专利名称：抗菌剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及头孢菌素类抗菌素、含有所述抗菌素的药物组合物以及治疗人和其它动物的感染疾病的方法。
头孢菌素类抗菌素具有下式所示的双环体系，其中的位次编排是在习用的头孢烷(cepham)命名系统中所常用的。
在抗菌治疗领域中，对新的化疗剂的需求是永无止境的。人们常常会遇到耐现有抗菌素的突变型菌株。具体地讲，许多金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的菌株(所谓的耐2，6-二甲氧基苯青霉素葡萄球菌(MRS))对现有抗菌剂的耐药性日趋严重。(参见，例如，Phillips，I.和Cookson，B.，J.Appl.Bacteriology，67(6)，1989)。为了满足这种需要，大量研究工作的焦点一直集中在这些新药剂上。本发明提供了可用于对抗各种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的抗菌剂。本发明的化合物尤其可用于对抗那些耐2，6-二甲氧基苯青霉素的葡萄球菌。
本发明提供了各种可用作抗菌剂的3-噻唑硫基头孢菌素类化合物。具体地讲，本发明提供了可用作抗菌剂的7β-(2-氨基噻唑-4-基)肟基(或烷氧基亚氨基)乙酰氨基-3-任意取代的噻唑硫基-3-头孢烯-4-羧酸。本发明还提供了用于治疗人和其它动物的细菌感染的药物组合物和治疗方法。
本发明提供了式(1)化合物或其可药用的盐，
式中R为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基;A和A′独立地为氢、C1-C6烷基、硝基、氨基、C1-C6烷氧基、含氮或硫的5或6元杂环、或苯基;或A和A′一起形成下列各式基团
式中X为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、氨基、硝基或羧基;Y为氮或碳。
“可药用的盐”一词包含与羧酸阴离子形成的那些盐，也包括与有机或无机阳离子形成的盐，所述的阳离子有例如选自碱金属和碱土金属(如锂、钠、钾、钡和钙)的抗衡离子;铵;以及有机阳离子(如二苄基铵、苄基铵、2-羟基乙基铵、二(2-羟基乙基)铵、苯基乙基苄基铵、二苄基乙二铵等)。上述术语所包含的其它阳离子包括质子化形式的普鲁卡因、奎宁和N-甲基葡糖胺以及质子化形式的碱性氨基酸如甘氨酸、鸟氨酸、组氨酸、苯基甘氨酸、赖氨酸和精氨酸。此外，所述术语也包括由羧酸和氨基形成的式(1)所示的任何两性离子形式的化合物。对羧酸阴离子来说，优选的阳离子为钠离子。此外，所述术语包括由碱性基团(如氨基)和有机或无机酸通过一般酸碱反应形成的盐。所述酸包括盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、富马酸、棕榈酸、胆酸、pamoic acid、粘酸、D-谷氨酸、d-樟脑酸、戊二酸、邻苯二甲酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、苯甲酸、肉桂酸等。
在上述式(1)中，“C1-C6烷基”一词是指这样一些基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等。优选的“C1-C6烷基”是甲基。
“C2-C6链烯基”一词是指直链或支链低级链烯基，其实例有乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、甲代烯丙基或1，1-二甲基烯丙基。
“C2-C6炔基”一词是指直链和支链低级炔基，其实例有乙炔基、1-丙炔基或炔丙基。
“C3-C10环烷基”一词的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烷基或金刚烷基。
“C1-C6卤代烷基”一词是指由一个卤素取代的上述C1-C6烷基，其中“卤”或“卤素”是指氯、溴、碘和氟。优选氟代C1-C6烷基。更优选的“C1-C6卤代烷基”为氟乙基。
“C1-C6烷氧基”一词是指这样一些基团如甲氧基、乙氧基、3-丙氧基、丁氧基等。
“卤素”一词包括氟、溴、氯和碘。
“C1-C6烷氧羰基”一词是指这样一些基团如甲氧羰基、乙氧羰基、3-丙氧羰基、3-乙氧羰基、4-叔丁氧羰基、3-甲氧羰基、6-甲氧羰基等。
“含氮或硫的5或6元杂环”一词包括吡啶和噻吩，并且可以包括一个以上氮或硫及其组合。其它实例包括在下述文献中所述的那些，所述文献是Fletcher Dermer & Otis，Nomenclature of Organic Compounds，pp.49-64(1974)，该文献在此引作参考。
式(1)化合物可以按照反应式1来制备。
反应式(1)
起始原料(A)(其中R为甲基)，2-(三苯甲游基)氨基-α-(甲氧基亚氨基)-4-噻唑乙酸，可以用β-内酰胺领域中众所周知的方法从相应的游离胺(可得自Aldrich Chemical Co.，Inc.，940West Saint Paul Avenue，Milwaukee，Wisconsin 53233)得到。起始原料(B)或7-氨基-3-三氟甲磺酰氧基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯可以用已知方法例如从相应的3-烯醇-3-头孢烷(cepham)和三氟甲磺酰氧基乙酸酐制备(Syn.commun.20(14)，2185-2189(1990))。
在反应式1中，(A)的酰氯可以通过已知的方法，例如，与磷酰氯反应制得，再使酰氯与游离胺(B)反应，形成7-酰基-3-三氟甲磺酸酯(C)。然后通过三氟甲磺酸酯(C)与下式化合物在碱如NaH存在下反应，可以引入噻唑硫基。
然后通过除去氨基和羧基保护基便可制备最终产物(1)。在上述反应式中，用CF3COOH/(CH3CH2)3SiH来除去三苯甲游基和二苯甲基。β-内酰胺化学领域内的普通技术人员应该理解，其它保护基也是有效的。此外，人们也可以在引入7-酰基官能团之前将噻唑硫基官能团引入到头孢烯核(B)的3位，得到下文式(2)所示的有用的中间体。
另外，可以按照下述反应式(2)制备所述化合物
在反应式(2)中，将溶解在DMF中的乙酸(A)用N-甲基吗啉和草酰氯处理。将溶解在DMF中并用二(二甲基硅基)脲(BSU)处理过的7β-氨基-3-氯头孢烯和吡啶的混合物与所述乙酸合并，形成(C)。然后用二苯基重氮甲烷处理化合物(C)。并在碱如NaH存在下引入噻唑硫基，形成化合物(D)。可以如在反应式(1)中那样除去二苯甲基和三苯甲游基。
下式化合物可以按反应式(3)来制备，
式中A和A′一起形成下式基团，
Y为氮。
在反应式(3)中，用二碳酸二叔丁酯将3-氨基吡啶酰化，引入叔丁氧羰基(t-BOC)保护基。(应该理解，用其它的氨基吡啶异构体，通过已知的方法，可以制得两个其它的吡啶并噻唑硫醇。)然后在四氢呋喃中用正丁基锂处理t-BOC保护的3-氨基吡啶，再用元素硫(S8)处理，接着用饱和氯化铵处理。所得的3-叔丁氧羰基氨基-4-巯基吡啶用乙酸和HCl的混合物处理后，得到了3-氨基-4-巯基吡啶盐酸盐。然后在碱性条件下用二硫化碳处理该化合物，可以制得所需的5-吡啶并噻唑硫醇。
当A和A′一起形成下式基团时，
所需的下式硫醇可以如下述反应式(4)所示的那样来制备，
反应式(4)
在上述反应式中，用异硫氰酸钾处理2-氯-3-硝基吡啶，得到了2-异硫氰酸根合-3-硝基吡啶，后者水解后，得到了2-巯基-3-硝基吡啶。然后用SnCl2/HCl处理3-硝基中间体进行还原，得到2-巯基-3-氨基吡啶。然后通过与CS2(KOH/CH3OH/CS2/H2O)进行碱催化缩合，便可制得所需的吡啶并噻唑硫醇。
落在式1范围内的化合物的实例如下表所示
表1R A A′(独立地)甲基 H H乙基 H H丙基 H H丁基 H H戊基 H H己基 H H异丙基 H H异丁基 H H叔丁基 H H异戊基 H H异己基 H H氟甲基 H H1-氟乙-2-基 H H1-氟丙-3-基 H H1-氟丁-4-基 H H1-氟己-5-基 H H氯甲基1-氯乙-2-基 H H1-氯丙-3-基 H H1-氯丁-4-基 H H溴甲基 H H1-溴乙-2-基 H H
表1(续)R A A′(独立地)1-溴丙-3-基 H H1-溴丁-4-基 H H乙烯基 H H1-丙烯-2-基 H H1-丁烯-4-基 H H1-戊烯-5-基 H H1-己烯-6-基 H H环丙基 H H环丁基 H H环戊基 H H环己基 H HR A A′(独立地)甲基 NO2H乙基 NO2H丙基 NO2H丁基 NO2H戊基 NO2H己基 NO2H异丙基 NO2H异丁基 NO2H叔丁基 NO2H
表1(续)R A A′(独立地)异戊基 NO2H异己基 NO2H氟甲基 NO2H1-氟乙-2-基 NO2H1-氟丙-3-基 NO2H1-氟丁-4-基 NO2H1-氟己-5-基 NO2H氯甲基 NO2H1-氯乙-2-基 NO2H1-氯丙-3-基 NO2H1-氯丁-4-基 NO2H溴甲基 NO2H1-溴乙-2-基 NO2H1-溴丙-3-基 NO2H1-溴丁-4-基 NO2H乙烯基 NO2H1-丙烯-2-基 NO2H1-丁烯-4-基 NO2H1-戊烯-5-基 NO2H1-己烯-6-基 NO2H环丙基 NO2H环丁基 NO2H
表1(续)R A A′(独立地)环戊基 NO2H环己基 NO2HR A A′(独立地)甲基 NH2H乙基 NH2H丙基 NH2H丁基 NH2H戊基 NH2H己基 NH2H异丙基 NH2H异丁基 NH2H叔丁基 NH2H异戊基 NH2H异己基 NH2H氟甲基 NH2H1-氟乙-2-基 NH2H1-氟丙-3-基 NH2H1-氟丁-4-基 NH2H1-氟己-5-基 NH2H氯甲基 NH2H1-氯乙-2-基 NH2H
表1(续)R A A′(独立地)1-氯丙-3-基 NH2H1-氯丁-4-基 NH2H溴甲基 NH2H1-溴乙-2-基 NH2H1-溴丙-3-基 NH2H1-溴丁-4-基 NH2H乙烯基 NH2H1-丙烯-2-基 NH2H1-丁烯-4-基 NH2H1-戊烯-5-基 NH2H1-己烯-6-基 NH2H环丙基 NH2H环丁基 NH2H环戊基 NH2H环己基 NH2HR A A′(独立地)甲基 CH3H乙基 CH3H丙基 CH3H丁基 CH3H戊基 CH3H
表1(续)R A A′(独立地)己基 CH3H异丙基 CH3H异丁基 CH3H叔丁基 CH3H异戊基 CH3H异己基 CH3H氟甲基 CH3H1-氟乙-2-基 CH3H1-氟丙-3-基 CH3H1-氟丁-4-基 CH3H1-氟己-5-基 CH3H氯甲基 CH3H1-氯乙-2-基 CH3H1-氯丙-3-基 CH3H1-氯丁-4-基 CH3H溴甲基 CH3H1-溴乙-2-基 CH3H1-溴丙-3-基 CH3H1-溴丁-4-基 CH3H乙烯基 CH3H1-丙烯-2-基 CH3H1-丁烯-4-基 CH3H
