专利名称：头孢菌素衍生物及其制备和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类显示极强抗菌活性的新的头孢菌素衍生物，还涉及这类新的头孢菌素衍生物的生产方法以及其作为抗菌剂的应用，尤其适用于给包括人在内的哺乳动物口服。
已知头孢菌素类抗生素对各种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌具有很高的抗性，而对哺乳动物具有很高的安全性，因此它们被广泛而有效地用于治疗包括人在内的哺乳动物中的传染性疾病。近几年，针对开发一类新的头孢菌素抗生素已进行了许多研究，这类抗生素在其头孢烯核的7-酰氨基侧链中含有氨基噻唑乙酰基作为酰基，由于这类化合物具有很高的抗菌活性及对β-内酰胺酶的稳定性而被认为是尤其有吸引力。
已知7-位上有一苯基甘氨酰氨基、3-位上有一相对较小的官能基(如氢原子、卤原子、甲基、烷氧基、烷氧甲基或烷硫基)的一类头孢烯化合物(如头孢氨苄所示)在通过口服给药时一般在患者的消化道具有很高的吸收能力。但是，通过口服给药的这类头孢烯化合物对革兰氏阴性菌、尤其是能产生β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌的抗性总是远低于通常通过注射给患者服用的头孢菌素化合物的抗性。
另外，最近已开发出一类用作口服药物的新的头孢菌素化合物，其7-酰氨基含有氨基噻唑基团，这类化合物以4-羧基的酯衍生物形式出现，且其成酯基团很容易因消化道中存在的酯酶的作用而被裂解，这些氨基噻唑型头孢菌素抗生素可显示出比头孢氨苄更高的抗革兰氏阴性细菌活性，但令人遗憾的是这些化合物存在以下不足它们对革兰氏阳性细菌的抗性太低，而且当口服给药时它们在患者消化道中的吸收能力也不能令人满意。
本发明人为了解决以上所述问题而进行了研究，现已成功地合成了如下通式(Ⅰ)所示的一类新的头孢菌素衍生物，并且发现它们既具有广谱抗菌作用又具有在口服给药时的高吸收能力。
因此，本发明所涉及的第一个方面就是提供了如通式(Ⅰ)所示的一类新的头孢菌素衍生物或其可作药用的盐，
其中R1为氢原子或低级烷基;R2为氢原子或极易被消化道中存在的酯酶裂解的成酯基团;n为整数0或1;Z为含有一个或多个氧原子作为杂原子的饱和杂环基团，它带有或不带一个或多个低级烷基取代基。
本发明涉及的第二个方面是一种制备通式(Ⅰ)头孢菌素衍生物的方法，它包括下面所述的五步反应或两步反应。本发明涉及的箱三个方面是以通式(Ⅰ)头孢菌素衍生物作为活性成分的口服药用抗菌组合物。
按照本发明的第一个方面，代表新的头孢菌素衍生物的通式(Ⅰ)中，用于限定R1的术语“低级烷基”包括含有1-4个碳原子的直链和支链烷基，如甲基、乙基、丙基和丁基。
R2中所给出的成酯基团可为在服用该化合物后通过体内水解能够从通式(Ⅰ)化合物的4-羧基上消除或裂解的任何基团，这些成酯基团的例子有1-酰氧基-低级烷基，如新戊酰氧甲基、乙酰氧甲基和1-乙酰氧乙基等等;1-烷氧羰基氧-低级烷基，如1-乙氧羰基氧乙基和1-异丙氧羰基氧乙基等等;以及(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基等。
Z中的饱和杂环基包括含有一个或多个作为杂原子的氧原子的饱和五员和六员杂环基团。这类杂环的典型例子有四氢呋喃，四氢吡喃，1，3-二氧戊环，1，3-二噁烷环以及1，4-二噁烷环等。这些杂环基团可被含有不多于4个碳原子的一个或多个低级烷基所取代。杂环上烷基取代基的数目及位置并不很严格。
因此，按照本发明第一方面的一个制备方案，该头孢菌素衍生物具有通式(Ⅰa)
其中Z1为可被一个或多个低级烷基取代的四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，3-二氧戊环基或1，3-二噁烷基;R1和R2的定义同前;n为0或1;Z1的典型例子有四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-4-基、1，3-二氧戊环-4-基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基、1，3-二噁烷-5-基和2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基。R1最好为氢原子或甲基。
按照本发明，通式(Ⅰ)化合物通常可包括(但不限于)以下具体化合物1.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧基(化合物1);
2.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基醌(化合物2);
3.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸(化合物3);
4.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物4);
5.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸(化合物5);
