专利名称：α-羟基-γ-氨基丁酸合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明是一种α-羟基-γ-氨基丁酸的生产工艺。
α-羟基-γ氨基丁酸(以下简称HABA)是氨基糖甙类抗生素进行半合成的首选侧链，大多数该类抗生素在适当部位接上HABA后都会增加其抗菌活性，对耐药菌的抗菌活性的增长尤为显著。
关于HABA的合成方法，国内外文献报导很多，但多数方法存在着原料价格贵，不易得，合成后需拆分，工艺条件要求高，操作复杂等缺点，因而在国内外工业化生产的路线中切实可行的只有两条，即叠氮化钠工艺和内酯工艺，它们都以谷氨酸为出发原料，叠氮化钠工艺的优点是工艺流程短，收率较高，产品质量好，但缺点突出，一是原料叠氮化钠价高，且为易爆品，运输、贮存均有较大危险，二是在第一步反应中，能放出精神性毒气-叠氮酸，该毒气无臭，无味，若有逸出，操作者在不知不觉中即可中毒;内酯工艺的优点是所用原料简单，环境污染较小，相对安全，缺点是工艺流程长，步骤多，特别是高真空蒸馏环节难于控制，温度低蒸馏不出来，温度高产生消旋，其具体生产步骤是用谷氨酸作出发原料，加NaNO2和HCl，得到α羟基戊二酸，经EA提取，回收EA后，在真空下蒸馏后进行环合反应，得到γ-羧基γ-丁内酯，再加NH3，生成α羟基戊酸胺酸铵，再加NaOCl、NaOH反应，用HCl中和，提纯，得到α-羟基γ-氨基丁酸(HABA)。
鉴于HABA合成工艺中存在的问题，本发明的目的是对现存内酯工艺进行改进，设计一种节省原料，简化工艺流程，收率高，价格低的α-羟基-γ-氨基丁酸的合成工艺。
本发明是以谷氨酸作出发原料，加亚硝酸钠和浓盐酸使其进行α-羟基戊二酸反应，其特征是制备α-羟基戊二酸的反应温度为15℃至45℃，将α-羟基戊二酸用适宜减压浓缩器进行减压浓缩，然后加入浓盐酸并升温至100℃左右，使其进行环合反应得到γ-羧基γ-丁内酯;在0℃以下的低温条件下向γ-羧基γ-丁内酯中加入浓氨水，搅拌并维持温度在-5℃至5℃之间，溶解后，得到α-羟基戊酰胺酸的铵盐溶液;将制备好的碱金属或碱土金属氢氧化物溶液加入α-羟基戊酰胺酸的铵盐溶液中，在30℃至50℃，真空度≥-0.09MPa条件下抽除氨，得到α-羟基戊酰胺酸的金属盐溶液;将α-羟基戊酰胺酸的金属溶液流加入次氯酸钠及氢氧化钠的混合液中进行荷夫曼反应，得到含α-羟基-γ-氨基丁酸的反应液，该反应液降至室温后用浓盐酸中和至PH值为3.5至4.5，减压、浓缩、脱去80%至90%的氯化钠再上732H /离子交换柱，2M NH4OH溶液解析，收集含α-羟基-γ-氨基丁酸的解析液，在≤50℃温度下减压浓缩，直到有大量晶体析出，冷却结晶，过滤，用乙醇洗涤结晶，烘干，即可得到α-羟基-γ-氨基丁酸。
本生产工艺所说的碱金属为NaOH、KOH，碱土金属为Ca(OH)2。
本发明α-羟基-γ-氨基丁酸合成工艺与已有的内酯工艺相比，一是革除了EA提取及高真空蒸馏两步;二是先将不稳定的α-羟基戊酰胺酸转变成盐，再进行荷夫曼反应，并经减压浓缩除去80%至90%氯化钠后再上732H 交换柱;三是将HABA解析液减压浓缩，直接水相结晶。
由上述三个变革，大大减轻了HABA的生产难度，避免了生产中的不稳定因素及高难度工艺环节，从而大大降低了生产成本，并提高了收率。
由于我厂自制的HABA价格低廉(与国内用叠氮化钠工艺生产的HABA价格相比，相差9至10倍，与国际市场HABA的氨基保护产品BHBA的价格相比，低5至6倍)，因此，在国内外市场均具有强大的竞争力。
