专利名称：悬挂胺基的全取代吡啶酮的制备方法
技术领域：
本发明属于化学合成方法，具体涉及一种含有悬挂胺基的全取代吡啶酮的制备方法。
吡啶酮及其衍生物广泛存在于各种天然产物及药物结构中，并具有多种独特而重要的 生物活性，是生物化学和药物化学领域中一类非常重要的有机分子。同时，吡啶酮及其衍 生物还可作为有机中间体用来合成大量的含氮杂环，如吡啶、哌啶、吲哚里西啶和喹诺里 西啶生物碱等。典型的合成吡啶酮的方法包括吡啶盐化学，瓜列斯基-索普反应，迪克曼型 縮合，杂狄尔斯-阿尔德反应，以及金属催化的环加成反应。然而，很多方法存在底物范围 窄，选择性差，反应条件苛刻，产率不高，步骤多，以及产物复杂等不足之处，这大大限 制了该类化合物在有机化学和药物化学领域中的进一步应用。因此，为了满足不断增长的 科学和实际应用需要，探索简洁而有效的合成吡啶酮的方法，具有重要理论研究价值和实
际应用意义，尤其体现在构建一些含有多个取代基或官能团的吡啶酮的合成上。
本发明的目的是提供一类含有悬挂氨基的全取代吡啶酮的制备方法；本发明的另一目 的是提供这类全取代吡啶酮在生物化学和药物化学领域中的应用。本发明的第三个目的是 提供合成具有生物活性的含氮杂环的有机中间体。
本发明提供的悬挂官能团的全取代吡啶酮分子体系具有下列通式结构
其中R'为H，烷基或芳基；R2为H，烷基或芳基；X为CN, C02Et, CH3C0,亂等。—NR3R'
背景技术：
发明内容
4可以为如下结构
N
(1)氨H H
N N "、 a N a
hT 、Me H' 、Et H 丫、 H'
(2)伯胺:
、^
Me
A ,N、 N 卢、
(3)仲胺MeMe Et Et 、Ph Ph Ph
,N、
'M、
凡
,N、
(4) 环仲胺V 、0'
(5) 氨基酸-NHCH2CH2C00Et, -NHCH2CH2C00H
-COOH
Ph OTMS
制备方法的具体步骤如下
1-酰胺基环丙垸(2-10隱ol)溶解在N， N-二甲基乙酰胺(5-25 mL)中，加入氰基衍 生物(1.2-6腿ol)，室温下搅拌，然后加入胺或氨水(2-10鹏ol)。继续搅拌2.0-4.0 小时。反应混合物倒入水(25-125 mL)中，用二氯甲烷(25 mL)萃取3次。合并有机相，
水洗3次。无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓縮，得粗产物。最后用乙醇重结晶。
本发明的制备工艺简单，不需加热，不用引入金属催化剂，最终产物不需要经过柱分 离纯化，产率均在50 %以上。制得的悬挂有各种氨基的全取代吡啶酮具有潜在的生物及 药物活性。
具体实施方式
'
实施例1: 2-氨基-4-苯基-4-甲基-6-氧-5-(2-(哌啶-1-亚基)乙基)-l, 6-二氢吡啶-3-氰 的合成
在室温下，1-乙酰基-N-苯基-环丙基酰胺0.41 g (2.0mmol)与丙二氰0. 16g(2.4mmol) 溶解在5mL干燥的N, N' -二甲基甲酰胺中，然后加入哌啶0^m1(4.0 mmol)搅拌2.5小 时。反应液用二氯甲垸萃取(3X25ml)，合并有机相，水洗3次，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后用旋转蒸发仪减压浓縮，用乙醇重结晶得到白色的固体产品0.46g。 Mp 148-150 °C。
实施例2: 2-氨基-1-(2,4-二甲基苯基)-4-甲基-6-氧-5-(2-(吡咯烷-1-亚基)乙基)-l，6-二氢吡啶-3-氰的合成
在室温下，l-乙酰基-N- (2,4-二甲基苯基)-环丙基酰胺0.44 g (2.0 mmol)与丙 二氰0. 16g(2.4 ramol)溶解在5 mL干燥的N， N' -二甲基甲酰胺中，然后加入吡咯烷 0.32ml(4.0咖ol)搅拌3.5小时。反应液用二氯甲垸萃取(3X25 ml)，合并有机相，水洗 3次，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后用旋转蒸发仪减压浓缩，用乙醇重结晶得到白色的 固体产品O. 45g。 Mp 166-168。C。