6.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物6);
7.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸(化合物7);
8.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物8);
9.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸(化合物9);
10.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物10);
11.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧酸(化合物11);
12.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物12);
13.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸(化合物13);
14.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物14);
15.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸(化合物15);
16.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物16);
17.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸(化合物17);
18.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物18);
19.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸(化合物19);
20.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物20);
21.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸(化合物21);
22.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物22);
23.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-2-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸(化合物23);
24.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-2-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物24);
25.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-2-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸(化合物25);
26.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-2-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物26);
27.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸(化合物27);
28.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物28);
29.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸(化合物29);
30.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物30);
31.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸(化合物31);
32.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物32);
33.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸(化合物33);
34.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二恶烷-5-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物34);
35.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸(化合物35);
36.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物36);
37.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸(化合物37);
38.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物38);
以上的化合物1-38将在后面的试验中提到，这些试验是通过测定以上具体化合物的抗菌活性和在尿中的回收率而对它们进行鉴定。
在以上提到的本发明通式(Ⅰ)头孢菌素衍生物的例子中，优选以下具体化合物(ⅰ)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸(化合物3);其钠盐(羧酸盐)和新戊酰氧甲基酯。
(ⅱ)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸(化合物27);其钠盐(羧酸盐)及其新戊酰氧甲基酯。
(ⅲ)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸(化合物29);其钠盐(羧酸盐)及其新戊酰氧甲基酯。
可利用多种方法制备本发明通式(Ⅰ)所示的头孢菌素衍生物。制备式(Ⅰ)化合物的简易途径包括以下所示的连续步骤(1)-(5)
在以上反应路线中所给出的式(A1)-(A7)及(Ⅰ′)中，R1、R2、n以及Z的定义同式(Ⅰ)。
起始化合物(A1)中，R3代表氨基保护基，如苯乙酰、苯氧乙酰、2-噻吩乙酰、甲酰以及叔丁氧羰基等;X代表离去基团，如卤原子、二苯基磷酰氧、甲磺酰氧及对甲苯磺酰氧基等。
反应化合物(A5)中，R5代表一氨基保护基，如三苯甲基、氯乙酰基及甲酰基等;R6代表一低级烷基或当R1为氢原子时R6代表一肟保护基，如三苯甲基。
下面对以上反应路线所示的五步反应作进一步的说明。
步骤(1)包括在一种含碱无水溶剂中进行起始化合物(A1)与反应化合物(A2)即具有所需杂环(Z)的硫醇化合物之间的取代反应，以获得反应产物化合物(A3)。优选的无水溶剂为氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙腈及六甲基磷酰三胺等。优选的碱可为有机碱，如三乙胺、三丁胺及N，N-二异丙基乙胺等。优选的反应温度为-20℃-10℃。反应完成后按常规方式对反应产物进行后处理，需要的话，可采用硅胶柱色谱进行纯化，以得到高纯度的所需化合物(A3)。
步骤(2)包括从化合物(A3)上除去7-氨基-保护基(R3)、通常是除去7-氨基上的N-保护酰基以对其去保护，从而得到具有游离7-氨基的7-氨基头孢烯化合物(A4)。去保护反应可按常规的除去R3等氨基保护基的方式进行。当R3为苯乙酰、苯氧乙酰或2-噻吩乙酰基时，可使用本技术领域中最常规的去保护方法，例如最好在有机碱存在下将化合物(A3)与五氯化磷反应，然后再与醇反应。所得去保护化合物(A4)可通过结晶或各种色谱技术纯化以分离化合物(4)，或不经过纯化而直接用于下一步骤(即步骤(3))。
步骤(3)包括用羧酸化合物(A5)即氨基噻唑乙酸化合物或其所需的活性衍生物酰化7-氨基头孢烯化合物(A4)的7-氨基，以便得到反应产物化合物(A6)，酰化反应可为肽化学领域常用的任何一反应。例如，可在各种缩合剂存在的情况下将化合物(A4)与氨基噻唑乙酸化合物(A5)或其活性衍生物反应而制备出化合物(A6)。缩合剂的例子有碳二亚胺，如DCC、WSDCC;Vilsmeier试剂;磷酰氯及EEDQ，在每一具体情况下根据具体反应化合物(A4)和(A5)或其活性衍生物的反应可适当地选择具体的缩合剂。举例来说，所用的溶剂可为二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺及四氢呋喃等。反应温度可为-20℃-50℃，优选-20℃-0℃。反应完成后可按通常方式对反应产物(A6)进行后处理。若需要，可通过硅胶柱色谱纯化，以得到具有高纯度的所需化合物(A6)。
步骤(4)包括进行去保护反应，即脱去化合物(A6)的残基保护基R4、R5和R6，以获得其中R2为氢原子的通式(Ⅰ)化合物，即通式(Ⅰ′)化合物。
步骤(4)的这一去保护反应可根据保护基团R4、R5和R6的性质按照脱去这些保护基团的通常方法进行。若去保护反应在酸性条件下进行，可使用三氟乙酸、甲酸及盐酸等，而如果去保护反应是在还原条件下进行，则可利用各种催化剂进行催化还原或利用锌等金属进行还原。当氨基保护基R5为氯乙酰基时，通过与各种硫代酰胺反应可除去这一特定基团。如此获得的式(Ⅰ′)化合物可按通常方式纯化和分离，例如通过调节溶液的PH值而从水溶液结晶或沉淀、用非离子多孔树脂色谱和/或用Sephades(Pharmacia Finc Chemical Co.公司的产品)等凝胶过滤器进行凝胶过滤。
步骤(5)包括制备通式(Ⅰ)化合物所需的酯化步骤，其中R2为极易被消化道中存在的酯酶裂解的成酯基团。这一步骤包括按已知方法用具有所需成酯基团R2的醇化合物(A7)式R2OH所示的醇或其活性衍生物，如其卤化衍生物R2Hal(其中Hal代表溴、碘或氯原子)酯化步骤(4)所得化合物(Ⅰ′)。该酯化反应可在溶剂中于-40℃至室温、优选-20℃至0℃的温度下进行。优选的溶剂为乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺及丙酮等。反应所需时间取决于底物化合物(Ⅰ′)的反应性、酯化剂的量以及反应温度等诸因素，通常在1小时内完成。反应完成后可按通常方式对所得反应产物进行后处理，并根据需要，通过硅胶柱色谱然后沉淀或结晶而纯化产物，分离出所需式(Ⅰ)化合物，其中R2为成酯基团。