表1(续)R A A′(独立地)1-戊烯-5-基 CH3H1-己烯-6-基 CH3H环丙基 CH3H环丁基 CH3H环戊基 CH3H环己基 CH3HR A和A′一起形成甲基乙基
丙基丁基戊基己基异丙基异丁基叔丁基异戊基异己基氟甲基1-氟乙-2-基1-氟丙-3-基表1(续)R A和A′一起形成1-氟丁-4-基1-氟己-5-基氯甲基1-氯乙-2-基1-氯丙-3-基1-氯丁-4-基溴甲基1-溴乙-2-基1-溴丙-3-基1-溴丁-4-基乙烯基1-丙烯-2-基1-丁烯-4-基1-戊烯-5-基1-己烯-6-基环丙基环丁基环戊基环己基
R A和A′一起形成甲基乙基
丙基丁基戊基己基异丙基异丁基叔丁基异戊基异己基氟甲基1-氟乙-2-基1-氟丙-3-基1-氟丁-4-基1-氟己-5-基氯甲基表1(续)R A和A′一起形成1-氯丙-3-基1-氯丁-4-基溴甲基1-溴乙-2-基1-溴丙-3-基1-溴丁-4-基乙烯基1-丙烯-2-基1-丁烯-4-基1-戊烯-5-基1-己烯-6-基环丙基环丁基环戊基环己基R A和A′一起形成甲基乙基
丙基丁基戊基表1(续)R A和A′一起形成己基异丙基异丁基叔丁基异戊基异己基氟甲基1-氟乙-2-基1-氟丙-3-基1-氟丁-4-基1-氟己-5-基氯甲基1-氯乙-2-基1-氯丙-3-基1-氯丁-4-基溴甲基1-溴乙-2-基1-溴丙-3-基1-溴丁-4-基乙烯基1-丙烯-2-基1-丁烯-4-基表1(续)R A和A′一起形成1-戊烯-5-基1-己烯-6-基环丙基环丁基环戊基环己基R A和A′一起形成甲基乙基
丙基丁基戊基己基异丙基异丁基叔丁基异戊基异己基氟甲基1-氟乙-2-基1-氟丙-3-基表1(续)R A和A′一起形成1-氟丁-4-基1-氟己-5-基氯甲基1-氯乙-2-基1-氯丙-3-基1-氯丁-4-基溴甲基1-溴乙-2-基1-溴丙-3-基1-溴丁-4-基乙烯基1-丙烯-2-基1-丁烯-4-基1-戊烯-5-基1-己烯-6-基环丙基环丁基环戊基环己基在上述式(1)中，R优选为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。优选的C1-C6烷基为甲基。优选的C1-C6卤代烷基为氟代-C1-C6烷基。更优选的氟代-C1-C6烷基是2-氟乙-1-基。
在上述式(1)中，优选地，A和A′一起形成下列各式所示的基团
更优选地，Y为氮，A和A′一起形成下式基团
例如，得到下式化合物或其可药用的盐
两个更优选的上式化合物为其中R为甲基或2-氟乙-1-基的化合物。
本发明还提供了一种治疗人和其它动物的感染性疾病的方法和适于在该治疗方法中给药的药物组合物。本发明的治疗方法包括使人或其它动物服用抗菌有效的但非毒性剂量的式(1)化合物或其可药用的盐。
抗菌有效量为大约25mg至大约2g。在一天内可以单个剂量或分为多个剂量服用该化合物、盐或酯。根据感染持续时间可连续治疗一周到十天甚至更长。具体的剂量和治疗方案取决于下述这样一些因素如病人的体重和年龄、具体的致病细菌、感染的严重程度、病人的一般健康状况以及个体对抗菌素的耐受性。
该头孢菌素类化合物可通过非经胃肠道、皮下或直肠途径给药。正如其它β-内酰胺类抗菌素一样，本发明的方法可以在暴露之后或在可能的暴露之前如外科手术前用于预防感染。该抗菌素可通过常规方法如通过注射或静脉滴注方式给药。
如上所述的可药用的盐可以是供制备抗菌素组合物时抗菌素的可用形式。
本发明的药物组合物包含抗菌有效的但非毒性量的式(1)化合物或其可药用的无毒盐以及可药用载体。
供注射用的抗菌剂的非经胃肠用的组合物可配制成水注射剂、林格氏溶液、生理盐水溶液或葡萄糖溶液。该抗菌素也可以通过静脉滴注给药。
供非经胃肠使用时，式(1)的抗菌剂或其可药用的盐最好做成干燥的结晶粉末形式或冷冻干燥的粉末并装在药瓶中。这些药瓶中的每一瓶中可以含有大约100mg至大约2g的抗菌素。
作为本发明的另一方面，它提供了式(2)的新中间体
式中R°为氨基或保护的氨基;R′为氢或羧基保护基;A和A′独立地为氢、C1-C6烷基、苯基、硝基、氨基、含氮或硫的5-6元杂环或C1-C6烷氧基;或者A和A′一起形成下列各式基团
式中X为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、氨基、硝基或羧基，Y为氮或碳。
在式(2)中，“羧基保护基”一词是指当在化合物的其它官能团上进行反应时通常用来封闭或保护羧基的一种羧酸基团的酯衍生物。这种羧酸保护基的实例包括4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、2，4，6-三甲基苄基、五甲基苄基、3，4-亚甲二氧基苄基、二苯甲基、4，4′-二甲氧基二苯甲基、2，2′，4，4′-四甲氧基二苯甲基、叔丁基、叔戊基、三苯甲游基、4-甲氧基三苯甲游基、4，4′-二甲氧基三苯甲游基、4，4′，4″-三甲氧基三苯甲游基、2-苯基丙-2-基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、β-(三甲基硅基)乙基、β-(二(正丁基)甲基硅基)乙基、对甲苯磺酰基乙基、4-硝基苄基磺酰基乙基、烯丙基、肉桂基、1-(三甲基硅基甲基)丙-1-烯-3-基等。所用的羧基保护基的种类并不严格，只要衍生化的羧酸对随后的在分子的其它位置进行反应时的反应条件是稳定的，并且在适当的时候，在不影响分子的其余部分的条件下可被除去就行。具体讲，重要的是，不要用亲核性强碱或在使用高活化的金属催化剂如阮内镍的还原条件下处理羧基被保护的分子。(当脱除本文所讨论的氨基保护基时也应该避免这样苛刻的脱除条件。)优选的羧基保护基是烯丙基、二苯甲基和对硝基苄基。在头孢菌素、青霉素和肽领域中所用的类似的羧基保护基也可用于保护羧基。这些保护基的其它实例可在下述文献中找到E.Haslam，“Protective Groups in Organic Chemistry”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，Chapter 5及T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1981，Chapter 5。
在式(2)中所用的“保护的氨基”一词是指当在化合物的其它官能团上进行反应时被通常用来保护氨基官能团的基团取代的氨基。这样的氨基保护基的实例包括甲酰基、三苯甲游基、叔丁氧羰基、邻苯二甲酰亚氨基、苯氧基乙酰基、三氯乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基和碘乙酰基、尿烷型保护基如苄氧羰基、4-苯基苄氧羰基、2-甲基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、3-氯苄氧羰基、2-氯苄氧羰基、2，4-二氯苄氧羰基、4-溴苄氧羰基、3-溴苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、4-氰基苄氧羰基、2-(4-联苯基)异丙氧羰基、1，1-二苯基乙-1-基氧羰基、1，1-二苯基丙-1-基氧羰基、2-苯基丙-2-基氧羰基、2-(对甲苯甲酰)丙-2-基氧羰基、环戊烷氧羰基、1-甲基环戊烷氧羰基、环己烷氧羰基、1-甲基环己烷氧羰基、2-甲基环己烷氧羰基、2-(4-甲苯甲酰磺酰基)乙氧羰基、2-(甲磺酰基)乙氧羰基、2-(三苯膦基)乙氧羰基、9-芴基甲氧羰基(“FMOC”)、2-(三甲基硅基)乙氧羰基、烯丙氧羰基、1-(三甲基硅基甲基)丙-1-烯基氧羰基、5-苯并异噁唑基甲氧羰基、4-乙酰氧基苄氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-乙炔基-2-丙氧羰基、环丙基甲氧羰基、4-(癸氧基)苄氧羰基、异冰片基氧羰基、1-哌啶基氧羰基等;苯甲酰基甲磺酰基、2-(硝基)苯基亚磺酰基、二苯基膦氧化物基团等氨基保护基。所用的氨基保护基的种类并不重要，只要衍生化的氨基对随后的在分子的其它位置上进行反应时的反应条件是稳定的，并且在不影响分子的其它部分的条件下在适当的时候可以除去即可。优选的氨基保护基是烯丙氧羰基、苯氧乙酰基、叔丁氧羰基和三苯甲游基。在头孢菌素、青霉素和肽领域中所用的类似的氨基保护基也包括在上述术语内。上述术语所指的基团的进一步实例在下述文献中有述J.W.Barton，“Protective Groups In Organic Chemistry”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，Chapter2和T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1981，Chapter 7。
在式(2)中，优选的是，A和A′一起形成下列各式基团
特别优选的是，A和A′一起形成下式基团
这样，得到了下式化合物
式(2)化合物可用作制备上述式(1)抗菌剂的中间体。式(2)化合物可以用7-保护的氨基-母核按照上述反应式(1)所述的方法制备，只是用所需的下式硫醇代替3-三氟甲磺酰酯部分
然后，终产物(1)可以按下述方法从式(2)中间体制备需要的话先使7-氨基官能团脱保护，然后用所需的酰基酰化，随后脱除氨基/羧基保护基。
下述实验部分提供了本发明各方面的进一步实施例，但并不是对本发明范围的限制。
制备17β-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸通过Chauvette在美国专利4，064，343中所述的方法制得本标题化合物，该文献在此引作参考。
制备23-(叔丁氧羰基)氨基吡啶将76.13g(0.81mol)3-氨基吡啶样品与150ml叔丁醇和34g(0.85mol)NaOH一起溶于500ml水中，在冰浴中冷却，用200g(0.92mol)二碳酸二叔丁酯处理。大约2.5天后，加入另外100g二碳酸二叔丁酯。然后将反应混合物倒入乙酸乙酯/水混合物中，分出有机相，用乙酸乙酯提取水相。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经闪式层析纯化，得到97g(80%)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.43(d，J＝1.5Hz，1H)，8.26(d，J＝3Hz，1H)，7.97(br d，J＝6Hz，1H)，7.24-7.20(m，1H)，6.81(br s，1H)，1.51(s，9H)。
IR(KBr，cm1)3167，2986，1716，1598，1545，1407，1566，1288，1233，1154，1017MSFDMS m/e 195(M )UV(乙醇)λ＝281nm (ε＝3350)λ＝235nm (ε＝15200)制备33-(叔丁氧羰基)氨基-4-巯基吡啶在氮气下，将10g(51.5mmol)3-(叔丁氧羰基)氨基吡啶溶于110ml四氢呋喃中并冷却至-78℃。然后分两批加入80ml(128mmol，1.6M己烷溶液)的正丁基锂样品。将反应混合物置于丙酮/冰浴中使产生的固体物溶解。大约2小时后，将反应混合物冷却至-78℃，用2g(7.8mmol)元素硫处理，大约0.5小时后，将反应混合物温热至室温，用饱和NH4Cl溶液骤冷。后处理和闪层析(50%己烷/乙酸乙酯)后，得到5.24g(45%)的标题化合物。