下面给出实施例例1称取谷氨酸(含量99%)12.12g(0.0816M)，加水32ml，在搅拌下缓缓加入浓盐酸9.5ml，维持温度30℃至40℃，另称取亚硝酸钠6.3g(含量98%，0.09M)，溶于18ml水中，所得溶液用恒流泵以0.025ml/分的流速加入谷氨酸溶液中，加完后，检查应无谷氨酸残留，用旋转浓缩器减压浓缩至糖浆状，加浓盐酸1.8ml，升温至98℃至100℃，真空度≥-0.09MPa，环合反应2.5小时，放冷，结晶，得到含NaCl的白色固形物γ-羧基γ-丁内酯。
在-5℃下向γ-羧基γ-丁内酯中加入浓氨水35ml，搅拌并维持温度在-5℃至5℃之间，直至固形物完全溶解，得到α-羟基戊酰胺酸铵盐溶液，另将3.44g氢氧化钠(0.086M)溶于10ml水中，降温至0℃后加入到α-羟基戊酰胺酸的铵盐溶液中，在30℃至50℃，真空度≥-0.09MPa，抽除氨得到α-羟基戊酰胺酸的钠盐溶液。
取NaOCl溶液51ml(含量11.81%)，10M NaOH溶液62ml(0.62M)在三颈瓶中混匀并冷却到0℃以下，在强烈搅拌下将α-羟基戊酰胺酸钠溶液流加入，反应温度维持在0℃至10℃，反应时间1小时，迅速升温至50℃，再维持反应3小时，降至室温后用浓盐酸中和至PH3.5至4.5，上732H 离子交换柱，2M NH4OH溶液解析，收集含HABA的解析液(用TLC确定)，在≤50℃下减压浓缩，直到有大量晶体析出，冷却结晶3小时，过滤，用乙醇洗涤结晶，烘干，得HABA，收率65.5%，比旋度[α]25D-27.5°(C.2.5.H2O).
例2取工业用谷氨酸(折纯240g)，其他原料按例1的克分子比，反应控制条件不变，用氢氧化钾伐替氢氧化钠进行脱氨操作，荷夫曼反应的第一步在-10℃至2℃进行，得到含HABA的反应液，中和后经含量测定，收率89.6%(GA→HABA)。
将HABA反应液减压浓缩，过滤除去析出的NaCl，用少量水洗涤NaCl表面的HABA，将洗液与滤液合并，再减压浓缩，如此反复进行，直到得到HABA含量为26.8%的浓缩液597.5ml，收率92%。
将浓缩液稀释后上732H 柱，用1至2M NH4OH解析，收集含有HABA的解析液，经浓缩，乙醇结晶，得到HABA 138.6g，含量97%，收率73.6%，比旋度[α]25D-27.6°(C.2.5，H2O).
例3取谷氨酸126.3g(含量95%，工业级，0.816M)，其他原料按例1克分子比投入，在10℃至30℃进行α-羟基戊二酸反应，在得到α-羟基戊酰胺酸的铵盐溶液后，加入制备好的悬浮于350ml水中的CaO 51.3g(含量94%，0.86M)，在35℃至50℃，真空度≥-0.09Ma环境下抽除氨，得到α-羟基戊酰胺酸的钙盐溶液，而后将钙盐溶液加入次氯酸钠和氢氧化钠的混合液中进行荷夫曼反应，得到含HABA的反应液，中和后经含量测定，收率76.7%。
权利要求
