专利名称：苯并呋喃衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及苯并呋喃衍生物;涉及它们的制备方法和含有它们的药用组合物。
本发明的第一方面是提供通式(Ⅰ)化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)和代谢易变的酯，通式(Ⅰ)为
式中R1代表氢原子，囟原子，C1-6烷基，C2-6链烯基，氟代C1-6烷基，C1-6烷氧基，-CHO，-CO2H或-COR2;
Ar代表下式基团
R2代表C1-6烷基，C2-6链烯基，C1-6烷氧基，或基团-NR13R14;
R3代表-CO2H，-NHSO2CF3或碳连接的四唑基;
R4和R5可相同或不同，各自代表氢原子，囟原子或C1-6烷基;
Het代表下式基团
R6代表氢原子，C1-6烷基，C2-6链烯基，C1-6烷硫基，C1-6烷氧基，C3-7环烷基，或C3-7环烷基C1-4烷基;
R7代表氢原子，囟原子，氰基，硝基，C1-6烷基，C2-6链烯基，氟代C1-6烷基，-(CH2)mR9，-(CH2)nCOR10，-(CH2)pNR11COR12，C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-4烷基;
R8代表氢原子、囟原子、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6链烯基、氟代C1-6烷基，-(CH2)mR9，-(CH2)nCOR10或-(CH2)pNR11COR12;
R9代表羟基或C1-6烷氧基;
R10代表氢原子，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯基，苯氧基，或基团-NR13R14;
R11代表氢原子或C1-6烷基;
R12代表氢原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯基，苯氧基，或基团-NR13R14;
R13和R14可相同或不同，各自代表氢原子，C1-4烷基，或者-NR13R14形成具有5或6个环原子和环中可含一个氧原子的饱和杂环;
m 代表整数1-4，优选1或2，特别是1;
n 代表0或整数1-4，优选0、1或2，特别是0或1;和p 代表整数1-4，优选1或2;
条件是当R6代表氢原子，C1-6烷基，C2-6链烯基或C1-6烷硫基时，R7代表C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-4烷基。
在本发明的另一方面中，R13和R14可相同或不同，除了上面通式(Ⅰ)中定义的基团外，它们各自还代表C5-6烷基，氟代C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，-(CH2)qR15或-SO2R15，其中R15代表芳基，例如苯基或吡啶基，和q代表整数1-4，优选1或2，特别是1。
当通式(Ⅰ)化合物是旋光活性化合物时，所述式(Ⅰ)化合物包括所有的对映体、非对映体和其混合物(包括外消旋体混合物)。当本发明化合物含有一个或多个双键时，它们可以顺式或反式构型存在。此外，当这些几何异构体存在时，式(Ⅰ)包括其混合物。
本发明化合物还包括其溶剂化物，尤其是通式(Ⅰ)化合物的水合物。
在上述的定义中，作为基团或基团的一部份的“烷基”、“烷氧基”或“烷硫基”指的是直链或支链基团。作为基团或基团一部分的“链烯基”意指直链或支链烯基，且至少含有一个碳一个碳双键。作为基团或基团一部份的“环烷基”可以是例如，环丙基，环丁基，环戊基或环己基。
“囟素”指的是氟、氯、溴或碘原子。
“氟代C1-6烷基”指的是其中一个或多个氢原子已被氟原子取代的C1-6烷基，例如-CH2CF3。特别优选“全氟代C1-3烷基”，该基团指的是完全氟代的C1-3烷基，即三氟甲基，五氟乙基，七氟丙基或七氟异丙基。
在上述定义中，当-NR13R14代表饱和杂环时，该杂环含有5或6个环原子，其中一个环原子是氧原子。适宜的杂环基团是吡咯烷基，哌啶子基或吗啉代基团。
优选的一类通式(Ⅰ)化合物是其中R6是氢原子，C1-5烷基，特别是C2-5烷基，C3-5链烯基，C1-6烷氧基，C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-4烷基。特别优选的取代基是乙基，正丙基或正丁基，特别是乙基;丁-1-烯基;乙氧基;环丙基或环丁基或环丙基甲基。
优选的另一类通式(Ⅰ)化合物是其中R7是囟原子，C1-6烷基，C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-4烷基。特别是R7代表氯原子，或甲基，乙基，丙基，环丙基，环丁基或环丙基甲基。
优选的再一类通式(Ⅰ)化合物是其中R8代表-(CH2)mR9或-(CH2)nCOR10。特别是R9代表羟基或C1-6烷氧基;R9优选羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，特别是羟基或甲氧基。特别是R10代表氢原子，羟基，C1-6烷氧基或-NR13R14基团(特别是其中R13和R14分别代表氢原子或C1-4烷基);和R10优选氢原子，羟基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，氨基，甲氨基或乙氨基;特别优选氢原子，羟基，甲氧基，氨基，甲氨基或乙氨基。m优选的是1或2，和n是0，1，或2，更优选的n是0或1，最优选0。
在本发明特别优选的实例中，R6代表乙氧基，环丙基，环丁基或环丙基甲基;R7代表氯原子，甲基或乙基;或R8代表-CH2OH，-CHO，-CH2OCH3，-CO2H，-CO2CH3，-CO2CH2CH3，-CONH2，-CONHCH3或-CONHCH2CH3。
在本发明另一特别优选实例中，R6代表C1-5烷基，例如乙基或丙基;R7代表环丙基，环丁基或环丙基甲基;R8代表-CH2OH，-CHO，-CH2OCH3，-CO2H，-CO2CH3，-CO2CH2CH3，-CONH2，-CONHCH3，或-CONHCH2CH3。
优选的再一类通式(Ⅰ)化合物是其中R1代表氢原子，囟原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基或氟代C1-6烷基;特别代表氢原子或囟原子或C1-3烷基。特别优选的化合物是其中R1是溴原子的化合物。
在通式(Ⅰ)化合物中，通常，基团Het-CH2-连接在苯并呋喃环的5-或6-位上，最好是在5-位上。
在通式(Ⅰ)化合物中，更适宜的是R4和R5可分别代表氢原子或囟原子。特别是R4和R5分别代表氢原子。
本发明特别优选的化合物包括1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-环丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-环丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-环丙基-N，4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-环丙基-N-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-环丙基-1H-咪唑-5-甲酸;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-环丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-环丙基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-环丙基-N-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-环丙基甲基-N，4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-环丙基甲基-N-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-环丙基甲基-1H-咪唑-5-甲酸;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-环丙基甲基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-环丙基甲基-N-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-环丙基甲基-1H-唑咪-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙氧基-N，4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙氧基-N-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-乙氧基-1H-咪唑-5-甲酸;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-乙氧基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-乙氧基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-乙氧基-N-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基甲基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基甲基-2-乙基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基甲基-N，2-二乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丁基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丁基-2-乙基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丁基-N，2-二乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸;
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丁基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸;
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基甲基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-N，2-二乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;和上述化合物的生理学上可接受的盐、溶剂化物和代谢易变的酯。
本发明式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的酸加成盐可由无机酸或有机酸衍生而得。这些盐的实例包括盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐或三氟乙酸盐等。
本发明化合物也可与适宜的碱形成盐。这些盐的实例是碱金属盐(如钠盐或钾盐)，碱土金属盐(如钙盐或镁盐)，铵盐和取代的铵盐(如二甲基铵盐，三乙基铵盐，2-羟乙基二甲基铵盐，哌嗪鎓盐，N，N-二甲基哌嗪鎓盐，四烷基铵盐，哌啶鎓盐，乙二铵盐和胆碱盐)。
显而易见就药用而言，上述的盐是生理学上可接受的，但其它的盐也有其用途，例如用于制备式(Ⅰ)化合物和其生理学上可接受的盐。显然，通式(Ⅰ)化合物可以化学修饰成这样的化合物形式，即该形式在体内(例如通过酶的作用)将提供通式(Ⅰ)的母体化合物。例如，所述的前体可以是生理学上可接受的代谢易变的酯衍生物。它们可以按下法制得例如，将通式(Ⅰ)母体化合物分子中存在的任何其它反应活性基团事先加以保护，然后酯化其中的任何羧酸基团。所述酯的实例包括低级烷基酯(如甲基或乙基酯)，链烯基酯(如乙烯基或烯丙基酯)，炔基酯(如乙炔基或丙炔基酯)，烷氧基烷基酯(如甲氧甲基或2-甲氧乙基酯)，烷硫基烷基酯(如甲硫基甲基酯)，囟代烷基酯(如2-碘乙基或2，2，2-三氯乙基酯)，烷酰氧基烷基酯(如乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基或特戊酰氧基甲基酯)，烷氧羰基氧基烷基酯(如1-乙氧羰基氧基乙基或1-甲氧羰基氧基乙基酯)，芳酰氧基烷基酯(如苯甲酰氧基甲基或1-苯甲酰氧基乙基酯)，取代的或未取代的芳烷基酯(如苄基或4-氨基苄基酯)，取代或未取代的氨基烷基酯〔如氨基乙基或2-(N，N-二甲基氨基)乙基酯〕，或羟烷基酯(如2-羟基乙基或2，3-二羟基丙基酯)。
除了上述的酯衍生物外，本发明范围还包括通式(Ⅰ)化合物其它形式的生理学上可接受的等效物，即，生理学上可接受的化合物，该化合物象代谢易变的酯一样，在体内可转变成通式(Ⅰ)的母体化合物。
本发明的第二方面是提供用于治疗的式(Ⅰ)化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂化物和代谢易变的酯。
具体地讲，本发明化合物可用于治疗或预防高血压(例如自发性、恶性或阻力性高血压，由口服避孕药、主动脉缩窄或肾血管疾病引起的高血压)和肺动脉高血压。
本发明化合物还可以用于治疗或预防充血性心衰，急性或慢性心衰，主动脉瓣闭锁不全或心机能不全，后期心肌梗死，肾机能不全和肾衰(例如，由糖尿性肾病、肾小球肾炎，硬皮病或肾危象引起的肾衰)，蛋白尿，Bartter氏综合症，继发性醛甾酮过多症，Reynard氏综合症，脑血管机能不全，周围血管病，糖尿病性视网膜病，动脉粥样硬化和血管并发症的改善。
本发明化合物用于治疗意识失调如痴呆症(例如Alzheimer氏病)和其它CNS紊乱如焦虑症、精神分裂症，抑郁和醇或药物(如可卡因)依赖症。
本发明的另一方面是提供式(Ⅰ)化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂化物和代谢易变的酯，用于治疗上述的疾病，特别是高血压。
本发明的再一方面是提供式(Ⅰ)化合物及其生理学上可接受的盐、水合物和代谢易变的酯，供生产治疗上述疾病(特别是高血压)的治疗剂。
本发明的另一方面是提供治疗上述疾病(特别是高血压)的方法，该方法包括将有效量的式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物或代谢易变的酯给予需要治疗的病人。
显然，式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物或代谢易变的酯最好可以与一种或多种其它治疗剂(例如利尿剂和/或不同的抗高血压剂如β-阻断剂、钙通道阻断剂或ACE抑制剂)结合使用。应当理解，所述结合治疗构成了本发明的又一方面。
显而易见，本文的治疗范围包括所述疾病的预防、治疗和症状的减轻。
尽管通式(Ⅰ)化合物可以原料化合物的形式直接给药，但最好是作为活性成分制备成药用制剂。
可将式(Ⅰ)化合物及其生理学上可接受的盐、水合物和代谢易变的酯制剂，供任何方便的途径给药。本发明还包括适合作人和兽药的药用组合物，所述组合物含有至少一种式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物或代谢易变的酯。这样的组合物可以与一种或多种生理学上可接受的载体或赋形剂混合，供常规方式施用。载体必须是“可接受的”，其含义是该载体应与配方中的其它成分兼容，且对接受者无害。
因此，本发明化合物可以制备成制剂供口服、口腔给药、非肠道或直肠给药，或制成适宜的形式供吸入或吹入给药。优选口服给药。
供口服给药的片剂和胶囊可以含有常规的赋形剂例如粘合剂(如淀粉胶或聚乙烯吡咯烷酮);填充剂(如乳糖，微晶纤维素或玉米淀粉);润滑剂(如硬脂酸镁或硬脂酸);崩解剂(如土豆淀粉，croscarmellose sodium或淀粉乙醇酸钠);或润湿剂(如月桂基硫酸钠)。片剂可按本领域公知的方法包衣。口服的液体制剂可以是下述的形式例如水或油混悬液，溶液，乳化液，糖浆或酏剂;也可以是干产品，在使用前用水或其它适宜载体配制。所述液体制剂可含有常规的添加剂例如，混悬剂(如山梨糖醇糖浆，甲基纤维素，葡萄糖/蔗糖糖浆或羧甲基纤维素);乳化剂(如脱水山梨醇单油酸酯);非水载体(可包括食用油)(如丙二醇或乙醇);和防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨酸)。本发明化合物或它们的盐或酯也可制剂成栓剂，例如，含有常规栓剂基质(例如可可脂或其它甘油酯)。就口腔给药而言，组合物可以是按常规方法制剂的片剂或锭剂形式。
应该知道片剂和胶囊均可制备成持续释放剂形式，以便能使本发明化合物在数小时内有控制的连续释放。
式(Ⅰ)化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂化物和代谢易变的酯可以制剂，供快速浓注或连续输液形式的非肠道给药;也可以制剂成单元剂量形式装于安瓿中或装于加有防腐剂的多剂量容器中。组合物可以采取下述形式例如混悬液，溶液，油乳化液或水乳化液。组合物中也可含有调配剂，如混悬剂，稳定剂和/或分散剂。另外，活性成分可以是粉剂形式，在使用前用适宜的载体(如灭菌的无热源水)稀释。
就吸入给药而言，本发明化合物通常以气雾剂形式施用。所述气雾剂具有适宜的抛射剂(如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷或其它适宜的气体)，并装于加压的容器或喷雾器中。在加压气雾剂的情况下，通过安装一个计量阀门来测定释放的剂量。
就吸入或吹入给药而言，本发明化合物还可以是干粉组合物形式，例如本发明化合物与适宜的粉状基质(如乳糖或淀粉)的混合粉。粉状组合物可以是单元剂量形式的明胶胶囊或明胶丸等，或装于起泡容器中，在吸入器或吹入器的帮助下施用粉剂。
本发明的药用制剂也可含有其它活性成分，例如抗微生物剂或防腐剂。
显然，用于治疗的通式(Ⅰ)化合物的用量不但随选择的具体化合物而异，而且还随给药途径、欲治疗的疾病性质和病人的年令及病情而变化，因此，用量最好由经治医师和兽医确定。然而，通常当组合物包括剂量单元时，每剂量单元最好含5-500mg活性化合物，口服优选给25-400mg。用于成人治疗的日剂量优选5mg-3g，最优选为25mg-1g，可分1至4次给药。
如下所述，本发明化合物可通过许多方法制得，其中除另有说明外，各个基团的定义与通式(Ⅰ)中的定义相同。
本发明的另一方面是提供制备通式(Ⅰ)化合物的方法(A)，该方法包括用通式(Ⅲ)的味唑处理通式(Ⅱ)的化合物，然后如下所述，除去分子中存在的保护基团。通式(Ⅱ)是
式中L是离去基团，例如囟原子(如氯、溴或碘)，或烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基或对甲基苯磺酰氧基);R和Ar的定义与通式(Ⅰ)中定义相同;通式(Ⅲ)是
式中R6、R7和R8的定义与通式(Ⅰ)中的定义相同。
R6代表C1-6烷氧基的通式(Ⅰ)化合物也可按下法制备用通式(Ⅲa)的咪唑处理通式(Ⅱ)化合物，得到R6是L′的通式(Ⅰ)化合物，该化合物用适宜的烷氧化合物处理可被转变成R6是C1-6烷氧基的通式(Ⅰ)化合物。通式(Ⅲa)为
式中L′是离去基团，该基团在适合于芳香亲核取代反应条件下可被烷氧基取代。
在上述两种情况中，通式(Ⅱ)化合物与通式(Ⅲ)或(Ⅲa)的咪唑的反应最好在碱性条件，例如在氢化钠、碳酸钾或甲醇钠存在下实施。反应一般于溶剂中在0℃至溶剂回流温度下进行，所述溶剂包括例如乙腈，醚类(如四氢呋喃或二噁烷)，酮类(如丁酮或甲基异丁基酮)，或取代的酰胺(如二甲基甲酰胺)。
在另一通用方法(B)中，将保护的通式(Ⅳ)中间体去保护，可制得通式(Ⅰ)化合物，通式(Ⅳ)是
式中，除至少一个反应活性基团被保护基保护外，R、Ar和Het的定义同通式(Ⅰ)中的定义。
保护基可以是任何常规保护基，例如，由Thoedora Greene在“Protective Groups in Organic Synthesis”(Jonh Wiley and Sons Inc.，1981)中描述的基团。羧基保护基实例包括C1-6烷基(例如甲基或叔丁基)，或C7-10芳烷基(如苄基)。
当R3是四唑基时，可以用例如三苯甲基或对硝基苄基或1-乙氧基乙基将其保护。
用常规技术可实施生成通式(Ⅰ)化合物的去保护反应。例如，在贵金属催化剂(如载于炭上的钯或铂，或其氧化物)存在下，于适宜的有机溶剂(例如醇，如乙醇)中，方便地在室温和加压下氢解，可裂解芳烷基。用碱(例如碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾)在适宜溶剂(例如醇水溶液，如甲醇或乙醇水溶液)中，并在适宜温度直至回流状态下水解，可裂解羧基保护基(例如烷基)。当用三苯甲基保护的四唑基去保护时，可以用三氟乙酸或无机酸(如盐酸)于适宜的溶剂(例如常用乙醇)中在室温下进行酸水解。可能时，也可通过上述的催化氢化进行四唑基的去保护。
在另一通用方法(c)中，其中基团Ar的取代基R3代表碳连接的四唑基(且Het代表的咪唑基不被氰基取代)的通式(Ⅰ)化合物也可按下法制备将通式(Ⅰa)化合物与适宜的叠氮化物反应，例如与叠氮化钠、叠氮化铵(最好用叠氮化钠和氯化铵直接制备)、三烷基(例如三乙基)叠氮化铵(最好用叠氮化钠和三烷基胺盐如三乙胺盐酸盐直接制备)、或叠氮化三丁基锡反应。通式(Ⅰa)是
式中除基团Ar中R3代表氰基外，R1、Ar和Het的定义与通式(Ⅰ)中定义相同。上述反应通常在溶剂(如二甲苯)中于升高的温度(如溶剂回流温度)下进行1至10天。当叠氮化物是叠氮化三丁基锡时，反应通常在室温至180℃无溶剂存在下进行。上述反应保留下用三丁基锡保护的四唑基，该基团很容易用碱或酸水溶液除去。当用碱水溶液去保护时，可用酸水溶液处理化合物，得到游离的四唑。
通式(Ⅰa)化合物可按类似于本文描述的方法由式(Ⅷ)化合物和相应的苯并呋喃中间体制备。
通式(Ⅰa)的中间体化合物和其酸加成盐是新化合物，它们构成本发明的另一方面。
在另一通用方法(D)中，基团Ar中取代基R3代表-NHSO2CF3的通式(Ⅰ)化合物也可按下法制备在碱(如三乙胺)存在下于适宜溶剂(例如囟代烃，如氯仿或二氯甲烷)中将通式(Ⅰb)化合物与三氟甲磺酸酐或三氟甲磺酰氯反应，通式(Ⅰb)是
式中除基团Ar中R3代表氨基外，R′、Ar和Het的定义同通式(Ⅰ)中的定义。
通式(Ⅰb)化合物可按类似于本文描述的方法由式(Ⅸ)和相应的苯并呋喃中间体制得。
此外，通式(Ⅰb)化合物也可按下法制得在碱(如三乙胺)存在下于溶剂(例如醇类如叔丁醇)中，用例如二苯基磷酰基叠氮化物，通过式(Ⅰ)化合物(其中基团Ar中的R3是羧基，前提是它是分子中唯一的羧基)的库尔提斯(Curtius)重排，生成氨甲酸酯化合物，然后按常规方法去保护，例如用盐酸于溶剂(如乙醇)中酸水解。
在酸(例如盐酸或乙酸)存在下，用还原剂(如铁、锡或锌)还原相应的硝基前体物，也可制备通式(Ⅰb)的化合物。反应一般在适宜溶剂(例如醇，如乙醇)中和在室温至溶剂回流温度下进行。
用类似于本文描述的方法很容易制备硝基前体物。
通式(Ⅰb)的中间体化合物及其硝基前体物和酸加成盐是新化合物，它们构成本发明的另一方面。
在另一通用方法(E)中，R8代表基团-CONHR13的通式(Ⅰ)化合物可由下法制得将式(ⅩⅢ)化合物与氨(R13是氢)、甲胺(R13是甲基)或乙胺(R13是乙基)反应，式(ⅩⅢ)是
式中Het′代表下式基团
其中R6和R7的定义同通式(Ⅰ)中定义;X是囟原子(例如氯或溴)，或羟基，或C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基或丙氧基)。
当X是囟原子时，反应是Schotten-Baumann方法，最好在碱(如氢氧化钠水溶液或吡啶)存在下于-20℃至50℃，优选-5℃至室温下进行反应。
当X是羟基时，反应在酰胺生成的标准条件下并最好在适宜的偶合剂例如N，N′-羰基二咪唑(CDI)或二环己基碳化二亚胺存在下进行。反应最好于溶剂(例如取代的酰胺如二甲基甲酰胺，醚类如四氢呋喃，或囟代烃类如二氯甲烷)中在0-100℃，优选室温下实施。
当X是C1-6烷氧基时，反应可在胺(如无水甲胺)存在下，在室温至100℃于封闭的容器中进行。
在上述的方法(A)、(B)、(C)、(D)和(E)中，通式(Ⅰ)化合物可以以盐的形式，最好以生理学上可接受的盐的形式得到。必要时，用常规方法，可将所述的盐转变成相应的游离酸或游离碱。
在适宜的溶剂(如乙腈，丙酮，氯仿，乙酸乙酯，或醇类如甲醇、乙醇或异丙醇)存在下，将通式(Ⅰ)化合物与适宜的酸或盐反应，可制备通式(Ⅰ)化合物生理学上可接受的盐。
用常规方法，由通式(Ⅰ)化合物的其它盐(包括生理学上可接受的其它盐)，也可制备式(Ⅰ)化合物的生理学上可接受的盐。
采用本专业公知的能将6员环上甲基转变成基团-CH2L(其中L的定义同前)的任何适宜试剂，由式(Ⅴ)化合物可制备通式(Ⅱ)的中间体化合物。式(Ⅴ)是
例如，当L是囟原子时，用N-氯酰胺、次氯酸叔丁酯或N-溴琥珀酰亚胺可将式(Ⅴ)化合物转变成通式(Ⅱ)化合物。侧链的囟代可被光催化，因此反应可用人工光源照射，反应最好是在游离基引发剂例如偶氮二异丁腈(AIBN)或苯甲酰过氧化物存在下进行。
R′是囟原子(如溴原子)的式(Ⅴ)化合物可由下法制得在适宜溶剂(例如囟代烃，如四氯化碳)中，用例如溴，囟代R是氢原子的式(Ⅴ)化合物。
反应式(Ⅵ)化合物和式(Ⅶ)化合物，可制备式(Ⅴ)化合物，式(Ⅵ)是
式中R1a代表氢原子、C1-6烷基或C2-6链烯基;式(Ⅶ)是
式中z代表溴或碘原子或-OSO2CF3或甲氧基，R4和R5的定义同通式(Ⅰ)中定义，和R3a的定义与通式(Ⅰ)中R3的定义相同或者是其被保护的衍生物。
在溶剂(例如醚类如四氢呋喃)中，在降低的温度(例如-100℃至0℃)下，首先用烷基锂化合物(如正丁基锂)处理式(Ⅵ)化合物;然后用三烷基锡囟化物(例如氯化三甲基锡)处理该混合物，得到式(Ⅵa)化合物。锂化的前体也可用三烷基硼酸酯化合物(例如三异丙基硼酸酯)处理，温度最好升至室温。然后加入水，得到的混合物用无机酸(例如硫酸)处理，产生式(Ⅵa)化合物
式中Y代表三烷基锡(如三甲基锡)或硼酸基团。
然后，在钯(0)化合物例如四(三苯基膦)钯(0)和碱(例如碳酸钠或氢氧化铊)存在下于溶剂例如醚(如二甲氧基乙烷)中，将式(Ⅵa)中间体化合物与式(Ⅶ)化合物反应。反应最好在升高的温度(如溶剂的回流温度)下进行。
用方法(C)中描述的试剂和条件，由取代基R3代表氰基的式(Ⅴ)化合物前体可制得基团Ar中R3代表碳连接的四唑基的式(Ⅴ)化合物。
同样，用本专业公知的方法，例如方法(C)中描述的方法，由下述的式(Ⅷ)化合物可制备R3a代表碳连接的四唑基的式(Ⅶ)中间体
必要时，随后保护反应活性基团。
用方法(D)中描述的试剂和条件，由基团Ar中取代基R3是氨基的式(Ⅴ)化合物前体物可制备取代基R3是-NHSO2CF3的式(Ⅴ)化合物。
同样，用本专业公知的方法，例如方法(D)中描述的方法，由式(Ⅸ)化合物可制备R3代表-NHSO2CF3的式(Ⅶ)中间体，随后，必要时可保护反应活性基团，式(Ⅸ)为
在碱(例如氢化钠或碳酸钾)存在下，将式(Ⅹ)化合物与式(Ⅺ)的适宜取代的苯反应，也可制得式(Ⅴ)化合物，式(Ⅹ)是
式中R′的定义同前，但-CHO和-COR2除外，其中R2是C1-6烷氧基或-NR10R11，和囟素;式(Ⅺ)是
式中L的定义同前;R3b的定义同式(Ⅶ)中的R3a，或者是适合于随后转变成四唑基的氰基，或者是保护的氨基或适合于转变成-NHSO2CF3的硝基。式(Ⅴ)化合物的形成是两步反应，每步反应需要多至一当量的碱。显然，在两当量碱存在下进行该反应，以避免分离中间体的要求。反应最好在溶剂(例如醚类如四氢呋喃，醇类如乙醇，或取代的酰胺如二甲基甲酰胺)中于室温至溶剂的回流温度下进行。
显而易见通式(Ⅰ)化合物可以互相转变成通式(Ⅰ)的其它化合物。例如，R′代表囟原子(如溴原子)的化合物可转变成R′代表C1-6烷基(如乙基)的化合物。反应在钯催化剂例如二氯化双(三苯基膦)钯存在下，于适宜溶剂(如取代的胺，例如乙胺)中并在室温至溶剂回流温度下通过乙炔化合物(如三甲基甲硅烷基乙炔)偶合而进行。然后通过常规的还原，进行上述形成的3-乙炔基衍生物的转化反应，得到要求的3-烷基化合物。
在碱〔例如三乙胺、二乙酸钯和1，3-双(二苯基膦)丙烷〕及适宜醇(例如甲醇)存在下，与一氧化碳反应，也可将R1代表囟原子(如溴原子)的化合物转变成R1代表基团-COR2(其中R2是例如甲氧基)的化合物。反应最好在溶剂如取代的酰胺(例如二甲基甲酰胺)中于升高的温度和加压下进行。
在适宜碱(如氢氧化钠)和适宜溶剂(例如醇类如甲醇，或囟代烃类如二氯甲烷)存在下，与选择的囟素反应，可将R8代表基团-COR10(其中R10是羟基或C1-6烷氧基)的化合物转变成R8代表囟原子(如碘原子)的化合物。反应在室温至溶剂回流温度下可方便地进行。
通过热脱羧反应，包括在适宜的高沸点溶剂(如3，4，6-可力丁)中加热羧酸到其熔点以上(例如高于其熔点20-60℃)，可将R8代表基团-COR10(其中R10是羟基)的化合物脱羧，得到R8是氢的化合物。
很明显，除了可将通式(Ⅰ)的一种化合物转变成另一种化合物外，这些反应还可用于适宜中间体的制备。中间体的其它反应包括例如，用本专业公知的技术，将R′代表氢或囟原子的式(Ⅴ)化合物转变成R′代表甲基(通过Mannich碱的氢解)、-CHO或-COR2(其中R2的定义与通式(Ⅰ)中定义相同)的式(Ⅴ)化合物，所述的技术描述于下列文献
“Heterocyclic Chemistry”by J.A.Joule and G.F.Smith，Van Nostrand Reinhold Company，London(1972)，“Heterocyclic Chemistry”by A.Albert，2nd Edition，The Athlone Press，London(1968)，“Heterocyclic Compounds”，Vol.29 by A.Mustafa，John Wiley and Sons Inc.，New York(1974)，“Heterocyclic Compounds”，Vol.2 by R.C.Elderfield，John Wiley and Sons Inc.，New York(1951)and“Advances in Heterocyclic Chemistry”，Vol.29 by A.R.Katritsky and A.J.Boulton，Academic Press，New York(1981).