m.p.＝170°-171℃(分解)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 12.88(br s，1H)，8.95(s，1H)，8.45(br s，1H)，7.62(br d，J＝3Hz，1H)，7.44(d，J＝3Hz，1H)，1.49(s，9H)。
IR(KBr，cm-1)3239，2978，2885，2741，1721，1608，1530，1492，1436，1384，1213，1161，1085MSFDMS m/e 227(M )UV(乙醇)λ＝345nm (ε＝19600)λ＝259nm (ε＝10200)λ＝224nm (ε＝17200)制备43-氨基-4-巯基吡啶盐酸盐将13.78g(0.06mol)3-(叔丁氧羰基)氨基-4-巯基吡啶样品用乙酸250ml溶解后，加到冰冷的HCl在乙酸中的大约3N溶液中，其中的HCl乙酸溶液是通过将HCl气体鼓入冰乙酸(100ml)中制得的。大约4小时，滤出生成的固体，用乙醚洗涤，减压干燥后，得到10.4g(大约100%)的标题化合物。
m.p.＞200℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.17(s，1H)，7.99(d，J＝3Hz，1H)，7.81(d，J＝3Hz，1H)，5.60-4.00(br，4H)。
IR(KBr，cm-1)3184，3054，2848，1639，1586，1482，1442，1134，1123
MSFDMS m/e 126(M-36)UV(乙醇)λ＝355nm (ε＝13900)λ＝264nm (ε＝6830)λ＝223nm (ε＝13100)制备52-巯基-5-吡啶并噻唑将13g(0.198mol)的氢氧化钾样品溶解在32ml水和154ml甲醇中。然后将该溶液用3.8ml(0.063mol)CS2处理，接着用10.4g(0.06mol)3-氨基-4-巯基吡啶盐酸盐样品处理。搅拌下回流过夜后，将反应混合物用脱色碳处理，通过Hyflo Super CelTM过滤。滤液用乙酸酸化，形成了固体物。将产生的固体物在50℃下减压干燥大约3小时，在室温下干燥大约2.5天，得到8.19g(81%)的标题化合物。
m.p.＞310分解1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 14.03(br s，1H)，8.46(s，1H)，8.33(d，J＝6Hz，1H)7.75(d，J＝6Hz，1H)IR(KBr cm-1)3440(br)，2650(br)，2510(br)，1528，1457，1305，1294，1265，1256，1039，1024，815MSEI MS m/e 168(M )制备62-异硫氰酸根合-3-硝基吡啶将10g2-氯-3-硝基吡啶、8g异硫氰酸钾和75ml乙酸合并后回流2小时。然后冷却反应混合物，倒入400ml冰/水中。所得固体用水洗涤，再溶于乙酸乙酯中，用水洗涤4次。用活性碳处理乙酸乙酯溶液，用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到3.72g标题化合物。m.p.＝115-118℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.62(m，1H)，8.22(d，J＝6Hz，1H)，7.46(m，1H)。
制备72-巯基-3-硝基吡啶在基本上无水的条件下，在降低的温度(冰浴)下，用612mg钠处理50ml乙醇。然后用制备6的标题化合物(3.6g，0.02mol)分批处理反应混合物。将反应物搅拌2小时，用250ml水稀释，减压蒸发，滤出生成的固体物，弃去。然后用乙酸将溶液酸化至pH4.5，形成了带黄色的红色结晶。滤出标题化合物，用水洗涤，减压下用干燥剂干燥，得到1.1g(m.p.＝185-7℃(分解))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.09(d，J＝7Hz，1H)，7.89(d，J＝7Hz，1H)，6.84(dd，J＝6，3Hz，1H)。
IR(KBr cm-1)3119，2872，1611，1577，1527，1349，1330，1240，1141MSEI MS m/e 126(M )制备82-巯基-3-氨基吡啶将100ml浓盐酸水溶液在冰浴中冷却，用100g(0.53mol)SnCl2处理。然后将反应混合物用14g(0.11mol)制备7所得的标题化合物分批处理，并搅拌3小时。
将反应混合物蒸发，得到固体，溶于1l H2O中，用H2S气体处理30分钟，同时在蒸汽浴上加热，滤出产生的固体，用热水洗涤后，弃去。合并水相，蒸发后得到固体。将所得固体用热的浓氨水溶解两次。滤出固体物，弃去，蒸发氨水溶液，得到湿固体，将湿固体用水稍微稀释(使流动)。滤出形成的黄绿色标题化合物，用水洗涤并在40℃和减压条件下用干燥剂干燥。
收率＝4.20g(30%)m.p.＝127°-128℃1H MMR300MHz，CDCl3/DMSO-d6)δ 6.91(m，1H)，6.65(d，J＝5Hz，1H)，6.46(m，1H)，5.03(s，2H)。
制备92-巯基-7-吡啶并噻唑将2.8g(85%)的KOH样品溶于16ml H2O和50ml甲醇中。然后加入2.6g CS2样品，用30ml甲醇内洗。加入4g(23.8mmol)2-巯基-3-氨基吡啶，将反应混合物回流过夜。冷却后，用活性炭处理反应混合物，通过Super CelTM过滤，同时用少量甲醇洗涤Super CelTM滤垫。然后用乙酸将溶液酸化至pH5.5。标题化合物从溶液中以带黄色的固体沉淀出来，在60℃下用干燥剂干燥。收率＝3.29g
m.p.＝285-287℃(分解)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.38(dd，J＝3，1.5Hz，1H)，7.61(dd，J＝4，1.5Hz，1H)，7.43(dd，J＝5，3Hz，1H)，3.33(br s，1H)IR(KBr cm-1)3040，2700，2540，1597，1523，1399，1311，1302，1274，1132，876。
MSEI MS m/e 169(m 1)制备10(2-(三苯甲基)氨基噻唑-4-基)-2-溴乙-1-基肟基乙酸乙酯将9.88g(0.02mol)(2-(三苯甲基)氨基噻唑-4-基)肟基乙酸乙酯样品溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺中，用8.28g(0.06mol)粉状碳酸钾处理。搅拌0.5小时后，在氩气下，加入17.3ml 1，2-二溴乙烷，并将反应混合物搅拌过夜。
然后将反应混合物倒入100ml CH2Cl2/200ml水中。水相再次用CH2Cl2提取。合并CH2Cl2相，用水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，减压下蒸发，得到油状物。液相层析(25%己烷/CH2Cl2)后，得到7.16g(63.4%)标题化合物。
m.p.＝55℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.32(s，15H)，6.52(s，1H)，4.55-4.46(m，2H)，4.38(q，J＝4Hz，2H)，3.63-3.53(m，2H)，1.37(t，J＝4Hz，3H)元素分析计算值C59.58;H4.64;N7.44实验值C59.36;H4.61;N7.18制备11(2-(三苯甲基)氨基噻唑-4-基)-2-氟乙-1-基肟基乙酸乙酯按照与制备10相似的方法制备本标题化合物，只是用1-溴-2-氟乙烷作为烷化剂。
收率＝3.3g1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.77(s，1H)，7.39-7.12(m，15H)，6.92(s，1H)，4.60(t，J＝3Hz，1H)，4.44(t，J＝3Hz，1H)，4.26(t，J＝3Hz，1H)，4.16(t，J＝3Hz，1H)，4.16(t，J＝3Hz，1H)，3.90(q，J＝4Hz，2H)，1.06(t，J＝4Hz，3H)。
制备12(2-(三苯甲基)氨基噻唑-4-基)-2-氟乙-1-基肟基乙酸将2.5g(5mmol)制备11的标题化合物样品溶于20ml乙醇和5ml(10mmol)2N NaOH中。在50℃搅拌2小时后，酸的钠盐形成结晶。将该固体物在H2O/CHCl3中浆化，用1N HCl酸化。用CHCl3再次提取水层，合并CHCl3相，用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。然后减压蒸发CHCl3相，得到1.52g(63.9%)的泡沫状标题化合物。
m.p.＝125.33℃(分解)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.70(br s，1H)，7.30-7.22(m，15H)，6.52(s，1H)，4.65(t，J＝3Hz，1H)，4.49(t，J＝3Hz，1H)，4.37(t，J＝3Hz，1H)，4.27(t，J＝3Hz，1H)IR(CDCl3，cm1)3000，1735，1592，1529，1449，1186，1070，1035实施例17β-[(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-甲氧基亚氨基乙酰基]氨基-3-[2-(5-吡啶并噻唑硫基)]-3-头孢烯-4-羧酸A.7β-[(2-(三苯基甲基)氨基噻唑-4-基-(Z)-甲氧基亚氨基乙酰基]氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸将39.8g(0.17mol)7β-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸样品悬浮于800ml N，N-二甲基甲酰胺中，用100g(0.49mol)二(二甲基硅基)脲处理，然后加热到大约50-65℃保持约1小时。
在另一反应容器中，将100g(0.21mol)2-(三苯甲基)氨基噻唑-4-基-(Z)-甲氧基亚氨基乙酸溶于800ml N，N-二甲基甲酰胺中，在冰/丙酮浴中冷却。然后用23ml(0.21mol)N-甲基吗啉处理，再用25g(0.20mol)草酰氯处理。
