专利名称：吡啶羧酸衍生物的制备方法
本申请涉及到1989年8月31日的申请No.07/403，277(N-7113)。
制备5，6-二烷基和5-烷基-6芳基吡啶-2，3-二羧酸及酯的文献方法有限，通常需要氧化2位和3位的烷基或芳基取代基以便得到二酸。最近发现了在铵盐存在下用α-卤素-β-酮酯和α，β-不饱和醛或酮制备取代的或二取代吡啶-2，3-二羧酸酯和2-烷基烟酸酯的方法。通常不用α-卤素-β-酮酯，因为其昂贵且不稳定。
美国专利4，723，011记载了制备取代的和二取代吡啶-2，3-二羧酸酯的方法，即在至少2摩尔当量的铵盐存在下将α-卤素-β-酮酸如氯代丁酮二酸二乙酯(氯代-DOX)和α，β-不饱和醛或酮如2-乙基丙烯醛反应制备所需化合物。
美国专利4，816，588对氧化8-取代喹啉制备吡啶-2，3-二羧酸的方法进行了叙述并申请权利要求。
1988年7月13日发表的欧洲专利申请No.274，379叙述了制备吡啶-2，3-二羧酸化合物的两种方法。一种方法看来与前述的美国专利4，723，011的方法类似，而另一种方法为将α，β-不饱和醛或酮与各种氨基马来酸酯或氨基富马酸酯如氨基马来酸二乙酯反应。
1989年1月18日发表的欧洲专利申请No.299，362也叙述了同样的反应。
1989年3月22日发表的欧洲专利申请No.308，084叙述了通过肟与α-卤素-二酯反应随后同步脱水制备吡啶-2，3-二羧酸化合物的方法。
吡啶二羧酸衍生物的商业重要性，特别是用做制备除草的2-(2-咪唑啉-2-基)烟酸、酯和盐的中间体，使其制备方法的改善具有很大的经济意义。
据发现，式Ⅰ的吡啶二羧酸衍生物
与式Ⅲ或ⅢA的烯反应进行制备
其中，R3为氢，卤素，C1-C6直链或支链烷基，烯基，苯基，或取代的苯基;R4和R7为氢，C1-C6直链或支链烷基，烯基，苯基或取代的苯基;R3和R4可合为-(CH2)3-10;R5和R6为H，COZ，或CN，条件为其不能均为H;或R5和R6合为-CO-NR10-CO;Z为OR8或NR8R9;R8和R9为H或烷基(优选C1-C6直链或支链烷基)或芳基;或R8和R9均与氮原子形成脂肪或芳香杂环结构。R10为氢，烷基(优选C1-C6直链或支链烷基)，芳基，羟基或1-6个碳原子的烷氧基。
“取代的苯基”指在一个或多个位置上用取代基如烷基;卤素(溴、氯、氟或碘);羟基;1-7碳原子的烷氧基;氰基;硝基;或氨基取代的苯基。
当反应在中性或优选弱酸条件下，在80°-250℃温度范围内(优选130°-145℃)进行时，反应效率提高。该反应体系为无水的，因此难于直接测酸度。然而当有水存在时，PH范围为2-7。优选3-4。
式Ⅱ的肟与式Ⅲ或ⅢA的烯的摩尔比并非关键，范围可在1∶3到3∶1，优选使用近似1∶1的摩尔比。
无水SiO2为适用的催化剂，催化剂用量范围为肟的1.0-200摩尔%，优选1-100摩尔%。
实例12-乙基丙烯醛肟(2)的粗品的制备将126.90g(1.50mole)2-乙基丙烯醛，111.66g(1.6mol)盐酸羟胺和100ml水的混合物置于1升的装有回流冷凝器、磁力搅拌器、温度计和滴液漏斗的圆底烧瓶内，在2分钟内将含有110.69g(1.5当量)碳酸钾的100ml水溶液加到搅拌着的反应混合物中，混合物搅拌约40分钟，温度升到44℃，将有机相粗品2-乙基丙烯醛肟分离，所得重量为147g，(理论产量为148.5g)。
实例22-乙基丙烯醛肟粗品的干燥将含有70.7g的实例1的2-乙基丙烯醛肟粗品的400ml苯于装有迪安-斯达克榻分水器和回流冷凝器的1升的烧瓶中，在3小时内，除去4ml水，蒸汽加热减压除去苯，得到68.4g干燥的肟。
实例3干燥的2-乙基丙烯醛肟的蒸馏为防止实例2中的干燥2-乙基丙烯醛肟脱水形成腈或聚合，将其蒸馏，在塔顶温度为25℃和0.2mmHg的大气压下收集纯馏分，起初罐温为45℃;在蒸馏中，温度逐渐升至110℃。
实例4-532-乙基丙烯醛肟与马来酸二乙酯(3)的缩合将气相色谱内标物(0.96g)与5.00g(0.050mole)的2-乙基丙烯醛肟和8.010g(0.0465mole)马来酸二乙酯混合制备贮备液。
将分批的(1.00g)贮备液与添加剂混合并封入反应器内，将反应器加热2到3小时，冷却，并取样检测。