实施例3: 2-氨基-4-甲基-5- (2-吗啉乙基)-6_氧-1-苯基-1, 6-二氢吡啶-3-氰的合成 在室温下，1-乙酰基-N-苯基-环丙基酰胺0.41 g (2.0mmol)与丙二氰0. 16g(2.4mrao1)
溶解在5 mL干燥的N， N' -二甲基甲酰胺中，然后加入吗啉0.34ml(4.0 mmol)搅拌2.5
小时。反应液用二氯甲烷萃取(3X25 ml)，合并有机相，水洗3次，用无水硫酸镁干燥，
过滤，然后用旋转蒸发仪减压浓縮，用乙醇重结晶得到白色的固体产品0.41g。 Mp 222-224。C。
实施例4: 2-氨基_4-甲基-6-氧-1-苯基-5-(2-(哌啶-1-亚基)丙基)-1， 6_二氢吡啶-3-氰的 合成
在室温下，1-乙酰基-2-甲基-N-苯基-环丙基酰胺0.44g (2.0mraol)与丙二氰O. 16g (2.4 mmol)溶解在5 mL干燥的N, N' -二甲基甲酰胺中，然后加入哌啶0. 40ml(4. 0 mmol) 搅拌3.0小时。反应液用二氯甲垸萃取(3X25 ml)，合并有机相，水洗3次，用无水硫酸 镁干燥，过滤，然后用旋转蒸发仪减压浓縮，用乙醇重结晶得到白色的固体产品0.41g。 Mp 74-76°C。
实施例5: 2-氨基-1-(2，4-二甲基苯基)-4-甲基-6-氧-5-(2-(哌啶-1-亚基)乙基)-1，6-二 氢吡喧-3-乙酸甲酯的合成在室温下，l-乙酰基-N- (2，4-二甲基苯基)-环丙基酰胺0.44 g (2.0 mmol)与氰 基乙酸乙酯0.26ml(2.4 ramol)溶解在5 mL干燥的N， N' -二甲基甲酰胺中，然后加入哌 啶0.40ml (4.0咖ol)搅拌3.0小时。反应液用二氯甲烷萃取(3X25 ml),合并有机相， 水洗3次，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后用旋转蒸发仪减压浓缩，用乙醇重结晶得到白 色的固体产品0.49g。
实施例6: 2-氨基-4-乙基-6-氧-5-(2-(哌啶-l-亚基)乙基)-1- (2—甲基苯基)-1,6-二氢 吡啶-3-氰的合成的合成
在室温下，1-丙酰基-N- (2-甲基苯基)-环丙基酰胺0.46 g (2.0 mmol)与丙二氰 0. 24g (2. 4 mmol)溶解在5 mL干燥的N， N' -二甲基甲酰胺中，然后加入哌啶0. 40ml (4. 0 mmol)搅拌3.0小时。反应液用二氯甲垸萃取(3X25 ml)，合并有机相，水洗3次，用无 水硫酸镁干燥，过滤，然后用旋转蒸发仪减压浓縮，最后用乙醇重结晶得到白色的固体产 品Q.44g。
权利要求
1、悬挂胺基的全取代吡啶酮的制备方法，其特征在于具体步骤如下1-酰胺基环丙烷2-10mmol溶解在N，N-二甲基乙酰胺5-25mL中，加入氰基衍生物1.2-6mmol，室温下搅拌；然后加入胺或氨水2-10mmol，继续搅拌2.0-4.0小时，反应混合物倒入水25-125mL中，用二氯甲烷25mL萃取3次；合并有机相，水洗3次；无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得粗产，最后用乙醇重结晶。