1.一种α-羟基γ-氨基丁酸合成工艺，是由谷氨酸作出发原料，经羟基化、环合、氨解、荷夫曼等反应得到目标化合物，其特征是谷氨酸与亚硝酸在常温下反应，对α-羟基戊二酸反应液进行减压浓缩后升温至100℃左右，进行环合反应，得到γ-羧基γ-丁内酯；在0℃以下的低温条件下向γ-羧基γ-丁内酯中加入浓氨水，搅拌并维持温度在-5℃至5℃之间，溶解后得到α-羟基戊酰胺酸铵盐溶液；将制备好的碱金属或碱土金属氢氧化物溶液加入α羟基戊酰胺酸的铵盐溶液中，在30℃至50℃，真空度≥-0.090MPa条件下抽除氨，得到α-羟基戊酰胺酸的金属盐溶液；将α-羟基戊酰胺酸的金属盐溶液流加入次氯酸钠和氢氧化钠的混合液中进行荷夫曼反应，得到含α-羟基γ-氨基丁酸的反应液，该反应液降至室温后用浓盐酸中和至PH值为3.5至4.5，减压浓缩，脱去80%至90%的氯化钠，上732H1离子交换柱，2MNH4OH溶液解析，收集含α-羟基γ-氨基丁酸的解析液，在≤50℃下减压浓缩，直到有大量晶体析出，冷却结晶，过滤，用乙醇洗涤结晶、烘干，即可得到α-羟基γ-氨基丁酸。
2.根据权利要求1.所述的α-羟基-γ-氨基丁酸合成工艺，其特征所述的碱金属氢氧化物是NaOH、KOH，碱土金属氢氧化物是Ca(OH)2。
3.根据权利要求1.所述的α-羟基-γ-氨基丁酸的合成工艺，其特征是，由谷氨酸与亚硝酸钠及盐酸反应制备α-羟基戊二酸的反应温度为15℃至45℃。
4.根据权利要求1.2.3所述的α-羟基-γ-氨基丁酸的合成工艺，其特征是荷夫曼反应液减压浓缩除去80%至90%的氯化钠。
5.根据权利要求1.2.3.所述的α-羟基-γ-氨基丁酸的合成工艺，其特征是不用乙醇，直接水相结晶制备。
全文摘要
本发明是用谷氨酸进行羟基化反应，生成的α-羟基戊二酸经减压浓缩后不经提纯直接环合制备γ-羧基γ-丁内酯，再将其转变成稳定的α-羟基戊酰胺酸铵盐，然后由铵盐直接转变成碱金属或碱土金属盐，再进行荷夫曼反应，所得反应液经常规处理后减压浓缩、冷却，水相结晶。本工艺革除了内酯法γ-羟基γ-丁内酯的高真空蒸馏工艺，不经过不稳定的α-羟基戊酰胺酸环节，大大降低生产难度，节约了大量盐酸，提高了收率，使生产成本大幅度降低。
文档编号C07C229/22GK1066842SQ9210817
公开日1992年12月9日 申请日期1992年6月17日 优先权日1992年6月17日
发明者詹世炜 申请人:成都制药四厂
技术领域：
本发明是一种α-羟基-γ-氨基丁酸的生产工艺。
α-羟基-γ氨基丁酸(以下简称HABA)是氨基糖甙类抗生素进行半合成的首选侧链，大多数该类抗生素在适当部位接上HABA后都会增加其抗菌活性，对耐药菌的抗菌活性的增长尤为显著。
关于HABA的合成方法，国内外文献报导很多，但多数方法存在着原料价格贵，不易得，合成后需拆分，工艺条件要求高，操作复杂等缺点，因而在国内外工业化生产的路线中切实可行的只有两条，即叠氮化钠工艺和内酯工艺，它们都以谷氨酸为出发原料，叠氮化钠工艺的优点是工艺流程短，收率较高，产品质量好，但缺点突出，一是原料叠氮化钠价高，且为易爆品，运输、贮存均有较大危险，二是在第一步反应中，能放出精神性毒气-叠氮酸，该毒气无臭，无味，若有逸出，操作者在不知不觉中即可中毒;内酯工艺的优点是所用原料简单，环境污染较小，相对安全，缺点是工艺流程长，步骤多，特别是高真空蒸馏环节难于控制，温度低蒸馏不出来，温度高产生消旋，其具体生产步骤是用谷氨酸作出发原料，加NaNO2和HCl，得到α羟基戊二酸，经EA提取，回收EA后，在真空下蒸馏后进行环合反应，得到γ-羧基γ-丁内酯，再加NH3，生成α羟基戊酸胺酸铵，再加NaOCl、NaOH反应，用HCl中和，提纯，得到α-羟基γ-氨基丁酸(HABA)。
鉴于HABA合成工艺中存在的问题，本发明的目的是对现存内酯工艺进行改进，设计一种节省原料，简化工艺流程，收率高，价格低的α-羟基-γ-氨基丁酸的合成工艺。