样品经气液层析分析，根据所选的反应温度将该方法重复2-5次，通常在取出最后的样品前将反应器加热过夜，反应中，一些马来酸二乙酯异构化成为富马酸二乙酯。根据温度，在6小时内一般消耗80-95%的马来酸二乙酯和富马酸二乙酯，结果总结如下。观察5-乙基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯(Et5-EPDC)的平均和最高观测效率(Eff)列于下表中，这里所用的效率定义如下Eff＝每100摩尔反应物马来酸＝乙酯所得产品的摩尔数
由上述实例可见，单纯加热未纯化的2-乙基丙烯醛(2)和马来酸二乙酯(3)的溶液到130-140℃所得5-乙基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯(1)(实例4-29)的收率为15-25%，仅测出微量的5-乙基二氢吡啶-1，2-二羧酸二乙酯(4)。
用纯品肟代替粗品肟得到5%或更少的(1)(实例30-31)。必须在纯品肟中加盐酸羟胺或其它酸使5-乙基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯(1)的收率回到14-25%范围内(实例34，35)。在中性或弱酸条件下，我们假设肟增加了马来酸二乙酯双键的交叉形成迈克尔加成化合物(5)。环闭合并脱水成为(4)，随后脱氢生成(1)。在有弱碱如K2CO3存在下，(2)和(3)反应的主要产物为另一个迈克尔加成化合物(6)。
在实例33中，以K2CO3为催化剂，主要产物(收率为38%)为加成物(6);仅形成微量的5-乙基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯(1)，在实例34中，K2CO3和NH2OH·Hcl同时以不溶固体存在，主要产物为5-乙基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯(16%)并生成3.5%的(6)。在实例35中，仅含有NH2OH·Hcl，唯一能测出的产品为5-乙基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯(1);无(6)生成。
实例542-乙基丙烯醛肟(6)的O-〔2-(二乙基琥珀酰基)〕衍生物的制备将含有865mg(5mmole)马来酸二乙酯，540mg(5.45mmole)2-乙基丙烯醛肟，92.2mg正十六碳烷(气相色谱内标)，和4.6mg吩噻嗪(聚合抑制剂)的溶液与107.2mg细粉状的碳酸钾混合并在封闭的反应器中加热到110℃，分期取样分析，反应步骤如下表示。反应进行时，一些马来酸二乙酯(3)转化为富马酸二乙酯(3B)，在弱碱，碳酸钾存在下，少量的或无5-乙基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯生成，且(6)的效率为87%。
化合物(MMoles)时间 肟 马来酸酯 富马酸酯 产物小时 (2) (3) (6)0.25 5.49 4.45 0.37 0.730.50 5.26 4.17 0.40 1.030.75 4.97 3.93 0.40 1.211.00 4.07 3.59 0.28 1.312.00 2.98 2.57 0.42 1.663.00 1.89 2.28 0.40 1.934.00 2.33 2.00 0.64 2.194.00 2.10 1.63 0.62 2.39(6)的质谱和核磁共振谱与指定的结构一致。
实例55马来酸二乙酯与2-乙基丙烯醛甲氧基肟的反应2-乙基丙烯醛的甲氧基肟的纯度约为70%(由常规GC分析的面积所得)，将1.752g(0.010mole)马来酸二乙酯，1.614g(0.010mole，估计纯度70%)的2-乙基丙烯醛甲氧肟的粗品和0.2116g对二甲苯(GC内标物)的混合物封进厚壁玻璃管形瓶中，并将其置于加热器中加热到134-136℃。管形瓶装有带硅氧烷隔层的取样口，以便用注射器取样进行气相色谱分析，在该情况下，由于压力的形成，不可能定时取出样品进行分析，但是可达到低于1%的收率，收率定义为转化率×效率。
实例56-63重复实例24的方法，但使用下列的烯和肟
X Y R3R4R7实例56 甲基 丙基 H H 苯基实例57 丙基 丙基 苯基 乙基 甲基实例58 丁基 丁基 乙基 甲基 H实例59 乙基 乙基 甲基 H H实例60 乙基 乙基 H 甲基 H实例61 乙基 乙基 H H 甲基实例62 乙基乙基 …(CH2)3… H实例63 乙基乙基 …(CH2)3… H
权利要求
1.下式的吡啶羧酸衍生物的制备方法