2、 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的l-乙酰基-l-酰胺基环丙烷为 l-乙酰基-N-苯基-环丙基酰胺，l-乙酰基-N-(2,4-二甲基苯基)-环丙基酰胺，1-乙酰基-2-甲基-N-苯基-环丙基酰胺，l-丙酰基-N- (2-甲基苯基)-环丙基酰胺，1-乙酰基-N- (2-氯 苯基)-环丙基酰胺，1-乙酰基-N- (4-氯苯基)-环丙基酰胺，1-乙酰基-N- (2-溴苯基)-环丙基酰胺，l-乙酰基-N- (4-溴苯基)-环丙基酰胺，l-乙酰基-N- (2-碘苯基)-环丙基酰 胺，1-乙酰基-N- (4-碘苯基)-环丙基酰胺。
3、 如权利要求1所述的全取代吡啶酮的制备方法，其特征在于所述的氰基衍生物为丙 二氰，氰基乙酸乙酯，氰基丙酮，2-硝基乙氰。
4、 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的胺为氨，伯胺，仲胺，环仲胺， 氨基酸。
5、 如权利要求1所述的制备方法制得的吡啶酮，其特征在于吡啶酮骨架上含有多个取 代基，侧链上悬挂有各种类型的氨基，通式结构为其中R'为H，烷基或芳基；R2为H，垸基或芳基；X为CN， C02Et， CH3C0， N02; 一NRf为如下结构(1) 氨 <formula>formula see original document page 2</formula>(2) 伯胺 <formula>formula see original document page 2</formula>(3)仲胺 ，<formula>formula see original document page 3</formula>(4)环仲胺:<formula>formula see original document page 3</formula>(5)氨基酸-NHCH2CH2C00Et, _NHCH2CH2C00H， 制得的吡啶酮为2-氨基-4-苯基-4-甲基-6-氧-5-(2-(哌啶-l-亚基)乙基)-1， 6-二氢吡 啶-3-氰，2-氨基-l-(2, 4-二甲基苯基)-4-甲基-6-氧-5-(2-(吡咯烷-1-亚基)乙基)-l, 6-二 氢吡啶-3-氰，2-氨基-4-甲基-5- (2-吗啉乙基)-6-氧-l-苯基-1，6-二氢吡啶-3-氰，2-氨 基-4-氯苯基-4-甲基-6-氧-5-(2-(哌啶-l-亚基)乙基)-1， 6-二氢吡啶-3-氰，2-氨基-1-(2_ 氯苯基)-4-甲基-6-氧-5-(2-(吡咯烷-l-亚基)乙基)-l， 6-二氢吡啶-3-氰，2-氨基-4-甲基 -5- (2-吗啉乙基)-6-氧-l- (4-溴苯基)-1，6-二氢吡啶-3-氰，2-氨基-4-甲基-6-氧-1-苯基-5-(2-(哌啶-l-亚基)丙基)-l， 6-二氢吡啶-3-氰，2-氨基-1-(2, 4-二甲基苯基)-4-甲基 -6-氧-5-(2-(哌啶-l-亚基)乙基)-1,6-二氢吡啶-3-乙酸甲酯，2-氨基-4-乙基-6-氧 -5-(2-(哌啶-1-亚基)乙基)-卜(2—甲基苯基)-1， 6-二氢吡啶-3-氰。
全文摘要
本发明属于化学合成方法，具体涉及一种含有悬挂胺基的全取代吡啶酮的制备方法。将1-酰胺基环丙烷、氰基衍生物、胺或氨水混合于有机溶剂中，室温反应1～2.5小时，反应混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取2～3次。合并有机相，水洗2～3次。干燥，过滤，减压浓缩，乙醇重结晶即可。本发明所公开的悬挂有氨基的全取代吡啶酮的制备方法，操作简便，三种组分混合一锅法反应，反应在2小时之内迅速完成，经过简单的反应后处理，就可以得到高纯度的产物，收率良好。反应原料可变组分多，可以快速的平行制备一个化合物库用于生物及药物活性的筛选。
文档编号C07D213/00GK101492418SQ20091006661
公开日2009年7月29日 申请日期2009年3月5日 优先权日2009年3月5日
发明者群 刘, 静 刘, 梁福顺, 欣 程 申请人:东北师范大学
技术领域：
