅拌1小时。接着，一次加入5.0g(0.021mol)二环己基氯膦，用少量甲苯漂洗，将灰米黄色悬浮液在室温下搅拌过夜。混合物用50ml3N NaOH处理，搅拌1/4小时，用300ml甲苯萃取。有机相用200ml水洗涤一次，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将粗产物[12g;(S)-Cy2BIPHEMP;GC含量87%]由乙酸乙酯重结晶得到6.2g(68%)(S)-P，P-二环己基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲基联苯-2，2′-二基)二膦，为白色晶体;m.p.185.4°(根据Chircacel OD相上的HPLC分析为99.8%e.e;GC含量99.2%)[α]20D 52.3(C＝1;CHCl3)。
用类似的方法制备(R)-P，P-二环己基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲基联苯-2，2′-二基)二膦;m.p.186-186.9°;(99.8%，e.e.;GC99.3%)[α]20D-52.8(C＝1;CHCl3)。
实施例24用类似实施例23的方法，制备实施例9和12中所用的下列二膦(R)-二-对甲苯基-(2′-碘-6，6′-二甲基联苯-2-基)膦;m.p.135-136°;[α]20D-55.1(C＝1.0，CHCl3);
(S)-二-对甲苯基-(2′-碘-6，6′-二甲基联苯-2-基)膦;m.p.136.4°;[α]20D 55.7(C＝1.0，CHCl3);
(R)-P，P-二环己基-P′，P′-二-对甲苯基-(6，6′-二甲基联苯-2，2′-二基)二膦;m.p.167°;(98.6% e.e.，GC98%);[α]20D-71.2(C＝1;CHCl3);
(S)-P，P-二环己基-P′，P′-二-对甲苯基-(6，6′-二甲基联苯-2，2′-二基)二膦;m.p.166.1°;(97% e.e.，GC98%);[α]20D 69.4(C＝1;CHCl3);
(R)-P，P-二苯基-P′，P′-二-2-噻吩基-(6，6′-二甲基联苯-2，2′-二基)二膦;m.p.151-151.3°;(99.2% e.e.，GC99.5%);[α]20D 71.9(C＝1;CHCl3);
(S)-P，P-二苯基-P′，P′-二-2-噻吩基-(6，6′-二甲基联苯-2，2′-二基)二膦;m.p.149-150°;(99.9% e.e.，GC99.7%);[α]20D-70.2(C＝1;CHCl3);
实施例25根据实施例10，其中所用的分别为(R)-和(S)-HOBIPHEP制备如下在氩气氛下，将11.64g(19.98mmol)(R)-(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)双(二苯膦)[＝(R)-MeOBIPHEP]在200ml CH2Cl2(经分子筛干燥)中的溶液冷却至-78°。然后缓慢加入50ml(50mmol)1MBBr3的CH2Cl2溶液，在接近加完时，形成白色沉淀。然后将混合物温热至室温并搅拌24小时。用400ml饱和NH4Cl水解一小时，分离各相，干燥有机相(CaCl2)并蒸发，得到12.5g黄色粉末。硅胶层析(90g，己烷/CH2Cl21∶1，己烷/乙酸乙酯 9∶1→3∶2)后得到8.26g(R)-HOBIPHEP，为白色粉末;mp198.2°-199.4°;[α]20D＝-34.7°(C＝0.9，CHCl3)。
按照类似上述的方法，通过将0.65g(1.1mmol)(S)-MeOBIPHEP和2.2ml(2.2mmol)1M BBr3的CH2Cl2溶液反应，得到0.35g(S)-HOBIPHEP为白色粉末;mp199.5°-200.5°;[α]20D＝ 33.9°(C＝1，CHCl3)。
实施例26根据实施例20，所用的(R)或(S)-P，P-二环己基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)二膦制备如下
a)在氩气氛下，将10.2g(0.019mol)(R)-二苯基-(2′-碘-6，6′-二甲氧基联苯-2-基)膦溶于150ml无水甲苯和50ml乙醚的混合物中。将溶液冷却至-70°，然后加入15ml丁基锂溶液(1.6M的己烷溶液;0.023mol)，并将反应混合物在-69°下搅拌45分钟。然后在-65°下于15分钟内滴加入溶于50ml甲苯中的10g(0.043mol)二环己基氯膦，接着将灰米黄色悬浮液在-65°下搅拌1小时，在室温下搅拌过夜。为了处理，将85ml水和15ml3N NaOH加到混合物中，然后搅拌15分钟，用300ml甲苯萃取。有机相用150ml水洗涤2次，干燥(NaSO4)，过滤并蒸发。经400g硅胶(己烷-甲苯1∶1)层析过滤后，粗产物由乙酸乙酯重结晶得到4.7g(R)-P，P-二环己基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲氧基-联苯-2，2′-二基)二膦[(R)-Cy2MeOBIPHEP]，为白色晶体;mp239.3°;[α]20D＝ 10.3(C＝1;CHCl3)。
按照类似上述的方法制备(S)-P，P-二环己基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)二膦[(S)-Cy2MeOBIPHEP]。