本发明涉及的第二个方面是提供一种制备上面所定义的通式(Ⅰ)头孢菌素衍生物的方法，它包括以下步骤(1)将通式(A1)化合物
其中R3为氨基保护基，R4是作为羧基保护基的羧酸酯成酯基团;X为离去基团，与通式(A2)硫醇化合物反应
其中Z和n的定义同前，从而产生通式(A3)化合物
其中R3、R4、Z和n的定义同前，(2)按通常方式除去化合物(A3)的7-氨基-保护基R3，得到通式(A4)化合物。
其中R4、Z和n的定义同前，(3)用通式(A5)所示的氨基噻唑乙酸化合物酰化所产生的化合物(A4)的7-氨基，
其中R5为氨基保护基;R6为低级烷基，或当终产物(1)的R1为氢原子时R6为肟保护基;从而产生通式(A6)化合物
其中R4、R5、R6、Z和n的定义同前。
(4)按普通方式除去化合物(A6)的羰基保护基R4、氨基保护基R5和羟基保护基R6，得到R2是氢原子的化合物(Ⅰ);如果需要，(5)用通式(A7)的醇化合物或醇(A7)的活性衍生物酯化R2是氢原子的所得化合物(Ⅰ)
(其中R2是一个酯形成基，其能被消化道中存在的酯酶容易地裂解)，得到R是上述酯形成基的式(Ⅰ)化合物。
按照本发明的第三方面，即本发明第二方面的方法的具体实施例，提供了一种制备前面定义的通式(Ⅰ)的头孢菌素衍生物的方法，该方法包括以下步骤(ⅰ)用一种通式(A5)的氨基噻唑基乙酸化合物
(其中R5是氨基保护基;R6是低级烷基或当式(Ⅰ)的最终化合物的R1是氢原子时是肟保护基)酰化通式(A4)化合物的7-氨基
(其中R4是羧酸酯形成基，Z和n定义如上)，得到通式(A6)的化合物
(其中R4，R5，R6，Z和n定义如上)，(ⅱ)按普通方式除去化合物(A6)的羧基保护基R4、氨基保护基R5和羟基保护基R6，得到R2是氢原子的式(Ⅰ)化合物;以及，如果需要，(ⅲ)用通式(A7)的醇化合物或醇(A7)的活性衍生物
(其中R2是成酯基，其可被消化道中存在的酯酶容易地裂解)酯化所得的R2是氢原子的式(Ⅰ)化合物，得到上述R2是成酯基的式(Ⅰ)化合物。
在本发明的第三方面的方法中，步骤(ⅰ)，(ⅱ)和(ⅲ)可分别完全按第二方面的方法的(3)，(4)和(5)的步骤进行。
附带说明，上述制备通式(Ⅰ)化合物的反应方案用的、分别在步骤(1)和步骤(3)中制备的中间体化合物(A3)和(A6)，也可以通过其它途径制备。例如，这些中间体化合物(A3)和(A6)可通过另外一种方法，如共同未决的日本专利申请316424/1989介绍的方法更容易地制备，所述日本专利申请涉及一种制备3-取代的硫代-3-头孢烯化合物，其中制备特定的3-乙酰硫代头孢烯化合物作为起始化合物，然后转化为3-烷基硫代头孢烯化合物。
这种制备中间体化合物(A3)和(A6)的新的变通方法包括以下述反应示意式简单表示的步骤(a)、(b)和(c)
步骤(a)
化合物(B1) 化合物(B2) 化合物(B3)步骤(b)化合物(B3) 叔胺 仲胺→
化合物(B4)步骤(c)化合物(B4) X(CH2)n-Z→化合物(B5)
化合物(B6)在上述反应方案的步骤(a)中用的起始化合物(B1)中，X1基是一离去基团，一般是二苯基磷酰氧基或甲磺酰氧基;R4定义如上;且R7是酰基，最好是苯乙酰基。
在步骤(a)中用的反应化合物中(即硫代酸化合物(B2))，R8代表低级烷基，如甲基、乙基等，或未取代或取代的芳基，如苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、对甲苯基等等。
在步骤(c)中用的杂环化合物(B5)或含杂环的化合物中，X，Z和n定义如上。
在上述步骤(a)中，化合物(B1)与化合物(B2)(即式R8COSH的硫代酸化合物)在碱存在下的无水溶剂中反应，生成化合物(B3)反应产物。该反应可按照本发明第二方面的制备式(Ⅰ)化合物(Ⅰ)的方法步骤(1)的同样方式进行。这种硫代酸化合物(B2)和碱可以相对于化合物(B3)的量过量使用。在各具体情况下，硫代酸和碱的用量取决于其反应性，通常1-2当量的硫代酸和2-4当量的碱用于反应。反应温度最好为-20℃-室温。反应完全后，可将反应产物(B3)按普通方式进行后处理，需要的话，可用硅胶柱色谱法等纯化。
在上述步骤(b)中，然后将所得化合物(B3)与叔胺和仲胺反应，得到所需反应产物化合物(B4)。可用于此目的的典型的叔胺是三甲胺，三乙胺，三丁胺，N，N-二异丙基乙胺，N-甲基吗啉等等;典型的仲胺是吗啉，吡咯烷，哌啶，哌嗪，二乙胺等等。叔胺和仲胺的用量应分别必须为相对于所用的化合物(B3)的是至少1.0当量。使用1.0-1.1当量的各叔胺和仲胺可能是最合适的。可使用的合适的无水溶剂的例子有极性溶剂，如乙腈、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等等;二氯甲烷;四氢呋喃，等等。反应温度并不关键，但一般是好在冰冷条件下或室温下进行。反应时间可根据化合物(B3)的性质和所用的反应条件变化，但通常在1小时之内。反应是否完全可通过用薄层色谱法等监测形成的所需化合物(B4)进行确定，之后，进行步骤(c)。