本发明属于化学合成方法，具体涉及一种含有悬挂胺基的全取代吡啶酮的制备方法。
吡啶酮及其衍生物广泛存在于各种天然产物及药物结构中，并具有多种独特而重要的 生物活性，是生物化学和药物化学领域中一类非常重要的有机分子。同时，吡啶酮及其衍 生物还可作为有机中间体用来合成大量的含氮杂环，如吡啶、哌啶、吲哚里西啶和喹诺里 西啶生物碱等。典型的合成吡啶酮的方法包括吡啶盐化学，瓜列斯基-索普反应，迪克曼型 縮合，杂狄尔斯-阿尔德反应，以及金属催化的环加成反应。然而，很多方法存在底物范围 窄，选择性差，反应条件苛刻，产率不高，步骤多，以及产物复杂等不足之处，这大大限 制了该类化合物在有机化学和药物化学领域中的进一步应用。因此，为了满足不断增长的 科学和实际应用需要，探索简洁而有效的合成吡啶酮的方法，具有重要理论研究价值和实
际应用意义，尤其体现在构建一些含有多个取代基或官能团的吡啶酮的合成上。
本发明的目的是提供一类含有悬挂氨基的全取代吡啶酮的制备方法；本发明的另一目 的是提供这类全取代吡啶酮在生物化学和药物化学领域中的应用。本发明的第三个目的是 提供合成具有生物活性的含氮杂环的有机中间体。
本发明提供的悬挂官能团的全取代吡啶酮分子体系具有下列通式结构
其中R'为H，烷基或芳基；R2为H，烷基或芳基；X为CN, C02Et, CH3C0,亂等。—NR3R'
背景技术：
发明内容
4可以为如下结构
N
(1)氨H H
N N "、 a N a
hT 、Me H' 、Et H 丫、 H'
(2)伯胺:
、^
Me
A ,N、 N 卢、
(3)仲胺MeMe Et Et 、Ph Ph Ph
,N、
'M、
凡
,N、
(4) 环仲胺V 、0'
(5) 氨基酸-NHCH2CH2C00Et, -NHCH2CH2C00H
-COOH
Ph OTMS
制备方法的具体步骤如下
1-酰胺基环丙垸(2-10隱ol)溶解在N， N-二甲基乙酰胺(5-25 mL)中，加入氰基衍 生物(1.2-6腿ol)，室温下搅拌，然后加入胺或氨水(2-10鹏ol)。继续搅拌2.0-4.0 小时。反应混合物倒入水(25-125 mL)中，用二氯甲烷(25 mL)萃取3次。合并有机相，
水洗3次。无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓縮，得粗产物。最后用乙醇重结晶。
本发明的制备工艺简单，不需加热，不用引入金属催化剂，最终产物不需要经过柱分 离纯化，产率均在50 %以上。制得的悬挂有各种氨基的全取代吡啶酮具有潜在的生物及 药物活性。
具体实施方式
'
实施例1: 2-氨基-4-苯基-4-甲基-6-氧-5-(2-(哌啶-1-亚基)乙基)-l, 6-二氢吡啶-3-氰 的合成
在室温下，1-乙酰基-N-苯基-环丙基酰胺0.41 g (2.0mmol)与丙二氰0. 16g(2.4mmol) 溶解在5mL干燥的N, N' -二甲基甲酰胺中，然后加入哌啶0^m1(4.0 mmol)搅拌2.5小 时。反应液用二氯甲垸萃取(3X25ml)，合并有机相，水洗3次，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后用旋转蒸发仪减压浓縮，用乙醇重结晶得到白色的固体产品0.46g。 Mp 148-150 °C。
实施例2: 2-氨基-1-(2,4-二甲基苯基)-4-甲基-6-氧-5-(2-(吡咯烷-1-亚基)乙基)-l，6-二氢吡啶-3-氰的合成
在室温下，l-乙酰基-N- (2,4-二甲基苯基)-环丙基酰胺0.44 g (2.0 mmol)与丙 二氰0. 16g(2.4 ramol)溶解在5 mL干燥的N， N' -二甲基甲酰胺中，然后加入吡咯烷 0.32ml(4.0咖ol)搅拌3.5小时。反应液用二氯甲垸萃取(3X25 ml)，合并有机相，水洗 3次，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后用旋转蒸发仪减压浓缩，用乙醇重结晶得到白色的 固体产品O. 45g。 Mp 166-168。C。