按欧洲专利说明书0253310A号和美国专利4355040号描述的方法或与之类似的方法，可制备式(Ⅲ)的咪唑。这些文献作为参考文献并入本文。
通式(Ⅻ)的咪唑
经金属取代、然后溴代咪唑环2-位，可制备L′是溴原子的通式(Ⅲa)咪唑。用烷基锂化合物处理进行金属取代;用N-溴琥珀酰亚胺处理实施溴代。在通式(Ⅻ)中，AP代表适宜的氮保护基，而R7a和R8a代表不受金属取代和溴代反应影响的取代基，但必要时，随后可将其转变成基团R7和R8。
式(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)和(ⅩⅢ)中间体是已知化合物，可按类似于已知化合物的制备方法而制得。
下述实施例解释本发明。温度是摄氏度(℃)，“干燥”指用硫酸镁干燥。薄层色谱(T.L.C)用硅胶进行，柱色谱用硅胶(Merck 9385，除非另有说明)进行，采用下列溶剂系统之一
A乙醚/己烷;
B乙醚/二氯甲烷;
C二氯甲烷/乙醚/浓氨水;
D二氯甲烷/乙酸乙酯;
E二氯甲烷/乙醚/乙酸;
F二氯甲烷/甲醇;
G二氯甲烷/甲醇/乙酸;
H乙酸乙酯/乙酸;
I乙醚/乙酸乙酯;
J乙酸乙酯/己烷。
核磁共振谱(n.m.r.)用Bruker WM250(250MHz)光谱仪测定。
采用下列缩写THF四氢呋喃;DME二甲氧基乙烷;
AIBN偶氮二异丁腈;DMF二甲基甲酰胺;
TMEDA四甲基乙二胺;NBSN-溴琥珀酰亚胺;
DMAP4-二甲氨基吡啶;DEAD偶氮二羧酸二乙酯;
DMSO二甲基亚砜。
实例表中采用下列缩写Et乙基;Pr丙基;Bu丁基;
Hex己基;c-Pr环丙基;c-Bu环丁基;
c-Hex环己基;Ph苯基;Py2-吡啶基;
Tet-P2-(三苯甲基)-2H-四唑;
t-BOCN-叔丁氧基羰基;
Int中间体;Syst系统;
req理论值;Ex实施例。
中间体15-甲基苯并呋喃-2-硼酸搅拌下将正丁基锂(35.16ml)滴入TMEDA(9.8ml)和5-甲基苯并呋喃(8.22g)的乙醚(250ml)溶液中，温度保持在-60℃以下。用45分钟将溶液升温至-10℃并搅拌30分钟，升温时有沉淀生成。冷却反应混悬物，加入在三异丙基硼酸酯(43ml)，温度保持在-60℃以下。逐渐升温至室温后，用2N HCl(70ml)终止反应。用乙醚(3×50ml)提取，合并有机提取液，用2N HCl(4×30ml)和水(2×30ml)洗涤，干燥，蒸发，得标题化合物，桔色固体(12.75g)。
T.I.C.系统A(1∶1)，Rf0.3。
中间体22-(5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸甲酯充氮和剧烈搅拌下，将2-溴苯甲酸甲酯(11.70g)、中间体(12.75g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.5g)、DME(300ml)和2N碳酸钠水溶液(60ml)的溶液加热回流。1.5小时后再加入500mg催化剂，在充氮和回流下继续搅拌，5小时后将反应物冷至室温，用乙醚(300ml)稀释，分出有机层，用水(3×100ml)洗，干燥，过滤，蒸发，得黄色油状混悬物(19.27g)，经色谱法纯化，用系统A(1∶9)洗脱，得黄色油(11.06g)，经Kugelrohr蒸馏进一步纯化，得标题化合物(4.31g)。
T.L.C系统A(1∶9)，Rf0.5.
中间体32-(3-溴-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸甲酯将中间体2(0.25g)的四氯化碳(5ml)溶液冷却至-20℃，滴入1M溴的四氯化碳液(0.7ml)，于-20℃搅拌1小时后慢慢升温至室温，于室温搅拌过液。滴入环己烯(0.1ml)，真空蒸去溶剂，得标题化物，桔色油(0.26g)。
T.L.C系统A(1∶9)，Rf 0.45。
中间体42-(3-溴-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸用氢氧化钠水溶液(2N，3ml)处理中间体3(2.20g)的甲醇(20ml)溶液，加热回流3小时，真空除去溶剂，残余物用水稀释，用乙醚(3×30ml)洗碱水相，然后用2N HCl酸化至PH2，生成白色混悬液，用乙醚(4×20ml)提取，合并提取液，干燥，蒸发，得标题化合物，谈黄色固体(1.93g)。
T.L.C.乙醚，Rf0.7。
中间体5[2-(3-溴-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯用二苯基磷酰基叠氮化物(0.65ml)，三乙胺(0.42ml)和叔丁醇(0.5ml)处理中间体4(1g)的二氧六环(25ml)溶液，充氮下加热回流6小时，冷却，蒸去溶剂，得桔色油，经柱层析纯化，用系统A(1∶10)洗脱，得标题化合物，米色固体(0.67g)。
T.L.C.系统A(1∶1)，Rf 0.8。
中间体6[2-[3-溴-5-(溴甲基)-2-苯并呋喃基]苯基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯将中间体5(4.29g)，NBS(2.9g)和过氧化苯甲酰(30ml)的无水四氯化碳(100ml)溶液加热回流，同时用200W灯照射1.5小时，过滤，滤液用水(2×100ml)洗，干燥有机相，过滤，蒸发，得标题化合物(5g)。
T.L.C.系统A(1∶1)，Rf0.73中间体72-(5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲腈在氮气氛中，回流和搅拌下，将中间体1(20g)加入2-溴苯甲腈(10.34g)、四(三苯基膦钯(0)(1.5g)、DME(200ml)和8%Na HCO3水溶液(50ml)的混合物中。再加入1.5g催化剂，加热过夜。冷却至室温，用乙醚(200ml)洗，干燥，过滤，蒸发，得白色固体，经色谱法纯化，用系统A(1∶9)洗脱，得标题化合物(10.35g)，白色固体。
T.L.C.系统A(1∶9) Rf 0.45中间体7也可通过另一两步反应制得(a)2-羟基-5-甲基苯甲醛充氮和机械搅拌下，将对甲苯酚(100g)的无水THF(100ml)溶液用30分钟滴入新制备的乙基溴镁(镁，25.0g;溴乙烷，75ml)的THF(500ml)溶液中，滴加的速度保持在使反应液慢慢回流。30分钟后加入甲苯(1.21ml)，然后加入1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(125ml)和多聚甲醛(70g)。加热回流16小时，蒸馏浓缩，加入盐酸水溶液(2M，600ml)，加入水(600ml)，通过硅藻土(hyflo)过滤，干燥，真空浓缩，得棕色油，经水蒸汽蒸馏，用乙醚(1000ml)从蒸馏物中提取产物，干燥有机提取液，真空浓缩，得淡黄色浆液，用乙醚于-10℃研磨，得标题化合物，无色针状结晶(131.4g)。
T.L.C.系统A(1∶5)，Rf0.5(b)2-(5-甲苯-2-苯并呋喃基)苯甲腈在充氮和机械搅拌下将步骤(a)产物(130g)的无水DMF(400ml)溶液滴入甲醇钠(56.2g)的乙醇(400ml)溶液中，20分钟后，滴入2-(溴甲基)苯甲腈(182.2g)的无水DMF(400ml)溶液。将混合物加热至75℃反应30分钟，冷却1小时，将甲醇钠的无水DMF(100ml)浆液加入，加热回流1.5小时，真空浓缩，然后注入冰水中，收集固体，用甲醇研磨，得标题化合物(中间体7)，米色固体(149.4g)。
T.L.C.系统A(1∶9)，Rf 0.4
中间体85-[2-(5-甲基-2-苯并呋喃基)苯基]-1H-四唑充氮下将中间体7(94g)和三正丁基锡叠氮化物(268g)的混悬液于100-125℃加热1.25小时，得到的溶液充氮下再于155-160℃加热2小时，注入氢氧化钠水溶液(0.8N，3070ml)，用乙醚提出，用水洗，真空干燥，将固体溶于乙酸乙酯，用盐水洗该溶液，干燥，蒸去溶液，得标题化合物，淡黄色固体(100.3g)。
T.L.C.系统A(1∶1)，Rf0.2中间体95-[2-(3-溴-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯基]-1H-四唑在室温和充氮下，将溴(58g)的四氯化碳(140ml)溶液在搅拌下用35分钟滴入中间体8(50g)的无水二氧陆环(2090ml)溶液中，室温下搅拌3小时，加入环己烯(63ml)。按上述方法以同样规模同时进行另一制备，将两次制备的产物合并，蒸去溶剂，残余的棕色油(260g)于乙醚和2M氢氧化钠水溶液中分配。用盐酸酸化碱水溶液至pH1，然后用乙酸乙酯提取，合并提取液，用盐水洗，干燥，蒸发，得淡黄色固体(125g)，在热甲苯中研磨，得标题化合物，乳色固体(101.8g)。
T.L.C.乙醚/石油醚/乙酸(50∶50∶1)，Rf0.27中间体105-[2-(3-溴-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯基]-2-(三苯甲基)-2H-四唑充氮和搅拌下，于室温下将三乙胺(57.4g)加入中间体9(101g)的无水二氯甲烷(2.9L)的混悬液中，室温下先加入三苯基氯甲烷(79.3g)，然后加入DMAP(1.0g)，充氮下搅拌3小时，先后用水、盐水洗反应混合物，干燥，过滤，浓缩至约1.2升体积，通过硅胶(Merck 9385 14cm直径的柱)过滤，用二氯甲烷洗脱，得无色固体(158.4g)，用乙醚研磨得标题化合物，无色固体(147.9g)。
T.L.C.(二氯甲烷/己烷1∶1)，Rf0.28中间体115-[2-[3-溴-5-(溴甲基)-2-苯并呋喃基]-2-(三苯甲基)-2H-四唑将中间体10(74g)的四氯化碳(2050ml)混悬液加热至回流使其溶解，将得到的无色溶液冷却至50℃，加入NBS(22.1g)，接着加入过氧化苯甲酰(1.1g)。充氮下加热回流3.25小时，冷至室温，先用水，然后用盐水洗反应混合物。按上述方法以同样规模同时进行另一批制备。将两批合并，干燥，蒸发溶剂，得无色固体(168g)，用乙醚/甲醇(1∶1)研磨，过滤得标题化合物，无色固体(160.8g)。
T.L.C.(二氯甲烷/己烷1∶1)，Rf0.15.
中间体12α-氨基-β-氧代环丙烷基丙酸乙酯盐酸盐将乙酰氯(15.35ml，16.88g)加入α-(羟基亚氨基)-β-氧代环丙烷基丙酸乙酯(20g)的无水乙醇(250ml)溶液中，然后将其加入5%铂/炭(1.85g)和无水乙醇(150ml)的混悬液中，搅拌该混合物，并在室温和加压下氢化5小时，通过硅藻土垫滤去催化剂，滤液真空浓缩，经与甲苯(2×80ml)共沸蒸馏后得米色固体，用乙醚(500ml)研磨得标题化合物(14.5g)，白色固体，m.p.196-197℃。
中间体12也可按另一两步法反应制得(a)5-环丙基-4-噁唑甲酸乙酯搅拌下于0℃，将异氰基乙酸乙酯(13.4g)和THF(65ml)的混合物滴入叔丁醇钾(14.5g)的THF(97ml)溶液中。在10℃以下滴入环丙烷基甲酰氯(5.4ml)，蒸去溶剂。加入水(68ml)，乙酸(3.4ml)，然后加入二异丙基醚(2×150ml)，分层，水层再用二异丙基醚(2×150ml)提取，合并有机提取液，干燥，蒸去溶剂，得标题化合物，黄色油(8.3g)n.m.r.(CDCl3)δ1.03(4H，m)，1.34(3H，t)，2.70(1H，m)，4.32(2H，q)，7.53(1H，d).
(b)α-氨基-β-氧代环丙烷基丙酸乙酯盐酸盐将浓盐酸(21.5ml)加入步骤(a)产物(9.3g)的乙醇(65ml)溶液中，于50℃加热1小时，冷却，蒸发溶剂，加入甲苯(3×50ml)到残余物中，每次加入后蒸发。残余物用二异丙基醚(80ml)研磨，得标题化合物(中间体12)，淡棕色粉(6.8g)，m.p.158-159℃中间体134-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯将中间体12(14.5g)的无水乙醇(110ml)溶液于搅拌下用1小时滴入丙亚氨酸乙酯盐酸盐(25.1g)和三乙胺(32ml，22.7g)的无水乙醇(200ml)混悬液中，充氮下搅拌过夜，真空浓缩，得灰色固体(31g)，经色谱法纯化，用系统A(1∶3)至(1∶1)洗脱，得标题化合物(3.5g)，白色固体，m.p.154-155℃。
中间体144-甲基-1-(三苯甲基)-1H-咪唑搅拌下将三苯基氯甲烷的无水DMF(100ml)混悬液慢慢加入4-甲基咪唑(12.30g)和三乙胺(41.8ml)的无水DMF(200ml)溶液中，搅拌约3小时后倒入水(750ml)中，过滤出固体，将其溶于二氯甲烷(500ml)中，分离去残余的水，干燥有机溶液，并蒸发至干，得标题化合物，白色固体(42.7g)。
T.L.C.系统C(100∶8∶1)，Rf＝0.71。
中间体152-溴-4-甲基-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑在5℃和充氮下，将中间体14(40.0g)溶于新蒸馏的THF(2500ml)和DME(500ml)中，搅拌下加入正丁基锂的己烷溶液(1.55M，95ml)。生成的亮桔色混悬液于20℃搅拌1小时后冷却至5℃，滴入NBS(21.9g)的THF(100ml，新蒸馏的)溶液，得淡黄色混悬液，室温下搅拌过夜，加入水(100ml)，将得到的溶液浓缩至约1000ml，再加入水(1500ml)，用二氯甲烷(3×500ml)提取，合并提取液，用饱和盐水(500ml)洗，干燥，真空浓缩，得棕色固体，经柱闪层析，用含5%乙醚的二氯甲烷洗脱，得标题化合物，白色固体(24.0g)。
T.L.C.乙醚石油醚(1∶1)，Rf＝0.50。
中间体162-溴-4(5)-甲基-1H-咪唑将中间体15(23.8g)混悬于含5%乙酸的甲醇(250ml)和新蒸馏的THF(50ml)中，加热回流约2.5小时，得黄色液体，蒸干，得黄色/白色固体，加入水(250ml)，得到的混悬液剧烈搅拌约30分钟，过滤，用水充分洗固体，合并滤液和洗液，真空浓缩，得标题化合物，亮黄色粉(8.20g)。
T.L.C.系统A(1∶1)，Rf＝0.18。
中间体172-溴-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醇将中间体16(4.00g)溶于水(25ml)、乙醇(50ml)和2N氢氧化钠水溶液(12.5ml)中，加入37%甲醛水溶液(3.1ml)，静置过夜，用2N盐酸酸化至约pH8，浓缩至小体积(约10ml)，加入饱和盐水(100ml)，用氯仿/异丙醇(4∶1，3×75ml)提取，合并提取液，干燥，真空浓缩，得黄色蜡状物，用乙醚研磨，得标题化合物，淡黄色粉(3.70g)。
T.L.C.乙醚，Rf＝0.13。
中间体182-溴-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛搅拌下将二氧化锰(7.40g)加入中间体17(1.90g)的二氯甲烷/1.4-二氧陆环(1∶1，100ml)溶液中，得到的混悬液在充氮下加热回流过夜，通过硅藻土过滤，滤液经真空浓缩得黄色固体，用系统A(1∶1)研磨，得标题化合物，亮黄色粉(1.20g)。
T.L.C.乙醚，Rf＝0.58。
中间体191-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯将中间体13(1.67g)，中间体11(6.76g)、碳酸钾(1.33g)和无水DMF(20ml)于室温下搅拌18小时，混合物于乙酸乙酯(3×100ml)和盐/水(1∶1，150ml)中分配，合并有机提取液，用盐/水(1∶1，3×150ml)洗，干燥，蒸发溶剂，得淡黄色胶(7g)，经柱闪层析纯化，用系统A(1∶1)洗脱，得标题化合物，无色发泡物(4.32g)。
T.L.C.系统A(1∶1)，Rf＝0.3。
同法制备了下述化合物中间体201-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-〔〔1，1-二甲基乙氧基)羰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯由中间体13和中间体6制得。
n.m.r.(CDCl3)δ 0.8-1.0(4H，m)，1.23(3H，t)，1.32(3H，t)，1.5(9H，s)，2.58-2.72(3H，m)，4.28(2H，q)，5.65(2H，s)，7.01(1H，dd)，7.1-7.2(2H，m)，7.4-7.5(2H，m)，7.63(1H，dd)，8.17(1H，d).
中间体211-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-〔〔三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-环丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛搅拌下，将中间体11(1.81g)加入2-环丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(350mg)、碳酸钾(320mg)和无水DMF的混合物中，室温下搅拌约36小时，得黄色溶液，加入水(50ml)，用二氯甲烷(3×50ml)提取，合并提取液，用水洗(3×50ml)，干燥，真空浓缩，得棕色油，经柱闪层析，用乙醚洗脱，得标题化合物，白色发泡物(1.00g)。
T.L.C.乙醚，Rf＝0.42。
同法制备了下述化合物中间体222-溴-1-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-〔〔三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛T.L.C.乙醚∶己烷∶二氯甲烷(10∶30∶100)Rf＝0.53。
由中间体11(3.70g)和中间体18(900mg)制得，经柱层析纯化，用乙醚∶己烷∶二氯甲烷(10∶100∶100)洗脱，得标题化合物，白色发泡物(1.70g)。
中间体231-〔〔2-(2-氨基苯基)-3-溴-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯于3℃搅拌和充氮下将三氟乙酸(5ml)加入中间体20(2.55g)的二氯甲烷(40ml)溶液中，升温至室温，搅拌4小时，用8%碳酸氢钠液(50ml)小心地中和后，并用8%碳酸氢钠液(40ml)洗反应液，干燥，真空浓缩，得深黄色粘性油(2.15g)，经色谱法纯化，用乙醚洗脱，得标题化合物(2.0g)白色发泡物。
n.m.r.(CDCl3)δ 0.9-1.1(m，4H)，1.21(t，3H)，1.31(t，3H)，2.58-2.62(m，3H)，4.24-4.34(m，4H)，5.62(s，2H)，6.77-7.0(m，3H)，7.2-7.3(m，2H)，7.42(d，1H)，7.6(dd，1H).
中间体23也可由另一方法制备。
中间体23(另一方法)1-[[2-(2-氨基苯基)-3-溴-5-苯并呋喃基]甲基]-4-环丙基-2-乙基-1H咪唑-5-甲酸乙酯搅拌下将铁粉加入由中间体74(40g)、乙醇(450ml)、水(140ml)和乙酸(140ml)组成的溶液中，加热回流1.5小时，冷却，过滤(用硅藻土)，用乙醇(2×300ml)洗，合并滤液和洗液，蒸发至粘浆，加入水(1升)，加入碳酸钠固体调pH至9-10，加入水(1升)和乙酸乙酯(1升)，过滤(用硅藻土)，分出有机层，水层用乙酸乙酯(750ml和250ml)提取，蒸发得固体，用二异丙基醚(150ml)重结晶，得标题化合物，米色固体(27.9g)。
测定值按C26H26BrN3O3计算值 C，61.5;H，5.3;N，8.2;Br，15.8;
中间体24 C，61.4;H，5.15;N，8.3;Br，15.7%1-[[3-溴-2-[2-[2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2-环丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸将中间体21(950mg)溶于新蒸馏的THF(20ml)、叔丁醇(20ml)和2-甲基丁-2-烯(0.59ml)中，搅拌下加入80%亚氯酸钠(1.13g)和原磷酸二氢钠二水合物(1.13g)的水(20ml)溶液，室温下迅速搅拌48小时后浓缩至约25ml，加入水(100ml)，用乙酸乙酯(3×100ml)提取，合并提取液、干燥，真空浓缩，得白色发泡物，经柱闪层析，用含5%乙酸和5%二氯甲烷的乙醚洗脱，得标题化合物，白色发泡物(700mg)。
T.L.C.含5%乙酸的乙醚，Rf＝0.18。
中间体251-[[3-溴-2-[2-[2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2-乙氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛将中间体22(1.00g)和乙醇钠(0.43g)溶于乙醇/THF(1∶1，25ml)中，加热回流过夜，浓缩至小体积(约5ml)，加入水(100ml)，用二氯甲烷提取(3×75ml)，合并提取液、干燥，真空浓缩，经柱闪层析，用乙醚/二氯甲烷(2∶1)洗脱，得标题化合物，黄色发泡物(400mg)。
T.L.C.乙醚，Rf＝0.37中间体261-[[3-溴-2-[2-[2-(三氟甲基)磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-基]羰基]-1H-咪唑将1，1-羰基二咪唑(0.73g)加入实施例5产物(1.7g)的THF(100ml)溶液中，得到的混悬液室温下搅拌60小时，过滤，滤液真空浓缩，得标题化合物(1.9g)，白色发泡物。
T.L.C.系统F(15∶1)，Rf＝0.65(拖尾)中间体272-(3-溴-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸1，1-二甲基乙酯先按中间体2的方法，然后按中间体3的方法溴代，由中间体1和2-溴苯甲酸1，1-二甲基乙酯制得了标题化合物。
T.L.C.二氯甲烷∶己烷(1∶2)，Rf＝0.3中间体282-[3-溴-5-(溴甲基)-2-苯并呋喃基]苯甲酸1，1-二甲基乙酯按中间体6的方法，由中间体27制得了标题化合物。
T.L.C.系统A(1∶10)Rf＝0.4按中间体19的方法，由中间体6、11或28和相应的咪唑中间体反应，制备了表1a中的中间体29至36。反应式1a如下
按中间体23的方法，制备了表1b中的中间体37-39，反应式1b是
中间体404-环丙基-1-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]苯基]-3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯向中间体20(7.05g)的二乙胺(40ml)溶液中先加入三甲基甲硅烷基乙炔(8ml)，然后加入双(三苯基膦)氯化钯(0.86g)和碘化铜(Ⅰ)(0.26g)，在密闭的容器中90℃下加热29小时，冷却，残余物用乙酸乙酯(300ml)洗，干燥有机层，真空浓缩，残余物经闪层析纯化，用系统A(1∶3)洗脱，得标题化合物，黄色发泡物(2.4g)。
T.L.C.系统A(2∶3)，Rf＝0.4
中间体414-环丙基-1-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]苯基]-3-乙炔基-5-苯基并呋喃基]甲基]-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯搅拌下将2M氢氧化钠水溶液(60ml)加入中间体40(2.38g)的甲醇(40ml)/THF(15ml)溶液中，室温下搅拌16小时，真空浓缩，于稀盐酸(pH4)和乙酸乙酯中分配，干燥有机提取液，真空浓缩，残余物经闪色谱法纯化，用系统A(3∶7)洗脱，得标题化合物，黄色发泡物(1.51g)T.L.C.系统A(2∶1)Rf＝0.5中间体424-环丙基-1-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]苯基]-3-乙基-5-苯并呋喃基]甲基]-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯在室温和加压下将含有10%钯-炭(300mg)和中间体41(600mg)的乙醇(35ml)溶液氢化，分出有机层，真空浓缩，得标题化合物，白色发泡物(530mg)。
T.L.C.系统A(2∶1)Rf＝0.45中间体43三甲基(5-甲基-2-苯并呋喃基)锡搅拌和充氮下于-70℃，将正丁基锂(1.57M己烷液，75ml)滴入5-甲基苯并呋喃(14g)的无水THF(150ml)溶液中，45分钟滴完，升温至-55℃，滴入氯化三甲基锡(23g)的THF(70ml)溶液，升温至-32℃。移去冷却浴，室温下搅拌2小时，用乙酸乙酯(250ml)稀释反应溶液，用水(200ml)洗，干燥有机层，真空浓缩，得黄色液体(32g)经Kugelrohr蒸馏，得标题化合物(23.3g)，无色液体，b.p.115℃/7毫巴。
中间体442-氟-6-碘苯甲酸甲酯将浓硫酸(0.5ml)加入2-氟-6-碘苯甲酸(1.03g)的甲醇(35ml)溶液中，回流下搅拌5天，同时在第一次加入后的1和2天，再加入两次硫酸(1ml)。冷却，用乙酸乙酯(200ml)稀释，水(2×80ml)洗，再用8%碳酸氢钠水溶液(2×100ml)洗，干燥，真空浓缩，经色谱法纯化，用系统A(1∶3)洗脱，得标题化合物(0.72g)桔色油。
T.L.C.系统A(1∶1)，Rf＝0.6中间体452-氟-6-(5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸甲酯搅拌下将四(三苯基膦)钯(0)(0.19g)加入中间体43(1.2g)和44(0.95g)的甲苯(30ml)溶液中，回流下搅拌3小时后冷却，用乙酸乙酯(35ml)稀释，用水(1×50ml)洗，干燥，真空浓缩，得红色油(1.7g)，经色谱法(Merck7734)纯化，用系统A(1∶9)洗脱，得标题化合物(0.83g)黄色油。
测定C，71.9;H.，4.35;
计算C17H13FO3C，71.8;H，4.6%.
按中间体45的方法，由中间体43和适宜的苯甲酸酯制备了表2a中的中间体46-48，反应式2a如下
表2b中的中间体49-52按下法制备如中间体9和10中所述，用溴于四氯化碳中分别处理中间体45-48，然后在过氧化苯甲酰存在下用NBS处理，得到中间体49和52;或者如中间体11中所述，在过氧化苯甲酰存在下只用NBS处理，得到中间体50和51。反应式2b是
按中间体19的方法，将中间体49-52分别与相应的咪唑中间体反应，制备了表2c的中间体53-56和实施例67化合物，反应式2c是
这些实施例中用的中间体咪唑可按下述方法制备。按中间体13的方法，制得了表10中的中间体57-61。反应式10是
中间体622-环丁基甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯将中间体61(1.25g)和4 分子筛(1.2g)的甲苯(40ml)混悬液回流60小时，过滤，用二氯甲烷洗，蒸发得标题化合物，米色固体(1.15g)，m.p.136-138℃中间体63
4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸将中间体13(2g)、氢氧化钠(2N，35ml)和甲醇(40ml)的混合物加热回流2.5小时后蒸发，冷却至0-5℃，搅拌下加入盐酸(35ml)，滤出生成的沉淀，干燥，得标题化合物，白色固体(1.4g)，m.p.206℃(分解)。
中间体644-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸1，1-二甲基乙酯于80℃将二甲基甲酰胺二叔丁基乙缩醛(4.1g)滴入中间体63(1g)的甲苯(10ml)混悬液中，5分钟滴完，冷却，用甲苯(50ml)稀释，分别用水(50ml)、碳酸钠水溶液(2M，50ml)和氯化锂水溶液(10%，w/v，50ml)洗有机溶液，干燥，真空蒸发，得标题化合物，粉红色固体(0.57g).