在步骤(c)中，化合物(B4)与杂环化合物(B5)反应，从而由所涉及的取代反应得到化合物(B6)。由此得到的作为反应产物的化合物(B6)，如果化合物(B6)的R7基与化合物(A3)的R3相同，则相当于步骤(1)中形成的化合物(A3);如果化合物(B6)的R基是一种氨基噻唑基乙酸的衍生物，则相当于步骤(c)中形成的化合物(A6)。
步骤(c)中使用的化合物(B5)(即通式Z-(CH2)n-X表示的杂环化合物起着将-(CH2)n-Z基引入化合物(B4)的3-硫代基团上试剂的作用，在此条件下，发生取代反应。试剂化合物(B5)的用量相对于化合物(B4)是过量的，其优选用量为1.0-5.0当量。反应温度并不关键，一般来说，反应最好在冰冷条件下或室温下进行。反应时间可根据化合物(B4)和所用的试剂(B5)的反应性和用量和其它反应条件变化，但一般在1小时之内。需要的话，可采用普通方式，如采用色谱技术或结晶法纯化所需的反应产物，即步骤(c)中得到的化合物(B6)。
本发明人已证实，本发明通式(Ⅰ)的头孢素衍生物口服时对各种病原菌具有很高的抗菌活性，及高吸收性或吸收能力。因此，它们可在包括人在内的哺乳动物中作为有效的抗菌剂，特别是用于口服。
因此，按照本发明的另一个方面，提供了一种药用抗菌组合物，该组合物包含一种抗菌有效量的、上述给定的通式(Ⅰ)的化合物或其药用盐作为活性组分，以及与该活性组分混合的药用载体。
与活性组分化合物混合的药用载体可以是一种有机或无机的普通固体或液体载体，例如淀粉、糖、水和含水乙醇，它们可根据所得药物组合物是否口服或非口服或外部施用加以适当地选择。本发明的药物组合物可以是任何常用的配方形式，如胶囊、片剂、糖衣药丸、软膏、栓剂、溶液、悬浮液和乳液。其它常用的添加剂，包括助剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、缓冲液在内，也可掺入含式(Ⅰ)化合物作为活性成分的本发明明药物组合物。
口服新的通式(Ⅰ)的头孢菌素化合物所得优良的抗菌活性和高吸收能力将在以下试验例中通过某些典型化合物加以说明。
试验例1按照标准系列稀释法，通过测定，前面标定的化合物No.S1，3，5，7，9，11，13，15，17，19，21，23，25，27，29，31，33，35和37对各种病菌的最低抑制浓度(MIC，g/ml)，评估它们的抗菌活性。这些化合物是本发明的通式(Ⅰ)的新的头孢菌素衍生物的具体例子，它们呈游离羧酸形式。测定结抗菌谱结果示于下表1。
就以上表1来说，可以注意到，表1中示出的化合物No.S3，13，1，11，5，7，15，9，17，19，21，23，25，27，29，31，33，35和37分别相当于以下实施例1(e)，3(b)，5(d)，7(b)，9(c)，11(d)，13(b)，15(b)，17(c)，19(b)，21(b)，23(d)，25(b)，27(c)，29(b)，31(b)，33(b)，35(b)，37(b)指定的化合物。
试验例2通过口服的方法，本发明的新的头孢菌素化合物易于通过活体动物的消化道吸收或吸取，而且在动物体内能将其抗菌活性保持在很高水平，直至通过测定尿液中回收到的、以其游离羧酸形式存在的活性头孢菌素化合物的残余量表明，活性化合物已排到尿液中为止。所以，做了某些实验，以评定本发明的头孢菌化合物在给小鼠口服之后可以作为抗菌活性化合物从尿液中回收到的量和回收率。
在该实验中用于评估其从尿中回收率的试验化合物分别是以下指定的化合物编号2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32，34，36和38，这些化合物是本发明通式(Ⅰ)的头孢菌素衍生物的具体例子，且呈新戊酰氧甲基酯的形式。
试验方法给ICR系的小鼠(雄性，4-周龄，各组5只小鼠)口服上述试验化合物，口服剂量为每只鼠0.5mg。口服试验化合物4小时后，把处治过的鼠的全部尿液收集到一起，并按照纸盘试验法，使用大肠埃希氏菌K-12 8236菌株作为试验菌株，测定尿液中收集到的本发明的头孢菌素化合物的总量(化合物呈游离羧酸形式)。
计算尿液中的头孢菌素化合物的回收率，并以回收到的头孢菌素化合物(呈游离羧酸形式)的摩尔量对口服的头孢菌素化合物的摩尔量的百分率表示。
试验结果所得试验结果(取平均值)示于表2。
表2
<p>就上面的表2来说，可以注意到，表2中示出的4，14，2，12，6，8，16，10，18，20，22，24，26，28，30，32，34，36和38号化合物分别相当于以下实施例4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32，34，36和38。
本发明的通式(Ⅰ)的头孢菌素衍生物可给哺乳动物安全服用，因为其低毒，这可由以下事实证明，即小鼠可以耐受口服3g/kg剂量的7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸的新戊酰氧基甲酯;7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸;或7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸，而不会显出中毒症状。根据标准，本发明的新的头孢菌素衍生物可以100mg-250mg单位剂量给成人患者口服，一天四次。但是，通过初步常规实验，应根据患者的体重、年龄、性别和其它不同参数以及待治疗的细菌感染的性质等等，来确定新的头孢菌素的准确剂量。