在上述第一反应容器中，将反应混合物用32ml(0.40mol)吡啶处理，然后用50分钟时间通过套管转移到第二个反应容器中。
将反应混合物倒入大约2.5l冰/水中，干燥所得固体，得到116g标题化合物(3∶1△3∶△2混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.61(d，J＝9Hz，1H)，8.83(s，1H x 1/4)，8.80(s，1H x 3/4)，7.46-7.10(br m，15H)，6.83(s，1H)，6.68(s，1H x 1/4)，5.72-5.66(m，1H x 3/4)，5.60-5.54(m，1H x 1/4)，5.23-5.17(m，1H x 1/4)，5.20(d，J＝5Hz，1H x 3/4)，4.83(s，1H x 1/4)，3.80(s，3H)，3.79(ABq，J＝20Hz，2H x 3/4)。
B.7β-[2-(三苯甲基)氨基噻唑-4-基-(Z)-甲氧基亚氨基乙酰基]氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯将上述部分A所得物质溶于500ml CH3CN中，用10g(XS)二苯基重氮甲烷处理，然后在室温下搅拌大约2.5天。将反应混合物用乙酸骤冷，减压浓缩，用甲苯共沸除去过量的乙酸。经闪式层析(25%和50%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到15.46g 2∶1(△2/△3)混合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.60(d，6Hz，1H)，8.80(s，1H)，7.46-7.02(br.m，25H)，6.92(s，1H x 1/3)，6.88(s，1H x 2/3)，6.84(s，1H x 2/3)，6.78(s，1H x 2/3)，6.67(s，1H x 1/3)，5.76-5.70(m，1H x 1/3)，5.51-5.45(m，1H x 2/3)，5.28-5.22(m，1H x 1/3)，5.26(s，1H x 2/3)，5.12(d，J＝4Hz，1H x 2/3)，3.79(ABq，J＝19Hz，2H x 1/3)，3.77(s，3H)。
C.7β-[2-(三苯甲基)氨基噻唑-4-基-(Z)-甲氧基亚氨基]乙酰基-3-[2-(5-吡啶并噻唑硫基)]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯将92mg(2.3mmol;60%在油中)的NaH样品用己烷洗涤后，悬浮在50ml四氢呋喃中，用390.9mg(2.3mmol)2-巯基-5-吡啶并噻唑样品处理并加热。用套管将该溶液转移到溶解在50ml四氢呋喃中的5.7g(2.3mmol)上述部分B制得的化合物样品中。然后将反应混合物用15ml 1H HCl处理后，倒入乙酸乙酯/水混合物中。有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。柱层析(75-90%乙酸乙酯/己烷)后，结晶出△3异构体纯品(0.31g，34%)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.70(d，J＝9Hz，1H)，9.10(s，1H)，8.79(s，1H)，8.47(d，J＝7Hz，1H)，8.08(d，J＝7Hz，1H)，7.38-7.03(br m，25H)，6.91(s，1H)，6.68(s，1H)，5.90-5.82(m，1H)，5.37(d，J＝8Hz，1H)，3.83(ABq，J＝20Hz，2H)，3.78(s，3H)。
IR(KBr，cm-1)3402(br)，3030，2938，1786，1738，1695，1522，1496，1371，1278，1223，1044，700。
MSFABMS m/e 958(m )OR[α]D＝-133.33 度 @589nm，5mg/DMSO元素分析计算值C63.93;H4.10;N10.23实验值C64.19;H4.06;N10.43。
D.脱保护得到标题化合物将0.42g(438mmol上述部分C产物样品悬浮于7ml三乙基硅烷和10mlCH2Cl2中，用5ml三氟乙酸处理，并在室温下搅拌。然后减压下浓缩反应混合物，同时用甲苯共沸除去过量的三氟乙酸。将所得残留物通过反相层析(10-20%CH3CN/H2O)纯化。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.75(d，J＝9Hz，1H)，9.18(s，1H)，8.49(d，J＝6Hz，1H)，8.19(d，J＝6Hz，1H)，7.21(br s，2H)，6.71(s，1H)，5.94(dd，J＝5Hz，10Hz，1H)，5.35(d，J＝6Hz，1H)，3.88(ABq，J＝15Hz，2H)，3.85(s，3H)。
IR(KBr.cm-1)3395，1782，1621，1532，1381，1037。
MSFABMS m/e 550(m )UV(EtOH)λ＝286nm(E 22700)λ＝231nm(E 34200)OR5mg/DMSO[α]D＝-123.26 度 @589nm实施例2-5下述实施例按照基本上与实施例1相同的方法，使用下式所示的不同的硫醇进行。
实施例27β-[(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-(2-氟乙-1-基)肟基乙酰基]氨基-3-[2-(5-吡啶并噻唑)]硫基-3-头孢烯-4-羧酸1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.70(d，1H，J＝10Hz);9.03(S，1H);8.39(d，1H，J＝5Hz);8.03(d，1H，J＝5Hz);7.20(S，2H);6.72(S，1H);5.73(m，1H);5.19(d，1H，J＝7Hz);4.67(t，1H，J＝5Hz);4.55(t，1H，J＝5Hz);4.32(t，1H，J＝5Hz);4.22(t，1H，J＝5Hz);3.63(ABq，2H，J＝18Hz)IR(KBr)3420，1774，1668，1663，1653，1617，1534，1388cm-1MS(FAB)m/e＝604(m 1)UV(EtOH)λ＝288nm(ε＝21700);232nm(ε＝31400)OR[α]°DMSO＝-89.22°实施例37β-[(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-(2-氟乙-1-基)肟基乙酰基]氨基-3-[2-(7-吡啶并噻唑硫基)]-3-头孢烯-4-羧酸总收率＝13%(22.8mg)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.68(d，1H，J＝10Hz);8.25(d，1H，J＝5Hz);8.14(d，1H，J＝10Hz);7.45(m，1Hz);7.20(s，2H);6.72(s，1H);5.70(m，1H);5.20(d，1H，J＝5Hz);4.70(t，1H，J＝5Hz);4.53(t，1H，J＝5Hz);4.30(t，1H，J＝5Hz);4.20(t，1H，J＝5Hz);3.63(ABq，2H，J＝15Hz)MS(FAB)m/e＝604(m 1)
实施例47β-[(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-(2-氟乙-1-基)肟基乙酰基]氨基-3-(噻唑-2-基)硫基-3-头孢烯-4-羧酸收率＝63mg(71%)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.67(d，1H，J＝10Hz);7.76(s，2H);7.20(s，2H);6.72(s，1H);5.80-5.70(m，1H);5.20(d，1H，J＝5Hz);4.66(t，1H，J＝5Hz);4.50(t，1H，J＝5Hz);4.28(t，1H，J＝5Hz);4.19(t，1H，J＝5Hz);3.50(ABq，2H，J＝15Hz)IR(KBr)3400，1768，1653，1614，1535，1389，1350，1035cm-1MS(FAB)m/e＝(m-1)553UV(乙醇)λ＝284nm(ε＝14900);231nm(ε＝18100)实施例57β-[2-氨基噻唑-4-基-(Z)-(2-氟乙-1-基)肟基乙酰基]氨基-3-[(苯并噻唑-2-基)硫基]-3-头孢烯-4-羧酸钠盐1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.67(d，1H，J＝10Hz);7.92(d，1H，J＝10Hz);7.78(d，1H，J＝10Hz);7.43-7.26(m，2H);7.20(s，2H);6.73(s，1H);5.66(m，1H);5.15(d，1H，J＝5Hz);4.70(t，1H，J＝5Hz);4.53(t，1H，J＝5Hz);4.30(t，1H，J＝5Hz);4.20(t，1H，J＝5Hz);3.64(ABq，2H，J＝15Hz)MS(FAB) m/e＝603(m 1)
权利要求
1.制备下式化合物或其可药用盐的方法，
式中R为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基；A和A′独立地为氢、C1-C6烷基、硝基、氨基、C1-C6烷氧基、含氮或硫的5-6元杂环、或苯基；或者A和A′一起形成下列各式基团；
式中X为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、氨基、硝基或羧基；Y为氮或碳；该方法包括使化合物(1)的4-羧基被保护的形式脱保护或使化合物(1)的保护氨基的氨基噻唑基形式脱保护。
2.权利要求1的方法，其中R为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
3.权利要求2的方法，其中R为甲基或氟代C1-C6烷基。
4.权利要求3的方法，其中R为2-氟乙-1-基。
5.权利要求1的方法，其中A和A′形成下列各式基团
6.权利要求5的方法，其中Y为氮。
7.权利要求6的方法，其中A和A′形成下式基团
8.权利要求7所述的方法，其中R为甲基或2-氟乙-1-基。
9.一种药物组合物，它包含权利要求1-8中任一项所要求的化合物和一种或多种可药用的载体、赋形剂或稀释剂。
全文摘要
提供了各种可用作抗菌剂的3-取代的3-头孢烯类化合物。也提供了包含所述化合物的药物组合物及治疗人或其它动物细菌感染的方法。
文档编号C07D519/00GK1063286SQ9210013
公开日1992年8月5日 申请日期1992年1月10日 优先权日1991年1月18日
发明者R·J·特南斯基 申请人:伊莱利利公司
技术领域：