T.L.C.系统F(10∶1)，Rf0.4。
中间体652-(环丙基甲基)-1H-咪唑-5-甲醇于-78℃充氮下将二羟基丙酮二聚体(28.9g)、然后是2-(环丙基)乙亚氨酸乙酯盐酸盐(30g)小心地一部分一部分地加入新冷凝的液氨(200ml)中，生成的浆液倒入干冰冷却压热器(600ml)中，搅拌并于90℃(600psi)下加热16小时，冷却(干冰)混合物，并注入冷的甲醇(500ml)中，真空浓缩得棕色油，经柱闪层析纯化，用系统C(100∶8∶1)洗脱，得标题化合物，无色固体(14.71g)。
T.L.C.系统C(100∶8∶1)，Rf＝0.2中间体664-氯-2-(环丙基甲基)-1H-咪唑-5-甲醇将N-氯琥珀酰亚胺(12.1g)加入中间体65(12g)的2-甲氧基乙醇/二氧陆环(1∶1，200ml)的溶液中，充氮和室温下于暗处搅拌6小时，蒸发溶剂，残余物用乙酸乙酯研磨，过滤，得标题化合物，无色固体(7.25g)。
T.L.C.醚，Rf＝0.25中间体674-氯-2-(环丙基甲基)-1H-咪唑-5-甲醛在室温和充氮下，将活化的二氧化锰(26.5g)加入中间体66(26.5g)的二氯甲烷/1，4-二氧陆环(2∶1，300ml)的混悬液中，加热回流16小时，通过硅藻土过滤冷却的混合物，滤液蒸发至干，残余用乙醚(30ml)研磨，过滤得标题化合物，无色固体(6.38g)。
T.L.C.乙醚∶石油醚(1∶1)，Rf0.4，中间体681-[[3-溴-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基-4-氯-2-(环丙基甲基)-1H-咪唑-5-甲酸按中间体24的方法，用亚氯酸钠(5.58g)和磷酸二氢钠(5.58g)的水(60ml)溶液处理中间体36(4g)，得标题化合物，无色发泡物(4g)。
T.L.C.乙醚，Rf0.45(拖尾0.2)中间体691-[[3-溴-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-(环丙基甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯室温和充氮下，将DEAD(1.95ml)滴入中间体68(3.62g)、三苯基膦(3.25g)和乙醇(1.14g)的无水THF(100ml)溶液中，搅拌2小时，蒸发溶剂，残余物经柱闪层析纯化，用乙醚∶石油醚(1∶2)洗脱，得标题化合物，无色起泡物(3.26g)T.L.C.乙醚∶石油醚(2∶1)，Rf0.25。
中间体702-[3-溴-5-(溴甲基)-2-苯并呋喃基]苯甲酸甲酯按中间体6的方法，用NBS(0.134g)和AIBN(10mg)处理中间体3(0.26g)的四氯化碳(8ml)溶液，得标题化合物，淡黄色油(0.19g)。
T.L.C.系统A(1∶9)Rf＝0.4中间体715-甲基-2-(2-硝基苯基)甲氧基]苯甲醛于15-25℃搅拌下，将甲磺酰氯(5.4ml)滴入2-硝基苯甲醇(10.0g)和三乙胺(10.1ml)的1，4-二氧陆环(10ml)溶液中，30分钟后过滤混合物，用1，4-二氧陆环(50ml)洗。搅拌下将滤液加入5-甲基水杨醛(9.1g)，碳酸钾(9.9g)和N，N-二甲基乙酰胺(50ml)的混合物中，于20℃搅拌24小时，加入水(160ml)，搅拌1小时后过滤，滤物用水1，4-二氧陆环(1∶1，50ml)和水(150ml)洗，于40℃真空干燥，得标题化合物，米色固体(15.7g)，m.p.124℃。
中间体725-甲基-2-(2-硝基苯基)苯并呋喃于25℃将甲醇钠(0.45g)加入中间体71(15.0g)的N，N-二甲基乙酰胺(75ml)的混悬液中，搅拌30分钟，加入水(120ml)和乙酸乙酯(75ml)，水层再用乙酸乙酯(75ml和25ml)提取，合并乙酸乙酯提取液，用水(75ml)和氯化钠水溶液(12%，75ml)洗后浓缩至25ml体积，于40℃加入98%甲酸(75ml)，过滤收集生成的固体，得标题化合物，黄色固体(13.7g)，m.p.83℃。
中间体733-溴-5-(溴甲基)-2-(2-硝基苯基)苯并呋喃将中间体72(10.0g)、NBS(7.1g)、2，2′-偶氮双(2-甲基丙晴)(0.26g)和1，1，1-三氯乙烷(100ml)的混合物搅拌下加热回流2.5h，冷却，加入二氯甲烷(100ml)，加入溴(2.84ml)，室温下搅拌18h，加入环己烯(10ml)和二氯甲烷(100ml)，然后加水(100ml)，搅拌10分钟。蒸发有机相，用10%硫代硫酸钠水溶液洗，合并水洗液，用二氯甲烷(50ml)提取，合并有机提取液，用水(50ml)洗，蒸发溶剂，加入乙酸乙酯(25ml)，再蒸发溶剂，得到的油溶于乙酸乙酯(35ml)中慢慢加入石油醚，冷却至4℃，过滤收集固体产物，于热乙酸乙酯(50ml)和二异丙醚(150ml)中重结晶，得标题化合物，黄色固体(6.1g)m.p.118℃。
中间体741-[[3-溴-2-(2-硝基苯基)-5-苯并呋喃基]甲基]-4-环己基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯将中间体73(75g)和中间体13(38g)于N，N-二甲基乙酰胺(450ml)中搅拌，加入碳酸钾(50.4g)，室温下搅拌3天，加入乙酸乙酯(750ml)和水(750ml)，分出水层，再用乙酸乙酯(750ml)提取，合并有机层，分别用水(300ml)、1M盐酸(300ml)、水(300ml)和盐水(300ml)洗，真空蒸发乙酸乙酯层至150ml体积，将该混悬液搅拌过夜，于二异丙醚(450ml)中重结晶，得标题化合物，几乎白色固体(74.3g)，m.p.95℃。
中间体755-环丁基-4-恶唑甲酸乙酯按中间体12(a)的方法，由异氰基乙酸乙酯和环丁基甲酰氯制得标题化合物。
T.L.C.系统A(1∶2)，Rf＝0.25中间体761-[[3-溴-2-(2-硝基苯基)-5-苯并呋喃基]甲基]-4-环丙基-2-乙基-5-碘-1H-咪唑将中间体74(2.18g)、1N氢氧化钠水溶液(40.5ml)和甲醇(122ml)的混合物搅拌下加热回流2h，蒸去甲醇，加入盐水(82ml)和二氯甲烷(112ml)，加5N Hcl将水相pH从13.7调至12.0，搅拌下用3分钟时间将碘(1.03g)的二氯甲烷(32ml)溶液滴入，同时滴入1N NaOH液保持pH在11-12之间。室温下搅拌5分钟，加5N Hcl调水相pH至6.7，加入偏亚硫酸氢钠水溶液，干燥有机层，蒸发，残余物经柱层分析纯化，用系统F(40∶1)洗脱，得到的固体于二氯甲烷/二异丙基醚中重结晶，得标题化合物，黄色结晶状固体(2.22g)，m.p.180-182℃。
中间体771-[[3-溴-2-(2-硝基苯基)-5-苯并呋喃基]甲基]-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲腈-13C搅拌和充氮下，将中间体76(0.570g)、氰[13C]化钾(0.051g)、碘化铜(Ⅰ)(0.030g)和无水DMF(4ml)的混合物于150℃加热15h，加入乙酸乙酯(80ml)，得到的溶液用1%(w/v)氯化铁(Ⅲ)水溶液(160ml)洗，水相用乙酸乙酯(40ml)再提取，合并有机相，分别用水(160ml)洗、偏亚硫酸氢钠(1g)水(160ml)溶液、水(160ml)和盐水(160ml)洗，然后干燥。残余物经柱层析纯化，用乙酸乙酯∶环己烷(1∶2)洗脱，残余的油用乙醚研制，得标题化合物，黄色结晶性固体(0.326g)，m.p.116-118℃。
中间体781-[[2-(2-氨基苯基)-3-溴-5-苯并呋喃基]甲基]-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲腈-13C将中间体77(0.134g)、铁屑(3.0g)、乙酸(0.85ml)、水(0.85ml)、水(0.85ml)和乙醇(25ml)的混合物搅拌回流2.5h，通过硅藻土过滤，用二氯甲烷(40ml)洗，合并滤液，蒸发，残余物溶于二氯甲烷(50ml)中，用碳酸氢钠水溶液(50ml)洗，干燥、蒸发，残余物经柱层析纯化，用系统D(4∶1)洗脱，得到的固体于乙腈(1ml)中重结晶，得标题化合物，白色结晶(0.089g)，m.p.168-171℃。
实施例11-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯将浓盐酸(0.5ml)加入中间体19(2.0g)的乙醇/二氯甲烷(1∶1)(30ml)的溶液中，室温下搅拌11h，加入碳酸氢钠溶液(8%，10ml)，蒸发溶剂，残余物分配于水(10ml)和乙醚(3×15ml)中，用2N HCl(约3ml)将水层酸化至pH1，用乙酸乙酯(3×15ml)提取，合并乙酸乙酯提取液，用盐水(20ml)洗，干燥，蒸发溶剂，得标题化合物，无色发泡物(1.17g)，m.p.132-137℃。
T.L.C.系统F(10∶1)，Rf＝0.7。
类似方法制备实施例21-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-环丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯n.m.r.(DMSOd6)δ 1.0-1.1(4H，m)，2.1-2.3(1H，m)，2.4(3H，s)，5.85(2H，s)，7.18(1H，dd)，7.33(1H，brs)，7.54(1H，d)，7.75-7.85(2H，m)，7.9-8.0(2H，m).
m.p.190-195℃(dec).
由浓盐酸(0.25ml)和中间体24(700mg)的甲醇/THF(1∶1)的溶液制得。
实施例31-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯搅拌和充氮下，将1M三氟甲磺酸酐的二氯甲烷液(4ml)于-73℃滴入中间体23(2.01g)和三乙胺(0.7ml)的二氯甲烷(45ml)溶液中，于-73℃搅拌45分钟，再滴入三氟甲磺酸酐(1M二甲烷液，2ml)。15分钟后，加入水(15ml)，移去冷却浴，升温至室温，再加25ml水，分出有机相，干燥，真空浓缩，得粉红色发泡物(2.4g)，经色谱法纯化(中性铝，3级)，用乙醚至乙醚/乙酸(49∶1)洗脱，得标题化合物(1.75g)，米色发泡物。
T.L.C.乙醚，Rf＝0.7。
n.m.r.(DMSOd6)δ 0.9-1.05(m，4H)，1.12(t，3H)，1.23(t，3H)，2.6(m，1H)，2.73(m，2H)，4.25(q，2H)，5.7(s，2H)，7.1-7.7(m，8H).
实施例41-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸将氢氧化钾(1.2g)的水(5ml)溶液加入实施例1产物(0.5g)的乙醇(15ml)混悬液中，于55℃搅拌18h，蒸发溶剂，残余物于水(25ml)和乙醚(3×25ml)中分配，用HCl(2N，15ml)将水相酸化至pH1，用乙酸乙酯(3×30ml)提取，合并乙酸乙酯提取液，用盐水(50ml)洗，干燥，减压浓缩溶剂，生成的无色沉淀滤出，用乙醚(2×5ml)洗，得标题化合物，无色固体(290mg)，m.p.198℃。
n.m.r.(DMSOd6)δ 0.93(d，2H)，1.12(t，3H)，2.68(q m;4H)，5.71(s，2H)，7.06(dd，1H)，7.12(s，1H)，7.53(d，1H)，7.81(m，2H)，7.95(m，2H).
实施例51-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸将实施例3产物(1.72g)、2N NaOH(15ml)和乙醇(30ml)的混合物于室温下搅拌6h，静置过夜，用2N NaOH(10ml)稀释，室温下再搅拌2h，并于40℃加热90分钟，冷却，用盐水(80ml)和水(50ml)稀释，用乙醚(100ml)洗，水相用2N HCl酸化至pH1，用乙酸乙酯(3×90ml)提取，合并乙酸乙酯提取液，干燥，真空浓缩，得标题化合物(1.72g)，米色发泡物。
T.L.C.系统F(10∶1)，Rf＝0.45(拖尾至0.25)n.m.r.(DMSOd6)δ 1.1-1.2(m，7H)，2.7(m，1H)，3.0(q，2H)，5.88(s，2H)，7.2(dd，1H)，7.4-7.8(m，6H).
实施例61-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺将浓氨水(10ml)加入中间体26(0.4g)的乙醇(10ml)溶液中，室温下搅拌16h，真空蒸发乙醇，残余物在HCl(0.5M，25ml)和乙酸乙酯/乙醇(10∶1)(2×25ml)中分配，合并有机提取液，用水(2×25ml)洗，干燥，真空蒸发溶剂，得无色发泡物，用乙醚研制得标题化合物，无色固体(251mg)。
T.l.c.Syst F(10∶1)Rf0.5.
n.m.r.(DMSOd6)δ 0.95-1.15(m t;7H)，2.21(m，1H)，3.05(q，2H)，5.77(s，2H)，7.27(dd，1H)，7.48-7.75(m，6H)，8.13(brs，2H).
也可按下述的另一方法制备实施例6化合物。
实施例6(变异方法)1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺于室温和充氮下将1，1′-羰基二咪唑(14.3g)分数份加入实施例5产物(18g)的无水THF(600ml)溶液中，搅拌16h，向溶液中通氨气30分钟，然后搅拌5h，再通氨气30分钟，再搅拌16h，用乙酸乙酯(1L)稀释，冰浴冷却，剧烈搅拌下滴入冷却的稀盐酸(0.25M，约1L)，直到反应液pH为6。分出水相，再用乙酸乙酯(3×500ml)提取，合并有机提取液，用盐水(2×800ml)洗，干燥，蒸发溶剂得无色发泡物(18g)，用乙醚(250ml)研制，过滤得无色无定型固体(13.8g)，m.p.155.6-159.2℃。
T.L.C.系统F(10∶1)，Rf＝0.5。
实施例71-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺将中间体26(0.48g)、乙醇(5ml)和40%甲胺水溶液(20ml)的混合物加热回流6h，冷却，混合物于乙酸乙酯(60ml)、盐水(30ml)和水(20ml)中分配，分离的水相再用乙酸乙酯(50ml)提取，合并有机提取液分别用1N HCl(2×50ml)和水(2×50ml)洗，干燥，真空浓缩，得标题化合物(0.31g)，白色固体。
T.l.c.Syst F(9∶1)，Rf0.75.
n.m.r.(DMSOd6)δ 0.8-1.05(m，4H)，1.2(t，3H)，2.07(m，1H)，2.79(d，3H)，3.0(q，2H)，5.63(s，2H)，7.0-7.6(m，8H)，8.6(m，1H).
实施例81-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2，N-二乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺将中间体26(300mg)、THF(10ml)和70%乙胺水溶液(2ml)于室温下搅拌18h，真空除去溶剂。残余物溶于乙酸乙酯(15ml)中，用盐水(3×15ml)洗，干燥，真空浓缩。得一油，经柱闪层析，用系统F(20∶1)洗脱，得标题化合物，米色固体(110mg)。
T.L.C.系统F(10∶1)，Rf0.48m.p.124-130℃实施例91-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛按实施例1的方法，由中间体25(180mg)、浓盐酸(0.5ml)和甲醇/THF(1∶1)(20ml)反应后经柱层析纯化，用二氯甲烷∶乙醚∶己烷∶乙酸(100∶100∶100∶15)洗脱。得标题化合物，白色固体(20mg)。
T.l.c.Syst E(10∶10∶1)Rf0.46n.m.r.(CDCl3)δ 1.29(3H，t)，2.12(3H，s)，4.25(2H，q)，5.27(2H，s)，7.1-7.4(3H，m)，7.5-7.7(2H，m)，7.84(1H，m)，7.96(1H，m).
按实施例3的方法制备了表3的实施例10-12化合物。反应式3
按实施例5的方法制备了表4的实施例13-20化合物。反应式4
按实施例6的变异方法，用氨或适宜的烷基胺制备了表5的实施例21和22化合物。反应式5
按实施例6的变异方法，用氨或适宜的烷基胺制备了表6的实施例23-24化合物。反应式6
实施例352-〔3-溴-5-〔〔4-环丙基-2-乙基-5-〔(乙氨基)羰基〕-1H-咪唑-1-基〕甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸将实施例24产物(0.175g)的无水三氟乙酸(4ml)溶液于室温下搅拌1.5h，真空除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷(50ml)中，用水(50ml)洗(用碳酸钠水溶液将pH调至5)。干燥有机层，蒸发，得固体残余物，于乙酸乙酯/己烷中结晶，得标题化合物，白色固体(0.12g)，m.p.182-4℃。T.L.C.系统F(10∶1)，Rf＝0.4。
按实施例35的方法制备了表7中实施例36-49和66化合物。反应式7
按实施例6的变异方法，用适宜的烷基胺制备了表8中实施例50-57化合物。反应式8
实施例584-环丙基-N，2-二乙基-1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-1H-咪唑-5-甲酰胺在室温和氢气氛中，将实施例8产物(0.25g)的乙酸乙酯(15ml)溶液于10%钯-炭(0.3g，50%水浆液)存在下搅拌3h，加入碳酸钠固体(70mg)，继续反应4小时，过滤，滤液蒸发，残余物经柱层析纯化，用系统F(20∶1)至(5∶1)梯度洗脱，得标题化合物，白色粉末(0.11g)，m.p.165-172℃。
T.L.C.系统F(9∶1)，Rf0.65实施例59a1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺钠盐充氮下于60℃将NaOH的乙醇液(0.25M，3.27ml)滴入实施例6产物(0.5g)的溶液中，冷却至室温，真空浓缩至3ml，加入乙醚(20ml)，得到无色粉状沉淀，倒去乙醚，加入新鲜乙醚(20ml)，过滤出固体，干燥，得标题化合物，无色固体(397mg)。
n.m.r.(DMSOd6)δ 0.88(4H，m)，1.15(3H，t)，2.17(1H，m)，2.77(2H，q)，5.61(1H，s)，6.91(1H，m)，7.11(1H，dd)，7.29(3H，m)，7.50(2H，m)，7.62(2H，br.s).
元素分析测定值C，44.4;H，3.3;N，8.0;
C25H21BrF3NaN4O4S.2H2O reqC，44.85;H，3.7;N，8.4%实施例59b1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺钾盐室温下将KOH的乙醇液(1M，0.16ml)加入实施例6产物(0.1g)的乙醇(5ml)溶液中，搅拌1小时，真空浓缩溶剂(至0.5ml)，加入乙醚(5ml)，滤出生成的无色固体，用乙醚(2×5ml)洗，干燥得标题化合物，无色固体(70mg)。
n.m.r.(DMSOd6)δ 0.90(4H，m)，1.15(3H，t)，2.16(1H，m)，2.81(2H，q)，5.62(1H，s)，6.92(1H，m)，7.13(1H，dd)，7.30(3H，m)，7.45(1H，d)，7.55(1H，d)，7.71(2H，br.s).
元素分析测定值 C，43.55;H，3.7;N，7.7;
C25H21BrF3KN4O4S.2.5H2O reqC，43.2;H，3.8;N，8.1%实施例59c1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺铵盐室温下将浓氨水(0.2ml)加入实施例6产物(50mg)的乙醇(1ml))溶液中，搅拌30分钟，蒸发溶剂，残余物用乙醚(2ml)研制，过滤得标题化合物，无色固体(50mg)，m.p.135-142℃。
元素分析测定值C，45.4;H，4.4;N，10.4;
C25H25BrF3N5O4S.2H2O reqC，45.2;H，4.4;N，10.5%按实施例35的方法制备了表9中实施例60和61化合物。按实施例6的变异方法用氨制备了表9中实施例62和63化合物。用实施例5的方法制备了表9中实施例64和65化合物。参照下式见表9
实施例60和61R8＝CO2t-Bu→CO2H;
实施例62和63R8＝CO2H→CONH2;
实施例64和65R3＝CO2Me→CO2H].
实施例684-环丙基-2-乙基-1-〔〔3-甲氧羰基-2-〔2-(甲氧羰基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-1H-咪唑-5-甲酸乙酯将三乙胺(0.56ml)加入由实施例67产物(见表2C)(1g)、DMF(10ml)、甲醇(10ml)和THF(3ml)组成的溶液中，加入乙酸钯(163mg)和1，3-双(二苯基膦基)丙烷(299mg)，用一氧化碳封闭反应体系，于75℃下加热25h后真空浓缩，并分配于乙酸乙酯(50ml)和10%氯化锂溶液(2×50ml)中。真空浓缩干燥的有机层，残余物经闪层析纯化，用系统A(3∶2)洗脱，得标题化合物，白色发泡物(551mg)、m.p.105-110℃(分解)。T.L.C.系统A(2∶1)，Rf0.38实施例692-〔3-溴-5-〔(2-乙基-4-环丙基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸1，1-甲基乙酯将实施例17产物(100mg)放入烧瓶中，于160℃搅拌1.5h(高于熔点40℃)，生成的胶溶于乙酸乙酯(25ml)中，用水(2×25ml)洗，干燥，蒸发，得标题化合物，桔色胶(58mg)。
T.l.c.系统 G(90∶10∶1)Rf＝0.46n.m.r.(CDCl3)δ 0.69(m，2H)，0.82(m，2H)，1.24-1.28(m，12H)，1.85(m，1H)，2.68(q，2H)，5.1(s，1H)，6.5(s，1H)，7.07(m，1H)，7.32(d，1H)，7.42(d，1H)，7.59(m，2H)，7.7(m，1H)，7.95(m，1H).
同法制备了实施例70N-〔2-〔3-溴-5-〔(2-乙基-4-环丙基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯基〕-2，2，2-三氟甲磺酰胺由实施例5产物制备。
m.p.284-285℃，T.L.C.系统F(9∶1)Rf＝0.38。
实施例71N-〔2-〔3-溴-5-〔〔5-(氰基-13C)-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-1-基〕甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯基〕-2，2，2-三氟甲磺酰胺在搅拌和充氮下将中间体78(0.077g)和三乙胺(0.029g)的二氯甲烷(27ml)溶液冷却至-70℃，加入三氟甲磺酸酐(0.045g)的二氯甲烷(1.8ml)溶液，升温至室温，先加入三乙胺(0.015g)的二氯甲烷(1ml)溶液，再加入三氟甲磺酸酐(0.0235g)的二氯甲烷(0.9ml)溶液。将混合物冷却至-70℃，加入三氟甲磺酸酐90.0235g)的二氯甲烷(0.9ml)溶液，再升温至室温，加入水(50ml)，用1N NaOH液将水相的pH由1调至5，干燥二氯甲烷相，蒸发溶剂，残余物经柱层析纯化，用系统F(20∶1)洗脱，残余物用乙醚研制，得标题化合物，米色发泡物(0.066g)。
T.L.C.系统F(10∶1)，Rf＝0.64。
IRVmax(nujol)2161，1203，1143，603cm-1实施例721-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺-13C将浓氨水(氨∶水＝1∶1;26ml)、甲醇(5ml)和27.5%(W/V)过氧化氢(11ml)加入实施例71产物(0.253g)中，于室温下搅拌80分钟，加入乙酸乙酯(150ml)和水(100ml)。小心地加入11N HCl(20ml)将水相酸化，由pH10.8至pH2.0，有机提取液先后用偏亚硫酸氢钠(9g)的水(100ml)溶液、水(100ml)和盐水(100ml)洗，然后干燥，蒸发溶剂，残余物经柱层析纯化，用系统F(10∶1)洗脱。残余物于乙醇和水混合物中结晶，得标题化合物，白色结晶(0.167g)，m.p.208-210℃。
T.L.C.系统F(5∶1)，Rf0.62。
实施例731-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯标题化合物由中间体40的产物分离，并经柱层析纯化，用系统A(1∶1)洗脱。
m.p.98-102℃，T.L.C.乙醚 Rf＝0.6对本发明化合物对血管紧张素Ⅱ受体的拮抗作用进行了体外试验。由雄性新西兰白兔身上取出主动脉并处理好，用于记录血管紧张素Ⅱ的累积增加引起的等距收缩反应。拮抗剂的拮抗能力通过测定其使血管紧张素Ⅱ累积浓度响应曲线移位的能力来评估。除生理盐水溶液的最终组成如表1所示外，所用方法参见Ackerly等人，Proc.Natl.Acad.Sci.74(12)，pp 5725-28(1977)。
表 Ⅰ成分 数量(mM)Na 143.4K 5.9Mg2 0.6
Ca2 1.3Cl-124.5HPO-41.2SO2-40.6HCO-325.0蔗糖 11.1消炎痛 0.005维生素C 0.1将组织先用K(80mM)激活，然后当对K的反应平稳之后，在0，5，10和15分钟时洗涤组织，再过45分钟后便得到了血管紧张素(Ⅱ)累积响应曲线(0.1nM至0.1μM，增长10倍)，如前那样再洗组织。每隔一小时(每一曲线得到后，洗15分钟，平衡45分钟)，又得到第二、第三和第四条血管紧张素Ⅱ累积响应曲线(0.1nM至0.1μM，增长3倍)。本发明化合物(30μM)对血管紧张素Ⅱ受体拮抗作用通过在第四条血管紧张素Ⅱ曲线得到前45分钟给药进行试验。以图表示第三和第四条血管紧张素曲线，将有受试拮抗剂存在时所得的血管紧张素ⅡEC值(即第四条曲线)除以无受试拮抗剂时所得的血管紧张素ⅡEC值(即第三条曲线)可算得浓度比(CR)。
受试拮抗剂的拮抗能力由pkb表示，按下式计算
这是Furchgott在Handbook of Exp.Pharmacol.，33，p290(1972)(Blaschko和Muscholl编辑)中的方程4的变形。
如果化合物抑制对血管紧张素Ⅱ的最大响应，便用T.P.Kenakin〔Pharmacol.Rev.36(3)，pp 165-222(尤其是pp203-204)(1984)〕提出的用于难计算的拮抗剂的双往复作图技术来估算pKb。
本发明化合物的pKb最好在5和12之间。从而，我们发现本发明化合物能抑制激素血管紧张素Ⅱ的作用，因而可用于期望抑制血管紧张素Ⅱ活性的病症。具体地说，实施例化合物在上述实验中是活性的。
从而，提供了本发明的又一方面，即，用通式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物或代谢易变的酯治疗与血管紧张素Ⅱ活性过大或失调有关的疾病。
本发明还有或另一方面是提供了用通式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物或代谢易变的酯制备治疗剂用来治疗与血管紧张素Ⅱ活性过大或失调有关的疾病。
本发明的还有或另一方面提供了哺乳动物(包括人)的与血管紧张素Ⅱ活性过大或失调有关的疾病的治疗方法，它包括给予需要治疗的哺乳动物以有效量的通式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物或代谢易变的酯。
此外，由于它们在血管紧张素Ⅱ受体上的拮抗活性，本发明化合物对肾素一血管紧张素系统的活化并发的病症具有治疗价值。
因此，本发明的另一方面是提供通式(Ⅰ)化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂化物和代谢易变的酯，供用于肾素-血管紧张素系统活化并发的病症的治疗。
本发明的另一或再一方面是提供通式(Ⅰ)化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂化物和代谢易变的酯，供制造治疗剂，以治疗肾素-血管紧张素系统活化并发的病症。
在本发明的另一或再一方面，本发明还提供治疗哺乳动物(包括人肾素-血管紧张素系统活化并发的病症的方法，该方法包括将有效量的通式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物或代谢易变的酯施用于需要治疗的哺乳动物。
下列实施例说明本发明药用制剂。文中术语“活性成分”代表式(Ⅰ)化合物。
制剂实施例1口服片剂A活性成分 700mg淀粉乙醇酸钠 10mg微晶纤维素 50mg硬酯酸镁 4mg将活性成分和微晶纤维素过40目筛，在适当的混合器中混合。将淀粉乙醇酸钠和硬酯酸镁过60目筛。加到粉末混合物中，混合至均匀。在自动压片机中用适当冲头压片，可按本领域技术人员公知的技术在片子上用一薄层聚合物包衣，可在膜包衣中加入颜料。
制剂实施例2口服片剂B活性成分 700mg乳糖 100mg玉米淀粉 50mg聚乙烯基吡咯烷酮 3mg淀粉乙醇酸钠 10mg硬酯酸镁 4mg片重 667mg将活性成分、乳糖和玉米淀粉过40目筛，将粉末在适当混合器中混合。制备聚乙烯基吡咯烷酮水溶液(5-10% W/V)，将其加到混好的粉中，混合至粒状，将颗粒过12目筛。在适当烘箱或流化床干燥器中将颗粒干燥。将其余组分过60目筛，然后与干燥的颗粒混合，在自动压片机中用适当冲头压片。
可按本领域技术人员公知的技术在片子上涂一薄层聚合物包衣，可在膜包衣中加入颜料。
制剂实施例3吸入药筒活性成分 1mg乳糖 24mg在适当的混合器中，将活性成分与乳糖混合，直至粒径变得非常小(重均直径约5μm)，将混合物粉末装入3号硬明胶囊中。
此药筒的粉末可用粉末吸入器给药。
制剂实施例4针剂 % W/V活性成分 1.00注射用蒸馏水加至 100.00可加入氯化钠以调节溶液的张力，用稀酸或碱或加入适当的缓冲盐使溶液的pH值调节至稳定性最大和/或对活性成分最有利的状态。还可加入抗氧剂和金属螯合物盐。
将溶液制好、澄清并装入适当大小的安瓿中，将玻璃熔化封口。用一适当的周期在压热器里加热将针剂灭菌。或者，可通过过滤使溶液灭菌，在无菌条件下装入安瓿中。溶液可在氮气惰性气氛中包装。
＊1 测定值C，63.6;H，5.9;N，4.2;
C33H37BrN2O5计算值C，63.8;H，6.0;N，4.5%＊2 溶剂DMSO 代替 DMF＊3 测定值C，62.6;H，5.5;N，4.4;
C30H31BrN2O5计算值C，62.2;H，5.4;N，4.8%＊4 测定值C，62.8;H，5.75;N，4.4;
C31H33BrN2O5计算值C，62.7;H，5.6;N，4.7%＊5 n.m.r.(CH3OH-d4)δ 0.9(7H，m)，1.48(2H，m)，1.97(3H，s)，2.65(2H，m)，2.79(1H，m)，5.81(2H，s)，7.09(1H，m)，7.18(1H，d)，7.3(2H，d)，7.58(2H，m)，7.8(2H，m).