实施例3: 2-氨基-4-甲基-5- (2-吗啉乙基)-6_氧-1-苯基-1, 6-二氢吡啶-3-氰的合成 在室温下，1-乙酰基-N-苯基-环丙基酰胺0.41 g (2.0mmol)与丙二氰0. 16g(2.4mrao1)
溶解在5 mL干燥的N， N' -二甲基甲酰胺中，然后加入吗啉0.34ml(4.0 mmol)搅拌2.5
小时。反应液用二氯甲烷萃取(3X25 ml)，合并有机相，水洗3次，用无水硫酸镁干燥，
过滤，然后用旋转蒸发仪减压浓縮，用乙醇重结晶得到白色的固体产品0.41g。 Mp 222-224。C。
实施例4: 2-氨基_4-甲基-6-氧-1-苯基-5-(2-(哌啶-1-亚基)丙基)-1， 6_二氢吡啶-3-氰的 合成
在室温下，1-乙酰基-2-甲基-N-苯基-环丙基酰胺0.44g (2.0mraol)与丙二氰O. 16g (2.4 mmol)溶解在5 mL干燥的N, N' -二甲基甲酰胺中，然后加入哌啶0. 40ml(4. 0 mmol) 搅拌3.0小时。反应液用二氯甲垸萃取(3X25 ml)，合并有机相，水洗3次，用无水硫酸 镁干燥，过滤，然后用旋转蒸发仪减压浓縮，用乙醇重结晶得到白色的固体产品0.41g。 Mp 74-76°C。
实施例5: 2-氨基-1-(2，4-二甲基苯基)-4-甲基-6-氧-5-(2-(哌啶-1-亚基)乙基)-1，6-二 氢吡喧-3-乙酸甲酯的合成在室温下，l-乙酰基-N- (2，4-二甲基苯基)-环丙基酰胺0.44 g (2.0 mmol)与氰 基乙酸乙酯0.26ml(2.4 ramol)溶解在5 mL干燥的N， N' -二甲基甲酰胺中，然后加入哌 啶0.40ml (4.0咖ol)搅拌3.0小时。反应液用二氯甲烷萃取(3X25 ml),合并有机相， 水洗3次，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后用旋转蒸发仪减压浓缩，用乙醇重结晶得到白 色的固体产品0.49g。
实施例6: 2-氨基-4-乙基-6-氧-5-(2-(哌啶-l-亚基)乙基)-1- (2—甲基苯基)-1,6-二氢 吡啶-3-氰的合成的合成
在室温下，1-丙酰基-N- (2-甲基苯基)-环丙基酰胺0.46 g (2.0 mmol)与丙二氰 0. 24g (2. 4 mmol)溶解在5 mL干燥的N， N' -二甲基甲酰胺中，然后加入哌啶0. 40ml (4. 0 mmol)搅拌3.0小时。反应液用二氯甲垸萃取(3X25 ml)，合并有机相，水洗3次，用无 水硫酸镁干燥，过滤，然后用旋转蒸发仪减压浓縮，最后用乙醇重结晶得到白色的固体产 品Q.44g。
权利要求
1、悬挂胺基的全取代吡啶酮的制备方法，其特征在于具体步骤如下1-酰胺基环丙烷2-10mmol溶解在N，N-二甲基乙酰胺5-25mL中，加入氰基衍生物1.2-6mmol，室温下搅拌；然后加入胺或氨水2-10mmol，继续搅拌2.0-4.0小时，反应混合物倒入水25-125mL中，用二氯甲烷25mL萃取3次；合并有机相，水洗3次；无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得粗产，最后用乙醇重结晶。
2、 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的l-乙酰基-l-酰胺基环丙烷为 l-乙酰基-N-苯基-环丙基酰胺，l-乙酰基-N-(2,4-二甲基苯基)-环丙基酰胺，1-乙酰基-2-甲基-N-苯基-环丙基酰胺，l-丙酰基-N- (2-甲基苯基)-环丙基酰胺，1-乙酰基-N- (2-氯 苯基)-环丙基酰胺，1-乙酰基-N- (4-氯苯基)-环丙基酰胺，1-乙酰基-N- (2-溴苯基)-环丙基酰胺，l-乙酰基-N- (4-溴苯基)-环丙基酰胺，l-乙酰基-N- (2-碘苯基)-环丙基酰 胺，1-乙酰基-N- (4-碘苯基)-环丙基酰胺。