本发明涉及头孢菌素类抗菌素、含有所述抗菌素的药物组合物以及治疗人和其它动物的感染疾病的方法。
头孢菌素类抗菌素具有下式所示的双环体系，其中的位次编排是在习用的头孢烷(cepham)命名系统中所常用的。
在抗菌治疗领域中，对新的化疗剂的需求是永无止境的。人们常常会遇到耐现有抗菌素的突变型菌株。具体地讲，许多金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的菌株(所谓的耐2，6-二甲氧基苯青霉素葡萄球菌(MRS))对现有抗菌剂的耐药性日趋严重。(参见，例如，Phillips，I.和Cookson，B.，J.Appl.Bacteriology，67(6)，1989)。为了满足这种需要，大量研究工作的焦点一直集中在这些新药剂上。本发明提供了可用于对抗各种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的抗菌剂。本发明的化合物尤其可用于对抗那些耐2，6-二甲氧基苯青霉素的葡萄球菌。
本发明提供了各种可用作抗菌剂的3-噻唑硫基头孢菌素类化合物。具体地讲，本发明提供了可用作抗菌剂的7β-(2-氨基噻唑-4-基)肟基(或烷氧基亚氨基)乙酰氨基-3-任意取代的噻唑硫基-3-头孢烯-4-羧酸。本发明还提供了用于治疗人和其它动物的细菌感染的药物组合物和治疗方法。
本发明提供了式(1)化合物或其可药用的盐，
式中R为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基;A和A′独立地为氢、C1-C6烷基、硝基、氨基、C1-C6烷氧基、含氮或硫的5或6元杂环、或苯基;或A和A′一起形成下列各式基团
式中X为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、氨基、硝基或羧基;Y为氮或碳。
“可药用的盐”一词包含与羧酸阴离子形成的那些盐，也包括与有机或无机阳离子形成的盐，所述的阳离子有例如选自碱金属和碱土金属(如锂、钠、钾、钡和钙)的抗衡离子;铵;以及有机阳离子(如二苄基铵、苄基铵、2-羟基乙基铵、二(2-羟基乙基)铵、苯基乙基苄基铵、二苄基乙二铵等)。上述术语所包含的其它阳离子包括质子化形式的普鲁卡因、奎宁和N-甲基葡糖胺以及质子化形式的碱性氨基酸如甘氨酸、鸟氨酸、组氨酸、苯基甘氨酸、赖氨酸和精氨酸。此外，所述术语也包括由羧酸和氨基形成的式(1)所示的任何两性离子形式的化合物。对羧酸阴离子来说，优选的阳离子为钠离子。此外，所述术语包括由碱性基团(如氨基)和有机或无机酸通过一般酸碱反应形成的盐。所述酸包括盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、富马酸、棕榈酸、胆酸、pamoic acid、粘酸、D-谷氨酸、d-樟脑酸、戊二酸、邻苯二甲酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、苯甲酸、肉桂酸等。
在上述式(1)中，“C1-C6烷基”一词是指这样一些基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等。优选的“C1-C6烷基”是甲基。
“C2-C6链烯基”一词是指直链或支链低级链烯基，其实例有乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、甲代烯丙基或1，1-二甲基烯丙基。
“C2-C6炔基”一词是指直链和支链低级炔基，其实例有乙炔基、1-丙炔基或炔丙基。
“C3-C10环烷基”一词的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烷基或金刚烷基。
“C1-C6卤代烷基”一词是指由一个卤素取代的上述C1-C6烷基，其中“卤”或“卤素”是指氯、溴、碘和氟。优选氟代C1-C6烷基。更优选的“C1-C6卤代烷基”为氟乙基。
“C1-C6烷氧基”一词是指这样一些基团如甲氧基、乙氧基、3-丙氧基、丁氧基等。
“卤素”一词包括氟、溴、氯和碘。
“C1-C6烷氧羰基”一词是指这样一些基团如甲氧羰基、乙氧羰基、3-丙氧羰基、3-乙氧羰基、4-叔丁氧羰基、3-甲氧羰基、6-甲氧羰基等。
“含氮或硫的5或6元杂环”一词包括吡啶和噻吩，并且可以包括一个以上氮或硫及其组合。其它实例包括在下述文献中所述的那些，所述文献是Fletcher Dermer & Otis，Nomenclature of Organic Compounds，pp.49-64(1974)，该文献在此引作参考。
式(1)化合物可以按照反应式1来制备。
反应式(1)
起始原料(A)(其中R为甲基)，2-(三苯甲游基)氨基-α-(甲氧基亚氨基)-4-噻唑乙酸，可以用β-内酰胺领域中众所周知的方法从相应的游离胺(可得自Aldrich Chemical Co.，Inc.，940West Saint Paul Avenue，Milwaukee，Wisconsin 53233)得到。起始原料(B)或7-氨基-3-三氟甲磺酰氧基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯可以用已知方法例如从相应的3-烯醇-3-头孢烷(cepham)和三氟甲磺酰氧基乙酸酐制备(Syn.commun.20(14)，2185-2189(1990))。
在反应式1中，(A)的酰氯可以通过已知的方法，例如，与磷酰氯反应制得，再使酰氯与游离胺(B)反应，形成7-酰基-3-三氟甲磺酸酯(C)。然后通过三氟甲磺酸酯(C)与下式化合物在碱如NaH存在下反应，可以引入噻唑硫基。
然后通过除去氨基和羧基保护基便可制备最终产物(1)。在上述反应式中，用CF3COOH/(CH3CH2)3SiH来除去三苯甲游基和二苯甲基。β-内酰胺化学领域内的普通技术人员应该理解，其它保护基也是有效的。此外，人们也可以在引入7-酰基官能团之前将噻唑硫基官能团引入到头孢烯核(B)的3位，得到下文式(2)所示的有用的中间体。
另外，可以按照下述反应式(2)制备所述化合物
在反应式(2)中，将溶解在DMF中的乙酸(A)用N-甲基吗啉和草酰氯处理。将溶解在DMF中并用二(二甲基硅基)脲(BSU)处理过的7β-氨基-3-氯头孢烯和吡啶的混合物与所述乙酸合并，形成(C)。然后用二苯基重氮甲烷处理化合物(C)。并在碱如NaH存在下引入噻唑硫基，形成化合物(D)。可以如在反应式(1)中那样除去二苯甲基和三苯甲游基。
下式化合物可以按反应式(3)来制备，
式中A和A′一起形成下式基团，
Y为氮。
在反应式(3)中，用二碳酸二叔丁酯将3-氨基吡啶酰化，引入叔丁氧羰基(t-BOC)保护基。(应该理解，用其它的氨基吡啶异构体，通过已知的方法，可以制得两个其它的吡啶并噻唑硫醇。)然后在四氢呋喃中用正丁基锂处理t-BOC保护的3-氨基吡啶，再用元素硫(S8)处理，接着用饱和氯化铵处理。所得的3-叔丁氧羰基氨基-4-巯基吡啶用乙酸和HCl的混合物处理后，得到了3-氨基-4-巯基吡啶盐酸盐。然后在碱性条件下用二硫化碳处理该化合物，可以制得所需的5-吡啶并噻唑硫醇。
当A和A′一起形成下式基团时，
所需的下式硫醇可以如下述反应式(4)所示的那样来制备，
反应式(4)
在上述反应式中，用异硫氰酸钾处理2-氯-3-硝基吡啶，得到了2-异硫氰酸根合-3-硝基吡啶，后者水解后，得到了2-巯基-3-硝基吡啶。然后用SnCl2/HCl处理3-硝基中间体进行还原，得到2-巯基-3-氨基吡啶。然后通过与CS2(KOH/CH3OH/CS2/H2O)进行碱催化缩合，便可制得所需的吡啶并噻唑硫醇。
落在式1范围内的化合物的实例如下表所示
表1R A A′(独立地)甲基 H H乙基 H H丙基 H H丁基 H H戊基 H H己基 H H异丙基 H H异丁基 H H叔丁基 H H异戊基 H H异己基 H H氟甲基 H H1-氟乙-2-基 H H1-氟丙-3-基 H H1-氟丁-4-基 H H1-氟己-5-基 H H氯甲基1-氯乙-2-基 H H1-氯丙-3-基 H H1-氯丁-4-基 H H溴甲基 H H1-溴乙-2-基 H H
表1(续)R A A′(独立地)1-溴丙-3-基 H H1-溴丁-4-基 H H乙烯基 H H1-丙烯-2-基 H H1-丁烯-4-基 H H1-戊烯-5-基 H H1-己烯-6-基 H H环丙基 H H环丁基 H H环戊基 H H环己基 H HR A A′(独立地)甲基 NO2H乙基 NO2H丙基 NO2H丁基 NO2H戊基 NO2H己基 NO2H异丙基 NO2H异丁基 NO2H叔丁基 NO2H
表1(续)R A A′(独立地)异戊基 NO2H异己基 NO2H氟甲基 NO2H1-氟乙-2-基 NO2H1-氟丙-3-基 NO2H1-氟丁-4-基 NO2H1-氟己-5-基 NO2H氯甲基 NO2H1-氯乙-2-基 NO2H1-氯丙-3-基 NO2H1-氯丁-4-基 NO2H溴甲基 NO2H1-溴乙-2-基 NO2H1-溴丙-3-基 NO2H1-溴丁-4-基 NO2H乙烯基 NO2H1-丙烯-2-基 NO2H1-丁烯-4-基 NO2H1-戊烯-5-基 NO2H1-己烯-6-基 NO2H环丙基 NO2H环丁基 NO2H
表1(续)R A A′(独立地)环戊基 NO2H环己基 NO2HR A A′(独立地)甲基 NH2H乙基 NH2H丙基 NH2H丁基 NH2H戊基 NH2H己基 NH2H异丙基 NH2H异丁基 NH2H叔丁基 NH2H异戊基 NH2H异己基 NH2H氟甲基 NH2H1-氟乙-2-基 NH2H1-氟丙-3-基 NH2H1-氟丁-4-基 NH2H1-氟己-5-基 NH2H氯甲基 NH2H1-氯乙-2-基 NH2H
表1(续)R A A′(独立地)1-氯丙-3-基 NH2H1-氯丁-4-基 NH2H溴甲基 NH2H1-溴乙-2-基 NH2H1-溴丙-3-基 NH2H1-溴丁-4-基 NH2H乙烯基 NH2H1-丙烯-2-基 NH2H1-丁烯-4-基 NH2H1-戊烯-5-基 NH2H1-己烯-6-基 NH2H环丙基 NH2H环丁基 NH2H环戊基 NH2H环己基 NH2HR A A′(独立地)甲基 CH3H乙基 CH3H丙基 CH3H丁基 CH3H戊基 CH3H
表1(续)R A A′(独立地)己基 CH3H异丙基 CH3H异丁基 CH3H叔丁基 CH3H异戊基 CH3H异己基 CH3H氟甲基 CH3H1-氟乙-2-基 CH3H1-氟丙-3-基 CH3H1-氟丁-4-基 CH3H1-氟己-5-基 CH3H氯甲基 CH3H1-氯乙-2-基 CH3H1-氯丙-3-基 CH3H1-氯丁-4-基 CH3H溴甲基 CH3H1-溴乙-2-基 CH3H1-溴丙-3-基 CH3H1-溴丁-4-基 CH3H乙烯基 CH3H1-丙烯-2-基 CH3H1-丁烯-4-基 CH3H
表1(续)R A A′(独立地)1-戊烯-5-基 CH3H1-己烯-6-基 CH3H环丙基 CH3H环丁基 CH3H环戊基 CH3H环己基 CH3HR A和A′一起形成甲基乙基