＊6 以乙酸盐形成分离＊7 测定值，C，50.0;H，4.1;N，8.6;
C27H26BrF3N4O4S 计算值C，50.2;H，4.1;N，8.65%＊8 n.m.r.(CDCl3)δ 0.9-1.05(7H，m)，1.2-1.25(12H，m)，1.63(2H，m)，1.98(1H，m)，2.59(2H，m)，3.45(2H，m)，5.67(2H，s)，6.38(1H，br.t)，7.08(1H，m)，7.23(1H，d)，7.36(1H，d)，7.55(2H，m)，7.69(1H，m)，7.92(1H，m).
＊9 n.m.r.(CDCl3)δ 0.85-0.95(7H，m)，1.3(9H，s)，1.4(2H，m)，1.68(4H，m)，2.73(2H，t)，3.45-3.65(8H，br.m)，5.30-5.50(2H，br)，7.05(1H，d)，7.22(1H，s)，7.40(1H，d)，7.5-7.65(2H，m)，7.7(1H，d)，7.93(1H，d).
＊10 n.m.r.(CDCl3)δ 0.95(3H，t)，1.26(9H，s)，1.67(2H，m)，2.02(2H，m)，2.3(2H，m)，2.55-2.65(4H，m)，3.78(1H，m)，5.5(2H，br.s)，5.63(2H，s)，7.04(1H，m)，7.22(1H，d)，7.37(1H，d)，7.56(2H，m)，7.69(1H，m)，7.93(1H，m).
＊11 n.m.r.(CDCl3)δ 0.95(3H，t)，1.18(3H，t)，1.25(9H，s)，1.65(2H，m)，1.9-2.1(2H，m)，2.28(2H，m)，2.51(2H，m)，2.66(2H，m)，3.4(2H，m)，3.68(1H，m)，5.57-5.6(3H，m)，7.08(1H，m)，7.26(1H，d)，7.36(1H，d)，7.56(2H，m)，7.69(1H，m)，7.92(1H，m).
＊12 n.m.r.(CDCl3)δ 0.24(2H，m)，0.52(2H，m)，0.98-1.08(4H，m)，1.2(3H，t)，1.25(9H，s)，2.02(1H，m)，2.64(2H，q)，3.28(2H，m)，5.67(2H，s)，6.58(1H，br.t)，7.08(1H，m)，7.24(1H，d)，7.36(1H，d)，7.5-7.6(2H，m)，7.67(1H，m)，7.92(1H，m).
＊13 n.m.r(CDCl3)δ 0.92(3H，t)，1.02-1.07(4H，m)，1.25(9H，s)，1.64(2H，m)，1.98(1H，m)，2.59(2H，m)，3.44(2H，m)，5.67(2H，s)，6.38(1H，br.t)，7.08(1H，m)，7.23(1H，d)，7.37(1H，d)，7.55(2H，m)，7.69(1H，m)，7.93(1H，m).
＊14 n.m.r.(CDCl3)δ 1.1-1.3(16H，m)，2.24(1H，m)，2.62(2H，q)，5.55(2H，s)，6.88(1H，dd)，7.1(1H，s)，7.28(1H，s)，7.46-7.62(5H，m)，7.69(1H，d)，7.93(1H，d)，8.07(2H，d)，9.16(1H，br.s).
＊15 n.m.r.(CDCl3)δ 0.9-1.1(4H，m)，1.18(3H，t)，1.28(3H，t)，1.6(9H，s)，2.58-2.7(3H，m)，4.25(2H，q)，5.58(2H，s)，6.9-7.0(2H，m)，7.14(1H，br.s)，7.35-7.42(3H，m)，7.68(1H，dd).
16＊ 未分离直接用，见实施例62。
17＊ 最初分离出下式化合物，
然后按中间体62中所述方法脱水，制得需要的咪唑。
＊18 中间体36是咪唑-5-甲醛衍生物，按中间体68中所述方法将其转变成酸。
＊19 n.m.r.(CDCl3)δ 1.24-1.33(9H，m)，1.68-1.88(4H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.69(1H，m)，2.81(2H，m)，3.62(1H，m)，4.23(2H，q)，5.63(2H，s)，7.02(1H，m)，7.12(1H，d)，7.4-7.56(3H，m)，7.69(1H，m)，7.83(1H，m).
＊20 n.m.r.(DMSOd6)δ 0.85-0.95(4H，m)，1.13(3H，t)，1.47(9H，s)，2.5-2.7(3H，m)，3.8(3H，s)，5.65(2H，s)，7.15(1H，dd)，7.28(1H，br.s)，7.68-7.85(3H，m)，8.14(1H，dd).
＊21 未纯化直接应用，见 Ex.61.
＊22 n.m.r.(CDCl3)δ 0.18(2H，m)，0.55(2H，m)，1.05(1H，m)，2.63(2H，d)，5.69(2H，s)，7.05(1H，dd)，7.21(1H，d)，7.44(1H，ddd)，7.55(1H，ddd)，7.68(1H，dd)，7.70(1H，br.s)，7.82(1H，dd).
＊23 n.m.r.(CDCl3)δ 0.18(2H，m)，0.55(2H，m)，1.05(1H，m)，2.62(2H，d)，5.68(1H，br.s)，5.77(2H，s)，6.68(1H，br.s)，7.06(1H，dd)，7.22(1H，d)，7.43(1H，d)，7.45(1H，ddd)，7.55(1H，ddd)，7.69(1H，dd)，7.84(1H，dd)，8.0(1H，br.s).
＊24 n.m.r.(DMSOd6)δ 0.9(2H，m)，1.4(3H，t)，2.16-2.21(1H，m)，2.92(2H，br.q)，5.7(2H，br.s)，7.23(1H，d)，7.4-7.8(5H，m)，7.8-8.0(2H，m).
＊25 n.m.r.(CD3OD)δ 0.95(2H，m)，1.15-1.3(5H，m)，2.1-2.25(1H，m)，3.05(2H，q)，5.77(2H，br.s)，7.32(H，dd)，7.5-7.7(4H，m)，7.9(1H，dd).
＊26 元素分析测定值C，50.55;H，4.3;N，8.1;
C28H28BrF3N4O4S.0.3H2O 计算值 C，51.0;H，4.4;N，8.5%还包括下述实例中间体792-(5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸将中间体7(10.0g)混悬于甘油中，充氮下加热至120℃，分数次加入固体KOH(12.0g)。将反应混合物加热至170℃，3小时后冷却，倾入水(200ml)中，搅拌下滴入2M HCl(100ml)，过滤分离出生成的淡黄色固体，真空干燥，得标题化合物(12.05g)。
T.L.C.己烷∶乙酸乙酯∶乙酸(15∶5∶1)，Rf＝0.43中间体80(±)-3-氯-5-甲基螺〔苯并呋喃-2(3H)，1′(3′H)-异苯并呋喃〕-3′-酮将中间体79(11.95g)溶于1，4-二氧陆环(300ml)中，加入水(4ml)，充氮，搅拌下加入N-氯琥珀酰亚胺(7.67g)，加热回流1.5h，冷却至室温，用乙酸乙酯(300ml)稀释，用盐水(3×100ml)洗，真空浓缩有机溶液，得固体(20.2g)，用甲醇(350ml)研制，过滤，得标题化合物(7.22g)，白色固体。T.L.C.系统J(1∶3)Rf＝0.49。
中间体812-(3-氯-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸将中间体80(7.135g)混悬于甲苯(250ml)中，用5分钟时间慢慢加入1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一烯-〔7〕(4.68g)，升温至45℃，搅拌3小时，然后加热回流1小时，冷却，用甲苯(500ml)稀释，用盐酸(250ml)和盐水(250ml)振摇，干燥有机层，真空浓缩，得标题化合物(6.78g)，黄色固体。
T.L.C.己烷∶乙酸乙酯∶乙酸(15∶5∶1)，Rf＝0.5。
中间体82〔2-(3-氯-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯基〕氨基甲酸1，1-二甲基乙酯按中间体5的方法，由中间体81制得。
T.L.C.系统A(1∶16)，Rf＝0.25中间体83〔2-〔5-(溴甲基)-3-氯-2-苯并呋喃基〕苯基〕氨基甲酸1，1-二甲基乙酯按中间体6的方法，由中间体82制得。
T.L.C.系统A(1∶10)，Rf＝0.25。
中间体841-〔〔3-氯-2-〔2-〔〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯按中间体19的方法，由中间体13和中间体83制备。T.L.C.系统A(2∶3)，Rf＝0.26中间体851-〔〔2-(2-氨基苯基)-3-氯-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯按中间体23的方法，由中间体84制备。
T.L.C.系统A(1∶1)，Rf＝0.29实施例781-〔〔3-氯-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯按实施例3的方法由中间体85制得T.L.C.乙醚∶乙酸(200∶1)，Rf＝0.63n.m.r.(CDCl3)δ 0.97(2H，m)，1.8(2H，m)，1.2(3H，t)，1.3(3H，t)，2.58-2.72(3H，m)，5.64(2H，s)，7.08(1H，m)，7.3(1H，m)，7.41-7.56(3H，m)，7.7(1H，m)，7.85(1H，m).
实施例791-〔〔3-氯-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸按实施例5的方法，由实施例78的产物制得。m.p.164-165℃(分解)。T.L.C.乙酸乙酯Rf＝0.46(拖尾)。
实施例801-〔〔3-氯-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
按中间体26的方法，然后按实施例6的方法，由实施例79的产物制得。
T.L.C.系统J(1∶3)，Rf＝0.28n.m.r.(CDCl3)δ 1.0-1.1(4H，m)，1.27(3H，t)，1.95-2.05(1H，m)，2.66(2H，q)，5.69(2H，s)，7.1(1H，m)，7.27-7.3(1H，m)，7.4-7.56(3H，m)，7.7(1H，m)，7.84(1H，m).
中间体862，2，2-三氟-1-〔5-甲基-2-〔(2-硝基苯基)甲氧基〕苯基〕乙酮将2-硝基苄醇(6.7g)的1，4-二氧六环(100ml)溶液加入2，2，2-三氟-1-〔2-羟基-5-甲基苯基〕乙酮(6.23g)(按欧洲专利说明书0434247A号，1991年6月26号公开的方法制备)、碘化钠(0.458g)、碳酸钾(4.64g)和N，N-二甲基乙酰胺(60ml)的混合物中，搅拌18h，加入蒸馏水(500ml)，得到的浆液搅拌2h，过滤出固体，用1，4-二氧六环/水(1∶1，300ml)和水(3×50ml)洗，烘干，得标题化合物，淡黄色固体(7.37g)。
T.L.C.系统A(1∶6)，Rf＝0.38中间体872，3-二氢-5-甲基-2-(2-硝基苯基)-3-(三氯甲基)-3-苯并呋喃醇(顺式和反式非对映体)将甲醇钠(246mg)加入冷却的(0℃)中间体86(4.363g)的N，N-二甲基乙酰胺(40ml)溶液中，搅拌3h，加入蒸馏水(100ml)，用乙酸乙酯(2×100ml，80ml)提取水层，合并有机提取液，用水(80ml)和10%氯化锂水溶液(2×100ml)洗，干燥，真空除去溶剂，得一油，经柱闪层析纯化，用系统A(1∶10至1∶3)洗脱，得标题化合物，淡黄色固体(1.33g;2.11g)。
T.L.C.系统A(1∶3)，Rf＝0.42和Rf＝0.21中间体885-(溴甲基)-2-(2-硝基苯基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃将中间体87非对映体(5.727g)的乙酸酐(50ml)和浓硫酸(5滴)的溶液加热回流4.5h，冷却后真空浓缩，用乙酸乙酯(100ml)稀释，用8%碳酸氢钠(2×100ml)洗，干燥，真空除去溶剂，得标题化合物，棕色固体(5.69g)。
T.L.C.系统A(1∶1)，Rf0.06中间体89
5-(溴甲基)-2-(3-硝基苯基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃按中间体11的方法，由中间体88制得。
T.L.C.系统A(1∶3)Rf＝0.33中间体904-环丙基-2-乙基-1-〔〔2-(2-硝基苯基)-3-(三氟甲基)-5-苯并呋喃基〕甲基〕-1H-咪唑-5-甲酸乙酯搅拌下，将氢化钠(60%分散体，0.5g)加入中间体13(2.4g)的DMF(100ml)溶液中，充氮下搅拌45分钟后滴入中间体89(2.8g)的DMF(50ml)溶液，室温下搅拌12h，用水(800ml)稀释，乙酸乙酯(500ml)提取，用氯化锂水溶液(3×200ml)洗有机提取液，干燥，真空浓缩，得残余物，经柱闪层析纯化，用系统F(从50∶1至30∶1)洗脱，得标题化合物(1.6g)，棕色发泡物。
T.L.C.系统F(15∶1)，Rf＝0.4中间体911-〔〔2-(2-氨基苯基)-3-(三氟甲基)-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯将10%钯/炭(1g)、水(30ml)、浓盐酸(30ml)和中间体90(1.4g)的THF(90ml)溶液的混合物室温下氢化2h，通过硅藻土过滤，真空蒸发滤液，残余物溶于二氯甲烷(100ml)中，用碳酸氢钠液(2N，500ml)洗，干燥，蒸发，残余物经柱闪层析纯化，用系统F(75∶1)洗脱，得标题化合物，米色发泡体(1.03g)。
T.L.C.系统A(1∶1)，Rf＝0.23实施例811-〔〔3-(三氟甲基)-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯按实施例3的方法由中间体91制得。
T.L.C.乙醚，Rf＝0.66n.m.r.(CDCl3)δ 0.9-1.1(m，4H)，1.18(t，3H)，1.3(t，3H)，2.55-2.7(m，3H)，4.27(q，2H)，5.2-5.6(vbr.s，1H)，5.62(br.s，2H)，7.03(dd，1H)，7.4-7.75(m，6H).
实施例821-〔〔3-(三氟甲基)-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸按实施例5的方法，由实施例81的产物制得。m.p.155-158℃。
T.L.C.系统G(20∶2∶1)，Rf＝0.3。
实施例831-〔〔3-(三氟甲基)-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺先按中间体26的方法，再按实施例6的方法，由实施例82的产物制得。m.p.183-186℃。
T.L.C.系统F(10∶1)，Rf＝0.47。
权利要求
1.制备通式(Ⅰ)化合物及其生理学上可接受盐、溶剂化物和代谢易变酯的方法，通式(Ⅰ)为
式中R1代表氢原子，囟原子，C1-6烷基，C2-6链烯基，氟代C1-6烷基，C1-6烷氧基，-CHO，-CO2H或-COR2；Ar代表下式基团
R2代表C1-6烷基，C2-6链烯基，C1-6烷氧基，或基团-NR13R14；R3代表-CO2H，-NHSO2CF3或碳连接的四唑基；R4和R5可相同或不同，各自代表氢原子，囟原子或C1-6烷基；Het代表下式基团
R6代表氢原子，C1-6烷基，C2-6链烯基，C1-6烷硫基，C1-6烷氧基，C3-7环烷基，或C3-7环烷基C1-4烷基；R7代表氢原子，囟原子，氰基，硝基，C1-6烷基，C1-6链烯基，氟代C3-7烷基，-(CH2)mR9，-(CH2)nCOR10，-(CH2)pNR11COR12，C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-4烷基；R8代表氢原子、囟原子、氰基、硝基、C1-6烷基，C2-6链烯基、氟代C1-6烷基，-(CH2)mR9，-(CH2)nCOR10或-(CH2)pNR11COR12；R9代表羟基或C1-6烷氧基；R10代表氢原子，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯基，苯氧基，或基团-NR13R14；R11代表氢原子或C1-6烷基；R12代表氢原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯基，苯氧基，或基团-NR13R14；R13和R14可相同或不同，各自代表氢原子，C1-4烷基；或基-NR13R14形成具有5或6个环原子和环中可含一个氧原子的饱和杂环；m代表整数1-4，优选1或2，特别是1；n代表0或整数1-4，优选0、1或2，特别是0或1；和p代表整数1-4，优选1或2；条件是当R6代表氢原子，C1-6烷基，C2-6链烯基或C1-6烷硫基时，R7代表C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-4烷基；该方法包括(A1)用通式(Ⅲ)的咪唑处理通式(Ⅱ)化合物，必要时，然后除去存在的任何保护基团，通式(Ⅱ)是
式中L是离去基团，R′和Ar的定义与通式(Ⅰ)中定义相同，通式(Ⅲ)是
式中R6、R7和R8的定义与通式(Ⅰ)中的定义相同；或者(A2)当R6代表C1-6烷氧基时，用通式(Ⅲa)的咪唑处理通式(Ⅱ)化合物，接着用适宜的烷氧化物处理，将其转变成R6代表C1-6烷氧基的通式(Ⅰ)化合物，必要时，然后除去存在的任何保护基团，通式(Ⅲa)是
式中L′是离去基团，该基团在适宜于芳香亲核取代反应条件下可被烷氧基取代或者(B)将被保护的通式(Ⅳ)中间体去保护
式中除至少一个反应活性基团被保护基保护外，R′、Ar和Het的定义同通式(Ⅰ)中定义；或者(C)当基团Ar中取代基R3代表C-连接的四唑基(且Het代表的咪唑基不被氰基取代)时，将通式(Ⅰa)化合物与叠氮化物反应，如果必要，然后除去存在的任何保护基团，通式(Ⅰa)是
式中除基团Ar中R3代表氰基外，R′、Ar和Het的定义同通式(Ⅰ)中定义；或者(D)当基团Ar中R3代表-NHSO2CF3时，将通式(Ⅰb)化合物与三氟甲磺酸酐或三氟甲磺酰氯反应，必要时，然后除去存在的任何保护基团，通式(Ⅰb)是
式中除基团Ar中R3代表氨基外，R′、Ar和Het的定义同通式(Ⅰ)中定义；或者(E)当R8代表基团-CONHR13时，将式(ⅩⅢ)化合物与氨(R13=氢)、甲胺(R13=甲基)或乙胺(R13=乙基)反应，必要时，然后除去存在的任何保护基，式(ⅩⅢ)是
式中Het′代表下式基团
其中R6和R7的定义同通式(Ⅰ)中定义，X是囟原子(例如氯或溴)，或羟基、或C1-6烷氧基；和得到的通式(Ⅰ)化合物是对映体混合物时，可拆分该混合物，制得需要的对映体；和/或如果必要，将得到的通式(Ⅰ)化合物或其盐转变成其生理学上可接受的盐、溶剂化物或代谢易变的酯。
2.权利要求1的制备通式(Ⅰ)化合物及其生理学上可接受盐、溶剂化物和代谢易变酯的方法，其中R13和R14可相同或不同，除了上面通式(Ⅰ)中定义的基团外，它们各自还代表C5-6烷基，氟代C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，-(CH2)qR15或-SO2R15，其中R15代表芳基，例如苯基或吡啶基，和q代表整数1-4，优选1或2，特别是1。
3.权利要求1或2的制备通式(Ⅰ)化合物的方法，其中R6代表氢原子，C1-5烷基，C3-5链烯基，C1-6烷氧基，C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-4烷基，优选C2-5烷基，特别是乙基，正丙基或正丁基，丁-1-烯基，乙氧基，环丙基或环丁基或环丙基甲基，最优选乙基。
4.权利要求1至3中任一权项的制备通式(Ⅰ)化合物的方法，其中R7代表囟原子，C1-6烷基，C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-4烷基;优选的是氯原子，或甲基，乙基，丙基，环丙基，环丁基或环丙基甲基。
5.权利要求1至4中任一权项的制备通式(Ⅰ)化合物的方法，其中R8代表基团-(CH2)mR9其中R9优选羟基或C1-6烷氧基，特别是羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，最优选羟基或甲氧基和m最好代表1或2;或R8代表基团-(CH2)nCOR10，其中R10优选氢原子，羟基，C1-6烷氧基，(特别是甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)，或基团-NR13R14，其中R13和R14最好分别代表氢原子或C1-4烷基;R10最优选氢原子，羟基，甲氧基，氨基，甲氨基或乙氨基，和n优选0，1或2，更优选0或1，最优选0。
6.权利要求1至5中任一权项的制备通式(Ⅰ)化合物的方法，其中R6代表乙氧基，环丙基，环丁基或环丙基甲基;R7代表氯原子，甲基或乙基;和R8代表-CH2OH，-CHO，-CH2OCH3，-CO2H，-CO2CH3，-CO2CH2CH3，-CONH2，-CONHCH3或-CONHCH2CH3。
7.权利要求1至5中任一权项的制备通式(Ⅰ)化合物的方法，其中R6代表C1-5烷基，优选乙基或丙基;R7代表环丙基，环丁基或环丙基甲基;R8代表-CH2OH，-CHO-，-CH2OCH3，-CO2H，-CO2CH3，-CO2CH2CH3，-CONH2，-CONHCH3，或-CONHCH2CH3。
8.权利要求1至7中任一权项的制备通式(Ⅰ)化合物的方法，其中R1代表氢原子，囟原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基或氟代C1-6烷基，优选氢原子或囟原子或C1-3烷基，最优选溴原子。
9.权利要求1至8中任一权项的制备通式(Ⅰ)化合物的方法，其中Het-CH2-连接在苯并呋喃环的5-或6-位，优选5-位。
10.权利要求1至9中任一权项的制备通式(Ⅰ)化合物的方法，其中R4和R5分别代表氢原子或囟原子，优选氢原子。
11.权利要求2的制备通式(Ⅰ)化合物及其生理学上可接受盐、溶剂化物和代谢易变酯的方法，其中R1代表氢原子，囟原子，C1-6烷基，氟代C1-6烷基，-CO2H或-COR3;Ar代表下式基团
R2代表C1-6烷基;R3代表-CO2H，-NHSO2CF3或碳连接的四唑基;R4和R5可相同或不同，各自代表氢原子，囟原子或C1-6烷基;Het代表下式基团
R6代表氢原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C3-7环烷基，或C3-7环烷基C1-4烷基;R7代表囟原子，C1-6烷基，氟代C1-6烷基，或C3-7环烷基;R8代表氢原子、囟原子、氰基、-(CH2)nCOR10或-(CH2)pNR11COR12;R10代表氢原子，羟基，C1-6烷氧基，或基团-NR13R14;R11代表氢原子;R12代表氢原子，C1-6烷氧基，或基团-NR13R14;R13和R14可相同或不同，各自代表氢原子，C1-6烷基，氟代C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，-(CH2)qR15或-SO2R15，或者-NR13R14形成具有5或6个环原子和环中可含一个氧原子的饱和杂环;R15代表苯基或吡唑基;m 代表整数1-4，优选1或2，特别是1;n 代表0或整数1-4，优选0、1或2，特别是0或1;和p 代表整数1-4，优选1或2;q 代表整数1-4，优选1或2，特别是1;条件是当R6代表C1-6烷基时，R7代表C3-7环烷基。
12.权利要求1的方法，制备下述化合物1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-环丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-环丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-环丙基-N，A-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-环丙基-N-基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-环丙基-1H-咪唑-5-甲酸;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-环丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-环丙基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-环丙基-N-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-环丙基甲基-N，4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(3-三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-环丙基甲基-M-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-环丙基甲基-1H-咪唑-5-甲酸;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-环丙基甲基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-环丙基甲基-N-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-环丙基甲基-1H-唑咪-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙氧基-N，4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙氧基-N-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-乙氧基-1H-咪唑-5-甲酸;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-乙氧基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-乙氧基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-乙氧基-N-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基甲基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基甲基-2-乙基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基甲基-N，2-二乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丁基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丁基-2-乙基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丁基-N，2-二乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丁基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基甲基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-N，2-二乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;和上述化合物的生理学上可接受的盐、溶剂化物和代谢易变的酯。
13.一种药用组合物，它含有至少一种按权利要求1至12中任一权项的方法制备的通式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受盐、溶剂化物或代谢易变酯，和至少一种生理学上可接受的载体或赋形剂。
14.权利要求1至12任一权项方法中应用的通式(Ⅰa)化合物及其酸加成盐，通式(Ⅰa)是
式中除基团Ar中R3代表氰基外，R1、Ar和Het的定义同权利要求1中定义。
15.权利要求1至12任一权项方法中应用的通式(Ⅰb)化合物及其酸加成盐，通式(Ⅰb)是
式中除基团Ar中R3代表氨基外，R1、Ar和Het的定义同权利要求1中定义。
16.权利要求15的通式(Ⅰb)化合物及其酸加成盐，其中R3还代表硝基。
全文摘要
本发明提供了制备通式(Ⅰ)化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂化物和代谢易变酯的方法，见通式(Ⅰ)。式中R
文档编号C07D405/06GK1079223SQ9210408
公开日1993年12月8日 申请日期1992年5月25日 优先权日1991年5月16日
发明者B·C·罗斯, D·米德尔米斯, D·I·C·施科普斯, T·I·M·杰克, K·S·卡德韦尔, M·D·道勒, D·B·贾德 申请人:格拉克索公司
技术领域：
本发明涉及苯并呋喃衍生物;涉及它们的制备方法和含有它们的药用组合物。
本发明的第一方面是提供通式(Ⅰ)化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)和代谢易变的酯，通式(Ⅰ)为
式中R1代表氢原子，囟原子，C1-6烷基，C2-6链烯基，氟代C1-6烷基，C1-6烷氧基，-CHO，-CO2H或-COR2;
Ar代表下式基团