b).作为起始原料的(R)-和(S)-二苯基-(2′-碘-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯-2-基)膦制备如下在氩气氛、-76°下，向13.7g(0.029mol)(S)-2，2′-二碘-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯溶于200ml无水甲苯和50ml乙醚的溶液中，加入18ml叔丁基锂溶液(15%的戊烷溶液;0.028mol)，将混合物在-70°下搅拌1小时。然后由漏斗在15分钟内加入13g(0.062mol)氯二苯膦在50ml无水甲苯中的溶液。然后将混合物在-70°下搅拌1小时，撤去冷浴，在室温下搅拌1小时。为了处理，将70ml水加至反应混合物中，然后用30ml 3N NaOH碱化，再用500ml乙酸乙酯萃取。有机相用150ml水洗至中性，干燥(Na2SO4)，蒸发，所得残余物用300g硅胶进行层析。洗脱后得到两种主要成分用2.1l己烷-甲苯(6∶4)洗脱得到4g未变化的起始原料，用3.5l己烷-甲基(1∶1)洗脱得到9.9g对映体纯的单碘化物，为白色晶体，可直接用于下列反应步骤。由多种极性组分中，还可分离大约120mg晶体(S)-MeOBIPHEP。为了分析单碘化物试样，由乙酸乙酯/甲醇重结晶得到(S)-二苯基-(2′-碘-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯-2-基)膦;mp125.7°;[α20D＝-9.0(C＝0.7，CHCl3)。
按照类似的方法制备(R)-二苯基-(2′-碘-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯-2-基)膦;
(R，S)-二苯基-(2′-碘-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯-2-基)膦;mp194.0-194.4°。
c).用作b)中的起始原料(R)-和(S)-2，2′-二碘-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯制备如下在大约30°-40°，将12.15g(0.05mol)(S)-2，2′-二氨基-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯溶于288ml水和100ml浓硫酸(H2SO4)的混合物中，将溶液在冷浴中冷却至2°。在2°，30分钟内向该混合物中加入9.6g(0.140mol)亚硝酸钠于25ml水中的溶液，加完后，将此混合物在4°下搅拌30分钟。然后加入150ml甲苯，接着通过滴液漏斗在5分钟内加入42g(0.253mol)碘化钾和16.8g(0.1mol)碘在75ml水中的溶液，将此混合物在室温下搅拌3小时。为了处理，将反应混合物用300ml乙酸乙酯和200ml甲苯萃取，然后有机相用200ml10%硫代硫酸钠水溶液洗涤2次，用150ml水洗涤2次。然后合并各相，干燥(Na2SO4)，蒸发。所得粗产物用150g硅胶进行层析。用101己烷-二氯甲烷(4∶1至1∶1)洗脱，然后由己烷重结晶。得到14.2g白色晶体对映体纯的(S)-2，2′-二碘-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯;mp163.5°;[α]20D＝-55.1°(C＝1;CHCl3)。
按照类似的方法制备(R)-2，2′-二碘-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯;mp152°;[α]20D＝ 54.4°(C＝1;CHCl3)。
d).用作c)中的起始原料(R)和(S)-2，2′-二氨基-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯制备如下在大约60°下，将80g(0.33mol)外消旋的2，2′-二氨基-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯溶于600ml乙酸乙酯中，150g(SS)-二(苯基氨基-羰基)琥珀酸[(SS)-DIPACOSA]溶于400ml乙酸乙酯和50ml甲醇的混合物中。60°下合并两种溶液，在室温下静置过夜以便结晶。过滤后，将白色晶体洗涤(150ml，乙酸乙酯)，干燥(14mmHg/室温;30分钟)，得到173.9g(S)-2，2′-二氨基-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯-(SS)-DIPACOSA(1∶2)-加成物。[(S)/(R)之比99%至1%]为了更好地分离对映体，将晶体(173.9g)悬浮300ml乙酸乙酯中，并在60°下搅拌15分钟。将悬浮液在室温下静置过夜，然后过滤，滤液用乙酸乙酯(100ml)洗涤，干燥(14mmHg/室温)，得到154g(1∶2)加成物[(S)/(R)之比为99.7%/0.3%]。为了分出拆分剂，将此物质(154g)溶于21乙酸乙酯中，然后加入700ml水，用饱和碳酸氢钠溶液在搅拌下调节水相的pH值至8。分出有机相，用200ml水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到30.9g油状(S)-2，2′-二氨基-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯[(S)/(R)之比99.8%/0.2%]。[α]20D＝-32°(C＝1;CHCl3)。
按照类似上述的方法，由用拆分剂(RR)-DIPACOSA及外消旋的二胺开始，制得油状(S)-2，2′-二氨基-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯，并将其由乙醚重结晶。[(S)/(R)之比0%/100%];mp86.9°，[α]20D＝ 32.8°(C＝1;CHCl3)。
按照类似上述的方法，制备用于实施例21和22中的下列二膦(S)-P，P-二环戊基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲氧基-联苯-2，2′-二基)二膦;[(S)-Cyp2MeOBIPHEP];mp210.9°;[α]20D＝-15.7°(C＝0.4;CHCl3)。
(R)-P，P-二环戊基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲氧基-联苯-2，2′-二基)二膦;[(R)-Cyp2MeOBIPHEP];