丙基丁基戊基己基异丙基异丁基叔丁基异戊基异己基氟甲基1-氟乙-2-基1-氟丙-3-基表1(续)R A和A′一起形成1-氟丁-4-基1-氟己-5-基氯甲基1-氯乙-2-基1-氯丙-3-基1-氯丁-4-基溴甲基1-溴乙-2-基1-溴丙-3-基1-溴丁-4-基乙烯基1-丙烯-2-基1-丁烯-4-基1-戊烯-5-基1-己烯-6-基环丙基环丁基环戊基环己基
R A和A′一起形成甲基乙基
丙基丁基戊基己基异丙基异丁基叔丁基异戊基异己基氟甲基1-氟乙-2-基1-氟丙-3-基1-氟丁-4-基1-氟己-5-基氯甲基表1(续)R A和A′一起形成1-氯丙-3-基1-氯丁-4-基溴甲基1-溴乙-2-基1-溴丙-3-基1-溴丁-4-基乙烯基1-丙烯-2-基1-丁烯-4-基1-戊烯-5-基1-己烯-6-基环丙基环丁基环戊基环己基R A和A′一起形成甲基乙基
丙基丁基戊基表1(续)R A和A′一起形成己基异丙基异丁基叔丁基异戊基异己基氟甲基1-氟乙-2-基1-氟丙-3-基1-氟丁-4-基1-氟己-5-基氯甲基1-氯乙-2-基1-氯丙-3-基1-氯丁-4-基溴甲基1-溴乙-2-基1-溴丙-3-基1-溴丁-4-基乙烯基1-丙烯-2-基1-丁烯-4-基表1(续)R A和A′一起形成1-戊烯-5-基1-己烯-6-基环丙基环丁基环戊基环己基R A和A′一起形成甲基乙基
丙基丁基戊基己基异丙基异丁基叔丁基异戊基异己基氟甲基1-氟乙-2-基1-氟丙-3-基表1(续)R A和A′一起形成1-氟丁-4-基1-氟己-5-基氯甲基1-氯乙-2-基1-氯丙-3-基1-氯丁-4-基溴甲基1-溴乙-2-基1-溴丙-3-基1-溴丁-4-基乙烯基1-丙烯-2-基1-丁烯-4-基1-戊烯-5-基1-己烯-6-基环丙基环丁基环戊基环己基在上述式(1)中，R优选为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。优选的C1-C6烷基为甲基。优选的C1-C6卤代烷基为氟代-C1-C6烷基。更优选的氟代-C1-C6烷基是2-氟乙-1-基。
在上述式(1)中，优选地，A和A′一起形成下列各式所示的基团
更优选地，Y为氮，A和A′一起形成下式基团
例如，得到下式化合物或其可药用的盐
两个更优选的上式化合物为其中R为甲基或2-氟乙-1-基的化合物。
本发明还提供了一种治疗人和其它动物的感染性疾病的方法和适于在该治疗方法中给药的药物组合物。本发明的治疗方法包括使人或其它动物服用抗菌有效的但非毒性剂量的式(1)化合物或其可药用的盐。
抗菌有效量为大约25mg至大约2g。在一天内可以单个剂量或分为多个剂量服用该化合物、盐或酯。根据感染持续时间可连续治疗一周到十天甚至更长。具体的剂量和治疗方案取决于下述这样一些因素如病人的体重和年龄、具体的致病细菌、感染的严重程度、病人的一般健康状况以及个体对抗菌素的耐受性。
该头孢菌素类化合物可通过非经胃肠道、皮下或直肠途径给药。正如其它β-内酰胺类抗菌素一样，本发明的方法可以在暴露之后或在可能的暴露之前如外科手术前用于预防感染。该抗菌素可通过常规方法如通过注射或静脉滴注方式给药。
如上所述的可药用的盐可以是供制备抗菌素组合物时抗菌素的可用形式。
本发明的药物组合物包含抗菌有效的但非毒性量的式(1)化合物或其可药用的无毒盐以及可药用载体。
供注射用的抗菌剂的非经胃肠用的组合物可配制成水注射剂、林格氏溶液、生理盐水溶液或葡萄糖溶液。该抗菌素也可以通过静脉滴注给药。
供非经胃肠使用时，式(1)的抗菌剂或其可药用的盐最好做成干燥的结晶粉末形式或冷冻干燥的粉末并装在药瓶中。这些药瓶中的每一瓶中可以含有大约100mg至大约2g的抗菌素。
作为本发明的另一方面，它提供了式(2)的新中间体
式中R°为氨基或保护的氨基;R′为氢或羧基保护基;A和A′独立地为氢、C1-C6烷基、苯基、硝基、氨基、含氮或硫的5-6元杂环或C1-C6烷氧基;或者A和A′一起形成下列各式基团
式中X为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、氨基、硝基或羧基，Y为氮或碳。
在式(2)中，“羧基保护基”一词是指当在化合物的其它官能团上进行反应时通常用来封闭或保护羧基的一种羧酸基团的酯衍生物。这种羧酸保护基的实例包括4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、2，4，6-三甲基苄基、五甲基苄基、3，4-亚甲二氧基苄基、二苯甲基、4，4′-二甲氧基二苯甲基、2，2′，4，4′-四甲氧基二苯甲基、叔丁基、叔戊基、三苯甲游基、4-甲氧基三苯甲游基、4，4′-二甲氧基三苯甲游基、4，4′，4″-三甲氧基三苯甲游基、2-苯基丙-2-基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、β-(三甲基硅基)乙基、β-(二(正丁基)甲基硅基)乙基、对甲苯磺酰基乙基、4-硝基苄基磺酰基乙基、烯丙基、肉桂基、1-(三甲基硅基甲基)丙-1-烯-3-基等。所用的羧基保护基的种类并不严格，只要衍生化的羧酸对随后的在分子的其它位置进行反应时的反应条件是稳定的，并且在适当的时候，在不影响分子的其余部分的条件下可被除去就行。具体讲，重要的是，不要用亲核性强碱或在使用高活化的金属催化剂如阮内镍的还原条件下处理羧基被保护的分子。(当脱除本文所讨论的氨基保护基时也应该避免这样苛刻的脱除条件。)优选的羧基保护基是烯丙基、二苯甲基和对硝基苄基。在头孢菌素、青霉素和肽领域中所用的类似的羧基保护基也可用于保护羧基。这些保护基的其它实例可在下述文献中找到E.Haslam，“Protective Groups in Organic Chemistry”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，Chapter 5及T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1981，Chapter 5。
在式(2)中所用的“保护的氨基”一词是指当在化合物的其它官能团上进行反应时被通常用来保护氨基官能团的基团取代的氨基。这样的氨基保护基的实例包括甲酰基、三苯甲游基、叔丁氧羰基、邻苯二甲酰亚氨基、苯氧基乙酰基、三氯乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基和碘乙酰基、尿烷型保护基如苄氧羰基、4-苯基苄氧羰基、2-甲基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、3-氯苄氧羰基、2-氯苄氧羰基、2，4-二氯苄氧羰基、4-溴苄氧羰基、3-溴苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、4-氰基苄氧羰基、2-(4-联苯基)异丙氧羰基、1，1-二苯基乙-1-基氧羰基、1，1-二苯基丙-1-基氧羰基、2-苯基丙-2-基氧羰基、2-(对甲苯甲酰)丙-2-基氧羰基、环戊烷氧羰基、1-甲基环戊烷氧羰基、环己烷氧羰基、1-甲基环己烷氧羰基、2-甲基环己烷氧羰基、2-(4-甲苯甲酰磺酰基)乙氧羰基、2-(甲磺酰基)乙氧羰基、2-(三苯膦基)乙氧羰基、9-芴基甲氧羰基(“FMOC”)、2-(三甲基硅基)乙氧羰基、烯丙氧羰基、1-(三甲基硅基甲基)丙-1-烯基氧羰基、5-苯并异噁唑基甲氧羰基、4-乙酰氧基苄氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-乙炔基-2-丙氧羰基、环丙基甲氧羰基、4-(癸氧基)苄氧羰基、异冰片基氧羰基、1-哌啶基氧羰基等;苯甲酰基甲磺酰基、2-(硝基)苯基亚磺酰基、二苯基膦氧化物基团等氨基保护基。所用的氨基保护基的种类并不重要，只要衍生化的氨基对随后的在分子的其它位置上进行反应时的反应条件是稳定的，并且在不影响分子的其它部分的条件下在适当的时候可以除去即可。优选的氨基保护基是烯丙氧羰基、苯氧乙酰基、叔丁氧羰基和三苯甲游基。在头孢菌素、青霉素和肽领域中所用的类似的氨基保护基也包括在上述术语内。上述术语所指的基团的进一步实例在下述文献中有述J.W.Barton，“Protective Groups In Organic Chemistry”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，Chapter2和T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1981，Chapter 7。
在式(2)中，优选的是，A和A′一起形成下列各式基团
特别优选的是，A和A′一起形成下式基团
这样，得到了下式化合物
式(2)化合物可用作制备上述式(1)抗菌剂的中间体。式(2)化合物可以用7-保护的氨基-母核按照上述反应式(1)所述的方法制备，只是用所需的下式硫醇代替3-三氟甲磺酰酯部分
然后，终产物(1)可以按下述方法从式(2)中间体制备需要的话先使7-氨基官能团脱保护，然后用所需的酰基酰化，随后脱除氨基/羧基保护基。
下述实验部分提供了本发明各方面的进一步实施例，但并不是对本发明范围的限制。
制备17β-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸通过Chauvette在美国专利4，064，343中所述的方法制得本标题化合物，该文献在此引作参考。
制备23-(叔丁氧羰基)氨基吡啶将76.13g(0.81mol)3-氨基吡啶样品与150ml叔丁醇和34g(0.85mol)NaOH一起溶于500ml水中，在冰浴中冷却，用200g(0.92mol)二碳酸二叔丁酯处理。大约2.5天后，加入另外100g二碳酸二叔丁酯。然后将反应混合物倒入乙酸乙酯/水混合物中，分出有机相，用乙酸乙酯提取水相。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经闪式层析纯化，得到97g(80%)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.43(d，J＝1.5Hz，1H)，8.26(d，J＝3Hz，1H)，7.97(br d，J＝6Hz，1H)，7.24-7.20(m，1H)，6.81(br s，1H)，1.51(s，9H)。
IR(KBr，cm1)3167，2986，1716，1598，1545，1407，1566，1288，1233，1154，1017MSFDMS m/e 195(M )UV(乙醇)λ＝281nm (ε＝3350)λ＝235nm (ε＝15200)制备33-(叔丁氧羰基)氨基-4-巯基吡啶在氮气下，将10g(51.5mmol)3-(叔丁氧羰基)氨基吡啶溶于110ml四氢呋喃中并冷却至-78℃。然后分两批加入80ml(128mmol，1.6M己烷溶液)的正丁基锂样品。将反应混合物置于丙酮/冰浴中使产生的固体物溶解。大约2小时后，将反应混合物冷却至-78℃，用2g(7.8mmol)元素硫处理，大约0.5小时后，将反应混合物温热至室温，用饱和NH4Cl溶液骤冷。后处理和闪层析(50%己烷/乙酸乙酯)后，得到5.24g(45%)的标题化合物。