R2代表C1-6烷基，C2-6链烯基，C1-6烷氧基，或基团-NR13R14;
R3代表-CO2H，-NHSO2CF3或碳连接的四唑基;
R4和R5可相同或不同，各自代表氢原子，囟原子或C1-6烷基;
Het代表下式基团
R6代表氢原子，C1-6烷基，C2-6链烯基，C1-6烷硫基，C1-6烷氧基，C3-7环烷基，或C3-7环烷基C1-4烷基;
R7代表氢原子，囟原子，氰基，硝基，C1-6烷基，C2-6链烯基，氟代C1-6烷基，-(CH2)mR9，-(CH2)nCOR10，-(CH2)pNR11COR12，C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-4烷基;
R8代表氢原子、囟原子、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6链烯基、氟代C1-6烷基，-(CH2)mR9，-(CH2)nCOR10或-(CH2)pNR11COR12;
R9代表羟基或C1-6烷氧基;
R10代表氢原子，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯基，苯氧基，或基团-NR13R14;
R11代表氢原子或C1-6烷基;
R12代表氢原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯基，苯氧基，或基团-NR13R14;
R13和R14可相同或不同，各自代表氢原子，C1-4烷基，或者-NR13R14形成具有5或6个环原子和环中可含一个氧原子的饱和杂环;
m 代表整数1-4，优选1或2，特别是1;
n 代表0或整数1-4，优选0、1或2，特别是0或1;和p 代表整数1-4，优选1或2;
条件是当R6代表氢原子，C1-6烷基，C2-6链烯基或C1-6烷硫基时，R7代表C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-4烷基。
在本发明的另一方面中，R13和R14可相同或不同，除了上面通式(Ⅰ)中定义的基团外，它们各自还代表C5-6烷基，氟代C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，-(CH2)qR15或-SO2R15，其中R15代表芳基，例如苯基或吡啶基，和q代表整数1-4，优选1或2，特别是1。
当通式(Ⅰ)化合物是旋光活性化合物时，所述式(Ⅰ)化合物包括所有的对映体、非对映体和其混合物(包括外消旋体混合物)。当本发明化合物含有一个或多个双键时，它们可以顺式或反式构型存在。此外，当这些几何异构体存在时，式(Ⅰ)包括其混合物。
本发明化合物还包括其溶剂化物，尤其是通式(Ⅰ)化合物的水合物。
在上述的定义中，作为基团或基团的一部份的“烷基”、“烷氧基”或“烷硫基”指的是直链或支链基团。作为基团或基团一部分的“链烯基”意指直链或支链烯基，且至少含有一个碳一个碳双键。作为基团或基团一部份的“环烷基”可以是例如，环丙基，环丁基，环戊基或环己基。
“囟素”指的是氟、氯、溴或碘原子。
“氟代C1-6烷基”指的是其中一个或多个氢原子已被氟原子取代的C1-6烷基，例如-CH2CF3。特别优选“全氟代C1-3烷基”，该基团指的是完全氟代的C1-3烷基，即三氟甲基，五氟乙基，七氟丙基或七氟异丙基。
在上述定义中，当-NR13R14代表饱和杂环时，该杂环含有5或6个环原子，其中一个环原子是氧原子。适宜的杂环基团是吡咯烷基，哌啶子基或吗啉代基团。
优选的一类通式(Ⅰ)化合物是其中R6是氢原子，C1-5烷基，特别是C2-5烷基，C3-5链烯基，C1-6烷氧基，C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-4烷基。特别优选的取代基是乙基，正丙基或正丁基，特别是乙基;丁-1-烯基;乙氧基;环丙基或环丁基或环丙基甲基。
优选的另一类通式(Ⅰ)化合物是其中R7是囟原子，C1-6烷基，C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-4烷基。特别是R7代表氯原子，或甲基，乙基，丙基，环丙基，环丁基或环丙基甲基。
优选的再一类通式(Ⅰ)化合物是其中R8代表-(CH2)mR9或-(CH2)nCOR10。特别是R9代表羟基或C1-6烷氧基;R9优选羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，特别是羟基或甲氧基。特别是R10代表氢原子，羟基，C1-6烷氧基或-NR13R14基团(特别是其中R13和R14分别代表氢原子或C1-4烷基);和R10优选氢原子，羟基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，氨基，甲氨基或乙氨基;特别优选氢原子，羟基，甲氧基，氨基，甲氨基或乙氨基。m优选的是1或2，和n是0，1，或2，更优选的n是0或1，最优选0。
在本发明特别优选的实例中，R6代表乙氧基，环丙基，环丁基或环丙基甲基;R7代表氯原子，甲基或乙基;或R8代表-CH2OH，-CHO，-CH2OCH3，-CO2H，-CO2CH3，-CO2CH2CH3，-CONH2，-CONHCH3或-CONHCH2CH3。
在本发明另一特别优选实例中，R6代表C1-5烷基，例如乙基或丙基;R7代表环丙基，环丁基或环丙基甲基;R8代表-CH2OH，-CHO，-CH2OCH3，-CO2H，-CO2CH3，-CO2CH2CH3，-CONH2，-CONHCH3，或-CONHCH2CH3。
优选的再一类通式(Ⅰ)化合物是其中R1代表氢原子，囟原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基或氟代C1-6烷基;特别代表氢原子或囟原子或C1-3烷基。特别优选的化合物是其中R1是溴原子的化合物。
在通式(Ⅰ)化合物中，通常，基团Het-CH2-连接在苯并呋喃环的5-或6-位上，最好是在5-位上。
在通式(Ⅰ)化合物中，更适宜的是R4和R5可分别代表氢原子或囟原子。特别是R4和R5分别代表氢原子。
本发明特别优选的化合物包括1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-环丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-环丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-环丙基-N，4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-环丙基-N-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-环丙基-1H-咪唑-5-甲酸;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-环丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-环丙基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-环丙基-N-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-环丙基甲基-N，4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-环丙基甲基-N-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-环丙基甲基-1H-咪唑-5-甲酸;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-环丙基甲基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-环丙基甲基-N-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-环丙基甲基-1H-唑咪-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙氧基-N，4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙氧基-N-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-乙氧基-1H-咪唑-5-甲酸;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-乙氧基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-乙氧基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-乙氧基-N-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基甲基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基甲基-2-乙基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基甲基-N，2-二乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丁基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丁基-2-乙基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丁基-N，2-二乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸;
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丁基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸;
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基甲基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-N，2-二乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;和上述化合物的生理学上可接受的盐、溶剂化物和代谢易变的酯。
本发明式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的酸加成盐可由无机酸或有机酸衍生而得。这些盐的实例包括盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐或三氟乙酸盐等。
本发明化合物也可与适宜的碱形成盐。这些盐的实例是碱金属盐(如钠盐或钾盐)，碱土金属盐(如钙盐或镁盐)，铵盐和取代的铵盐(如二甲基铵盐，三乙基铵盐，2-羟乙基二甲基铵盐，哌嗪鎓盐，N，N-二甲基哌嗪鎓盐，四烷基铵盐，哌啶鎓盐，乙二铵盐和胆碱盐)。
显而易见就药用而言，上述的盐是生理学上可接受的，但其它的盐也有其用途，例如用于制备式(Ⅰ)化合物和其生理学上可接受的盐。显然，通式(Ⅰ)化合物可以化学修饰成这样的化合物形式，即该形式在体内(例如通过酶的作用)将提供通式(Ⅰ)的母体化合物。例如，所述的前体可以是生理学上可接受的代谢易变的酯衍生物。它们可以按下法制得例如，将通式(Ⅰ)母体化合物分子中存在的任何其它反应活性基团事先加以保护，然后酯化其中的任何羧酸基团。所述酯的实例包括低级烷基酯(如甲基或乙基酯)，链烯基酯(如乙烯基或烯丙基酯)，炔基酯(如乙炔基或丙炔基酯)，烷氧基烷基酯(如甲氧甲基或2-甲氧乙基酯)，烷硫基烷基酯(如甲硫基甲基酯)，囟代烷基酯(如2-碘乙基或2，2，2-三氯乙基酯)，烷酰氧基烷基酯(如乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基或特戊酰氧基甲基酯)，烷氧羰基氧基烷基酯(如1-乙氧羰基氧基乙基或1-甲氧羰基氧基乙基酯)，芳酰氧基烷基酯(如苯甲酰氧基甲基或1-苯甲酰氧基乙基酯)，取代的或未取代的芳烷基酯(如苄基或4-氨基苄基酯)，取代或未取代的氨基烷基酯〔如氨基乙基或2-(N，N-二甲基氨基)乙基酯〕，或羟烷基酯(如2-羟基乙基或2，3-二羟基丙基酯)。
除了上述的酯衍生物外，本发明范围还包括通式(Ⅰ)化合物其它形式的生理学上可接受的等效物，即，生理学上可接受的化合物，该化合物象代谢易变的酯一样，在体内可转变成通式(Ⅰ)的母体化合物。
本发明的第二方面是提供用于治疗的式(Ⅰ)化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂化物和代谢易变的酯。
具体地讲，本发明化合物可用于治疗或预防高血压(例如自发性、恶性或阻力性高血压，由口服避孕药、主动脉缩窄或肾血管疾病引起的高血压)和肺动脉高血压。
本发明化合物还可以用于治疗或预防充血性心衰，急性或慢性心衰，主动脉瓣闭锁不全或心机能不全，后期心肌梗死，肾机能不全和肾衰(例如，由糖尿性肾病、肾小球肾炎，硬皮病或肾危象引起的肾衰)，蛋白尿，Bartter氏综合症，继发性醛甾酮过多症，Reynard氏综合症，脑血管机能不全，周围血管病，糖尿病性视网膜病，动脉粥样硬化和血管并发症的改善。
本发明化合物用于治疗意识失调如痴呆症(例如Alzheimer氏病)和其它CNS紊乱如焦虑症、精神分裂症，抑郁和醇或药物(如可卡因)依赖症。
本发明的另一方面是提供式(Ⅰ)化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂化物和代谢易变的酯，用于治疗上述的疾病，特别是高血压。
本发明的再一方面是提供式(Ⅰ)化合物及其生理学上可接受的盐、水合物和代谢易变的酯，供生产治疗上述疾病(特别是高血压)的治疗剂。
本发明的另一方面是提供治疗上述疾病(特别是高血压)的方法，该方法包括将有效量的式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物或代谢易变的酯给予需要治疗的病人。
显然，式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物或代谢易变的酯最好可以与一种或多种其它治疗剂(例如利尿剂和/或不同的抗高血压剂如β-阻断剂、钙通道阻断剂或ACE抑制剂)结合使用。应当理解，所述结合治疗构成了本发明的又一方面。
显而易见，本文的治疗范围包括所述疾病的预防、治疗和症状的减轻。
尽管通式(Ⅰ)化合物可以原料化合物的形式直接给药，但最好是作为活性成分制备成药用制剂。
可将式(Ⅰ)化合物及其生理学上可接受的盐、水合物和代谢易变的酯制剂，供任何方便的途径给药。本发明还包括适合作人和兽药的药用组合物，所述组合物含有至少一种式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物或代谢易变的酯。这样的组合物可以与一种或多种生理学上可接受的载体或赋形剂混合，供常规方式施用。载体必须是“可接受的”，其含义是该载体应与配方中的其它成分兼容，且对接受者无害。
因此，本发明化合物可以制备成制剂供口服、口腔给药、非肠道或直肠给药，或制成适宜的形式供吸入或吹入给药。优选口服给药。
供口服给药的片剂和胶囊可以含有常规的赋形剂例如粘合剂(如淀粉胶或聚乙烯吡咯烷酮);填充剂(如乳糖，微晶纤维素或玉米淀粉);润滑剂(如硬脂酸镁或硬脂酸);崩解剂(如土豆淀粉，croscarmellose sodium或淀粉乙醇酸钠);或润湿剂(如月桂基硫酸钠)。片剂可按本领域公知的方法包衣。口服的液体制剂可以是下述的形式例如水或油混悬液，溶液，乳化液，糖浆或酏剂;也可以是干产品，在使用前用水或其它适宜载体配制。所述液体制剂可含有常规的添加剂例如，混悬剂(如山梨糖醇糖浆，甲基纤维素，葡萄糖/蔗糖糖浆或羧甲基纤维素);乳化剂(如脱水山梨醇单油酸酯);非水载体(可包括食用油)(如丙二醇或乙醇);和防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨酸)。本发明化合物或它们的盐或酯也可制剂成栓剂，例如，含有常规栓剂基质(例如可可脂或其它甘油酯)。就口腔给药而言，组合物可以是按常规方法制剂的片剂或锭剂形式。
应该知道片剂和胶囊均可制备成持续释放剂形式，以便能使本发明化合物在数小时内有控制的连续释放。
式(Ⅰ)化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂化物和代谢易变的酯可以制剂，供快速浓注或连续输液形式的非肠道给药;也可以制剂成单元剂量形式装于安瓿中或装于加有防腐剂的多剂量容器中。组合物可以采取下述形式例如混悬液，溶液，油乳化液或水乳化液。组合物中也可含有调配剂，如混悬剂，稳定剂和/或分散剂。另外，活性成分可以是粉剂形式，在使用前用适宜的载体(如灭菌的无热源水)稀释。
就吸入给药而言，本发明化合物通常以气雾剂形式施用。所述气雾剂具有适宜的抛射剂(如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷或其它适宜的气体)，并装于加压的容器或喷雾器中。在加压气雾剂的情况下，通过安装一个计量阀门来测定释放的剂量。
就吸入或吹入给药而言，本发明化合物还可以是干粉组合物形式，例如本发明化合物与适宜的粉状基质(如乳糖或淀粉)的混合粉。粉状组合物可以是单元剂量形式的明胶胶囊或明胶丸等，或装于起泡容器中，在吸入器或吹入器的帮助下施用粉剂。
本发明的药用制剂也可含有其它活性成分，例如抗微生物剂或防腐剂。
显然，用于治疗的通式(Ⅰ)化合物的用量不但随选择的具体化合物而异，而且还随给药途径、欲治疗的疾病性质和病人的年令及病情而变化，因此，用量最好由经治医师和兽医确定。然而，通常当组合物包括剂量单元时，每剂量单元最好含5-500mg活性化合物，口服优选给25-400mg。用于成人治疗的日剂量优选5mg-3g，最优选为25mg-1g，可分1至4次给药。
如下所述，本发明化合物可通过许多方法制得，其中除另有说明外，各个基团的定义与通式(Ⅰ)中的定义相同。
本发明的另一方面是提供制备通式(Ⅰ)化合物的方法(A)，该方法包括用通式(Ⅲ)的味唑处理通式(Ⅱ)的化合物，然后如下所述，除去分子中存在的保护基团。通式(Ⅱ)是
式中L是离去基团，例如囟原子(如氯、溴或碘)，或烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基或对甲基苯磺酰氧基);R和Ar的定义与通式(Ⅰ)中定义相同;通式(Ⅲ)是
式中R6、R7和R8的定义与通式(Ⅰ)中的定义相同。
R6代表C1-6烷氧基的通式(Ⅰ)化合物也可按下法制备用通式(Ⅲa)的咪唑处理通式(Ⅱ)化合物，得到R6是L′的通式(Ⅰ)化合物，该化合物用适宜的烷氧化合物处理可被转变成R6是C1-6烷氧基的通式(Ⅰ)化合物。通式(Ⅲa)为
式中L′是离去基团，该基团在适合于芳香亲核取代反应条件下可被烷氧基取代。
在上述两种情况中，通式(Ⅱ)化合物与通式(Ⅲ)或(Ⅲa)的咪唑的反应最好在碱性条件，例如在氢化钠、碳酸钾或甲醇钠存在下实施。反应一般于溶剂中在0℃至溶剂回流温度下进行，所述溶剂包括例如乙腈，醚类(如四氢呋喃或二噁烷)，酮类(如丁酮或甲基异丁基酮)，或取代的酰胺(如二甲基甲酰胺)。
在另一通用方法(B)中，将保护的通式(Ⅳ)中间体去保护，可制得通式(Ⅰ)化合物，通式(Ⅳ)是
式中，除至少一个反应活性基团被保护基保护外，R、Ar和Het的定义同通式(Ⅰ)中的定义。
保护基可以是任何常规保护基，例如，由Thoedora Greene在“Protective Groups in Organic Synthesis”(Jonh Wiley and Sons Inc.，1981)中描述的基团。羧基保护基实例包括C1-6烷基(例如甲基或叔丁基)，或C7-10芳烷基(如苄基)。
当R3是四唑基时，可以用例如三苯甲基或对硝基苄基或1-乙氧基乙基将其保护。
用常规技术可实施生成通式(Ⅰ)化合物的去保护反应。例如，在贵金属催化剂(如载于炭上的钯或铂，或其氧化物)存在下，于适宜的有机溶剂(例如醇，如乙醇)中，方便地在室温和加压下氢解，可裂解芳烷基。用碱(例如碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾)在适宜溶剂(例如醇水溶液，如甲醇或乙醇水溶液)中，并在适宜温度直至回流状态下水解，可裂解羧基保护基(例如烷基)。当用三苯甲基保护的四唑基去保护时，可以用三氟乙酸或无机酸(如盐酸)于适宜的溶剂(例如常用乙醇)中在室温下进行酸水解。可能时，也可通过上述的催化氢化进行四唑基的去保护。
在另一通用方法(c)中，其中基团Ar的取代基R3代表碳连接的四唑基(且Het代表的咪唑基不被氰基取代)的通式(Ⅰ)化合物也可按下法制备将通式(Ⅰa)化合物与适宜的叠氮化物反应，例如与叠氮化钠、叠氮化铵(最好用叠氮化钠和氯化铵直接制备)、三烷基(例如三乙基)叠氮化铵(最好用叠氮化钠和三烷基胺盐如三乙胺盐酸盐直接制备)、或叠氮化三丁基锡反应。通式(Ⅰa)是
式中除基团Ar中R3代表氰基外，R1、Ar和Het的定义与通式(Ⅰ)中定义相同。上述反应通常在溶剂(如二甲苯)中于升高的温度(如溶剂回流温度)下进行1至10天。当叠氮化物是叠氮化三丁基锡时，反应通常在室温至180℃无溶剂存在下进行。上述反应保留下用三丁基锡保护的四唑基，该基团很容易用碱或酸水溶液除去。当用碱水溶液去保护时，可用酸水溶液处理化合物，得到游离的四唑。
通式(Ⅰa)化合物可按类似于本文描述的方法由式(Ⅷ)化合物和相应的苯并呋喃中间体制备。
通式(Ⅰa)的中间体化合物和其酸加成盐是新化合物，它们构成本发明的另一方面。
在另一通用方法(D)中，基团Ar中取代基R3代表-NHSO2CF3的通式(Ⅰ)化合物也可按下法制备在碱(如三乙胺)存在下于适宜溶剂(例如囟代烃，如氯仿或二氯甲烷)中将通式(Ⅰb)化合物与三氟甲磺酸酐或三氟甲磺酰氯反应，通式(Ⅰb)是
式中除基团Ar中R3代表氨基外，R′、Ar和Het的定义同通式(Ⅰ)中的定义。
通式(Ⅰb)化合物可按类似于本文描述的方法由式(Ⅸ)和相应的苯并呋喃中间体制得。
此外，通式(Ⅰb)化合物也可按下法制得在碱(如三乙胺)存在下于溶剂(例如醇类如叔丁醇)中，用例如二苯基磷酰基叠氮化物，通过式(Ⅰ)化合物(其中基团Ar中的R3是羧基，前提是它是分子中唯一的羧基)的库尔提斯(Curtius)重排，生成氨甲酸酯化合物，然后按常规方法去保护，例如用盐酸于溶剂(如乙醇)中酸水解。
在酸(例如盐酸或乙酸)存在下，用还原剂(如铁、锡或锌)还原相应的硝基前体物，也可制备通式(Ⅰb)的化合物。反应一般在适宜溶剂(例如醇，如乙醇)中和在室温至溶剂回流温度下进行。
用类似于本文描述的方法很容易制备硝基前体物。
通式(Ⅰb)的中间体化合物及其硝基前体物和酸加成盐是新化合物，它们构成本发明的另一方面。
在另一通用方法(E)中，R8代表基团-CONHR13的通式(Ⅰ)化合物可由下法制得将式(ⅩⅢ)化合物与氨(R13是氢)、甲胺(R13是甲基)或乙胺(R13是乙基)反应，式(ⅩⅢ)是
式中Het′代表下式基团
其中R6和R7的定义同通式(Ⅰ)中定义;X是囟原子(例如氯或溴)，或羟基，或C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基或丙氧基)。
当X是囟原子时，反应是Schotten-Baumann方法，最好在碱(如氢氧化钠水溶液或吡啶)存在下于-20℃至50℃，优选-5℃至室温下进行反应。
当X是羟基时，反应在酰胺生成的标准条件下并最好在适宜的偶合剂例如N，N′-羰基二咪唑(CDI)或二环己基碳化二亚胺存在下进行。反应最好于溶剂(例如取代的酰胺如二甲基甲酰胺，醚类如四氢呋喃，或囟代烃类如二氯甲烷)中在0-100℃，优选室温下实施。
当X是C1-6烷氧基时，反应可在胺(如无水甲胺)存在下，在室温至100℃于封闭的容器中进行。
在上述的方法(A)、(B)、(C)、(D)和(E)中，通式(Ⅰ)化合物可以以盐的形式，最好以生理学上可接受的盐的形式得到。必要时，用常规方法，可将所述的盐转变成相应的游离酸或游离碱。
在适宜的溶剂(如乙腈，丙酮，氯仿，乙酸乙酯，或醇类如甲醇、乙醇或异丙醇)存在下，将通式(Ⅰ)化合物与适宜的酸或盐反应，可制备通式(Ⅰ)化合物生理学上可接受的盐。
用常规方法，由通式(Ⅰ)化合物的其它盐(包括生理学上可接受的其它盐)，也可制备式(Ⅰ)化合物的生理学上可接受的盐。
采用本专业公知的能将6员环上甲基转变成基团-CH2L(其中L的定义同前)的任何适宜试剂，由式(Ⅴ)化合物可制备通式(Ⅱ)的中间体化合物。式(Ⅴ)是
例如，当L是囟原子时，用N-氯酰胺、次氯酸叔丁酯或N-溴琥珀酰亚胺可将式(Ⅴ)化合物转变成通式(Ⅱ)化合物。侧链的囟代可被光催化，因此反应可用人工光源照射，反应最好是在游离基引发剂例如偶氮二异丁腈(AIBN)或苯甲酰过氧化物存在下进行。
R′是囟原子(如溴原子)的式(Ⅴ)化合物可由下法制得在适宜溶剂(例如囟代烃，如四氯化碳)中，用例如溴，囟代R是氢原子的式(Ⅴ)化合物。
反应式(Ⅵ)化合物和式(Ⅶ)化合物，可制备式(Ⅴ)化合物，式(Ⅵ)是
式中R1a代表氢原子、C1-6烷基或C2-6链烯基;式(Ⅶ)是
式中z代表溴或碘原子或-OSO2CF3或甲氧基，R4和R5的定义同通式(Ⅰ)中定义，和R3a的定义与通式(Ⅰ)中R3的定义相同或者是其被保护的衍生物。
在溶剂(例如醚类如四氢呋喃)中，在降低的温度(例如-100℃至0℃)下，首先用烷基锂化合物(如正丁基锂)处理式(Ⅵ)化合物;然后用三烷基锡囟化物(例如氯化三甲基锡)处理该混合物，得到式(Ⅵa)化合物。锂化的前体也可用三烷基硼酸酯化合物(例如三异丙基硼酸酯)处理，温度最好升至室温。然后加入水，得到的混合物用无机酸(例如硫酸)处理，产生式(Ⅵa)化合物
式中Y代表三烷基锡(如三甲基锡)或硼酸基团。
然后，在钯(0)化合物例如四(三苯基膦)钯(0)和碱(例如碳酸钠或氢氧化铊)存在下于溶剂例如醚(如二甲氧基乙烷)中，将式(Ⅵa)中间体化合物与式(Ⅶ)化合物反应。反应最好在升高的温度(如溶剂的回流温度)下进行。
用方法(C)中描述的试剂和条件，由取代基R3代表氰基的式(Ⅴ)化合物前体可制得基团Ar中R3代表碳连接的四唑基的式(Ⅴ)化合物。
同样，用本专业公知的方法，例如方法(C)中描述的方法，由下述的式(Ⅷ)化合物可制备R3a代表碳连接的四唑基的式(Ⅶ)中间体
必要时，随后保护反应活性基团。
用方法(D)中描述的试剂和条件，由基团Ar中取代基R3是氨基的式(Ⅴ)化合物前体物可制备取代基R3是-NHSO2CF3的式(Ⅴ)化合物。
同样，用本专业公知的方法，例如方法(D)中描述的方法，由式(Ⅸ)化合物可制备R3代表-NHSO2CF3的式(Ⅶ)中间体，随后，必要时可保护反应活性基团，式(Ⅸ)为
在碱(例如氢化钠或碳酸钾)存在下，将式(Ⅹ)化合物与式(Ⅺ)的适宜取代的苯反应，也可制得式(Ⅴ)化合物，式(Ⅹ)是
式中R′的定义同前，但-CHO和-COR2除外，其中R2是C1-6烷氧基或-NR10R11，和囟素;式(Ⅺ)是
式中L的定义同前;R3b的定义同式(Ⅶ)中的R3a，或者是适合于随后转变成四唑基的氰基，或者是保护的氨基或适合于转变成-NHSO2CF3的硝基。式(Ⅴ)化合物的形成是两步反应，每步反应需要多至一当量的碱。显然，在两当量碱存在下进行该反应，以避免分离中间体的要求。反应最好在溶剂(例如醚类如四氢呋喃，醇类如乙醇，或取代的酰胺如二甲基甲酰胺)中于室温至溶剂的回流温度下进行。
显而易见通式(Ⅰ)化合物可以互相转变成通式(Ⅰ)的其它化合物。例如，R′代表囟原子(如溴原子)的化合物可转变成R′代表C1-6烷基(如乙基)的化合物。反应在钯催化剂例如二氯化双(三苯基膦)钯存在下，于适宜溶剂(如取代的胺，例如乙胺)中并在室温至溶剂回流温度下通过乙炔化合物(如三甲基甲硅烷基乙炔)偶合而进行。然后通过常规的还原，进行上述形成的3-乙炔基衍生物的转化反应，得到要求的3-烷基化合物。
在碱〔例如三乙胺、二乙酸钯和1，3-双(二苯基膦)丙烷〕及适宜醇(例如甲醇)存在下，与一氧化碳反应，也可将R1代表囟原子(如溴原子)的化合物转变成R1代表基团-COR2(其中R2是例如甲氧基)的化合物。反应最好在溶剂如取代的酰胺(例如二甲基甲酰胺)中于升高的温度和加压下进行。
在适宜碱(如氢氧化钠)和适宜溶剂(例如醇类如甲醇，或囟代烃类如二氯甲烷)存在下，与选择的囟素反应，可将R8代表基团-COR10(其中R10是羟基或C1-6烷氧基)的化合物转变成R8代表囟原子(如碘原子)的化合物。反应在室温至溶剂回流温度下可方便地进行。
通过热脱羧反应，包括在适宜的高沸点溶剂(如3，4，6-可力丁)中加热羧酸到其熔点以上(例如高于其熔点20-60℃)，可将R8代表基团-COR10(其中R10是羟基)的化合物脱羧，得到R8是氢的化合物。
很明显，除了可将通式(Ⅰ)的一种化合物转变成另一种化合物外，这些反应还可用于适宜中间体的制备。中间体的其它反应包括例如，用本专业公知的技术，将R′代表氢或囟原子的式(Ⅴ)化合物转变成R′代表甲基(通过Mannich碱的氢解)、-CHO或-COR2(其中R2的定义与通式(Ⅰ)中定义相同)的式(Ⅴ)化合物，所述的技术描述于下列文献
“Heterocyclic Chemistry”by J.A.Joule and G.F.Smith，Van Nostrand Reinhold Company，London(1972)，“Heterocyclic Chemistry”by A.Albert，2nd Edition，The Athlone Press，London(1968)，“Heterocyclic Compounds”，Vol.29 by A.Mustafa，John Wiley and Sons Inc.，New York(1974)，“Heterocyclic Compounds”，Vol.2 by R.C.Elderfield，John Wiley and Sons Inc.，New York(1951)and“Advances in Heterocyclic Chemistry”，Vol.29 by A.R.Katritsky and A.J.Boulton，Academic Press，New York(1981).