(S)-P，P-二异丙基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)二膦;[(S)-Ipr2MeOBIPHEP];mp147.9°;[α]20D＝-29°(C＝0.5;CHCl3)。
(R)-P，P-二异丙基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)二膦;[(R)-Ipr2MeOBIPHEP]。
实施例27在通常条件下，在5l氢化烧瓶中，将18g二氧化铂和18g活性炭在500ml甲醇中预氢化1小时。接着，加入185.0g(0.50mol)(S)-α-(2-吡啶基)-2，8-双(三氟甲基)-4-喹啉甲醇(＞99%，e.e.)和60ml37%盐酸在1300ml甲醇中的溶液。在40°，通常压力下氢化8小时，消耗371氢气。根据TLC转化率为100%。冷却后滤去催化剂，用甲醇洗涤，蒸发滤液。根据GC，黄色晶体残余物(210g盐酸盐)由85%赤式异构体和15%相应的苏式异构体组成。两种非对映体的e.e.值至少为98%(甲硅烷基化试样的GC)。
将50g粗的盐酸盐分配在150ml 1N氢氧化钠溶液和0.5l乙醚之间，从而将其转化为相应的赤式碱和苏式碱的混合物(43g)，用1Kg硅胶进行层析以便分离异构体。用二氯甲烷和用25%氢氧化铵饱和的甲醇的混合物(20∶1)作为洗脱剂，得到(除混合的组分外)4.2g苏式异构体和19g纯的赤式异构体。
为了分析，将两种异构体由甲醇-甲苯中重结晶。
(S)-α-[(S)-2-哌啶基]-2，8-双(三氟甲基)-4-喹啉甲醇(苏式);白色晶体;mp175-176°;[α]20D-21.8°(C＝0.4;甲醇);
(S)-α-[(R)-2-哌啶基]-2，8-双(三氟甲基)-4-喹啉甲醇(赤式);白色晶体;mp170.5-171.0°;[α]20D＝-33.8°(C＝0.4;甲醇);
按照类似的方法制备(R)-α-[(R)-2-哌啶基]-2，8-双(三氟甲基)-4-喹啉甲醇(苏式);mp176-177°;[α]20D 22.0°(C＝0.4;甲醇);
(R)-α-[(S)-2-哌啶基]-2，8-双(三氟甲基)-4-喹啉甲醇(赤式);mp170.5-171.0°;20D 35.5°(C＝0.4;甲醇);
权利要求
1.制备通式(Ⅰ)化合物的方法
其中R代表芳基或杂芳基，其特征在于不对称氢化通式(Ⅱ)的酮
其中R具有上述定义。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于不对称氢化是在式Ⅲ的铑-二膦配合物的存在下进行其中X、Y和L具有如下定义X＝卤代物，Z-COO-，酚盐或卤代酚盐;Z＝低级烷基、苯基、卤代低级烷基或卤代苯基;Y＝式(Ⅳ)或式(Ⅴ)表示的手性的阿托异构体的二膦配位体，或式(Ⅵ)的二茂铁基二膦;
其中R1、R2＝各自独立地为低级烷基，低级烷氧基，二低级烷基氨基，羟基，被保护的羟基，羟甲基，被保护的羟甲基或R1和R2一起形成下列基团或
m＝整数3、4、5，R6＝低级烷基、苯基、苄基，R7＝低级烷基或两个R7一起形成二或在三亚甲基，R3、R4＝各自独立地为低级烷基、苯基，环烷基、五元杂芳基或如下式的基团
R5＝低级烷基、低级烷氧基，R8＝甲基、乙基、卤素、-OH、-NH2、乙酰氨基、-NO2、-SO3H，优选在5，5′位。n＝整数0、1、2、3，L＝中性配位体。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于式(Ⅷ)化合物
被不对称氢化得到式(Ⅶ)化合物。
4.根据权利要求1-3的任一权利要求的方法，其特征在于使用式Ⅲ催化剂进行不对称氢化，式Ⅲ中X表示氯或溴，优选溴，Y表示手性的阿托异构体的式Ⅳ配位体，其中R1和R2相同，表示甲基或甲氧基，n为0，R3和R4彼此不同，表示苯基或环己基。
5.根据权利要求1-4的任一权利要求的方法，其特征是不对称氢化是在大约20°至大约140℃，大约1至100bar压力下进行。
全文摘要
本发明描述了一种不对称氢化式(II)化合物。其中R代表芳基或杂芳基，得到式(I)化合物的新方法。其中R如上所定义。该不对称氢化是使用铑-二膦配合物进行的。
文档编号C07F17/02GK1079960SQ9310252
公开日1993年12月29日 申请日期1993年1月30日 优先权日1992年1月31日
发明者E·A·布罗格, W·霍夫海恩茨, A·梅利 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
技术领域：
本发明涉及制备分别为通式(Ⅰ)的(R)和(S)化合物的新方法。
其中R代表芳基或杂芳基。
本方法的特征在于不对称氢化通式(Ⅱ)的酮
其中R如上所定义。
已开始用通式(Ⅲ)的铑-二膦配合物作为催化剂，
其中X、Y和L具有如下定义X＝卤化物，Z-COO-，酚盐或卤代酚盐;
Z＝低级烷基、苯基、卤代低级烷基或卤代苯基;
Y＝式(Ⅳ)或式(Ⅴ)表示的手性的阿托异构体的二膦配位体，或式(Ⅵ)的二茂铁基二膦，
其中R1、R2＝各自独立地为低级烷基、低级烷氧基、二低级烷基氨基、羟基，被保护的羟基、羟甲基，被保护的羟甲基或R1和R2一起形成下列基团(-CH2-)m，-CH2-O-CH2-，
m＝整数3、4、5，R6＝低级烷基、苯基、苄基，R7＝低级烷基或两个R7一起形成二或三亚甲基，R3、R4＝各自独立地为低级烷基、苯基，环烷基、五元杂芳基或如下式的基团
R5＝低级烷基、低级烷氧基，R8＝甲基、乙基、卤素、-OH、-NH2、乙酰氨基、-NO2、-SO3H，优选在5，5′位。
n＝整数0、1、2、3，
L＝中性配位体。
在本发明的范围内，术语“低级烷基”表示具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。术语“低级烷氧基”表示其中的烷基具有上述定义的基团。在本发明的范围内，用作羟基或羟甲基的保护基具体为通常的形成醚的基团，如苄基、烯丙基、苄氧甲基、低级烷氧甲基或2-甲氧基乙氧基甲基等。在本发明的范围内，术语“五元杂芳基”表示下列通式取代基中的一个