本发明是以谷氨酸作出发原料，加亚硝酸钠和浓盐酸使其进行α-羟基戊二酸反应，其特征是制备α-羟基戊二酸的反应温度为15℃至45℃，将α-羟基戊二酸用适宜减压浓缩器进行减压浓缩，然后加入浓盐酸并升温至100℃左右，使其进行环合反应得到γ-羧基γ-丁内酯;在0℃以下的低温条件下向γ-羧基γ-丁内酯中加入浓氨水，搅拌并维持温度在-5℃至5℃之间，溶解后，得到α-羟基戊酰胺酸的铵盐溶液;将制备好的碱金属或碱土金属氢氧化物溶液加入α-羟基戊酰胺酸的铵盐溶液中，在30℃至50℃，真空度≥-0.09MPa条件下抽除氨，得到α-羟基戊酰胺酸的金属盐溶液;将α-羟基戊酰胺酸的金属溶液流加入次氯酸钠及氢氧化钠的混合液中进行荷夫曼反应，得到含α-羟基-γ-氨基丁酸的反应液，该反应液降至室温后用浓盐酸中和至PH值为3.5至4.5，减压、浓缩、脱去80%至90%的氯化钠再上732H /离子交换柱，2M NH4OH溶液解析，收集含α-羟基-γ-氨基丁酸的解析液，在≤50℃温度下减压浓缩，直到有大量晶体析出，冷却结晶，过滤，用乙醇洗涤结晶，烘干，即可得到α-羟基-γ-氨基丁酸。
本生产工艺所说的碱金属为NaOH、KOH，碱土金属为Ca(OH)2。
本发明α-羟基-γ-氨基丁酸合成工艺与已有的内酯工艺相比，一是革除了EA提取及高真空蒸馏两步;二是先将不稳定的α-羟基戊酰胺酸转变成盐，再进行荷夫曼反应，并经减压浓缩除去80%至90%氯化钠后再上732H 交换柱;三是将HABA解析液减压浓缩，直接水相结晶。
由上述三个变革，大大减轻了HABA的生产难度，避免了生产中的不稳定因素及高难度工艺环节，从而大大降低了生产成本，并提高了收率。
由于我厂自制的HABA价格低廉(与国内用叠氮化钠工艺生产的HABA价格相比，相差9至10倍，与国际市场HABA的氨基保护产品BHBA的价格相比，低5至6倍)，因此，在国内外市场均具有强大的竞争力。
下面给出实施例例1称取谷氨酸(含量99%)12.12g(0.0816M)，加水32ml，在搅拌下缓缓加入浓盐酸9.5ml，维持温度30℃至40℃，另称取亚硝酸钠6.3g(含量98%，0.09M)，溶于18ml水中，所得溶液用恒流泵以0.025ml/分的流速加入谷氨酸溶液中，加完后，检查应无谷氨酸残留，用旋转浓缩器减压浓缩至糖浆状，加浓盐酸1.8ml，升温至98℃至100℃，真空度≥-0.09MPa，环合反应2.5小时，放冷，结晶，得到含NaCl的白色固形物γ-羧基γ-丁内酯。
在-5℃下向γ-羧基γ-丁内酯中加入浓氨水35ml，搅拌并维持温度在-5℃至5℃之间，直至固形物完全溶解，得到α-羟基戊酰胺酸铵盐溶液，另将3.44g氢氧化钠(0.086M)溶于10ml水中，降温至0℃后加入到α-羟基戊酰胺酸的铵盐溶液中，在30℃至50℃，真空度≥-0.09MPa，抽除氨得到α-羟基戊酰胺酸的钠盐溶液。
取NaOCl溶液51ml(含量11.81%)，10M NaOH溶液62ml(0.62M)在三颈瓶中混匀并冷却到0℃以下，在强烈搅拌下将α-羟基戊酰胺酸钠溶液流加入，反应温度维持在0℃至10℃，反应时间1小时，迅速升温至50℃，再维持反应3小时，降至室温后用浓盐酸中和至PH3.5至4.5，上732H 离子交换柱，2M NH4OH溶液解析，收集含HABA的解析液(用TLC确定)，在≤50℃下减压浓缩，直到有大量晶体析出，冷却结晶3小时，过滤，用乙醇洗涤结晶，烘干，得HABA，收率65.5%，比旋度[α]25D-27.5°(C.2.5.H2O).