m.p.＝170°-171℃(分解)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 12.88(br s，1H)，8.95(s，1H)，8.45(br s，1H)，7.62(br d，J＝3Hz，1H)，7.44(d，J＝3Hz，1H)，1.49(s，9H)。
IR(KBr，cm-1)3239，2978，2885，2741，1721，1608，1530，1492，1436，1384，1213，1161，1085MSFDMS m/e 227(M )UV(乙醇)λ＝345nm (ε＝19600)λ＝259nm (ε＝10200)λ＝224nm (ε＝17200)制备43-氨基-4-巯基吡啶盐酸盐将13.78g(0.06mol)3-(叔丁氧羰基)氨基-4-巯基吡啶样品用乙酸250ml溶解后，加到冰冷的HCl在乙酸中的大约3N溶液中，其中的HCl乙酸溶液是通过将HCl气体鼓入冰乙酸(100ml)中制得的。大约4小时，滤出生成的固体，用乙醚洗涤，减压干燥后，得到10.4g(大约100%)的标题化合物。
m.p.＞200℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.17(s，1H)，7.99(d，J＝3Hz，1H)，7.81(d，J＝3Hz，1H)，5.60-4.00(br，4H)。
IR(KBr，cm-1)3184，3054，2848，1639，1586，1482，1442，1134，1123
MSFDMS m/e 126(M-36)UV(乙醇)λ＝355nm (ε＝13900)λ＝264nm (ε＝6830)λ＝223nm (ε＝13100)制备52-巯基-5-吡啶并噻唑将13g(0.198mol)的氢氧化钾样品溶解在32ml水和154ml甲醇中。然后将该溶液用3.8ml(0.063mol)CS2处理，接着用10.4g(0.06mol)3-氨基-4-巯基吡啶盐酸盐样品处理。搅拌下回流过夜后，将反应混合物用脱色碳处理，通过Hyflo Super CelTM过滤。滤液用乙酸酸化，形成了固体物。将产生的固体物在50℃下减压干燥大约3小时，在室温下干燥大约2.5天，得到8.19g(81%)的标题化合物。
m.p.＞310分解1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 14.03(br s，1H)，8.46(s，1H)，8.33(d，J＝6Hz，1H)7.75(d，J＝6Hz，1H)IR(KBr cm-1)3440(br)，2650(br)，2510(br)，1528，1457，1305，1294，1265，1256，1039，1024，815MSEI MS m/e 168(M )制备62-异硫氰酸根合-3-硝基吡啶将10g2-氯-3-硝基吡啶、8g异硫氰酸钾和75ml乙酸合并后回流2小时。然后冷却反应混合物，倒入400ml冰/水中。所得固体用水洗涤，再溶于乙酸乙酯中，用水洗涤4次。用活性碳处理乙酸乙酯溶液，用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到3.72g标题化合物。m.p.＝115-118℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.62(m，1H)，8.22(d，J＝6Hz，1H)，7.46(m，1H)。
制备72-巯基-3-硝基吡啶在基本上无水的条件下，在降低的温度(冰浴)下，用612mg钠处理50ml乙醇。然后用制备6的标题化合物(3.6g，0.02mol)分批处理反应混合物。将反应物搅拌2小时，用250ml水稀释，减压蒸发，滤出生成的固体物，弃去。然后用乙酸将溶液酸化至pH4.5，形成了带黄色的红色结晶。滤出标题化合物，用水洗涤，减压下用干燥剂干燥，得到1.1g(m.p.＝185-7℃(分解))。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.09(d，J＝7Hz，1H)，7.89(d，J＝7Hz，1H)，6.84(dd，J＝6，3Hz，1H)。
IR(KBr cm-1)3119，2872，1611，1577，1527，1349，1330，1240，1141MSEI MS m/e 126(M )制备82-巯基-3-氨基吡啶将100ml浓盐酸水溶液在冰浴中冷却，用100g(0.53mol)SnCl2处理。然后将反应混合物用14g(0.11mol)制备7所得的标题化合物分批处理，并搅拌3小时。
将反应混合物蒸发，得到固体，溶于1l H2O中，用H2S气体处理30分钟，同时在蒸汽浴上加热，滤出产生的固体，用热水洗涤后，弃去。合并水相，蒸发后得到固体。将所得固体用热的浓氨水溶解两次。滤出固体物，弃去，蒸发氨水溶液，得到湿固体，将湿固体用水稍微稀释(使流动)。滤出形成的黄绿色标题化合物，用水洗涤并在40℃和减压条件下用干燥剂干燥。
收率＝4.20g(30%)m.p.＝127°-128℃1H MMR300MHz，CDCl3/DMSO-d6)δ 6.91(m，1H)，6.65(d，J＝5Hz，1H)，6.46(m，1H)，5.03(s，2H)。
制备92-巯基-7-吡啶并噻唑将2.8g(85%)的KOH样品溶于16ml H2O和50ml甲醇中。然后加入2.6g CS2样品，用30ml甲醇内洗。加入4g(23.8mmol)2-巯基-3-氨基吡啶，将反应混合物回流过夜。冷却后，用活性炭处理反应混合物，通过Super CelTM过滤，同时用少量甲醇洗涤Super CelTM滤垫。然后用乙酸将溶液酸化至pH5.5。标题化合物从溶液中以带黄色的固体沉淀出来，在60℃下用干燥剂干燥。收率＝3.29g
m.p.＝285-287℃(分解)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.38(dd，J＝3，1.5Hz，1H)，7.61(dd，J＝4，1.5Hz，1H)，7.43(dd，J＝5，3Hz，1H)，3.33(br s，1H)IR(KBr cm-1)3040，2700，2540，1597，1523，1399，1311，1302，1274，1132，876。
MSEI MS m/e 169(m 1)制备10(2-(三苯甲基)氨基噻唑-4-基)-2-溴乙-1-基肟基乙酸乙酯将9.88g(0.02mol)(2-(三苯甲基)氨基噻唑-4-基)肟基乙酸乙酯样品溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺中，用8.28g(0.06mol)粉状碳酸钾处理。搅拌0.5小时后，在氩气下，加入17.3ml 1，2-二溴乙烷，并将反应混合物搅拌过夜。
然后将反应混合物倒入100ml CH2Cl2/200ml水中。水相再次用CH2Cl2提取。合并CH2Cl2相，用水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，减压下蒸发，得到油状物。液相层析(25%己烷/CH2Cl2)后，得到7.16g(63.4%)标题化合物。
m.p.＝55℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.32(s，15H)，6.52(s，1H)，4.55-4.46(m，2H)，4.38(q，J＝4Hz，2H)，3.63-3.53(m，2H)，1.37(t，J＝4Hz，3H)元素分析计算值C59.58;H4.64;N7.44实验值C59.36;H4.61;N7.18制备11(2-(三苯甲基)氨基噻唑-4-基)-2-氟乙-1-基肟基乙酸乙酯按照与制备10相似的方法制备本标题化合物，只是用1-溴-2-氟乙烷作为烷化剂。
收率＝3.3g1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.77(s，1H)，7.39-7.12(m，15H)，6.92(s，1H)，4.60(t，J＝3Hz，1H)，4.44(t，J＝3Hz，1H)，4.26(t，J＝3Hz，1H)，4.16(t，J＝3Hz，1H)，4.16(t，J＝3Hz，1H)，3.90(q，J＝4Hz，2H)，1.06(t，J＝4Hz，3H)。
制备12(2-(三苯甲基)氨基噻唑-4-基)-2-氟乙-1-基肟基乙酸将2.5g(5mmol)制备11的标题化合物样品溶于20ml乙醇和5ml(10mmol)2N NaOH中。在50℃搅拌2小时后，酸的钠盐形成结晶。将该固体物在H2O/CHCl3中浆化，用1N HCl酸化。用CHCl3再次提取水层，合并CHCl3相，用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。然后减压蒸发CHCl3相，得到1.52g(63.9%)的泡沫状标题化合物。
m.p.＝125.33℃(分解)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.70(br s，1H)，7.30-7.22(m，15H)，6.52(s，1H)，4.65(t，J＝3Hz，1H)，4.49(t，J＝3Hz，1H)，4.37(t，J＝3Hz，1H)，4.27(t，J＝3Hz，1H)IR(CDCl3，cm1)3000，1735，1592，1529，1449，1186，1070，1035实施例17β-[(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-甲氧基亚氨基乙酰基]氨基-3-[2-(5-吡啶并噻唑硫基)]-3-头孢烯-4-羧酸A.7β-[(2-(三苯基甲基)氨基噻唑-4-基-(Z)-甲氧基亚氨基乙酰基]氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸将39.8g(0.17mol)7β-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸样品悬浮于800ml N，N-二甲基甲酰胺中，用100g(0.49mol)二(二甲基硅基)脲处理，然后加热到大约50-65℃保持约1小时。
在另一反应容器中，将100g(0.21mol)2-(三苯甲基)氨基噻唑-4-基-(Z)-甲氧基亚氨基乙酸溶于800ml N，N-二甲基甲酰胺中，在冰/丙酮浴中冷却。然后用23ml(0.21mol)N-甲基吗啉处理，再用25g(0.20mol)草酰氯处理。
在上述第一反应容器中，将反应混合物用32ml(0.40mol)吡啶处理，然后用50分钟时间通过套管转移到第二个反应容器中。