以下实施例旨在进一步说明本发明的头孢菌素衍生物的制备和鉴定，而不是为了限定本发明的范围。
实施例17-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸的制备(a)三氟甲磺酸四氢呋喃-3-基酯将3-羟基四氢呋喃(441mg)和吡啶(0.49ml)溶于二氯甲烷(4ml)，并将所得溶液冷却到-50℃。将三氟甲磺酸酐(1ml)滴加到冷却的溶液中，并将所得反应液缓慢加热到0℃。用冷水洗涤反应液并用无水硫酸镁干燥，之后，蒸掉溶剂，得到呈浅棕色油状物的标题化合物(830mg;75%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
2.15-2.35(2H，m)3.70-4.00(4H，m)5.35-5.55(1H，m)(b)7-苯基乙酰氨基-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯将7-苯基乙酰氨基-3-乙酰基硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(280mg)溶于六甲基磷酰三胺(2.8ml)，然后冰冷溶液，由此制备第一种溶液。将吗啉(0.87ml)和三乙胺(1.39ml)溶于苯，由此制备第二种溶液，得到10ml溶于苯中的第二种溶液。在冰冷下，将第二种溶液(0.5ml)滴加到第一种溶液中，并将所得混合物于冰冷下搅拌30分钟。然后，将上述步骤(a)制取的三氟甲磺酸四氢呋喃-3-基酯(830mg)加到上述混合物中，并将所得混合物继续搅拌30分钟。所得反应液中加入冷水(5ml)之后，用乙酸乙酯萃取溶液。萃取得到的有机层用氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到一种黄色油。用苯-乙酸-乙酯(2∶1体积比)作洗脱剂，采用硅胶柱色谱法纯化该油，收集到含标题化合物的馏分，并将由此收集到的馏分浓缩，得到呈浅黄色晶体状的标题化合物(210mg;71%)。
也可以采用以下介绍的另一种步骤制备标准化合物。
通过将7-苯基乙酰氨基-3-乙酰硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(3.4g)溶于六甲基磷酰三胺(35ml)，然后冰冷该溶液，制备第一种溶液。通过将吗啉(0.87ml)和三乙胺(1.39ml)溶于苯制备第二种溶液，得到10ml第二种溶液。冰冷下，将第二种溶液(6.0ml)滴加到第一种溶液中。在同样温度条件下，搅拌所得混合物30分钟，然后加入3-溴四氢呋喃(4.53g)且在40℃再搅拌2小时。将乙酸乙酯(50ml)和冷水(50ml)加到所得反应液中，然后加入1N柠檬酸水溶液以将溶液中和到PH5.0。将二异丙醚(25ml)加到中和的溶液中，并将所得溶液在冰冷条件下充分搅拌，以使标题化合物结晶。过滤分离晶体，然后干燥，得到呈浅黄色晶体的标题化合物(1.8g;50%)。
NMR(DMSO-d6)，δ(ppm);
1.50-2.30(2H，m)
3.20-4.00(7H，m)3.55(2H，s)5.17(1H，d，J＝5Hz)5.66(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.87(1H，s)7.10-7.50(15H，m)9.10(1H，d，J＝9Hz)(c)7-氨基-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯将7-苯基乙酰氨基-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(590mg)悬浮在二氯甲烷(8ml)中，并将悬浮液冷却到-20℃。往冷却的悬浮液中加入吡啶(0.24ml)和五氯化磷，并将所得混合物在冰冷下搅拌2小时，然后再冷却到-20℃。然后，迅速加入无水甲醇(0.81ml)，并将混合物冷却搅拌3小时。将冷水(10ml)和二氯甲烷(5ml)加到所得反应液中，并冰冷下搅拌溶液30分钟以沉淀出晶体。加入二异丙醚(10ml)之后，充分搅拌含该晶体的混合物，然后过滤，得到晶体。用冷水和少量二氯甲烷依次洗涤该晶体，然后干燥，得到盐酸盐形式的浅黄色粉末状标题化合物(270mg;53%)。NMR(DMSO-d6)，δ(ppm);
1.60-2.30(2H，m)3.20-4.00(7H，m)5.08(1H，d，J＝5Hz)5.29(1H，d，J＝5Hz)6.84(1H，s)7.10-7.55(10H，m)