其中R3为氢，卤素，C1-C6直链或支链烷基，烯基，苯基，或取代的苯基；R4和R7为氢，C1-C6直链或支链烷基，烯基，苯基或取代的苯基；R3和R4合为-(CH2)
；R5和R6为H，COZ或CN，条件是其不均为H；或R5和R6合为-CO-NR10-CO；Z为OR8或NR8R9；R8和R9为H或烷基或芳基；或R8和R9与氮原子相连形成脂肟或芳香杂环结构，R10为氢，烷基，芳基，羟基呈1-6碳原子的烷氧基；该方法包括将式Ⅲ的肟
(其中R3和R4和R7如上定义)与式Ⅲ或ⅢA的烯
(其中R5和R6同式Ⅰ中的定义)在中性或微酸条件下，在80-250℃温度范围内反应。
2.权利要求1的方法，其中温度为130-145℃
3.权利要求1的方法，其中反应在弱酸到中性条件下进行，相当于PH2-7。
4.权利要求1的方法，其中反应在酸性条件下进行，即相当于PH3-5。
5.权利要求1的方法，其中肟为2-乙基丙烯醛肟。
6.权利要求5的方法，其中烯为马来酸二乙酯。
7.权利要求1的制备5-乙基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯的方法。
8.权利要求1的方法用于制备5-甲基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯。
9.权利要求1的方法用于制备6-甲基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯。
10.权利要求1的方法用于制备4-甲基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯。
11.权利要求1的方法用于制行吡啶-2，3-二羧酸二乙酯。
全文摘要
通过肟与烯在中性或弱酸条件下反应制备吡啶羧酸衍生物。
文档编号C07D213/85GK1056492SQ9110303
公开日1991年11月27日 申请日期1991年5月10日 优先权日1990年5月11日
发明者唐纳德·R·拉金, 瓦拉达瑞基·伊兰戈, 约翰·R·弗里奇, 沃纳·米勒, B·福兰克林·格普顿 申请人:赫希斯特人造丝公司
本申请涉及到1989年8月31日的申请No.07/403，277(N-7113)。
制备5，6-二烷基和5-烷基-6芳基吡啶-2，3-二羧酸及酯的文献方法有限，通常需要氧化2位和3位的烷基或芳基取代基以便得到二酸。最近发现了在铵盐存在下用α-卤素-β-酮酯和α，β-不饱和醛或酮制备取代的或二取代吡啶-2，3-二羧酸酯和2-烷基烟酸酯的方法。通常不用α-卤素-β-酮酯，因为其昂贵且不稳定。
美国专利4，723，011记载了制备取代的和二取代吡啶-2，3-二羧酸酯的方法，即在至少2摩尔当量的铵盐存在下将α-卤素-β-酮酸如氯代丁酮二酸二乙酯(氯代-DOX)和α，β-不饱和醛或酮如2-乙基丙烯醛反应制备所需化合物。
美国专利4，816，588对氧化8-取代喹啉制备吡啶-2，3-二羧酸的方法进行了叙述并申请权利要求。
1988年7月13日发表的欧洲专利申请No.274，379叙述了制备吡啶-2，3-二羧酸化合物的两种方法。一种方法看来与前述的美国专利4，723，011的方法类似，而另一种方法为将α，β-不饱和醛或酮与各种氨基马来酸酯或氨基富马酸酯如氨基马来酸二乙酯反应。
1989年1月18日发表的欧洲专利申请No.299，362也叙述了同样的反应。
1989年3月22日发表的欧洲专利申请No.308，084叙述了通过肟与α-卤素-二酯反应随后同步脱水制备吡啶-2，3-二羧酸化合物的方法。
吡啶二羧酸衍生物的商业重要性，特别是用做制备除草的2-(2-咪唑啉-2-基)烟酸、酯和盐的中间体，使其制备方法的改善具有很大的经济意义。
据发现，式Ⅰ的吡啶二羧酸衍生物
与式Ⅲ或ⅢA的烯反应进行制备
其中，R3为氢，卤素，C1-C6直链或支链烷基，烯基，苯基，或取代的苯基;R4和R7为氢，C1-C6直链或支链烷基，烯基，苯基或取代的苯基;R3和R4可合为-(CH2)3-10;R5和R6为H，COZ，或CN，条件为其不能均为H;或R5和R6合为-CO-NR10-CO;Z为OR8或NR8R9;R8和R9为H或烷基(优选C1-C6直链或支链烷基)或芳基;或R8和R9均与氮原子形成脂肪或芳香杂环结构。R10为氢，烷基(优选C1-C6直链或支链烷基)，芳基，羟基或1-6个碳原子的烷氧基。