例2取工业用谷氨酸(折纯240g)，其他原料按例1的克分子比，反应控制条件不变，用氢氧化钾伐替氢氧化钠进行脱氨操作，荷夫曼反应的第一步在-10℃至2℃进行，得到含HABA的反应液，中和后经含量测定，收率89.6%(GA→HABA)。
将HABA反应液减压浓缩，过滤除去析出的NaCl，用少量水洗涤NaCl表面的HABA，将洗液与滤液合并，再减压浓缩，如此反复进行，直到得到HABA含量为26.8%的浓缩液597.5ml，收率92%。
将浓缩液稀释后上732H 柱，用1至2M NH4OH解析，收集含有HABA的解析液，经浓缩，乙醇结晶，得到HABA 138.6g，含量97%，收率73.6%，比旋度[α]25D-27.6°(C.2.5，H2O).
例3取谷氨酸126.3g(含量95%，工业级，0.816M)，其他原料按例1克分子比投入，在10℃至30℃进行α-羟基戊二酸反应，在得到α-羟基戊酰胺酸的铵盐溶液后，加入制备好的悬浮于350ml水中的CaO 51.3g(含量94%，0.86M)，在35℃至50℃，真空度≥-0.09Ma环境下抽除氨，得到α-羟基戊酰胺酸的钙盐溶液，而后将钙盐溶液加入次氯酸钠和氢氧化钠的混合液中进行荷夫曼反应，得到含HABA的反应液，中和后经含量测定，收率76.7%。
权利要求
1.一种α-羟基γ-氨基丁酸合成工艺，是由谷氨酸作出发原料，经羟基化、环合、氨解、荷夫曼等反应得到目标化合物，其特征是谷氨酸与亚硝酸在常温下反应，对α-羟基戊二酸反应液进行减压浓缩后升温至100℃左右，进行环合反应，得到γ-羧基γ-丁内酯；在0℃以下的低温条件下向γ-羧基γ-丁内酯中加入浓氨水，搅拌并维持温度在-5℃至5℃之间，溶解后得到α-羟基戊酰胺酸铵盐溶液；将制备好的碱金属或碱土金属氢氧化物溶液加入α羟基戊酰胺酸的铵盐溶液中，在30℃至50℃，真空度≥-0.090MPa条件下抽除氨，得到α-羟基戊酰胺酸的金属盐溶液；将α-羟基戊酰胺酸的金属盐溶液流加入次氯酸钠和氢氧化钠的混合液中进行荷夫曼反应，得到含α-羟基γ-氨基丁酸的反应液，该反应液降至室温后用浓盐酸中和至PH值为3.5至4.5，减压浓缩，脱去80%至90%的氯化钠，上732H1离子交换柱，2MNH4OH溶液解析，收集含α-羟基γ-氨基丁酸的解析液，在≤50℃下减压浓缩，直到有大量晶体析出，冷却结晶，过滤，用乙醇洗涤结晶、烘干，即可得到α-羟基γ-氨基丁酸。
2.根据权利要求1.所述的α-羟基-γ-氨基丁酸合成工艺，其特征所述的碱金属氢氧化物是NaOH、KOH，碱土金属氢氧化物是Ca(OH)2。
3.根据权利要求1.所述的α-羟基-γ-氨基丁酸的合成工艺，其特征是，由谷氨酸与亚硝酸钠及盐酸反应制备α-羟基戊二酸的反应温度为15℃至45℃。
4.根据权利要求1.2.3所述的α-羟基-γ-氨基丁酸的合成工艺，其特征是荷夫曼反应液减压浓缩除去80%至90%的氯化钠。
5.根据权利要求1.2.3.所述的α-羟基-γ-氨基丁酸的合成工艺，其特征是不用乙醇，直接水相结晶制备。
全文摘要
本发明是用谷氨酸进行羟基化反应，生成的α-羟基戊二酸经减压浓缩后不经提纯直接环合制备γ-羧基γ-丁内酯，再将其转变成稳定的α-羟基戊酰胺酸铵盐，然后由铵盐直接转变成碱金属或碱土金属盐，再进行荷夫曼反应，所得反应液经常规处理后减压浓缩、冷却，水相结晶。本工艺革除了内酯法γ-羟基γ-丁内酯的高真空蒸馏工艺，不经过不稳定的α-羟基戊酰胺酸环节，大大降低生产难度，节约了大量盐酸，提高了收率，使生产成本大幅度降低。
文档编号C07C229/22GK1066842SQ9210817
公开日1992年12月9日 申请日期1992年6月17日 优先权日1992年6月17日
发明者詹世炜 申请人:成都制药四厂
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