按欧洲专利说明书0253310A号和美国专利4355040号描述的方法或与之类似的方法，可制备式(Ⅲ)的咪唑。这些文献作为参考文献并入本文。
通式(Ⅻ)的咪唑
经金属取代、然后溴代咪唑环2-位，可制备L′是溴原子的通式(Ⅲa)咪唑。用烷基锂化合物处理进行金属取代;用N-溴琥珀酰亚胺处理实施溴代。在通式(Ⅻ)中，AP代表适宜的氮保护基，而R7a和R8a代表不受金属取代和溴代反应影响的取代基，但必要时，随后可将其转变成基团R7和R8。
式(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)和(ⅩⅢ)中间体是已知化合物，可按类似于已知化合物的制备方法而制得。
下述实施例解释本发明。温度是摄氏度(℃)，“干燥”指用硫酸镁干燥。薄层色谱(T.L.C)用硅胶进行，柱色谱用硅胶(Merck 9385，除非另有说明)进行，采用下列溶剂系统之一
A乙醚/己烷;
B乙醚/二氯甲烷;
C二氯甲烷/乙醚/浓氨水;
D二氯甲烷/乙酸乙酯;
E二氯甲烷/乙醚/乙酸;
F二氯甲烷/甲醇;
G二氯甲烷/甲醇/乙酸;
H乙酸乙酯/乙酸;
I乙醚/乙酸乙酯;
J乙酸乙酯/己烷。
核磁共振谱(n.m.r.)用Bruker WM250(250MHz)光谱仪测定。
采用下列缩写THF四氢呋喃;DME二甲氧基乙烷;
AIBN偶氮二异丁腈;DMF二甲基甲酰胺;
TMEDA四甲基乙二胺;NBSN-溴琥珀酰亚胺;
DMAP4-二甲氨基吡啶;DEAD偶氮二羧酸二乙酯;
DMSO二甲基亚砜。
实例表中采用下列缩写Et乙基;Pr丙基;Bu丁基;
Hex己基;c-Pr环丙基;c-Bu环丁基;
c-Hex环己基;Ph苯基;Py2-吡啶基;
Tet-P2-(三苯甲基)-2H-四唑;
t-BOCN-叔丁氧基羰基;
Int中间体;Syst系统;
req理论值;Ex实施例。
中间体15-甲基苯并呋喃-2-硼酸搅拌下将正丁基锂(35.16ml)滴入TMEDA(9.8ml)和5-甲基苯并呋喃(8.22g)的乙醚(250ml)溶液中，温度保持在-60℃以下。用45分钟将溶液升温至-10℃并搅拌30分钟，升温时有沉淀生成。冷却反应混悬物，加入在三异丙基硼酸酯(43ml)，温度保持在-60℃以下。逐渐升温至室温后，用2N HCl(70ml)终止反应。用乙醚(3×50ml)提取，合并有机提取液，用2N HCl(4×30ml)和水(2×30ml)洗涤，干燥，蒸发，得标题化合物，桔色固体(12.75g)。
T.I.C.系统A(1∶1)，Rf0.3。
中间体22-(5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸甲酯充氮和剧烈搅拌下，将2-溴苯甲酸甲酯(11.70g)、中间体(12.75g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.5g)、DME(300ml)和2N碳酸钠水溶液(60ml)的溶液加热回流。1.5小时后再加入500mg催化剂，在充氮和回流下继续搅拌，5小时后将反应物冷至室温，用乙醚(300ml)稀释，分出有机层，用水(3×100ml)洗，干燥，过滤，蒸发，得黄色油状混悬物(19.27g)，经色谱法纯化，用系统A(1∶9)洗脱，得黄色油(11.06g)，经Kugelrohr蒸馏进一步纯化，得标题化合物(4.31g)。
T.L.C系统A(1∶9)，Rf0.5.
中间体32-(3-溴-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸甲酯将中间体2(0.25g)的四氯化碳(5ml)溶液冷却至-20℃，滴入1M溴的四氯化碳液(0.7ml)，于-20℃搅拌1小时后慢慢升温至室温，于室温搅拌过液。滴入环己烯(0.1ml)，真空蒸去溶剂，得标题化物，桔色油(0.26g)。
T.L.C系统A(1∶9)，Rf 0.45。
中间体42-(3-溴-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸用氢氧化钠水溶液(2N，3ml)处理中间体3(2.20g)的甲醇(20ml)溶液，加热回流3小时，真空除去溶剂，残余物用水稀释，用乙醚(3×30ml)洗碱水相，然后用2N HCl酸化至PH2，生成白色混悬液，用乙醚(4×20ml)提取，合并提取液，干燥，蒸发，得标题化合物，谈黄色固体(1.93g)。
T.L.C.乙醚，Rf0.7。
中间体5[2-(3-溴-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯用二苯基磷酰基叠氮化物(0.65ml)，三乙胺(0.42ml)和叔丁醇(0.5ml)处理中间体4(1g)的二氧六环(25ml)溶液，充氮下加热回流6小时，冷却，蒸去溶剂，得桔色油，经柱层析纯化，用系统A(1∶10)洗脱，得标题化合物，米色固体(0.67g)。
T.L.C.系统A(1∶1)，Rf 0.8。
中间体6[2-[3-溴-5-(溴甲基)-2-苯并呋喃基]苯基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯将中间体5(4.29g)，NBS(2.9g)和过氧化苯甲酰(30ml)的无水四氯化碳(100ml)溶液加热回流，同时用200W灯照射1.5小时，过滤，滤液用水(2×100ml)洗，干燥有机相，过滤，蒸发，得标题化合物(5g)。
T.L.C.系统A(1∶1)，Rf0.73中间体72-(5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲腈在氮气氛中，回流和搅拌下，将中间体1(20g)加入2-溴苯甲腈(10.34g)、四(三苯基膦钯(0)(1.5g)、DME(200ml)和8%Na HCO3水溶液(50ml)的混合物中。再加入1.5g催化剂，加热过夜。冷却至室温，用乙醚(200ml)洗，干燥，过滤，蒸发，得白色固体，经色谱法纯化，用系统A(1∶9)洗脱，得标题化合物(10.35g)，白色固体。
T.L.C.系统A(1∶9) Rf 0.45中间体7也可通过另一两步反应制得(a)2-羟基-5-甲基苯甲醛充氮和机械搅拌下，将对甲苯酚(100g)的无水THF(100ml)溶液用30分钟滴入新制备的乙基溴镁(镁，25.0g;溴乙烷，75ml)的THF(500ml)溶液中，滴加的速度保持在使反应液慢慢回流。30分钟后加入甲苯(1.21ml)，然后加入1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(125ml)和多聚甲醛(70g)。加热回流16小时，蒸馏浓缩，加入盐酸水溶液(2M，600ml)，加入水(600ml)，通过硅藻土(hyflo)过滤，干燥，真空浓缩，得棕色油，经水蒸汽蒸馏，用乙醚(1000ml)从蒸馏物中提取产物，干燥有机提取液，真空浓缩，得淡黄色浆液，用乙醚于-10℃研磨，得标题化合物，无色针状结晶(131.4g)。
T.L.C.系统A(1∶5)，Rf0.5(b)2-(5-甲苯-2-苯并呋喃基)苯甲腈在充氮和机械搅拌下将步骤(a)产物(130g)的无水DMF(400ml)溶液滴入甲醇钠(56.2g)的乙醇(400ml)溶液中，20分钟后，滴入2-(溴甲基)苯甲腈(182.2g)的无水DMF(400ml)溶液。将混合物加热至75℃反应30分钟，冷却1小时，将甲醇钠的无水DMF(100ml)浆液加入，加热回流1.5小时，真空浓缩，然后注入冰水中，收集固体，用甲醇研磨，得标题化合物(中间体7)，米色固体(149.4g)。
T.L.C.系统A(1∶9)，Rf 0.4
中间体85-[2-(5-甲基-2-苯并呋喃基)苯基]-1H-四唑充氮下将中间体7(94g)和三正丁基锡叠氮化物(268g)的混悬液于100-125℃加热1.25小时，得到的溶液充氮下再于155-160℃加热2小时，注入氢氧化钠水溶液(0.8N，3070ml)，用乙醚提出，用水洗，真空干燥，将固体溶于乙酸乙酯，用盐水洗该溶液，干燥，蒸去溶液，得标题化合物，淡黄色固体(100.3g)。
T.L.C.系统A(1∶1)，Rf0.2中间体95-[2-(3-溴-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯基]-1H-四唑在室温和充氮下，将溴(58g)的四氯化碳(140ml)溶液在搅拌下用35分钟滴入中间体8(50g)的无水二氧陆环(2090ml)溶液中，室温下搅拌3小时，加入环己烯(63ml)。按上述方法以同样规模同时进行另一制备，将两次制备的产物合并，蒸去溶剂，残余的棕色油(260g)于乙醚和2M氢氧化钠水溶液中分配。用盐酸酸化碱水溶液至pH1，然后用乙酸乙酯提取，合并提取液，用盐水洗，干燥，蒸发，得淡黄色固体(125g)，在热甲苯中研磨，得标题化合物，乳色固体(101.8g)。
T.L.C.乙醚/石油醚/乙酸(50∶50∶1)，Rf0.27中间体105-[2-(3-溴-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯基]-2-(三苯甲基)-2H-四唑充氮和搅拌下，于室温下将三乙胺(57.4g)加入中间体9(101g)的无水二氯甲烷(2.9L)的混悬液中，室温下先加入三苯基氯甲烷(79.3g)，然后加入DMAP(1.0g)，充氮下搅拌3小时，先后用水、盐水洗反应混合物，干燥，过滤，浓缩至约1.2升体积，通过硅胶(Merck 9385 14cm直径的柱)过滤，用二氯甲烷洗脱，得无色固体(158.4g)，用乙醚研磨得标题化合物，无色固体(147.9g)。
T.L.C.(二氯甲烷/己烷1∶1)，Rf0.28中间体115-[2-[3-溴-5-(溴甲基)-2-苯并呋喃基]-2-(三苯甲基)-2H-四唑将中间体10(74g)的四氯化碳(2050ml)混悬液加热至回流使其溶解，将得到的无色溶液冷却至50℃，加入NBS(22.1g)，接着加入过氧化苯甲酰(1.1g)。充氮下加热回流3.25小时，冷至室温，先用水，然后用盐水洗反应混合物。按上述方法以同样规模同时进行另一批制备。将两批合并，干燥，蒸发溶剂，得无色固体(168g)，用乙醚/甲醇(1∶1)研磨，过滤得标题化合物，无色固体(160.8g)。
T.L.C.(二氯甲烷/己烷1∶1)，Rf0.15.
中间体12α-氨基-β-氧代环丙烷基丙酸乙酯盐酸盐将乙酰氯(15.35ml，16.88g)加入α-(羟基亚氨基)-β-氧代环丙烷基丙酸乙酯(20g)的无水乙醇(250ml)溶液中，然后将其加入5%铂/炭(1.85g)和无水乙醇(150ml)的混悬液中，搅拌该混合物，并在室温和加压下氢化5小时，通过硅藻土垫滤去催化剂，滤液真空浓缩，经与甲苯(2×80ml)共沸蒸馏后得米色固体，用乙醚(500ml)研磨得标题化合物(14.5g)，白色固体，m.p.196-197℃。
中间体12也可按另一两步法反应制得(a)5-环丙基-4-噁唑甲酸乙酯搅拌下于0℃，将异氰基乙酸乙酯(13.4g)和THF(65ml)的混合物滴入叔丁醇钾(14.5g)的THF(97ml)溶液中。在10℃以下滴入环丙烷基甲酰氯(5.4ml)，蒸去溶剂。加入水(68ml)，乙酸(3.4ml)，然后加入二异丙基醚(2×150ml)，分层，水层再用二异丙基醚(2×150ml)提取，合并有机提取液，干燥，蒸去溶剂，得标题化合物，黄色油(8.3g)n.m.r.(CDCl3)δ1.03(4H，m)，1.34(3H，t)，2.70(1H，m)，4.32(2H，q)，7.53(1H，d).
(b)α-氨基-β-氧代环丙烷基丙酸乙酯盐酸盐将浓盐酸(21.5ml)加入步骤(a)产物(9.3g)的乙醇(65ml)溶液中，于50℃加热1小时，冷却，蒸发溶剂，加入甲苯(3×50ml)到残余物中，每次加入后蒸发。残余物用二异丙基醚(80ml)研磨，得标题化合物(中间体12)，淡棕色粉(6.8g)，m.p.158-159℃中间体134-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯将中间体12(14.5g)的无水乙醇(110ml)溶液于搅拌下用1小时滴入丙亚氨酸乙酯盐酸盐(25.1g)和三乙胺(32ml，22.7g)的无水乙醇(200ml)混悬液中，充氮下搅拌过夜，真空浓缩，得灰色固体(31g)，经色谱法纯化，用系统A(1∶3)至(1∶1)洗脱，得标题化合物(3.5g)，白色固体，m.p.154-155℃。
中间体144-甲基-1-(三苯甲基)-1H-咪唑搅拌下将三苯基氯甲烷的无水DMF(100ml)混悬液慢慢加入4-甲基咪唑(12.30g)和三乙胺(41.8ml)的无水DMF(200ml)溶液中，搅拌约3小时后倒入水(750ml)中，过滤出固体，将其溶于二氯甲烷(500ml)中，分离去残余的水，干燥有机溶液，并蒸发至干，得标题化合物，白色固体(42.7g)。
T.L.C.系统C(100∶8∶1)，Rf＝0.71。
中间体152-溴-4-甲基-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑在5℃和充氮下，将中间体14(40.0g)溶于新蒸馏的THF(2500ml)和DME(500ml)中，搅拌下加入正丁基锂的己烷溶液(1.55M，95ml)。生成的亮桔色混悬液于20℃搅拌1小时后冷却至5℃，滴入NBS(21.9g)的THF(100ml，新蒸馏的)溶液，得淡黄色混悬液，室温下搅拌过夜，加入水(100ml)，将得到的溶液浓缩至约1000ml，再加入水(1500ml)，用二氯甲烷(3×500ml)提取，合并提取液，用饱和盐水(500ml)洗，干燥，真空浓缩，得棕色固体，经柱闪层析，用含5%乙醚的二氯甲烷洗脱，得标题化合物，白色固体(24.0g)。
T.L.C.乙醚石油醚(1∶1)，Rf＝0.50。
中间体162-溴-4(5)-甲基-1H-咪唑将中间体15(23.8g)混悬于含5%乙酸的甲醇(250ml)和新蒸馏的THF(50ml)中，加热回流约2.5小时，得黄色液体，蒸干，得黄色/白色固体，加入水(250ml)，得到的混悬液剧烈搅拌约30分钟，过滤，用水充分洗固体，合并滤液和洗液，真空浓缩，得标题化合物，亮黄色粉(8.20g)。
T.L.C.系统A(1∶1)，Rf＝0.18。
中间体172-溴-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醇将中间体16(4.00g)溶于水(25ml)、乙醇(50ml)和2N氢氧化钠水溶液(12.5ml)中，加入37%甲醛水溶液(3.1ml)，静置过夜，用2N盐酸酸化至约pH8，浓缩至小体积(约10ml)，加入饱和盐水(100ml)，用氯仿/异丙醇(4∶1，3×75ml)提取，合并提取液，干燥，真空浓缩，得黄色蜡状物，用乙醚研磨，得标题化合物，淡黄色粉(3.70g)。
T.L.C.乙醚，Rf＝0.13。
中间体182-溴-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛搅拌下将二氧化锰(7.40g)加入中间体17(1.90g)的二氯甲烷/1.4-二氧陆环(1∶1，100ml)溶液中，得到的混悬液在充氮下加热回流过夜，通过硅藻土过滤，滤液经真空浓缩得黄色固体，用系统A(1∶1)研磨，得标题化合物，亮黄色粉(1.20g)。
T.L.C.乙醚，Rf＝0.58。
中间体191-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯将中间体13(1.67g)，中间体11(6.76g)、碳酸钾(1.33g)和无水DMF(20ml)于室温下搅拌18小时，混合物于乙酸乙酯(3×100ml)和盐/水(1∶1，150ml)中分配，合并有机提取液，用盐/水(1∶1，3×150ml)洗，干燥，蒸发溶剂，得淡黄色胶(7g)，经柱闪层析纯化，用系统A(1∶1)洗脱，得标题化合物，无色发泡物(4.32g)。
T.L.C.系统A(1∶1)，Rf＝0.3。
同法制备了下述化合物中间体201-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-〔〔1，1-二甲基乙氧基)羰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯由中间体13和中间体6制得。
n.m.r.(CDCl3)δ 0.8-1.0(4H，m)，1.23(3H，t)，1.32(3H，t)，1.5(9H，s)，2.58-2.72(3H，m)，4.28(2H，q)，5.65(2H，s)，7.01(1H，dd)，7.1-7.2(2H，m)，7.4-7.5(2H，m)，7.63(1H，dd)，8.17(1H，d).
中间体211-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-〔〔三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-环丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛搅拌下，将中间体11(1.81g)加入2-环丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(350mg)、碳酸钾(320mg)和无水DMF的混合物中，室温下搅拌约36小时，得黄色溶液，加入水(50ml)，用二氯甲烷(3×50ml)提取，合并提取液，用水洗(3×50ml)，干燥，真空浓缩，得棕色油，经柱闪层析，用乙醚洗脱，得标题化合物，白色发泡物(1.00g)。
T.L.C.乙醚，Rf＝0.42。
同法制备了下述化合物中间体222-溴-1-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-〔〔三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛T.L.C.乙醚∶己烷∶二氯甲烷(10∶30∶100)Rf＝0.53。
由中间体11(3.70g)和中间体18(900mg)制得，经柱层析纯化，用乙醚∶己烷∶二氯甲烷(10∶100∶100)洗脱，得标题化合物，白色发泡物(1.70g)。
中间体231-〔〔2-(2-氨基苯基)-3-溴-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯于3℃搅拌和充氮下将三氟乙酸(5ml)加入中间体20(2.55g)的二氯甲烷(40ml)溶液中，升温至室温，搅拌4小时，用8%碳酸氢钠液(50ml)小心地中和后，并用8%碳酸氢钠液(40ml)洗反应液，干燥，真空浓缩，得深黄色粘性油(2.15g)，经色谱法纯化，用乙醚洗脱，得标题化合物(2.0g)白色发泡物。
n.m.r.(CDCl3)δ 0.9-1.1(m，4H)，1.21(t，3H)，1.31(t，3H)，2.58-2.62(m，3H)，4.24-4.34(m，4H)，5.62(s，2H)，6.77-7.0(m，3H)，7.2-7.3(m，2H)，7.42(d，1H)，7.6(dd，1H).
中间体23也可由另一方法制备。
中间体23(另一方法)1-[[2-(2-氨基苯基)-3-溴-5-苯并呋喃基]甲基]-4-环丙基-2-乙基-1H咪唑-5-甲酸乙酯搅拌下将铁粉加入由中间体74(40g)、乙醇(450ml)、水(140ml)和乙酸(140ml)组成的溶液中，加热回流1.5小时，冷却，过滤(用硅藻土)，用乙醇(2×300ml)洗，合并滤液和洗液，蒸发至粘浆，加入水(1升)，加入碳酸钠固体调pH至9-10，加入水(1升)和乙酸乙酯(1升)，过滤(用硅藻土)，分出有机层，水层用乙酸乙酯(750ml和250ml)提取，蒸发得固体，用二异丙基醚(150ml)重结晶，得标题化合物，米色固体(27.9g)。
测定值按C26H26BrN3O3计算值 C，61.5;H，5.3;N，8.2;Br，15.8;
中间体24 C，61.4;H，5.15;N，8.3;Br，15.7%1-[[3-溴-2-[2-[2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2-环丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸将中间体21(950mg)溶于新蒸馏的THF(20ml)、叔丁醇(20ml)和2-甲基丁-2-烯(0.59ml)中，搅拌下加入80%亚氯酸钠(1.13g)和原磷酸二氢钠二水合物(1.13g)的水(20ml)溶液，室温下迅速搅拌48小时后浓缩至约25ml，加入水(100ml)，用乙酸乙酯(3×100ml)提取，合并提取液、干燥，真空浓缩，得白色发泡物，经柱闪层析，用含5%乙酸和5%二氯甲烷的乙醚洗脱，得标题化合物，白色发泡物(700mg)。
T.L.C.含5%乙酸的乙醚，Rf＝0.18。
中间体251-[[3-溴-2-[2-[2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2-乙氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛将中间体22(1.00g)和乙醇钠(0.43g)溶于乙醇/THF(1∶1，25ml)中，加热回流过夜，浓缩至小体积(约5ml)，加入水(100ml)，用二氯甲烷提取(3×75ml)，合并提取液、干燥，真空浓缩，经柱闪层析，用乙醚/二氯甲烷(2∶1)洗脱，得标题化合物，黄色发泡物(400mg)。
T.L.C.乙醚，Rf＝0.37中间体261-[[3-溴-2-[2-[2-(三氟甲基)磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-基]羰基]-1H-咪唑将1，1-羰基二咪唑(0.73g)加入实施例5产物(1.7g)的THF(100ml)溶液中，得到的混悬液室温下搅拌60小时，过滤，滤液真空浓缩，得标题化合物(1.9g)，白色发泡物。
T.L.C.系统F(15∶1)，Rf＝0.65(拖尾)中间体272-(3-溴-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸1，1-二甲基乙酯先按中间体2的方法，然后按中间体3的方法溴代，由中间体1和2-溴苯甲酸1，1-二甲基乙酯制得了标题化合物。
T.L.C.二氯甲烷∶己烷(1∶2)，Rf＝0.3中间体282-[3-溴-5-(溴甲基)-2-苯并呋喃基]苯甲酸1，1-二甲基乙酯按中间体6的方法，由中间体27制得了标题化合物。
T.L.C.系统A(1∶10)Rf＝0.4按中间体19的方法，由中间体6、11或28和相应的咪唑中间体反应，制备了表1a中的中间体29至36。反应式1a如下
按中间体23的方法，制备了表1b中的中间体37-39，反应式1b是
中间体404-环丙基-1-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]苯基]-3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯向中间体20(7.05g)的二乙胺(40ml)溶液中先加入三甲基甲硅烷基乙炔(8ml)，然后加入双(三苯基膦)氯化钯(0.86g)和碘化铜(Ⅰ)(0.26g)，在密闭的容器中90℃下加热29小时，冷却，残余物用乙酸乙酯(300ml)洗，干燥有机层，真空浓缩，残余物经闪层析纯化，用系统A(1∶3)洗脱，得标题化合物，黄色发泡物(2.4g)。
T.L.C.系统A(2∶3)，Rf＝0.4
中间体414-环丙基-1-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]苯基]-3-乙炔基-5-苯基并呋喃基]甲基]-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯搅拌下将2M氢氧化钠水溶液(60ml)加入中间体40(2.38g)的甲醇(40ml)/THF(15ml)溶液中，室温下搅拌16小时，真空浓缩，于稀盐酸(pH4)和乙酸乙酯中分配，干燥有机提取液，真空浓缩，残余物经闪色谱法纯化，用系统A(3∶7)洗脱，得标题化合物，黄色发泡物(1.51g)T.L.C.系统A(2∶1)Rf＝0.5中间体424-环丙基-1-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]苯基]-3-乙基-5-苯并呋喃基]甲基]-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯在室温和加压下将含有10%钯-炭(300mg)和中间体41(600mg)的乙醇(35ml)溶液氢化，分出有机层，真空浓缩，得标题化合物，白色发泡物(530mg)。
T.L.C.系统A(2∶1)Rf＝0.45中间体43三甲基(5-甲基-2-苯并呋喃基)锡搅拌和充氮下于-70℃，将正丁基锂(1.57M己烷液，75ml)滴入5-甲基苯并呋喃(14g)的无水THF(150ml)溶液中，45分钟滴完，升温至-55℃，滴入氯化三甲基锡(23g)的THF(70ml)溶液，升温至-32℃。移去冷却浴，室温下搅拌2小时，用乙酸乙酯(250ml)稀释反应溶液，用水(200ml)洗，干燥有机层，真空浓缩，得黄色液体(32g)经Kugelrohr蒸馏，得标题化合物(23.3g)，无色液体，b.p.115℃/7毫巴。
中间体442-氟-6-碘苯甲酸甲酯将浓硫酸(0.5ml)加入2-氟-6-碘苯甲酸(1.03g)的甲醇(35ml)溶液中，回流下搅拌5天，同时在第一次加入后的1和2天，再加入两次硫酸(1ml)。冷却，用乙酸乙酯(200ml)稀释，水(2×80ml)洗，再用8%碳酸氢钠水溶液(2×100ml)洗，干燥，真空浓缩，经色谱法纯化，用系统A(1∶3)洗脱，得标题化合物(0.72g)桔色油。
T.L.C.系统A(1∶1)，Rf＝0.6中间体452-氟-6-(5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸甲酯搅拌下将四(三苯基膦)钯(0)(0.19g)加入中间体43(1.2g)和44(0.95g)的甲苯(30ml)溶液中，回流下搅拌3小时后冷却，用乙酸乙酯(35ml)稀释，用水(1×50ml)洗，干燥，真空浓缩，得红色油(1.7g)，经色谱法(Merck7734)纯化，用系统A(1∶9)洗脱，得标题化合物(0.83g)黄色油。
测定C，71.9;H.，4.35;
计算C17H13FO3C，71.8;H，4.6%.
按中间体45的方法，由中间体43和适宜的苯甲酸酯制备了表2a中的中间体46-48，反应式2a如下
表2b中的中间体49-52按下法制备如中间体9和10中所述，用溴于四氯化碳中分别处理中间体45-48，然后在过氧化苯甲酰存在下用NBS处理，得到中间体49和52;或者如中间体11中所述，在过氧化苯甲酰存在下只用NBS处理，得到中间体50和51。反应式2b是
按中间体19的方法，将中间体49-52分别与相应的咪唑中间体反应，制备了表2c的中间体53-56和实施例67化合物，反应式2c是
这些实施例中用的中间体咪唑可按下述方法制备。按中间体13的方法，制得了表10中的中间体57-61。反应式10是
中间体622-环丁基甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯将中间体61(1.25g)和4 分子筛(1.2g)的甲苯(40ml)混悬液回流60小时，过滤，用二氯甲烷洗，蒸发得标题化合物，米色固体(1.15g)，m.p.136-138℃中间体63
4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸将中间体13(2g)、氢氧化钠(2N，35ml)和甲醇(40ml)的混合物加热回流2.5小时后蒸发，冷却至0-5℃，搅拌下加入盐酸(35ml)，滤出生成的沉淀，干燥，得标题化合物，白色固体(1.4g)，m.p.206℃(分解)。
中间体644-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸1，1-二甲基乙酯于80℃将二甲基甲酰胺二叔丁基乙缩醛(4.1g)滴入中间体63(1g)的甲苯(10ml)混悬液中，5分钟滴完，冷却，用甲苯(50ml)稀释，分别用水(50ml)、碳酸钠水溶液(2M，50ml)和氯化锂水溶液(10%，w/v，50ml)洗有机溶液，干燥，真空蒸发，得标题化合物，粉红色固体(0.57g).