在式(a)至(d)的取代基中，A表示氧、硫或-NR10。取代基R9表示氢、低级烷基，特别是甲基、或低级烷氧基，特别是甲氧基，R10表示低级烷基，优选甲基。
在本发明的范围内，上述苯基和苄基不仅可以是未取代的，而且也可以在邻、间或对位上取代，或者多取代。作为取代基为苯基，低级烷基或低级烷氧基，优选甲基或甲氧基，或二低级烷基氨基，优选二甲基氨基，以及氟，或三低级烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基等。
术语“环烷基”表示三至七元环，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，特别是环戊基和环己基。
术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
在本发明的范围内，术语“芳基和特别是杂芳基”分别特别地表示具有4或5至10个碳原子的芳族和杂芳族烃，如苯基、萘基、吡啶基、喹啉基等。这些环不仅可以是未取代的，而且也可以用下列取代基单或多取代，例如低级烷基、-CF3、卤素、优选氯，或其本身是未取代或用-CF3和/或氯取代的苯基。
优选的R基团是吡啶基和喹啉基，特别是4-吡啶基和4-喹啉基，它们可以是未取代的或优选用-CF3和/或氯取代。
特别优选的R基团是如下通式的基团
在本发明的范围内，术语“中性配位体”表示容易交换的配位体，例如烯，如乙烯、丙烯、环辛烯、1，5-己二烯、降冰片二烯、1，5-环辛二烯等，腈如乙腈、苄腈，或所用的溶剂等。这些配位体在氢化中可以交换。当存在不止一个这样的配位体时，它们也可以彼此不同。
不对称氢化可在合适的有机溶剂中进行，该溶剂在反应条件下是隋性的。因此该溶剂特别包括所谓的芳烃如苯或甲苯，环醚如四氢呋喃或二噁烷，酯如乙酸乙酯或其混合物等。铑和配位体Y之比通常为每摩尔配位体约0.05至约5mol，优选约0.5至约2mol铑。铑和基团X之比通常为每摩尔基团X约0.01至约20，优选约0.5至约10mol铑。式Ⅲ配合物中的铑和被氢化的化合物Ⅱ之摩尔比通常为约0.001至约5mol%，优选约0.005至约0.2mol%。
使用式Ⅲ配合物的不对称氢化优选在约20℃至约140℃，特别是约60℃至约120℃下进行。该氢化也通常在加压下，特别是在约1至100bar，优选2至60bar压力下进行。
式Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ配位体是已知的化合物或已知化合物的类似物，该类似物可用类似制备已知配位体的方法而容易地制备。
式Ⅳ和Ⅴ化合物(其中R3和R4相同)例如可用类似于EP104375或EP398132的方法得到。
R3和R4彼此不同的化合物也可同样得到，只是采取两步，例如根据下列通式流程
R1、R2、R3、R4、R5、n如上定义，B＝离去基团，如卤素，特别是氯或溴，以及烷氧基如甲氧基等。
为了确保仅有一个碘被锂取代，相应的反应通常使用约等摩尔量的反应试剂。
式Ⅲ配合物可用本质上已知的方法制备，例如，在合适的隋性有机溶剂或含水溶剂的存在下，使式Ⅳ、Ⅴ或Ⅵ化合物与能产生铑的化合物反应。能产生铑的合适化合物举例如含有乙烯、丙烯等的有机铑配合物，以及含有二烯如(Z，Z)-1，5-环辛二烯、1，5-己二烯、二环[2.2.1]庚-2，5-二烯的有机铑配合物，或含有能与铑形成容易溶解的配合物的其它二烯的有机铑配合物。能产生铑的优选化合物是二-μ-氯-双[η4-(Z，Z)-1，5-环辛二烯]二铑(Ⅰ)、二-μ-氯-双[η4-降冰片二烯]二铑(Ⅰ)、二-μ-三氟乙酸基-双[η4-(Z，Z)-1，5-环辛二烯]二铑(Ⅰ)、双[η4-(Z，Z)-1，5-环辛二烯]铑-四氟硼酸盐或双[η4-(Z，Z)-环辛二烯]铑-高氯盐酸。
在本发明的范围内，所用配位体Y优选式Ⅳ和Ⅵ化合物，特别是式Ⅳ化合物。
根据本发明，本方法的优选实施方案涉及使用式Ⅲ催化剂不对称氢化式(Ⅷ)化合物制备分别为式(Ⅶ)化合物的(R)和(S)对映体。
式Ⅲ中的X表示氯或溴，优选溴，Y表示手性的阿托异构体的式Ⅳ配位体，其中R1和R2相同，表示甲基或甲氧基，n为0，R3和R4彼此不同，表示苯基或环己基。
式Ⅷ化合物和式Ⅶ的(R)和(S)化合物是已知化合物，后者是制备分别为对映体纯的式Ⅸ赤式和苏式异构体的中间体。
本文所述的吡啶环的氢化可在Pt催化剂存在下用本身已知的方法进行，令人惊奇的是在带有羟基的C原子处没有发生外消旋作用。
式Ⅸ化合物的外消旋赤式形式是命名为甲氟喹的已知抗疟剂。
根据本发明，本方法第一次经济地得到式Ⅸ化合物的旋光纯的异构体，特别是甲氟喹。
下列实施例说明本发明，但不意味着对本发明的限制。在这些实施例中，所用缩写具有下列定义TLC 薄层色谱法GC 毛细管气相色谱法e.e. 对映体过量。氢化产物的对映体过量，用全甲基化的环糊精为固定相的GC测定BPPFOH (1R)-1，1′-双(二苯膦基)-2-[(S)-1-羟乙基]二茂铁BIPHEMP (6，6′-二甲基联苯基-2，2′-二基)双(二苯膦)Cy2BIPHEMP P，P-二环己基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲基联苯-2，2′-二基)二膦Cy4BIPHEMP (6，6′-二甲基联苯-2，2′-二基)双(二环己基膦)2-Thienyl2BIPHEMP P，P-二苯基-P′，P′-二-2-噻吩基-(6，6′-二甲基联苯-2，2′-二基)二膦HOBIPHEP (6，6′-二羟基联苯-2，2′-二基)双(二苯基膦)MeOBIPHEP(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)双(二苯膦)(3，4，5-TriMeO)-MeOBIPHEP (6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)双(二-3，4，5-三甲氧基苯基)膦)Cy2pTolBIPHEMP P，P-二环己基-P′，P′-二-对甲苯基-(6，6′-二甲基联苯-2，2′-二基)二膦Cy2MeOBIPHEP P，P-二环己基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)二膦Cyp2MeOBIPHEP P，P-二环戊基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)二膦Ipr2MeOBIPHEG P，P-二异丙基-P′，P′-二苯基)-(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)二膦所给温度为摄氏温度。