“取代的苯基”指在一个或多个位置上用取代基如烷基;卤素(溴、氯、氟或碘);羟基;1-7碳原子的烷氧基;氰基;硝基;或氨基取代的苯基。
当反应在中性或优选弱酸条件下，在80°-250℃温度范围内(优选130°-145℃)进行时，反应效率提高。该反应体系为无水的，因此难于直接测酸度。然而当有水存在时，PH范围为2-7。优选3-4。
式Ⅱ的肟与式Ⅲ或ⅢA的烯的摩尔比并非关键，范围可在1∶3到3∶1，优选使用近似1∶1的摩尔比。
无水SiO2为适用的催化剂，催化剂用量范围为肟的1.0-200摩尔%，优选1-100摩尔%。
实例12-乙基丙烯醛肟(2)的粗品的制备将126.90g(1.50mole)2-乙基丙烯醛，111.66g(1.6mol)盐酸羟胺和100ml水的混合物置于1升的装有回流冷凝器、磁力搅拌器、温度计和滴液漏斗的圆底烧瓶内，在2分钟内将含有110.69g(1.5当量)碳酸钾的100ml水溶液加到搅拌着的反应混合物中，混合物搅拌约40分钟，温度升到44℃，将有机相粗品2-乙基丙烯醛肟分离，所得重量为147g，(理论产量为148.5g)。
实例22-乙基丙烯醛肟粗品的干燥将含有70.7g的实例1的2-乙基丙烯醛肟粗品的400ml苯于装有迪安-斯达克榻分水器和回流冷凝器的1升的烧瓶中，在3小时内，除去4ml水，蒸汽加热减压除去苯，得到68.4g干燥的肟。
实例3干燥的2-乙基丙烯醛肟的蒸馏为防止实例2中的干燥2-乙基丙烯醛肟脱水形成腈或聚合，将其蒸馏，在塔顶温度为25℃和0.2mmHg的大气压下收集纯馏分，起初罐温为45℃;在蒸馏中，温度逐渐升至110℃。
实例4-532-乙基丙烯醛肟与马来酸二乙酯(3)的缩合将气相色谱内标物(0.96g)与5.00g(0.050mole)的2-乙基丙烯醛肟和8.010g(0.0465mole)马来酸二乙酯混合制备贮备液。
将分批的(1.00g)贮备液与添加剂混合并封入反应器内，将反应器加热2到3小时，冷却，并取样检测。
样品经气液层析分析，根据所选的反应温度将该方法重复2-5次，通常在取出最后的样品前将反应器加热过夜，反应中，一些马来酸二乙酯异构化成为富马酸二乙酯。根据温度，在6小时内一般消耗80-95%的马来酸二乙酯和富马酸二乙酯，结果总结如下。观察5-乙基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯(Et5-EPDC)的平均和最高观测效率(Eff)列于下表中，这里所用的效率定义如下Eff＝每100摩尔反应物马来酸＝乙酯所得产品的摩尔数
由上述实例可见，单纯加热未纯化的2-乙基丙烯醛(2)和马来酸二乙酯(3)的溶液到130-140℃所得5-乙基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯(1)(实例4-29)的收率为15-25%，仅测出微量的5-乙基二氢吡啶-1，2-二羧酸二乙酯(4)。
用纯品肟代替粗品肟得到5%或更少的(1)(实例30-31)。必须在纯品肟中加盐酸羟胺或其它酸使5-乙基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯(1)的收率回到14-25%范围内(实例34，35)。在中性或弱酸条件下，我们假设肟增加了马来酸二乙酯双键的交叉形成迈克尔加成化合物(5)。环闭合并脱水成为(4)，随后脱氢生成(1)。在有弱碱如K2CO3存在下，(2)和(3)反应的主要产物为另一个迈克尔加成化合物(6)。
在实例33中，以K2CO3为催化剂，主要产物(收率为38%)为加成物(6);仅形成微量的5-乙基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯(1)，在实例34中，K2CO3和NH2OH·Hcl同时以不溶固体存在，主要产物为5-乙基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯(16%)并生成3.5%的(6)。在实例35中，仅含有NH2OH·Hcl，唯一能测出的产品为5-乙基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯(1);无(6)生成。