T.L.C.系统F(10∶1)，Rf0.4。
中间体652-(环丙基甲基)-1H-咪唑-5-甲醇于-78℃充氮下将二羟基丙酮二聚体(28.9g)、然后是2-(环丙基)乙亚氨酸乙酯盐酸盐(30g)小心地一部分一部分地加入新冷凝的液氨(200ml)中，生成的浆液倒入干冰冷却压热器(600ml)中，搅拌并于90℃(600psi)下加热16小时，冷却(干冰)混合物，并注入冷的甲醇(500ml)中，真空浓缩得棕色油，经柱闪层析纯化，用系统C(100∶8∶1)洗脱，得标题化合物，无色固体(14.71g)。
T.L.C.系统C(100∶8∶1)，Rf＝0.2中间体664-氯-2-(环丙基甲基)-1H-咪唑-5-甲醇将N-氯琥珀酰亚胺(12.1g)加入中间体65(12g)的2-甲氧基乙醇/二氧陆环(1∶1，200ml)的溶液中，充氮和室温下于暗处搅拌6小时，蒸发溶剂，残余物用乙酸乙酯研磨，过滤，得标题化合物，无色固体(7.25g)。
T.L.C.醚，Rf＝0.25中间体674-氯-2-(环丙基甲基)-1H-咪唑-5-甲醛在室温和充氮下，将活化的二氧化锰(26.5g)加入中间体66(26.5g)的二氯甲烷/1，4-二氧陆环(2∶1，300ml)的混悬液中，加热回流16小时，通过硅藻土过滤冷却的混合物，滤液蒸发至干，残余用乙醚(30ml)研磨，过滤得标题化合物，无色固体(6.38g)。
T.L.C.乙醚∶石油醚(1∶1)，Rf0.4，中间体681-[[3-溴-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基-4-氯-2-(环丙基甲基)-1H-咪唑-5-甲酸按中间体24的方法，用亚氯酸钠(5.58g)和磷酸二氢钠(5.58g)的水(60ml)溶液处理中间体36(4g)，得标题化合物，无色发泡物(4g)。
T.L.C.乙醚，Rf0.45(拖尾0.2)中间体691-[[3-溴-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-(环丙基甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯室温和充氮下，将DEAD(1.95ml)滴入中间体68(3.62g)、三苯基膦(3.25g)和乙醇(1.14g)的无水THF(100ml)溶液中，搅拌2小时，蒸发溶剂，残余物经柱闪层析纯化，用乙醚∶石油醚(1∶2)洗脱，得标题化合物，无色起泡物(3.26g)T.L.C.乙醚∶石油醚(2∶1)，Rf0.25。
中间体702-[3-溴-5-(溴甲基)-2-苯并呋喃基]苯甲酸甲酯按中间体6的方法，用NBS(0.134g)和AIBN(10mg)处理中间体3(0.26g)的四氯化碳(8ml)溶液，得标题化合物，淡黄色油(0.19g)。
T.L.C.系统A(1∶9)Rf＝0.4中间体715-甲基-2-(2-硝基苯基)甲氧基]苯甲醛于15-25℃搅拌下，将甲磺酰氯(5.4ml)滴入2-硝基苯甲醇(10.0g)和三乙胺(10.1ml)的1，4-二氧陆环(10ml)溶液中，30分钟后过滤混合物，用1，4-二氧陆环(50ml)洗。搅拌下将滤液加入5-甲基水杨醛(9.1g)，碳酸钾(9.9g)和N，N-二甲基乙酰胺(50ml)的混合物中，于20℃搅拌24小时，加入水(160ml)，搅拌1小时后过滤，滤物用水1，4-二氧陆环(1∶1，50ml)和水(150ml)洗，于40℃真空干燥，得标题化合物，米色固体(15.7g)，m.p.124℃。
中间体725-甲基-2-(2-硝基苯基)苯并呋喃于25℃将甲醇钠(0.45g)加入中间体71(15.0g)的N，N-二甲基乙酰胺(75ml)的混悬液中，搅拌30分钟，加入水(120ml)和乙酸乙酯(75ml)，水层再用乙酸乙酯(75ml和25ml)提取，合并乙酸乙酯提取液，用水(75ml)和氯化钠水溶液(12%，75ml)洗后浓缩至25ml体积，于40℃加入98%甲酸(75ml)，过滤收集生成的固体，得标题化合物，黄色固体(13.7g)，m.p.83℃。
中间体733-溴-5-(溴甲基)-2-(2-硝基苯基)苯并呋喃将中间体72(10.0g)、NBS(7.1g)、2，2′-偶氮双(2-甲基丙晴)(0.26g)和1，1，1-三氯乙烷(100ml)的混合物搅拌下加热回流2.5h，冷却，加入二氯甲烷(100ml)，加入溴(2.84ml)，室温下搅拌18h，加入环己烯(10ml)和二氯甲烷(100ml)，然后加水(100ml)，搅拌10分钟。蒸发有机相，用10%硫代硫酸钠水溶液洗，合并水洗液，用二氯甲烷(50ml)提取，合并有机提取液，用水(50ml)洗，蒸发溶剂，加入乙酸乙酯(25ml)，再蒸发溶剂，得到的油溶于乙酸乙酯(35ml)中慢慢加入石油醚，冷却至4℃，过滤收集固体产物，于热乙酸乙酯(50ml)和二异丙醚(150ml)中重结晶，得标题化合物，黄色固体(6.1g)m.p.118℃。
中间体741-[[3-溴-2-(2-硝基苯基)-5-苯并呋喃基]甲基]-4-环己基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯将中间体73(75g)和中间体13(38g)于N，N-二甲基乙酰胺(450ml)中搅拌，加入碳酸钾(50.4g)，室温下搅拌3天，加入乙酸乙酯(750ml)和水(750ml)，分出水层，再用乙酸乙酯(750ml)提取，合并有机层，分别用水(300ml)、1M盐酸(300ml)、水(300ml)和盐水(300ml)洗，真空蒸发乙酸乙酯层至150ml体积，将该混悬液搅拌过夜，于二异丙醚(450ml)中重结晶，得标题化合物，几乎白色固体(74.3g)，m.p.95℃。
中间体755-环丁基-4-恶唑甲酸乙酯按中间体12(a)的方法，由异氰基乙酸乙酯和环丁基甲酰氯制得标题化合物。
T.L.C.系统A(1∶2)，Rf＝0.25中间体761-[[3-溴-2-(2-硝基苯基)-5-苯并呋喃基]甲基]-4-环丙基-2-乙基-5-碘-1H-咪唑将中间体74(2.18g)、1N氢氧化钠水溶液(40.5ml)和甲醇(122ml)的混合物搅拌下加热回流2h，蒸去甲醇，加入盐水(82ml)和二氯甲烷(112ml)，加5N Hcl将水相pH从13.7调至12.0，搅拌下用3分钟时间将碘(1.03g)的二氯甲烷(32ml)溶液滴入，同时滴入1N NaOH液保持pH在11-12之间。室温下搅拌5分钟，加5N Hcl调水相pH至6.7，加入偏亚硫酸氢钠水溶液，干燥有机层，蒸发，残余物经柱层分析纯化，用系统F(40∶1)洗脱，得到的固体于二氯甲烷/二异丙基醚中重结晶，得标题化合物，黄色结晶状固体(2.22g)，m.p.180-182℃。
中间体771-[[3-溴-2-(2-硝基苯基)-5-苯并呋喃基]甲基]-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲腈-13C搅拌和充氮下，将中间体76(0.570g)、氰[13C]化钾(0.051g)、碘化铜(Ⅰ)(0.030g)和无水DMF(4ml)的混合物于150℃加热15h，加入乙酸乙酯(80ml)，得到的溶液用1%(w/v)氯化铁(Ⅲ)水溶液(160ml)洗，水相用乙酸乙酯(40ml)再提取，合并有机相，分别用水(160ml)洗、偏亚硫酸氢钠(1g)水(160ml)溶液、水(160ml)和盐水(160ml)洗，然后干燥。残余物经柱层析纯化，用乙酸乙酯∶环己烷(1∶2)洗脱，残余的油用乙醚研制，得标题化合物，黄色结晶性固体(0.326g)，m.p.116-118℃。
中间体781-[[2-(2-氨基苯基)-3-溴-5-苯并呋喃基]甲基]-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲腈-13C将中间体77(0.134g)、铁屑(3.0g)、乙酸(0.85ml)、水(0.85ml)、水(0.85ml)和乙醇(25ml)的混合物搅拌回流2.5h，通过硅藻土过滤，用二氯甲烷(40ml)洗，合并滤液，蒸发，残余物溶于二氯甲烷(50ml)中，用碳酸氢钠水溶液(50ml)洗，干燥、蒸发，残余物经柱层析纯化，用系统D(4∶1)洗脱，得到的固体于乙腈(1ml)中重结晶，得标题化合物，白色结晶(0.089g)，m.p.168-171℃。
实施例11-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯将浓盐酸(0.5ml)加入中间体19(2.0g)的乙醇/二氯甲烷(1∶1)(30ml)的溶液中，室温下搅拌11h，加入碳酸氢钠溶液(8%，10ml)，蒸发溶剂，残余物分配于水(10ml)和乙醚(3×15ml)中，用2N HCl(约3ml)将水层酸化至pH1，用乙酸乙酯(3×15ml)提取，合并乙酸乙酯提取液，用盐水(20ml)洗，干燥，蒸发溶剂，得标题化合物，无色发泡物(1.17g)，m.p.132-137℃。
T.L.C.系统F(10∶1)，Rf＝0.7。
类似方法制备实施例21-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-环丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯n.m.r.(DMSOd6)δ 1.0-1.1(4H，m)，2.1-2.3(1H，m)，2.4(3H，s)，5.85(2H，s)，7.18(1H，dd)，7.33(1H，brs)，7.54(1H，d)，7.75-7.85(2H，m)，7.9-8.0(2H，m).
m.p.190-195℃(dec).
由浓盐酸(0.25ml)和中间体24(700mg)的甲醇/THF(1∶1)的溶液制得。
实施例31-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯搅拌和充氮下，将1M三氟甲磺酸酐的二氯甲烷液(4ml)于-73℃滴入中间体23(2.01g)和三乙胺(0.7ml)的二氯甲烷(45ml)溶液中，于-73℃搅拌45分钟，再滴入三氟甲磺酸酐(1M二甲烷液，2ml)。15分钟后，加入水(15ml)，移去冷却浴，升温至室温，再加25ml水，分出有机相，干燥，真空浓缩，得粉红色发泡物(2.4g)，经色谱法纯化(中性铝，3级)，用乙醚至乙醚/乙酸(49∶1)洗脱，得标题化合物(1.75g)，米色发泡物。
T.L.C.乙醚，Rf＝0.7。
n.m.r.(DMSOd6)δ 0.9-1.05(m，4H)，1.12(t，3H)，1.23(t，3H)，2.6(m，1H)，2.73(m，2H)，4.25(q，2H)，5.7(s，2H)，7.1-7.7(m，8H).
实施例41-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸将氢氧化钾(1.2g)的水(5ml)溶液加入实施例1产物(0.5g)的乙醇(15ml)混悬液中，于55℃搅拌18h，蒸发溶剂，残余物于水(25ml)和乙醚(3×25ml)中分配，用HCl(2N，15ml)将水相酸化至pH1，用乙酸乙酯(3×30ml)提取，合并乙酸乙酯提取液，用盐水(50ml)洗，干燥，减压浓缩溶剂，生成的无色沉淀滤出，用乙醚(2×5ml)洗，得标题化合物，无色固体(290mg)，m.p.198℃。
n.m.r.(DMSOd6)δ 0.93(d，2H)，1.12(t，3H)，2.68(q m;4H)，5.71(s，2H)，7.06(dd，1H)，7.12(s，1H)，7.53(d，1H)，7.81(m，2H)，7.95(m，2H).
实施例51-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸将实施例3产物(1.72g)、2N NaOH(15ml)和乙醇(30ml)的混合物于室温下搅拌6h，静置过夜，用2N NaOH(10ml)稀释，室温下再搅拌2h，并于40℃加热90分钟，冷却，用盐水(80ml)和水(50ml)稀释，用乙醚(100ml)洗，水相用2N HCl酸化至pH1，用乙酸乙酯(3×90ml)提取，合并乙酸乙酯提取液，干燥，真空浓缩，得标题化合物(1.72g)，米色发泡物。
T.L.C.系统F(10∶1)，Rf＝0.45(拖尾至0.25)n.m.r.(DMSOd6)δ 1.1-1.2(m，7H)，2.7(m，1H)，3.0(q，2H)，5.88(s，2H)，7.2(dd，1H)，7.4-7.8(m，6H).
实施例61-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺将浓氨水(10ml)加入中间体26(0.4g)的乙醇(10ml)溶液中，室温下搅拌16h，真空蒸发乙醇，残余物在HCl(0.5M，25ml)和乙酸乙酯/乙醇(10∶1)(2×25ml)中分配，合并有机提取液，用水(2×25ml)洗，干燥，真空蒸发溶剂，得无色发泡物，用乙醚研制得标题化合物，无色固体(251mg)。
T.l.c.Syst F(10∶1)Rf0.5.
n.m.r.(DMSOd6)δ 0.95-1.15(m t;7H)，2.21(m，1H)，3.05(q，2H)，5.77(s，2H)，7.27(dd，1H)，7.48-7.75(m，6H)，8.13(brs，2H).
也可按下述的另一方法制备实施例6化合物。
实施例6(变异方法)1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺于室温和充氮下将1，1′-羰基二咪唑(14.3g)分数份加入实施例5产物(18g)的无水THF(600ml)溶液中，搅拌16h，向溶液中通氨气30分钟，然后搅拌5h，再通氨气30分钟，再搅拌16h，用乙酸乙酯(1L)稀释，冰浴冷却，剧烈搅拌下滴入冷却的稀盐酸(0.25M，约1L)，直到反应液pH为6。分出水相，再用乙酸乙酯(3×500ml)提取，合并有机提取液，用盐水(2×800ml)洗，干燥，蒸发溶剂得无色发泡物(18g)，用乙醚(250ml)研制，过滤得无色无定型固体(13.8g)，m.p.155.6-159.2℃。
T.L.C.系统F(10∶1)，Rf＝0.5。
实施例71-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺将中间体26(0.48g)、乙醇(5ml)和40%甲胺水溶液(20ml)的混合物加热回流6h，冷却，混合物于乙酸乙酯(60ml)、盐水(30ml)和水(20ml)中分配，分离的水相再用乙酸乙酯(50ml)提取，合并有机提取液分别用1N HCl(2×50ml)和水(2×50ml)洗，干燥，真空浓缩，得标题化合物(0.31g)，白色固体。
T.l.c.Syst F(9∶1)，Rf0.75.
n.m.r.(DMSOd6)δ 0.8-1.05(m，4H)，1.2(t，3H)，2.07(m，1H)，2.79(d，3H)，3.0(q，2H)，5.63(s，2H)，7.0-7.6(m，8H)，8.6(m，1H).
实施例81-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2，N-二乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺将中间体26(300mg)、THF(10ml)和70%乙胺水溶液(2ml)于室温下搅拌18h，真空除去溶剂。残余物溶于乙酸乙酯(15ml)中，用盐水(3×15ml)洗，干燥，真空浓缩。得一油，经柱闪层析，用系统F(20∶1)洗脱，得标题化合物，米色固体(110mg)。
T.L.C.系统F(10∶1)，Rf0.48m.p.124-130℃实施例91-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛按实施例1的方法，由中间体25(180mg)、浓盐酸(0.5ml)和甲醇/THF(1∶1)(20ml)反应后经柱层析纯化，用二氯甲烷∶乙醚∶己烷∶乙酸(100∶100∶100∶15)洗脱。得标题化合物，白色固体(20mg)。
T.l.c.Syst E(10∶10∶1)Rf0.46n.m.r.(CDCl3)δ 1.29(3H，t)，2.12(3H，s)，4.25(2H，q)，5.27(2H，s)，7.1-7.4(3H，m)，7.5-7.7(2H，m)，7.84(1H，m)，7.96(1H，m).
按实施例3的方法制备了表3的实施例10-12化合物。反应式3
按实施例5的方法制备了表4的实施例13-20化合物。反应式4
按实施例6的变异方法，用氨或适宜的烷基胺制备了表5的实施例21和22化合物。反应式5
按实施例6的变异方法，用氨或适宜的烷基胺制备了表6的实施例23-24化合物。反应式6
实施例352-〔3-溴-5-〔〔4-环丙基-2-乙基-5-〔(乙氨基)羰基〕-1H-咪唑-1-基〕甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸将实施例24产物(0.175g)的无水三氟乙酸(4ml)溶液于室温下搅拌1.5h，真空除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷(50ml)中，用水(50ml)洗(用碳酸钠水溶液将pH调至5)。干燥有机层，蒸发，得固体残余物，于乙酸乙酯/己烷中结晶，得标题化合物，白色固体(0.12g)，m.p.182-4℃。T.L.C.系统F(10∶1)，Rf＝0.4。
按实施例35的方法制备了表7中实施例36-49和66化合物。反应式7
按实施例6的变异方法，用适宜的烷基胺制备了表8中实施例50-57化合物。反应式8
实施例584-环丙基-N，2-二乙基-1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-1H-咪唑-5-甲酰胺在室温和氢气氛中，将实施例8产物(0.25g)的乙酸乙酯(15ml)溶液于10%钯-炭(0.3g，50%水浆液)存在下搅拌3h，加入碳酸钠固体(70mg)，继续反应4小时，过滤，滤液蒸发，残余物经柱层析纯化，用系统F(20∶1)至(5∶1)梯度洗脱，得标题化合物，白色粉末(0.11g)，m.p.165-172℃。
T.L.C.系统F(9∶1)，Rf0.65实施例59a1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺钠盐充氮下于60℃将NaOH的乙醇液(0.25M，3.27ml)滴入实施例6产物(0.5g)的溶液中，冷却至室温，真空浓缩至3ml，加入乙醚(20ml)，得到无色粉状沉淀，倒去乙醚，加入新鲜乙醚(20ml)，过滤出固体，干燥，得标题化合物，无色固体(397mg)。
n.m.r.(DMSOd6)δ 0.88(4H，m)，1.15(3H，t)，2.17(1H，m)，2.77(2H，q)，5.61(1H，s)，6.91(1H，m)，7.11(1H，dd)，7.29(3H，m)，7.50(2H，m)，7.62(2H，br.s).
元素分析测定值C，44.4;H，3.3;N，8.0;
C25H21BrF3NaN4O4S.2H2O reqC，44.85;H，3.7;N，8.4%实施例59b1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺钾盐室温下将KOH的乙醇液(1M，0.16ml)加入实施例6产物(0.1g)的乙醇(5ml)溶液中，搅拌1小时，真空浓缩溶剂(至0.5ml)，加入乙醚(5ml)，滤出生成的无色固体，用乙醚(2×5ml)洗，干燥得标题化合物，无色固体(70mg)。
n.m.r.(DMSOd6)δ 0.90(4H，m)，1.15(3H，t)，2.16(1H，m)，2.81(2H，q)，5.62(1H，s)，6.92(1H，m)，7.13(1H，dd)，7.30(3H，m)，7.45(1H，d)，7.55(1H，d)，7.71(2H，br.s).
元素分析测定值 C，43.55;H，3.7;N，7.7;
C25H21BrF3KN4O4S.2.5H2O reqC，43.2;H，3.8;N，8.1%实施例59c1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺铵盐室温下将浓氨水(0.2ml)加入实施例6产物(50mg)的乙醇(1ml))溶液中，搅拌30分钟，蒸发溶剂，残余物用乙醚(2ml)研制，过滤得标题化合物，无色固体(50mg)，m.p.135-142℃。
元素分析测定值C，45.4;H，4.4;N，10.4;
C25H25BrF3N5O4S.2H2O reqC，45.2;H，4.4;N，10.5%按实施例35的方法制备了表9中实施例60和61化合物。按实施例6的变异方法用氨制备了表9中实施例62和63化合物。用实施例5的方法制备了表9中实施例64和65化合物。参照下式见表9
实施例60和61R8＝CO2t-Bu→CO2H;
实施例62和63R8＝CO2H→CONH2;
实施例64和65R3＝CO2Me→CO2H].
实施例684-环丙基-2-乙基-1-〔〔3-甲氧羰基-2-〔2-(甲氧羰基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-1H-咪唑-5-甲酸乙酯将三乙胺(0.56ml)加入由实施例67产物(见表2C)(1g)、DMF(10ml)、甲醇(10ml)和THF(3ml)组成的溶液中，加入乙酸钯(163mg)和1，3-双(二苯基膦基)丙烷(299mg)，用一氧化碳封闭反应体系，于75℃下加热25h后真空浓缩，并分配于乙酸乙酯(50ml)和10%氯化锂溶液(2×50ml)中。真空浓缩干燥的有机层，残余物经闪层析纯化，用系统A(3∶2)洗脱，得标题化合物，白色发泡物(551mg)、m.p.105-110℃(分解)。T.L.C.系统A(2∶1)，Rf0.38实施例692-〔3-溴-5-〔(2-乙基-4-环丙基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸1，1-甲基乙酯将实施例17产物(100mg)放入烧瓶中，于160℃搅拌1.5h(高于熔点40℃)，生成的胶溶于乙酸乙酯(25ml)中，用水(2×25ml)洗，干燥，蒸发，得标题化合物，桔色胶(58mg)。
T.l.c.系统 G(90∶10∶1)Rf＝0.46n.m.r.(CDCl3)δ 0.69(m，2H)，0.82(m，2H)，1.24-1.28(m，12H)，1.85(m，1H)，2.68(q，2H)，5.1(s，1H)，6.5(s，1H)，7.07(m，1H)，7.32(d，1H)，7.42(d，1H)，7.59(m，2H)，7.7(m，1H)，7.95(m，1H).
同法制备了实施例70N-〔2-〔3-溴-5-〔(2-乙基-4-环丙基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯基〕-2，2，2-三氟甲磺酰胺由实施例5产物制备。
m.p.284-285℃，T.L.C.系统F(9∶1)Rf＝0.38。
实施例71N-〔2-〔3-溴-5-〔〔5-(氰基-13C)-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-1-基〕甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯基〕-2，2，2-三氟甲磺酰胺在搅拌和充氮下将中间体78(0.077g)和三乙胺(0.029g)的二氯甲烷(27ml)溶液冷却至-70℃，加入三氟甲磺酸酐(0.045g)的二氯甲烷(1.8ml)溶液，升温至室温，先加入三乙胺(0.015g)的二氯甲烷(1ml)溶液，再加入三氟甲磺酸酐(0.0235g)的二氯甲烷(0.9ml)溶液。将混合物冷却至-70℃，加入三氟甲磺酸酐90.0235g)的二氯甲烷(0.9ml)溶液，再升温至室温，加入水(50ml)，用1N NaOH液将水相的pH由1调至5，干燥二氯甲烷相，蒸发溶剂，残余物经柱层析纯化，用系统F(20∶1)洗脱，残余物用乙醚研制，得标题化合物，米色发泡物(0.066g)。
T.L.C.系统F(10∶1)，Rf＝0.64。
IRVmax(nujol)2161，1203，1143，603cm-1实施例721-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺-13C将浓氨水(氨∶水＝1∶1;26ml)、甲醇(5ml)和27.5%(W/V)过氧化氢(11ml)加入实施例71产物(0.253g)中，于室温下搅拌80分钟，加入乙酸乙酯(150ml)和水(100ml)。小心地加入11N HCl(20ml)将水相酸化，由pH10.8至pH2.0，有机提取液先后用偏亚硫酸氢钠(9g)的水(100ml)溶液、水(100ml)和盐水(100ml)洗，然后干燥，蒸发溶剂，残余物经柱层析纯化，用系统F(10∶1)洗脱。残余物于乙醇和水混合物中结晶，得标题化合物，白色结晶(0.167g)，m.p.208-210℃。
T.L.C.系统F(5∶1)，Rf0.62。
实施例731-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯标题化合物由中间体40的产物分离，并经柱层析纯化，用系统A(1∶1)洗脱。
m.p.98-102℃，T.L.C.乙醚 Rf＝0.6对本发明化合物对血管紧张素Ⅱ受体的拮抗作用进行了体外试验。由雄性新西兰白兔身上取出主动脉并处理好，用于记录血管紧张素Ⅱ的累积增加引起的等距收缩反应。拮抗剂的拮抗能力通过测定其使血管紧张素Ⅱ累积浓度响应曲线移位的能力来评估。除生理盐水溶液的最终组成如表1所示外，所用方法参见Ackerly等人，Proc.Natl.Acad.Sci.74(12)，pp 5725-28(1977)。
表 Ⅰ成分 数量(mM)Na 143.4K 5.9Mg2 0.6
Ca2 1.3Cl-124.5HPO-41.2SO2-40.6HCO-325.0蔗糖 11.1消炎痛 0.005维生素C 0.1将组织先用K(80mM)激活，然后当对K的反应平稳之后，在0，5，10和15分钟时洗涤组织，再过45分钟后便得到了血管紧张素(Ⅱ)累积响应曲线(0.1nM至0.1μM，增长10倍)，如前那样再洗组织。每隔一小时(每一曲线得到后，洗15分钟，平衡45分钟)，又得到第二、第三和第四条血管紧张素Ⅱ累积响应曲线(0.1nM至0.1μM，增长3倍)。本发明化合物(30μM)对血管紧张素Ⅱ受体拮抗作用通过在第四条血管紧张素Ⅱ曲线得到前45分钟给药进行试验。以图表示第三和第四条血管紧张素曲线，将有受试拮抗剂存在时所得的血管紧张素ⅡEC值(即第四条曲线)除以无受试拮抗剂时所得的血管紧张素ⅡEC值(即第三条曲线)可算得浓度比(CR)。
受试拮抗剂的拮抗能力由pkb表示，按下式计算
这是Furchgott在Handbook of Exp.Pharmacol.，33，p290(1972)(Blaschko和Muscholl编辑)中的方程4的变形。
如果化合物抑制对血管紧张素Ⅱ的最大响应，便用T.P.Kenakin〔Pharmacol.Rev.36(3)，pp 165-222(尤其是pp203-204)(1984)〕提出的用于难计算的拮抗剂的双往复作图技术来估算pKb。
本发明化合物的pKb最好在5和12之间。从而，我们发现本发明化合物能抑制激素血管紧张素Ⅱ的作用，因而可用于期望抑制血管紧张素Ⅱ活性的病症。具体地说，实施例化合物在上述实验中是活性的。
从而，提供了本发明的又一方面，即，用通式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物或代谢易变的酯治疗与血管紧张素Ⅱ活性过大或失调有关的疾病。
本发明还有或另一方面是提供了用通式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物或代谢易变的酯制备治疗剂用来治疗与血管紧张素Ⅱ活性过大或失调有关的疾病。
本发明的还有或另一方面提供了哺乳动物(包括人)的与血管紧张素Ⅱ活性过大或失调有关的疾病的治疗方法，它包括给予需要治疗的哺乳动物以有效量的通式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物或代谢易变的酯。
此外，由于它们在血管紧张素Ⅱ受体上的拮抗活性，本发明化合物对肾素一血管紧张素系统的活化并发的病症具有治疗价值。
因此，本发明的另一方面是提供通式(Ⅰ)化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂化物和代谢易变的酯，供用于肾素-血管紧张素系统活化并发的病症的治疗。
本发明的另一或再一方面是提供通式(Ⅰ)化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂化物和代谢易变的酯，供制造治疗剂，以治疗肾素-血管紧张素系统活化并发的病症。
在本发明的另一或再一方面，本发明还提供治疗哺乳动物(包括人肾素-血管紧张素系统活化并发的病症的方法，该方法包括将有效量的通式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物或代谢易变的酯施用于需要治疗的哺乳动物。
下列实施例说明本发明药用制剂。文中术语“活性成分”代表式(Ⅰ)化合物。
制剂实施例1口服片剂A活性成分 700mg淀粉乙醇酸钠 10mg微晶纤维素 50mg硬酯酸镁 4mg将活性成分和微晶纤维素过40目筛，在适当的混合器中混合。将淀粉乙醇酸钠和硬酯酸镁过60目筛。加到粉末混合物中，混合至均匀。在自动压片机中用适当冲头压片，可按本领域技术人员公知的技术在片子上用一薄层聚合物包衣，可在膜包衣中加入颜料。
制剂实施例2口服片剂B活性成分 700mg乳糖 100mg玉米淀粉 50mg聚乙烯基吡咯烷酮 3mg淀粉乙醇酸钠 10mg硬酯酸镁 4mg片重 667mg将活性成分、乳糖和玉米淀粉过40目筛，将粉末在适当混合器中混合。制备聚乙烯基吡咯烷酮水溶液(5-10% W/V)，将其加到混好的粉中，混合至粒状，将颗粒过12目筛。在适当烘箱或流化床干燥器中将颗粒干燥。将其余组分过60目筛，然后与干燥的颗粒混合，在自动压片机中用适当冲头压片。
可按本领域技术人员公知的技术在片子上涂一薄层聚合物包衣，可在膜包衣中加入颜料。
制剂实施例3吸入药筒活性成分 1mg乳糖 24mg在适当的混合器中，将活性成分与乳糖混合，直至粒径变得非常小(重均直径约5μm)，将混合物粉末装入3号硬明胶囊中。
此药筒的粉末可用粉末吸入器给药。
制剂实施例4针剂 % W/V活性成分 1.00注射用蒸馏水加至 100.00可加入氯化钠以调节溶液的张力，用稀酸或碱或加入适当的缓冲盐使溶液的pH值调节至稳定性最大和/或对活性成分最有利的状态。还可加入抗氧剂和金属螯合物盐。
将溶液制好、澄清并装入适当大小的安瓿中，将玻璃熔化封口。用一适当的周期在压热器里加热将针剂灭菌。或者，可通过过滤使溶液灭菌，在无菌条件下装入安瓿中。溶液可在氮气惰性气氛中包装。
＊1 测定值C，63.6;H，5.9;N，4.2;
C33H37BrN2O5计算值C，63.8;H，6.0;N，4.5%＊2 溶剂DMSO 代替 DMF＊3 测定值C，62.6;H，5.5;N，4.4;
C30H31BrN2O5计算值C，62.2;H，5.4;N，4.8%＊4 测定值C，62.8;H，5.75;N，4.4;
C31H33BrN2O5计算值C，62.7;H，5.6;N，4.7%＊5 n.m.r.(CH3OH-d4)δ 0.9(7H，m)，1.48(2H，m)，1.97(3H，s)，2.65(2H，m)，2.79(1H，m)，5.81(2H，s)，7.09(1H，m)，7.18(1H，d)，7.3(2H，d)，7.58(2H，m)，7.8(2H，m).