实施例1a).在手套箱中(O2含量＜1ppm)，将6.2mg(0.0125mmol)二-μ-氯-双(1，5-环辛二烯)二铑(Ⅰ)和15.0mg(0.025mmol)(R，S)(-)-BPPFOH悬浮于50ml玻璃烧瓶中的20ml乙酸乙酯中。然后将悬浮液搅拌5分钟，从而形成浅橙色，澄清的溶液。
b).向处于手套箱中(O2含量＜1ppm)的500ml高压釜中加入1.85g(5.0mmol)2-吡啶基-2，8-双(三氟甲基)-4-喹啉基-酮，上面制备的催化剂溶液，以及130ml乙酸乙酯。在60℃，60bar纯H2恒压下进行氢化，同时充分搅拌。氢化19小时后，根据GC转化率为84.2%。用旋转蒸发器在45°/20mbar下分离黄色氢化溶液。将残余物(1.86g)溶于5ml CH2Cl2中，用硅胶柱(直径2cm，长2cm)过滤以便分出催化剂。产物用100ml CH2Cl2稀释。用旋转蒸发器在30°/500mbar下分离浅黄色滤液。得到1.68g(90.3%)黄色晶体，它含有84%(S)-α-(2-吡啶基)-2，8-双(三氟甲基)-4-喹啉甲醇(82.4%，e.e.)。
实施例2a)在手套箱中(O2含量＜1ppm)，将10.2mg(0.025mmol)双(1，5-环辛二烯)铑(Ⅰ)四氟硼酸盐，14.1mg(0.025mmol)(R)-Cy2BIPHEMP和8.1g(0.025mmol)溴化四丁基铵悬浮于50ml玻璃烧瓶中的20ml甲苯中，接着将悬浮液搅拌60分钟，从而形成橙色澄清的溶液。
b).向处于手套箱中(O2含量＜1ppm)的500ml高压釜中加入14.8g(40mmol)2-吡啶基-2，8-双(三氟甲基)-4-喹啉基-酮，上面制备的催化剂溶液和134ml甲醇。在60°，60bar H2恒压下进行氢化，同时充分搅拌。氢化19小时后，转化率为100%(TLC)。用类似实施例1b)的方法处理的试样(0.6g)具有的e.e.值为90.4%。用旋转蒸发器在45°/20mbar下蒸发剩余的氢化溶液。为了使产物结晶，将残余物(13.8g)溶于21ml热甲苯中，缓慢冷却至室温并搅拌16小时。通过冷却至1°并搅拌3小时使结晶完成。滤出黄色晶体，用冷甲苯洗涤并在50°/20mbar下干燥18小时。得到12.7g(92%)(R)-α-(2-吡啶基)-2，8-双(三氟甲基)-4-喹啉甲醇，m.p.130-131°;TLCl斑;91.8%e.e.;[α]20D 17.1°(C＝1，MeOH)。
用乙醇/水进行两次重结晶得到纯(R)对映体[在GC中没有发现(S)-异构体];[α]20D 18.7°(C＝1，MeOH);
m.p.136.5-137.7°。
按照类似的方法，制备(S)-α-(2-吡啶基)-2，8-双(三氟甲基)-4-喹啉甲醇;m.p.136-137°;[α]20D-17.8°(C＝1，MeOH)。
实施例3a).在手套箱中(O2含量＜1ppm)，将30.5mg(0.25mmol)苯甲酸和64.9mg(0.25mmol)氢氧化四丁基铵溶于20ml量瓶中的甲苯中，将溶液调节至体积精确为20.0ml，将澄清的无色溶液搅拌5分钟。然后将10.2mg(0.025mmol)双(1.5-环辛二烯)铑(Ⅰ)-四氟硼酸盐，1.41mg(0.025mmol)(R)-Cy2BIPHMP和2ml(0.025mmol)上面制备的四丁基铵苯甲酸盐溶液加入到50ml玻璃烧瓶中的20ml甲苯中，接着将悬浮液搅拌5分钟，从而形成橙色溶液。
b).向处于手套箱中(O2含量＜1ppm)的500ml高压釜中加入14.8g(40mmol)2-吡啶基-2，8-双(三氟甲基)-4-喹啉基-酮，上面制备的催化剂溶液和132ml甲苯。在60°，160bar H2恒压下进行氢化，同时充分搅拌。氢化19小时后，根据GC转化率为84.3%。用旋转蒸发器在45°/20mbar下蒸发橙色氢化溶液。。得到14.6g(98%)褐色晶体，它含有84%(R)-α-(2-吡啶基)-2，8-双(三氟甲基)-4-喹啉甲醇。用类似实施例(b)的方法处理的试样(0.6g)具有e.e为81.9%。
实施例4-22在表Ⅰ中所示的氢化是用类似实施例1-3的方法，且使用式[Rh(X)(Y)]配合物完成的。
S/C＝底物-催化剂的摩尔比LM＝溶剂C＝在氢化混合物中的底物浓度C6F5O＝全氟酚盐
实施例23在上述实施例中使用的(R)-或(S)-P，P-二环己基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲基联苯-2，2′-二基)二膦制备如下a).在Ar气化下，将32ml叔丁基锂溶液(1.6M戊烷溶液，0.051mol)加到冷却至-76°的20.0g(0.046mol)(R)2，2′-二碘-6，6′-二甲基联苯(T.Frejd & T.Klingstedt，J，Chem.Soc.Chem.Commun.(1983)1021)于430ml无水甲苯和90ml乙醚中的溶液中，将混合物在-75°下搅拌3/4小时。接着通过漏斗滴加入20.1g(0.092mol)氯二苯膦于100ml无水甲苯中的溶液，历时1/4小时。将混合物在-70°下搅拌1小时，然后撤去冷浴。在室温下搅拌过夜。为了处理灰米黄色悬浮液的反应混合物，用150ml水进行处理，用80ml 3N NaOH碱化，用300ml甲苯萃取。有机相用2×200ml水洗至中性，干燥(Na2SO4)，蒸发，所得残余物(32.5g，黄色油)用450g硅胶进行层析。洗脱后得到三种主要成分，用4.51己烷洗脱得到3.2g未变化的起始原料，用151己烷-甲苯(95∶5)混合物洗脱得到13.1g(71.3%)白色晶体的对映体的纯单碘化物，用21甲苯洗脱得到1.5g白色晶体(R)-BIPHEMP(GC含量75%)。为了分析，将单碘化物(13.1g)由乙酸乙酯/甲醇重结晶得到(R)-二苯基-(2′-碘-6，6′-二甲基联苯-2-基)膦m.p.167.5-168.4°;[α]20D-44.8(C＝1，CHCl3)。