将反应混合物倒入大约2.5l冰/水中，干燥所得固体，得到116g标题化合物(3∶1△3∶△2混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.61(d，J＝9Hz，1H)，8.83(s，1H x 1/4)，8.80(s，1H x 3/4)，7.46-7.10(br m，15H)，6.83(s，1H)，6.68(s，1H x 1/4)，5.72-5.66(m，1H x 3/4)，5.60-5.54(m，1H x 1/4)，5.23-5.17(m，1H x 1/4)，5.20(d，J＝5Hz，1H x 3/4)，4.83(s，1H x 1/4)，3.80(s，3H)，3.79(ABq，J＝20Hz，2H x 3/4)。
B.7β-[2-(三苯甲基)氨基噻唑-4-基-(Z)-甲氧基亚氨基乙酰基]氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯将上述部分A所得物质溶于500ml CH3CN中，用10g(XS)二苯基重氮甲烷处理，然后在室温下搅拌大约2.5天。将反应混合物用乙酸骤冷，减压浓缩，用甲苯共沸除去过量的乙酸。经闪式层析(25%和50%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到15.46g 2∶1(△2/△3)混合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.60(d，6Hz，1H)，8.80(s，1H)，7.46-7.02(br.m，25H)，6.92(s，1H x 1/3)，6.88(s，1H x 2/3)，6.84(s，1H x 2/3)，6.78(s，1H x 2/3)，6.67(s，1H x 1/3)，5.76-5.70(m，1H x 1/3)，5.51-5.45(m，1H x 2/3)，5.28-5.22(m，1H x 1/3)，5.26(s，1H x 2/3)，5.12(d，J＝4Hz，1H x 2/3)，3.79(ABq，J＝19Hz，2H x 1/3)，3.77(s，3H)。
C.7β-[2-(三苯甲基)氨基噻唑-4-基-(Z)-甲氧基亚氨基]乙酰基-3-[2-(5-吡啶并噻唑硫基)]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯将92mg(2.3mmol;60%在油中)的NaH样品用己烷洗涤后，悬浮在50ml四氢呋喃中，用390.9mg(2.3mmol)2-巯基-5-吡啶并噻唑样品处理并加热。用套管将该溶液转移到溶解在50ml四氢呋喃中的5.7g(2.3mmol)上述部分B制得的化合物样品中。然后将反应混合物用15ml 1H HCl处理后，倒入乙酸乙酯/水混合物中。有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。柱层析(75-90%乙酸乙酯/己烷)后，结晶出△3异构体纯品(0.31g，34%)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.70(d，J＝9Hz，1H)，9.10(s，1H)，8.79(s，1H)，8.47(d，J＝7Hz，1H)，8.08(d，J＝7Hz，1H)，7.38-7.03(br m，25H)，6.91(s，1H)，6.68(s，1H)，5.90-5.82(m，1H)，5.37(d，J＝8Hz，1H)，3.83(ABq，J＝20Hz，2H)，3.78(s，3H)。
IR(KBr，cm-1)3402(br)，3030，2938，1786，1738，1695，1522，1496，1371，1278，1223，1044，700。
MSFABMS m/e 958(m )OR[α]D＝-133.33 度 @589nm，5mg/DMSO元素分析计算值C63.93;H4.10;N10.23实验值C64.19;H4.06;N10.43。
D.脱保护得到标题化合物将0.42g(438mmol上述部分C产物样品悬浮于7ml三乙基硅烷和10mlCH2Cl2中，用5ml三氟乙酸处理，并在室温下搅拌。然后减压下浓缩反应混合物，同时用甲苯共沸除去过量的三氟乙酸。将所得残留物通过反相层析(10-20%CH3CN/H2O)纯化。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.75(d，J＝9Hz，1H)，9.18(s，1H)，8.49(d，J＝6Hz，1H)，8.19(d，J＝6Hz，1H)，7.21(br s，2H)，6.71(s，1H)，5.94(dd，J＝5Hz，10Hz，1H)，5.35(d，J＝6Hz，1H)，3.88(ABq，J＝15Hz，2H)，3.85(s，3H)。
IR(KBr.cm-1)3395，1782，1621，1532，1381，1037。
MSFABMS m/e 550(m )UV(EtOH)λ＝286nm(E 22700)λ＝231nm(E 34200)OR5mg/DMSO[α]D＝-123.26 度 @589nm实施例2-5下述实施例按照基本上与实施例1相同的方法，使用下式所示的不同的硫醇进行。
实施例27β-[(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-(2-氟乙-1-基)肟基乙酰基]氨基-3-[2-(5-吡啶并噻唑)]硫基-3-头孢烯-4-羧酸1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.70(d，1H，J＝10Hz);9.03(S，1H);8.39(d，1H，J＝5Hz);8.03(d，1H，J＝5Hz);7.20(S，2H);6.72(S，1H);5.73(m，1H);5.19(d，1H，J＝7Hz);4.67(t，1H，J＝5Hz);4.55(t，1H，J＝5Hz);4.32(t，1H，J＝5Hz);4.22(t，1H，J＝5Hz);3.63(ABq，2H，J＝18Hz)IR(KBr)3420，1774，1668，1663，1653，1617，1534，1388cm-1MS(FAB)m/e＝604(m 1)UV(EtOH)λ＝288nm(ε＝21700);232nm(ε＝31400)OR[α]°DMSO＝-89.22°实施例37β-[(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-(2-氟乙-1-基)肟基乙酰基]氨基-3-[2-(7-吡啶并噻唑硫基)]-3-头孢烯-4-羧酸总收率＝13%(22.8mg)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.68(d，1H，J＝10Hz);8.25(d，1H，J＝5Hz);8.14(d，1H，J＝10Hz);7.45(m，1Hz);7.20(s，2H);6.72(s，1H);5.70(m，1H);5.20(d，1H，J＝5Hz);4.70(t，1H，J＝5Hz);4.53(t，1H，J＝5Hz);4.30(t，1H，J＝5Hz);4.20(t，1H，J＝5Hz);3.63(ABq，2H，J＝15Hz)MS(FAB)m/e＝604(m 1)
实施例47β-[(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-(2-氟乙-1-基)肟基乙酰基]氨基-3-(噻唑-2-基)硫基-3-头孢烯-4-羧酸收率＝63mg(71%)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.67(d，1H，J＝10Hz);7.76(s，2H);7.20(s，2H);6.72(s，1H);5.80-5.70(m，1H);5.20(d，1H，J＝5Hz);4.66(t，1H，J＝5Hz);4.50(t，1H，J＝5Hz);4.28(t，1H，J＝5Hz);4.19(t，1H，J＝5Hz);3.50(ABq，2H，J＝15Hz)IR(KBr)3400，1768，1653，1614，1535，1389，1350，1035cm-1MS(FAB)m/e＝(m-1)553UV(乙醇)λ＝284nm(ε＝14900);231nm(ε＝18100)实施例57β-[2-氨基噻唑-4-基-(Z)-(2-氟乙-1-基)肟基乙酰基]氨基-3-[(苯并噻唑-2-基)硫基]-3-头孢烯-4-羧酸钠盐1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.67(d，1H，J＝10Hz);7.92(d，1H，J＝10Hz);7.78(d，1H，J＝10Hz);7.43-7.26(m，2H);7.20(s，2H);6.73(s，1H);5.66(m，1H);5.15(d，1H，J＝5Hz);4.70(t，1H，J＝5Hz);4.53(t，1H，J＝5Hz);4.30(t，1H，J＝5Hz);4.20(t，1H，J＝5Hz);3.64(ABq，2H，J＝15Hz)MS(FAB) m/e＝603(m 1)
权利要求
1.制备下式化合物或其可药用盐的方法，
式中R为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基；A和A′独立地为氢、C1-C6烷基、硝基、氨基、C1-C6烷氧基、含氮或硫的5-6元杂环、或苯基；或者A和A′一起形成下列各式基团；
式中X为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、氨基、硝基或羧基；Y为氮或碳；该方法包括使化合物(1)的4-羧基被保护的形式脱保护或使化合物(1)的保护氨基的氨基噻唑基形式脱保护。
2.权利要求1的方法，其中R为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
3.权利要求2的方法，其中R为甲基或氟代C1-C6烷基。
4.权利要求3的方法，其中R为2-氟乙-1-基。
5.权利要求1的方法，其中A和A′形成下列各式基团
6.权利要求5的方法，其中Y为氮。
7.权利要求6的方法，其中A和A′形成下式基团
8.权利要求7所述的方法，其中R为甲基或2-氟乙-1-基。
9.一种药物组合物，它包含权利要求1-8中任一项所要求的化合物和一种或多种可药用的载体、赋形剂或稀释剂。
全文摘要
提供了各种可用作抗菌剂的3-取代的3-头孢烯类化合物。也提供了包含所述化合物的药物组合物及治疗人或其它动物细菌感染的方法。
文档编号C07D519/00GK1063286SQ9210013
公开日1992年8月5日 申请日期1992年1月10日 优先权日1991年1月18日
发明者R·J·特南斯基 申请人:伊莱利利公司
再多了解一些
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