＊6 以乙酸盐形成分离＊7 测定值，C，50.0;H，4.1;N，8.6;
C27H26BrF3N4O4S 计算值C，50.2;H，4.1;N，8.65%＊8 n.m.r.(CDCl3)δ 0.9-1.05(7H，m)，1.2-1.25(12H，m)，1.63(2H，m)，1.98(1H，m)，2.59(2H，m)，3.45(2H，m)，5.67(2H，s)，6.38(1H，br.t)，7.08(1H，m)，7.23(1H，d)，7.36(1H，d)，7.55(2H，m)，7.69(1H，m)，7.92(1H，m).
＊9 n.m.r.(CDCl3)δ 0.85-0.95(7H，m)，1.3(9H，s)，1.4(2H，m)，1.68(4H，m)，2.73(2H，t)，3.45-3.65(8H，br.m)，5.30-5.50(2H，br)，7.05(1H，d)，7.22(1H，s)，7.40(1H，d)，7.5-7.65(2H，m)，7.7(1H，d)，7.93(1H，d).
＊10 n.m.r.(CDCl3)δ 0.95(3H，t)，1.26(9H，s)，1.67(2H，m)，2.02(2H，m)，2.3(2H，m)，2.55-2.65(4H，m)，3.78(1H，m)，5.5(2H，br.s)，5.63(2H，s)，7.04(1H，m)，7.22(1H，d)，7.37(1H，d)，7.56(2H，m)，7.69(1H，m)，7.93(1H，m).
＊11 n.m.r.(CDCl3)δ 0.95(3H，t)，1.18(3H，t)，1.25(9H，s)，1.65(2H，m)，1.9-2.1(2H，m)，2.28(2H，m)，2.51(2H，m)，2.66(2H，m)，3.4(2H，m)，3.68(1H，m)，5.57-5.6(3H，m)，7.08(1H，m)，7.26(1H，d)，7.36(1H，d)，7.56(2H，m)，7.69(1H，m)，7.92(1H，m).
＊12 n.m.r.(CDCl3)δ 0.24(2H，m)，0.52(2H，m)，0.98-1.08(4H，m)，1.2(3H，t)，1.25(9H，s)，2.02(1H，m)，2.64(2H，q)，3.28(2H，m)，5.67(2H，s)，6.58(1H，br.t)，7.08(1H，m)，7.24(1H，d)，7.36(1H，d)，7.5-7.6(2H，m)，7.67(1H，m)，7.92(1H，m).
＊13 n.m.r(CDCl3)δ 0.92(3H，t)，1.02-1.07(4H，m)，1.25(9H，s)，1.64(2H，m)，1.98(1H，m)，2.59(2H，m)，3.44(2H，m)，5.67(2H，s)，6.38(1H，br.t)，7.08(1H，m)，7.23(1H，d)，7.37(1H，d)，7.55(2H，m)，7.69(1H，m)，7.93(1H，m).
＊14 n.m.r.(CDCl3)δ 1.1-1.3(16H，m)，2.24(1H，m)，2.62(2H，q)，5.55(2H，s)，6.88(1H，dd)，7.1(1H，s)，7.28(1H，s)，7.46-7.62(5H，m)，7.69(1H，d)，7.93(1H，d)，8.07(2H，d)，9.16(1H，br.s).
＊15 n.m.r.(CDCl3)δ 0.9-1.1(4H，m)，1.18(3H，t)，1.28(3H，t)，1.6(9H，s)，2.58-2.7(3H，m)，4.25(2H，q)，5.58(2H，s)，6.9-7.0(2H，m)，7.14(1H，br.s)，7.35-7.42(3H，m)，7.68(1H，dd).
16＊ 未分离直接用，见实施例62。
17＊ 最初分离出下式化合物，
然后按中间体62中所述方法脱水，制得需要的咪唑。
＊18 中间体36是咪唑-5-甲醛衍生物，按中间体68中所述方法将其转变成酸。
＊19 n.m.r.(CDCl3)δ 1.24-1.33(9H，m)，1.68-1.88(4H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.69(1H，m)，2.81(2H，m)，3.62(1H，m)，4.23(2H，q)，5.63(2H，s)，7.02(1H，m)，7.12(1H，d)，7.4-7.56(3H，m)，7.69(1H，m)，7.83(1H，m).
＊20 n.m.r.(DMSOd6)δ 0.85-0.95(4H，m)，1.13(3H，t)，1.47(9H，s)，2.5-2.7(3H，m)，3.8(3H，s)，5.65(2H，s)，7.15(1H，dd)，7.28(1H，br.s)，7.68-7.85(3H，m)，8.14(1H，dd).
＊21 未纯化直接应用，见 Ex.61.
＊22 n.m.r.(CDCl3)δ 0.18(2H，m)，0.55(2H，m)，1.05(1H，m)，2.63(2H，d)，5.69(2H，s)，7.05(1H，dd)，7.21(1H，d)，7.44(1H，ddd)，7.55(1H，ddd)，7.68(1H，dd)，7.70(1H，br.s)，7.82(1H，dd).
＊23 n.m.r.(CDCl3)δ 0.18(2H，m)，0.55(2H，m)，1.05(1H，m)，2.62(2H，d)，5.68(1H，br.s)，5.77(2H，s)，6.68(1H，br.s)，7.06(1H，dd)，7.22(1H，d)，7.43(1H，d)，7.45(1H，ddd)，7.55(1H，ddd)，7.69(1H，dd)，7.84(1H，dd)，8.0(1H，br.s).
＊24 n.m.r.(DMSOd6)δ 0.9(2H，m)，1.4(3H，t)，2.16-2.21(1H，m)，2.92(2H，br.q)，5.7(2H，br.s)，7.23(1H，d)，7.4-7.8(5H，m)，7.8-8.0(2H，m).
＊25 n.m.r.(CD3OD)δ 0.95(2H，m)，1.15-1.3(5H，m)，2.1-2.25(1H，m)，3.05(2H，q)，5.77(2H，br.s)，7.32(H，dd)，7.5-7.7(4H，m)，7.9(1H，dd).
＊26 元素分析测定值C，50.55;H，4.3;N，8.1;
C28H28BrF3N4O4S.0.3H2O 计算值 C，51.0;H，4.4;N，8.5%还包括下述实例中间体792-(5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸将中间体7(10.0g)混悬于甘油中，充氮下加热至120℃，分数次加入固体KOH(12.0g)。将反应混合物加热至170℃，3小时后冷却，倾入水(200ml)中，搅拌下滴入2M HCl(100ml)，过滤分离出生成的淡黄色固体，真空干燥，得标题化合物(12.05g)。
T.L.C.己烷∶乙酸乙酯∶乙酸(15∶5∶1)，Rf＝0.43中间体80(±)-3-氯-5-甲基螺〔苯并呋喃-2(3H)，1′(3′H)-异苯并呋喃〕-3′-酮将中间体79(11.95g)溶于1，4-二氧陆环(300ml)中，加入水(4ml)，充氮，搅拌下加入N-氯琥珀酰亚胺(7.67g)，加热回流1.5h，冷却至室温，用乙酸乙酯(300ml)稀释，用盐水(3×100ml)洗，真空浓缩有机溶液，得固体(20.2g)，用甲醇(350ml)研制，过滤，得标题化合物(7.22g)，白色固体。T.L.C.系统J(1∶3)Rf＝0.49。
中间体812-(3-氯-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸将中间体80(7.135g)混悬于甲苯(250ml)中，用5分钟时间慢慢加入1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一烯-〔7〕(4.68g)，升温至45℃，搅拌3小时，然后加热回流1小时，冷却，用甲苯(500ml)稀释，用盐酸(250ml)和盐水(250ml)振摇，干燥有机层，真空浓缩，得标题化合物(6.78g)，黄色固体。
T.L.C.己烷∶乙酸乙酯∶乙酸(15∶5∶1)，Rf＝0.5。
中间体82〔2-(3-氯-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯基〕氨基甲酸1，1-二甲基乙酯按中间体5的方法，由中间体81制得。
T.L.C.系统A(1∶16)，Rf＝0.25中间体83〔2-〔5-(溴甲基)-3-氯-2-苯并呋喃基〕苯基〕氨基甲酸1，1-二甲基乙酯按中间体6的方法，由中间体82制得。
T.L.C.系统A(1∶10)，Rf＝0.25。
中间体841-〔〔3-氯-2-〔2-〔〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯按中间体19的方法，由中间体13和中间体83制备。T.L.C.系统A(2∶3)，Rf＝0.26中间体851-〔〔2-(2-氨基苯基)-3-氯-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯按中间体23的方法，由中间体84制备。
T.L.C.系统A(1∶1)，Rf＝0.29实施例781-〔〔3-氯-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯按实施例3的方法由中间体85制得T.L.C.乙醚∶乙酸(200∶1)，Rf＝0.63n.m.r.(CDCl3)δ 0.97(2H，m)，1.8(2H，m)，1.2(3H，t)，1.3(3H，t)，2.58-2.72(3H，m)，5.64(2H，s)，7.08(1H，m)，7.3(1H，m)，7.41-7.56(3H，m)，7.7(1H，m)，7.85(1H，m).
实施例791-〔〔3-氯-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸按实施例5的方法，由实施例78的产物制得。m.p.164-165℃(分解)。T.L.C.乙酸乙酯Rf＝0.46(拖尾)。
实施例801-〔〔3-氯-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
按中间体26的方法，然后按实施例6的方法，由实施例79的产物制得。
T.L.C.系统J(1∶3)，Rf＝0.28n.m.r.(CDCl3)δ 1.0-1.1(4H，m)，1.27(3H，t)，1.95-2.05(1H，m)，2.66(2H，q)，5.69(2H，s)，7.1(1H，m)，7.27-7.3(1H，m)，7.4-7.56(3H，m)，7.7(1H，m)，7.84(1H，m).
中间体862，2，2-三氟-1-〔5-甲基-2-〔(2-硝基苯基)甲氧基〕苯基〕乙酮将2-硝基苄醇(6.7g)的1，4-二氧六环(100ml)溶液加入2，2，2-三氟-1-〔2-羟基-5-甲基苯基〕乙酮(6.23g)(按欧洲专利说明书0434247A号，1991年6月26号公开的方法制备)、碘化钠(0.458g)、碳酸钾(4.64g)和N，N-二甲基乙酰胺(60ml)的混合物中，搅拌18h，加入蒸馏水(500ml)，得到的浆液搅拌2h，过滤出固体，用1，4-二氧六环/水(1∶1，300ml)和水(3×50ml)洗，烘干，得标题化合物，淡黄色固体(7.37g)。
T.L.C.系统A(1∶6)，Rf＝0.38中间体872，3-二氢-5-甲基-2-(2-硝基苯基)-3-(三氯甲基)-3-苯并呋喃醇(顺式和反式非对映体)将甲醇钠(246mg)加入冷却的(0℃)中间体86(4.363g)的N，N-二甲基乙酰胺(40ml)溶液中，搅拌3h，加入蒸馏水(100ml)，用乙酸乙酯(2×100ml，80ml)提取水层，合并有机提取液，用水(80ml)和10%氯化锂水溶液(2×100ml)洗，干燥，真空除去溶剂，得一油，经柱闪层析纯化，用系统A(1∶10至1∶3)洗脱，得标题化合物，淡黄色固体(1.33g;2.11g)。
T.L.C.系统A(1∶3)，Rf＝0.42和Rf＝0.21中间体885-(溴甲基)-2-(2-硝基苯基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃将中间体87非对映体(5.727g)的乙酸酐(50ml)和浓硫酸(5滴)的溶液加热回流4.5h，冷却后真空浓缩，用乙酸乙酯(100ml)稀释，用8%碳酸氢钠(2×100ml)洗，干燥，真空除去溶剂，得标题化合物，棕色固体(5.69g)。
T.L.C.系统A(1∶1)，Rf0.06中间体89
5-(溴甲基)-2-(3-硝基苯基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃按中间体11的方法，由中间体88制得。
T.L.C.系统A(1∶3)Rf＝0.33中间体904-环丙基-2-乙基-1-〔〔2-(2-硝基苯基)-3-(三氟甲基)-5-苯并呋喃基〕甲基〕-1H-咪唑-5-甲酸乙酯搅拌下，将氢化钠(60%分散体，0.5g)加入中间体13(2.4g)的DMF(100ml)溶液中，充氮下搅拌45分钟后滴入中间体89(2.8g)的DMF(50ml)溶液，室温下搅拌12h，用水(800ml)稀释，乙酸乙酯(500ml)提取，用氯化锂水溶液(3×200ml)洗有机提取液，干燥，真空浓缩，得残余物，经柱闪层析纯化，用系统F(从50∶1至30∶1)洗脱，得标题化合物(1.6g)，棕色发泡物。
T.L.C.系统F(15∶1)，Rf＝0.4中间体911-〔〔2-(2-氨基苯基)-3-(三氟甲基)-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯将10%钯/炭(1g)、水(30ml)、浓盐酸(30ml)和中间体90(1.4g)的THF(90ml)溶液的混合物室温下氢化2h，通过硅藻土过滤，真空蒸发滤液，残余物溶于二氯甲烷(100ml)中，用碳酸氢钠液(2N，500ml)洗，干燥，蒸发，残余物经柱闪层析纯化，用系统F(75∶1)洗脱，得标题化合物，米色发泡体(1.03g)。
T.L.C.系统A(1∶1)，Rf＝0.23实施例811-〔〔3-(三氟甲基)-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯按实施例3的方法由中间体91制得。
T.L.C.乙醚，Rf＝0.66n.m.r.(CDCl3)δ 0.9-1.1(m，4H)，1.18(t，3H)，1.3(t，3H)，2.55-2.7(m，3H)，4.27(q，2H)，5.2-5.6(vbr.s，1H)，5.62(br.s，2H)，7.03(dd，1H)，7.4-7.75(m，6H).
实施例821-〔〔3-(三氟甲基)-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸按实施例5的方法，由实施例81的产物制得。m.p.155-158℃。
T.L.C.系统G(20∶2∶1)，Rf＝0.3。
实施例831-〔〔3-(三氟甲基)-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺先按中间体26的方法，再按实施例6的方法，由实施例82的产物制得。m.p.183-186℃。
T.L.C.系统F(10∶1)，Rf＝0.47。
权利要求
1.制备通式(Ⅰ)化合物及其生理学上可接受盐、溶剂化物和代谢易变酯的方法，通式(Ⅰ)为
式中R1代表氢原子，囟原子，C1-6烷基，C2-6链烯基，氟代C1-6烷基，C1-6烷氧基，-CHO，-CO2H或-COR2；Ar代表下式基团
R2代表C1-6烷基，C2-6链烯基，C1-6烷氧基，或基团-NR13R14；R3代表-CO2H，-NHSO2CF3或碳连接的四唑基；R4和R5可相同或不同，各自代表氢原子，囟原子或C1-6烷基；Het代表下式基团
R6代表氢原子，C1-6烷基，C2-6链烯基，C1-6烷硫基，C1-6烷氧基，C3-7环烷基，或C3-7环烷基C1-4烷基；R7代表氢原子，囟原子，氰基，硝基，C1-6烷基，C1-6链烯基，氟代C3-7烷基，-(CH2)mR9，-(CH2)nCOR10，-(CH2)pNR11COR12，C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-4烷基；R8代表氢原子、囟原子、氰基、硝基、C1-6烷基，C2-6链烯基、氟代C1-6烷基，-(CH2)mR9，-(CH2)nCOR10或-(CH2)pNR11COR12；R9代表羟基或C1-6烷氧基；R10代表氢原子，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯基，苯氧基，或基团-NR13R14；R11代表氢原子或C1-6烷基；R12代表氢原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯基，苯氧基，或基团-NR13R14；R13和R14可相同或不同，各自代表氢原子，C1-4烷基；或基-NR13R14形成具有5或6个环原子和环中可含一个氧原子的饱和杂环；m代表整数1-4，优选1或2，特别是1；n代表0或整数1-4，优选0、1或2，特别是0或1；和p代表整数1-4，优选1或2；条件是当R6代表氢原子，C1-6烷基，C2-6链烯基或C1-6烷硫基时，R7代表C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-4烷基；该方法包括(A1)用通式(Ⅲ)的咪唑处理通式(Ⅱ)化合物，必要时，然后除去存在的任何保护基团，通式(Ⅱ)是
式中L是离去基团，R′和Ar的定义与通式(Ⅰ)中定义相同，通式(Ⅲ)是
式中R6、R7和R8的定义与通式(Ⅰ)中的定义相同；或者(A2)当R6代表C1-6烷氧基时，用通式(Ⅲa)的咪唑处理通式(Ⅱ)化合物，接着用适宜的烷氧化物处理，将其转变成R6代表C1-6烷氧基的通式(Ⅰ)化合物，必要时，然后除去存在的任何保护基团，通式(Ⅲa)是
式中L′是离去基团，该基团在适宜于芳香亲核取代反应条件下可被烷氧基取代或者(B)将被保护的通式(Ⅳ)中间体去保护
式中除至少一个反应活性基团被保护基保护外，R′、Ar和Het的定义同通式(Ⅰ)中定义；或者(C)当基团Ar中取代基R3代表C-连接的四唑基(且Het代表的咪唑基不被氰基取代)时，将通式(Ⅰa)化合物与叠氮化物反应，如果必要，然后除去存在的任何保护基团，通式(Ⅰa)是
式中除基团Ar中R3代表氰基外，R′、Ar和Het的定义同通式(Ⅰ)中定义；或者(D)当基团Ar中R3代表-NHSO2CF3时，将通式(Ⅰb)化合物与三氟甲磺酸酐或三氟甲磺酰氯反应，必要时，然后除去存在的任何保护基团，通式(Ⅰb)是
式中除基团Ar中R3代表氨基外，R′、Ar和Het的定义同通式(Ⅰ)中定义；或者(E)当R8代表基团-CONHR13时，将式(ⅩⅢ)化合物与氨(R13=氢)、甲胺(R13=甲基)或乙胺(R13=乙基)反应，必要时，然后除去存在的任何保护基，式(ⅩⅢ)是
式中Het′代表下式基团
其中R6和R7的定义同通式(Ⅰ)中定义，X是囟原子(例如氯或溴)，或羟基、或C1-6烷氧基；和得到的通式(Ⅰ)化合物是对映体混合物时，可拆分该混合物，制得需要的对映体；和/或如果必要，将得到的通式(Ⅰ)化合物或其盐转变成其生理学上可接受的盐、溶剂化物或代谢易变的酯。
2.权利要求1的制备通式(Ⅰ)化合物及其生理学上可接受盐、溶剂化物和代谢易变酯的方法，其中R13和R14可相同或不同，除了上面通式(Ⅰ)中定义的基团外，它们各自还代表C5-6烷基，氟代C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，-(CH2)qR15或-SO2R15，其中R15代表芳基，例如苯基或吡啶基，和q代表整数1-4，优选1或2，特别是1。
3.权利要求1或2的制备通式(Ⅰ)化合物的方法，其中R6代表氢原子，C1-5烷基，C3-5链烯基，C1-6烷氧基，C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-4烷基，优选C2-5烷基，特别是乙基，正丙基或正丁基，丁-1-烯基，乙氧基，环丙基或环丁基或环丙基甲基，最优选乙基。
4.权利要求1至3中任一权项的制备通式(Ⅰ)化合物的方法，其中R7代表囟原子，C1-6烷基，C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-4烷基;优选的是氯原子，或甲基，乙基，丙基，环丙基，环丁基或环丙基甲基。
5.权利要求1至4中任一权项的制备通式(Ⅰ)化合物的方法，其中R8代表基团-(CH2)mR9其中R9优选羟基或C1-6烷氧基，特别是羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，最优选羟基或甲氧基和m最好代表1或2;或R8代表基团-(CH2)nCOR10，其中R10优选氢原子，羟基，C1-6烷氧基，(特别是甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)，或基团-NR13R14，其中R13和R14最好分别代表氢原子或C1-4烷基;R10最优选氢原子，羟基，甲氧基，氨基，甲氨基或乙氨基，和n优选0，1或2，更优选0或1，最优选0。
6.权利要求1至5中任一权项的制备通式(Ⅰ)化合物的方法，其中R6代表乙氧基，环丙基，环丁基或环丙基甲基;R7代表氯原子，甲基或乙基;和R8代表-CH2OH，-CHO，-CH2OCH3，-CO2H，-CO2CH3，-CO2CH2CH3，-CONH2，-CONHCH3或-CONHCH2CH3。
7.权利要求1至5中任一权项的制备通式(Ⅰ)化合物的方法，其中R6代表C1-5烷基，优选乙基或丙基;R7代表环丙基，环丁基或环丙基甲基;R8代表-CH2OH，-CHO-，-CH2OCH3，-CO2H，-CO2CH3，-CO2CH2CH3，-CONH2，-CONHCH3，或-CONHCH2CH3。
8.权利要求1至7中任一权项的制备通式(Ⅰ)化合物的方法，其中R1代表氢原子，囟原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基或氟代C1-6烷基，优选氢原子或囟原子或C1-3烷基，最优选溴原子。
9.权利要求1至8中任一权项的制备通式(Ⅰ)化合物的方法，其中Het-CH2-连接在苯并呋喃环的5-或6-位，优选5-位。
10.权利要求1至9中任一权项的制备通式(Ⅰ)化合物的方法，其中R4和R5分别代表氢原子或囟原子，优选氢原子。
11.权利要求2的制备通式(Ⅰ)化合物及其生理学上可接受盐、溶剂化物和代谢易变酯的方法，其中R1代表氢原子，囟原子，C1-6烷基，氟代C1-6烷基，-CO2H或-COR3;Ar代表下式基团
R2代表C1-6烷基;R3代表-CO2H，-NHSO2CF3或碳连接的四唑基;R4和R5可相同或不同，各自代表氢原子，囟原子或C1-6烷基;Het代表下式基团
R6代表氢原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C3-7环烷基，或C3-7环烷基C1-4烷基;R7代表囟原子，C1-6烷基，氟代C1-6烷基，或C3-7环烷基;R8代表氢原子、囟原子、氰基、-(CH2)nCOR10或-(CH2)pNR11COR12;R10代表氢原子，羟基，C1-6烷氧基，或基团-NR13R14;R11代表氢原子;R12代表氢原子，C1-6烷氧基，或基团-NR13R14;R13和R14可相同或不同，各自代表氢原子，C1-6烷基，氟代C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，-(CH2)qR15或-SO2R15，或者-NR13R14形成具有5或6个环原子和环中可含一个氧原子的饱和杂环;R15代表苯基或吡唑基;m 代表整数1-4，优选1或2，特别是1;n 代表0或整数1-4，优选0、1或2，特别是0或1;和p 代表整数1-4，优选1或2;q 代表整数1-4，优选1或2，特别是1;条件是当R6代表C1-6烷基时，R7代表C3-7环烷基。
12.权利要求1的方法，制备下述化合物1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-环丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-环丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-环丙基-N，A-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-环丙基-N-基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-环丙基-1H-咪唑-5-甲酸;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-环丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-环丙基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-环丙基-N-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-环丙基甲基-N，4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(3-三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-环丙基甲基-M-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-环丙基甲基-1H-咪唑-5-甲酸;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-环丙基甲基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-环丙基甲基-N-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-环丙基甲基-1H-唑咪-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙氧基-N，4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙氧基-N-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-乙氧基-1H-咪唑-5-甲酸;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-乙氧基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-乙氧基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-乙氧基-N-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基甲基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基甲基-2-乙基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基甲基-N，2-二乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丁基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丁基-2-乙基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丁基-N，2-二乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丁基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基甲基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-环丙基-N，2-二乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;和上述化合物的生理学上可接受的盐、溶剂化物和代谢易变的酯。
13.一种药用组合物，它含有至少一种按权利要求1至12中任一权项的方法制备的通式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受盐、溶剂化物或代谢易变酯，和至少一种生理学上可接受的载体或赋形剂。
14.权利要求1至12任一权项方法中应用的通式(Ⅰa)化合物及其酸加成盐，通式(Ⅰa)是
式中除基团Ar中R3代表氰基外，R1、Ar和Het的定义同权利要求1中定义。
15.权利要求1至12任一权项方法中应用的通式(Ⅰb)化合物及其酸加成盐，通式(Ⅰb)是
式中除基团Ar中R3代表氨基外，R1、Ar和Het的定义同权利要求1中定义。
16.权利要求15的通式(Ⅰb)化合物及其酸加成盐，其中R3还代表硝基。
全文摘要
本发明提供了制备通式(Ⅰ)化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂化物和代谢易变酯的方法，见通式(Ⅰ)。式中R
文档编号C07D405/06GK1079223SQ9210408
公开日1993年12月8日 申请日期1992年5月25日 优先权日1991年5月16日
发明者B·C·罗斯, D·米德尔米斯, D·I·C·施科普斯, T·I·M·杰克, K·S·卡德韦尔, M·D·道勒, D·B·贾德 申请人:格拉克索公司
再多了解一些
本文用于企业家、创业者技术爱好者查询，结果仅供参考。