用类似的方法制备(S)-二苯基-(2′-碘-6，6′-二甲基联苯-2-基)膦;m.p.167.5-168.7°;[α]20D 43.5(C＝1;CHCl3)。
b).在Ar气化下，将8.0g(0.0162mol)(S)-二苯基-(2′-碘-6，6′-二甲基联苯-2-基)膦溶于100ml无水甲苯，200ml乙醚和0.5ml三乙胺的混合物中，并冷却至-65°;加入12ml叔丁基锂溶液(1.6M的戊烷溶液;0.019mol)，并将反应混合物在-60℃下搅拌1小时。接着，一次加入5.0g(0.021mol)二环己基氯膦，用少量甲苯漂洗，将灰米黄色悬浮液在室温下搅拌过夜。混合物用50ml3N NaOH处理，搅拌1/4小时，用300ml甲苯萃取。有机相用200ml水洗涤一次，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将粗产物[12g;(S)-Cy2BIPHEMP;GC含量87%]由乙酸乙酯重结晶得到6.2g(68%)(S)-P，P-二环己基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲基联苯-2，2′-二基)二膦，为白色晶体;m.p.185.4°(根据Chircacel OD相上的HPLC分析为99.8%e.e;GC含量99.2%)[α]20D 52.3(C＝1;CHCl3)。
用类似的方法制备(R)-P，P-二环己基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲基联苯-2，2′-二基)二膦;m.p.186-186.9°;(99.8%，e.e.;GC99.3%)[α]20D-52.8(C＝1;CHCl3)。
实施例24用类似实施例23的方法，制备实施例9和12中所用的下列二膦(R)-二-对甲苯基-(2′-碘-6，6′-二甲基联苯-2-基)膦;m.p.135-136°;[α]20D-55.1(C＝1.0，CHCl3);
(S)-二-对甲苯基-(2′-碘-6，6′-二甲基联苯-2-基)膦;m.p.136.4°;[α]20D 55.7(C＝1.0，CHCl3);
(R)-P，P-二环己基-P′，P′-二-对甲苯基-(6，6′-二甲基联苯-2，2′-二基)二膦;m.p.167°;(98.6% e.e.，GC98%);[α]20D-71.2(C＝1;CHCl3);
(S)-P，P-二环己基-P′，P′-二-对甲苯基-(6，6′-二甲基联苯-2，2′-二基)二膦;m.p.166.1°;(97% e.e.，GC98%);[α]20D 69.4(C＝1;CHCl3);
(R)-P，P-二苯基-P′，P′-二-2-噻吩基-(6，6′-二甲基联苯-2，2′-二基)二膦;m.p.151-151.3°;(99.2% e.e.，GC99.5%);[α]20D 71.9(C＝1;CHCl3);
(S)-P，P-二苯基-P′，P′-二-2-噻吩基-(6，6′-二甲基联苯-2，2′-二基)二膦;m.p.149-150°;(99.9% e.e.，GC99.7%);[α]20D-70.2(C＝1;CHCl3);
实施例25根据实施例10，其中所用的分别为(R)-和(S)-HOBIPHEP制备如下在氩气氛下，将11.64g(19.98mmol)(R)-(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)双(二苯膦)[＝(R)-MeOBIPHEP]在200ml CH2Cl2(经分子筛干燥)中的溶液冷却至-78°。然后缓慢加入50ml(50mmol)1MBBr3的CH2Cl2溶液，在接近加完时，形成白色沉淀。然后将混合物温热至室温并搅拌24小时。用400ml饱和NH4Cl水解一小时，分离各相，干燥有机相(CaCl2)并蒸发，得到12.5g黄色粉末。硅胶层析(90g，己烷/CH2Cl21∶1，己烷/乙酸乙酯 9∶1→3∶2)后得到8.26g(R)-HOBIPHEP，为白色粉末;mp198.2°-199.4°;[α]20D＝-34.7°(C＝0.9，CHCl3)。
按照类似上述的方法，通过将0.65g(1.1mmol)(S)-MeOBIPHEP和2.2ml(2.2mmol)1M BBr3的CH2Cl2溶液反应，得到0.35g(S)-HOBIPHEP为白色粉末;mp199.5°-200.5°;[α]20D＝ 33.9°(C＝1，CHCl3)。
实施例26根据实施例20，所用的(R)或(S)-P，P-二环己基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)二膦制备如下
a)在氩气氛下，将10.2g(0.019mol)(R)-二苯基-(2′-碘-6，6′-二甲氧基联苯-2-基)膦溶于150ml无水甲苯和50ml乙醚的混合物中。将溶液冷却至-70°，然后加入15ml丁基锂溶液(1.6M的己烷溶液;0.023mol)，并将反应混合物在-69°下搅拌45分钟。然后在-65°下于15分钟内滴加入溶于50ml甲苯中的10g(0.043mol)二环己基氯膦，接着将灰米黄色悬浮液在-65°下搅拌1小时，在室温下搅拌过夜。为了处理，将85ml水和15ml3N NaOH加到混合物中，然后搅拌15分钟，用300ml甲苯萃取。有机相用150ml水洗涤2次，干燥(NaSO4)，过滤并蒸发。经400g硅胶(己烷-甲苯1∶1)层析过滤后，粗产物由乙酸乙酯重结晶得到4.7g(R)-P，P-二环己基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲氧基-联苯-2，2′-二基)二膦[(R)-Cy2MeOBIPHEP]，为白色晶体;mp239.3°;[α]20D＝ 10.3(C＝1;CHCl3)。