3、 如权利要求1所述的全取代吡啶酮的制备方法，其特征在于所述的氰基衍生物为丙 二氰，氰基乙酸乙酯，氰基丙酮，2-硝基乙氰。
4、 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的胺为氨，伯胺，仲胺，环仲胺， 氨基酸。
5、 如权利要求1所述的制备方法制得的吡啶酮，其特征在于吡啶酮骨架上含有多个取 代基，侧链上悬挂有各种类型的氨基，通式结构为其中R'为H，烷基或芳基；R2为H，垸基或芳基；X为CN， C02Et， CH3C0， N02; 一NRf为如下结构(1) 氨 <formula>formula see original document page 2</formula>(2) 伯胺 <formula>formula see original document page 2</formula>(3)仲胺 ，<formula>formula see original document page 3</formula>(4)环仲胺:<formula>formula see original document page 3</formula>(5)氨基酸-NHCH2CH2C00Et, _NHCH2CH2C00H， 制得的吡啶酮为2-氨基-4-苯基-4-甲基-6-氧-5-(2-(哌啶-l-亚基)乙基)-1， 6-二氢吡 啶-3-氰，2-氨基-l-(2, 4-二甲基苯基)-4-甲基-6-氧-5-(2-(吡咯烷-1-亚基)乙基)-l, 6-二 氢吡啶-3-氰，2-氨基-4-甲基-5- (2-吗啉乙基)-6-氧-l-苯基-1，6-二氢吡啶-3-氰，2-氨 基-4-氯苯基-4-甲基-6-氧-5-(2-(哌啶-l-亚基)乙基)-1， 6-二氢吡啶-3-氰，2-氨基-1-(2_ 氯苯基)-4-甲基-6-氧-5-(2-(吡咯烷-l-亚基)乙基)-l， 6-二氢吡啶-3-氰，2-氨基-4-甲基 -5- (2-吗啉乙基)-6-氧-l- (4-溴苯基)-1，6-二氢吡啶-3-氰，2-氨基-4-甲基-6-氧-1-苯基-5-(2-(哌啶-l-亚基)丙基)-l， 6-二氢吡啶-3-氰，2-氨基-1-(2, 4-二甲基苯基)-4-甲基 -6-氧-5-(2-(哌啶-l-亚基)乙基)-1,6-二氢吡啶-3-乙酸甲酯，2-氨基-4-乙基-6-氧 -5-(2-(哌啶-1-亚基)乙基)-卜(2—甲基苯基)-1， 6-二氢吡啶-3-氰。
全文摘要
本发明属于化学合成方法，具体涉及一种含有悬挂胺基的全取代吡啶酮的制备方法。将1-酰胺基环丙烷、氰基衍生物、胺或氨水混合于有机溶剂中，室温反应1～2.5小时，反应混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取2～3次。合并有机相，水洗2～3次。干燥，过滤，减压浓缩，乙醇重结晶即可。本发明所公开的悬挂有氨基的全取代吡啶酮的制备方法，操作简便，三种组分混合一锅法反应，反应在2小时之内迅速完成，经过简单的反应后处理，就可以得到高纯度的产物，收率良好。反应原料可变组分多，可以快速的平行制备一个化合物库用于生物及药物活性的筛选。
文档编号C07D213/00GK101492418SQ20091006661
公开日2009年7月29日 申请日期2009年3月5日 优先权日2009年3月5日
发明者群 刘, 静 刘, 梁福顺, 欣 程 申请人:东北师范大学
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