实例542-乙基丙烯醛肟(6)的O-〔2-(二乙基琥珀酰基)〕衍生物的制备将含有865mg(5mmole)马来酸二乙酯，540mg(5.45mmole)2-乙基丙烯醛肟，92.2mg正十六碳烷(气相色谱内标)，和4.6mg吩噻嗪(聚合抑制剂)的溶液与107.2mg细粉状的碳酸钾混合并在封闭的反应器中加热到110℃，分期取样分析，反应步骤如下表示。反应进行时，一些马来酸二乙酯(3)转化为富马酸二乙酯(3B)，在弱碱，碳酸钾存在下，少量的或无5-乙基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯生成，且(6)的效率为87%。
化合物(MMoles)时间 肟 马来酸酯 富马酸酯 产物小时 (2) (3) (6)0.25 5.49 4.45 0.37 0.730.50 5.26 4.17 0.40 1.030.75 4.97 3.93 0.40 1.211.00 4.07 3.59 0.28 1.312.00 2.98 2.57 0.42 1.663.00 1.89 2.28 0.40 1.934.00 2.33 2.00 0.64 2.194.00 2.10 1.63 0.62 2.39(6)的质谱和核磁共振谱与指定的结构一致。
实例55马来酸二乙酯与2-乙基丙烯醛甲氧基肟的反应2-乙基丙烯醛的甲氧基肟的纯度约为70%(由常规GC分析的面积所得)，将1.752g(0.010mole)马来酸二乙酯，1.614g(0.010mole，估计纯度70%)的2-乙基丙烯醛甲氧肟的粗品和0.2116g对二甲苯(GC内标物)的混合物封进厚壁玻璃管形瓶中，并将其置于加热器中加热到134-136℃。管形瓶装有带硅氧烷隔层的取样口，以便用注射器取样进行气相色谱分析，在该情况下，由于压力的形成，不可能定时取出样品进行分析，但是可达到低于1%的收率，收率定义为转化率×效率。
实例56-63重复实例24的方法，但使用下列的烯和肟
X Y R3R4R7实例56 甲基 丙基 H H 苯基实例57 丙基 丙基 苯基 乙基 甲基实例58 丁基 丁基 乙基 甲基 H实例59 乙基 乙基 甲基 H H实例60 乙基 乙基 H 甲基 H实例61 乙基 乙基 H H 甲基实例62 乙基乙基 …(CH2)3… H实例63 乙基乙基 …(CH2)3… H
权利要求
1.下式的吡啶羧酸衍生物的制备方法
其中R3为氢，卤素，C1-C6直链或支链烷基，烯基，苯基，或取代的苯基；R4和R7为氢，C1-C6直链或支链烷基，烯基，苯基或取代的苯基；R3和R4合为-(CH2)
；R5和R6为H，COZ或CN，条件是其不均为H；或R5和R6合为-CO-NR10-CO；Z为OR8或NR8R9；R8和R9为H或烷基或芳基；或R8和R9与氮原子相连形成脂肟或芳香杂环结构，R10为氢，烷基，芳基，羟基呈1-6碳原子的烷氧基；该方法包括将式Ⅲ的肟
(其中R3和R4和R7如上定义)与式Ⅲ或ⅢA的烯
(其中R5和R6同式Ⅰ中的定义)在中性或微酸条件下，在80-250℃温度范围内反应。
2.权利要求1的方法，其中温度为130-145℃
3.权利要求1的方法，其中反应在弱酸到中性条件下进行，相当于PH2-7。
4.权利要求1的方法，其中反应在酸性条件下进行，即相当于PH3-5。
5.权利要求1的方法，其中肟为2-乙基丙烯醛肟。
6.权利要求5的方法，其中烯为马来酸二乙酯。
7.权利要求1的制备5-乙基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯的方法。
8.权利要求1的方法用于制备5-甲基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯。
9.权利要求1的方法用于制备6-甲基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯。
10.权利要求1的方法用于制备4-甲基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯。
11.权利要求1的方法用于制行吡啶-2，3-二羧酸二乙酯。
全文摘要
通过肟与烯在中性或弱酸条件下反应制备吡啶羧酸衍生物。
文档编号C07D213/85GK1056492SQ9110303
公开日1991年11月27日 申请日期1991年5月10日 优先权日1990年5月11日
发明者唐纳德·R·拉金, 瓦拉达瑞基·伊兰戈, 约翰·R·弗里奇, 沃纳·米勒, B·福兰克林·格普顿 申请人:赫希斯特人造丝公司
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