按照类似上述的方法制备(S)-P，P-二环己基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)二膦[(S)-Cy2MeOBIPHEP]。
b).作为起始原料的(R)-和(S)-二苯基-(2′-碘-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯-2-基)膦制备如下在氩气氛、-76°下，向13.7g(0.029mol)(S)-2，2′-二碘-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯溶于200ml无水甲苯和50ml乙醚的溶液中，加入18ml叔丁基锂溶液(15%的戊烷溶液;0.028mol)，将混合物在-70°下搅拌1小时。然后由漏斗在15分钟内加入13g(0.062mol)氯二苯膦在50ml无水甲苯中的溶液。然后将混合物在-70°下搅拌1小时，撤去冷浴，在室温下搅拌1小时。为了处理，将70ml水加至反应混合物中，然后用30ml 3N NaOH碱化，再用500ml乙酸乙酯萃取。有机相用150ml水洗至中性，干燥(Na2SO4)，蒸发，所得残余物用300g硅胶进行层析。洗脱后得到两种主要成分用2.1l己烷-甲苯(6∶4)洗脱得到4g未变化的起始原料，用3.5l己烷-甲基(1∶1)洗脱得到9.9g对映体纯的单碘化物，为白色晶体，可直接用于下列反应步骤。由多种极性组分中，还可分离大约120mg晶体(S)-MeOBIPHEP。为了分析单碘化物试样，由乙酸乙酯/甲醇重结晶得到(S)-二苯基-(2′-碘-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯-2-基)膦;mp125.7°;[α20D＝-9.0(C＝0.7，CHCl3)。
按照类似的方法制备(R)-二苯基-(2′-碘-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯-2-基)膦;
(R，S)-二苯基-(2′-碘-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯-2-基)膦;mp194.0-194.4°。
c).用作b)中的起始原料(R)-和(S)-2，2′-二碘-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯制备如下在大约30°-40°，将12.15g(0.05mol)(S)-2，2′-二氨基-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯溶于288ml水和100ml浓硫酸(H2SO4)的混合物中，将溶液在冷浴中冷却至2°。在2°，30分钟内向该混合物中加入9.6g(0.140mol)亚硝酸钠于25ml水中的溶液，加完后，将此混合物在4°下搅拌30分钟。然后加入150ml甲苯，接着通过滴液漏斗在5分钟内加入42g(0.253mol)碘化钾和16.8g(0.1mol)碘在75ml水中的溶液，将此混合物在室温下搅拌3小时。为了处理，将反应混合物用300ml乙酸乙酯和200ml甲苯萃取，然后有机相用200ml10%硫代硫酸钠水溶液洗涤2次，用150ml水洗涤2次。然后合并各相，干燥(Na2SO4)，蒸发。所得粗产物用150g硅胶进行层析。用101己烷-二氯甲烷(4∶1至1∶1)洗脱，然后由己烷重结晶。得到14.2g白色晶体对映体纯的(S)-2，2′-二碘-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯;mp163.5°;[α]20D＝-55.1°(C＝1;CHCl3)。
按照类似的方法制备(R)-2，2′-二碘-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯;mp152°;[α]20D＝ 54.4°(C＝1;CHCl3)。
d).用作c)中的起始原料(R)和(S)-2，2′-二氨基-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯制备如下在大约60°下，将80g(0.33mol)外消旋的2，2′-二氨基-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯溶于600ml乙酸乙酯中，150g(SS)-二(苯基氨基-羰基)琥珀酸[(SS)-DIPACOSA]溶于400ml乙酸乙酯和50ml甲醇的混合物中。60°下合并两种溶液，在室温下静置过夜以便结晶。过滤后，将白色晶体洗涤(150ml，乙酸乙酯)，干燥(14mmHg/室温;30分钟)，得到173.9g(S)-2，2′-二氨基-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯-(SS)-DIPACOSA(1∶2)-加成物。[(S)/(R)之比99%至1%]为了更好地分离对映体，将晶体(173.9g)悬浮300ml乙酸乙酯中，并在60°下搅拌15分钟。将悬浮液在室温下静置过夜，然后过滤，滤液用乙酸乙酯(100ml)洗涤，干燥(14mmHg/室温)，得到154g(1∶2)加成物[(S)/(R)之比为99.7%/0.3%]。为了分出拆分剂，将此物质(154g)溶于21乙酸乙酯中，然后加入700ml水，用饱和碳酸氢钠溶液在搅拌下调节水相的pH值至8。分出有机相，用200ml水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到30.9g油状(S)-2，2′-二氨基-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯[(S)/(R)之比99.8%/0.2%]。[α]20D＝-32°(C＝1;CHCl3)。
按照类似上述的方法，由用拆分剂(RR)-DIPACOSA及外消旋的二胺开始，制得油状(S)-2，2′-二氨基-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯，并将其由乙醚重结晶。[(S)/(R)之比0%/100%];mp86.9°，[α]20D＝ 32.8°(C＝1;CHCl3)。
按照类似上述的方法，制备用于实施例21和22中的下列二膦(S)-P，P-二环戊基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲氧基-联苯-2，2′-二基)二膦;[(S)-Cyp2MeOBIPHEP];mp210.9°;[α]20D＝-15.7°(C＝0.4;CHCl3)。
(R)-P，P-二环戊基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲氧基-联苯-2，2′-二基)二膦;[(R)-Cyp2MeOBIPHEP];
(S)-P，P-二异丙基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)二膦;[(S)-Ipr2MeOBIPHEP];mp147.9°;[α]20D＝-29°(C＝0.5;CHCl3)。
(R)-P，P-二异丙基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)二膦;[(R)-Ipr2MeOBIPHEP]。
实施例27在通常条件下，在5l氢化烧瓶中，将18g二氧化铂和18g活性炭在500ml甲醇中预氢化1小时。接着，加入185.0g(0.50mol)(S)-α-(2-吡啶基)-2，8-双(三氟甲基)-4-喹啉甲醇(＞99%，e.e.)和60ml37%盐酸在1300ml甲醇中的溶液。在40°，通常压力下氢化8小时，消耗371氢气。根据TLC转化率为100%。冷却后滤去催化剂，用甲醇洗涤，蒸发滤液。根据GC，黄色晶体残余物(210g盐酸盐)由85%赤式异构体和15%相应的苏式异构体组成。两种非对映体的e.e.值至少为98%(甲硅烷基化试样的GC)。
将50g粗的盐酸盐分配在150ml 1N氢氧化钠溶液和0.5l乙醚之间，从而将其转化为相应的赤式碱和苏式碱的混合物(43g)，用1Kg硅胶进行层析以便分离异构体。用二氯甲烷和用25%氢氧化铵饱和的甲醇的混合物(20∶1)作为洗脱剂，得到(除混合的组分外)4.2g苏式异构体和19g纯的赤式异构体。
为了分析，将两种异构体由甲醇-甲苯中重结晶。
(S)-α-[(S)-2-哌啶基]-2，8-双(三氟甲基)-4-喹啉甲醇(苏式);白色晶体;mp175-176°;[α]20D-21.8°(C＝0.4;甲醇);
(S)-α-[(R)-2-哌啶基]-2，8-双(三氟甲基)-4-喹啉甲醇(赤式);白色晶体;mp170.5-171.0°;[α]20D＝-33.8°(C＝0.4;甲醇);
按照类似的方法制备(R)-α-[(R)-2-哌啶基]-2，8-双(三氟甲基)-4-喹啉甲醇(苏式);mp176-177°;[α]20D 22.0°(C＝0.4;甲醇);
(R)-α-[(S)-2-哌啶基]-2，8-双(三氟甲基)-4-喹啉甲醇(赤式);mp170.5-171.0°;20D 35.5°(C＝0.4;甲醇);
权利要求
1.制备通式(Ⅰ)化合物的方法
其中R代表芳基或杂芳基，其特征在于不对称氢化通式(Ⅱ)的酮
其中R具有上述定义。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于不对称氢化是在式Ⅲ的铑-二膦配合物的存在下进行其中X、Y和L具有如下定义X＝卤代物，Z-COO-，酚盐或卤代酚盐;Z＝低级烷基、苯基、卤代低级烷基或卤代苯基;Y＝式(Ⅳ)或式(Ⅴ)表示的手性的阿托异构体的二膦配位体，或式(Ⅵ)的二茂铁基二膦;
其中R1、R2＝各自独立地为低级烷基，低级烷氧基，二低级烷基氨基，羟基，被保护的羟基，羟甲基，被保护的羟甲基或R1和R2一起形成下列基团或
m＝整数3、4、5，R6＝低级烷基、苯基、苄基，R7＝低级烷基或两个R7一起形成二或在三亚甲基，R3、R4＝各自独立地为低级烷基、苯基，环烷基、五元杂芳基或如下式的基团
R5＝低级烷基、低级烷氧基，R8＝甲基、乙基、卤素、-OH、-NH2、乙酰氨基、-NO2、-SO3H，优选在5，5′位。n＝整数0、1、2、3，L＝中性配位体。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于式(Ⅷ)化合物
被不对称氢化得到式(Ⅶ)化合物。
4.根据权利要求1-3的任一权利要求的方法，其特征在于使用式Ⅲ催化剂进行不对称氢化，式Ⅲ中X表示氯或溴，优选溴，Y表示手性的阿托异构体的式Ⅳ配位体，其中R1和R2相同，表示甲基或甲氧基，n为0，R3和R4彼此不同，表示苯基或环己基。
5.根据权利要求1-4的任一权利要求的方法，其特征是不对称氢化是在大约20°至大约140℃，大约1至100bar压力下进行。
全文摘要
本发明描述了一种不对称氢化式(II)化合物。其中R代表芳基或杂芳基，得到式(I)化合物的新方法。其中R如上所定义。该不对称氢化是使用铑-二膦配合物进行的。
文档编号C07F17/02GK1079960SQ9310252
公开日1993年12月29日 申请日期1993年1月30日 优先权日1992年1月31日
发明者E·A·布罗格, W·霍夫海恩茨, A·梅利 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
再多了解一些
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