(d)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯按照标准方法，用二甲基甲酰胺(52mg)和氯甲酸三氯甲酯(60mg)于二氯甲烷(1ml)中制备Vilsmier试剂。将制得的Vilsmier试剂冷却到-40℃，往里加入(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸(266mg)于二氯甲烷(2ml)的悬浮液，再将所得混合物于-20℃搅拌30分钟，得到第一种溶液。另一方面，将7-氨基-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯盐酸盐(255mg)悬浮在二氯甲烷(2ml)中，往里加入N，O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺(0.25ml)，得到第二种透明溶液。将后者(第二种溶液)加入到前者(第一种溶液)(即含有用上述Vilsmier试剂活化了的乙酸衍生物的溶液)，并将所得混合物冰冷搅拌60分钟，以进行N-酰化反应。加入冰冷水之后，充分搅拌所得反应液，然后分离成有机层和水层。
由此分离出的有机层用水洗涤，并用硫酸镁干燥，之后，减压蒸掉溶剂，剩下一种油状残余物。采用硅胶柱色谱法(硅胶20g)纯化该油状物，用苯-乙酸乙酯(2∶1体积比)作洗脱剂进行洗脱，以收集含标题化合物的馏分，然后浓缩收集到的馏分。将由此得到的油状物用二异丙醚研制，然后过滤和干燥，得到标题化合物(340mg，84%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.60-2.30(2H，m)3.30-4.00(7H，m)4.03(3H，s)5.05(1H，d，J＝5Hz)5.80(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.74(1H，s)6.91(1H，s)7.10-7.40(26H，m)(e)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸将7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(340g)溶于苯甲醚(1ml)中，然后在冰冷下往里加入三氟乙酸(2ml)，并将所得混合物在冰冷下静置90分钟，以进行脱保护基反应。然后，在冰冷下，将反应液滴加到二异丙醚(15ml)中，以产生沉淀。沉淀物用过滤的方法取出，并悬浮于冷水(3ml)中，然后用碳酸氢钠水溶液将悬浮液中和到PH为7-8。用柱色谱法，在一种大网眼树脂“Diaion HP-20”(一种日本Mitsubishi Kasei有限公司的产品)柱(20ml)上纯化所得溶液，用30%甲醇水溶液作洗脱剂进行洗脱，以收集含标题化合物的馏分。将由此收集的馏分浓缩成小体积并冻干，得到呈钠盐的标题化合物(140mg;65%)
NMR(D2O)，δ(ppm);
1.60-2.45(2H，m)3.40-4.00(7H，m)3.96(3H，s)5.19(1H，d，J＝5Hz)5.73(1H，d，J＝5Hz)6.97(1H，s)实施例27-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯的制备将7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸钠(80mg)(按实施例1制得的)溶于二甲基甲酰胺(1.6ml)，并将溶液冷却到-20℃。往其中加入新戊酸碘甲酯(77mg)之后，将溶液于-20～-10℃搅拌30分钟(以进行酯化反应)，之后，将冷水(5ml)加到反应液中。用乙酸乙酯萃取所得混合物，并用氯化钠水溶液洗涤分离出的有机层，用硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到一种黄色油。采用柱色谱法，在硅胶柱(15g)上纯化该油状残余物，用乙酸乙酯作洗脱剂进行洗脱，以收集含标题化合物的馏分。减压浓缩由此收集到的馏分，得到白色粉末标题化合物(65mg，68%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.20(9H，s)1.85-2.00(1H，m)
2.30-2.45(1H，m)3.50-4.10(7H，m)4.10(3H，s)5.13(1H，d，J＝5Hz)5.72(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)5.80(1H，d，J＝7Hz)5.90(1H，d，J＝7Hz)7.15(1H，s)8.60(1/2H，d，J＝9Hz)8.65(1/2H，d，J＝9Hz)8.60-9.40(2H，br-s)实施例37-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸的制备(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯将7-氨基-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯盐酸盐(270mg)和(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酸钠(370mg)加入到二氯甲烷(5ml)中，得到一种半透明的溶液。将溶液冷却到-20℃，然后按顺序往里加入吡啶(0.13ml)、30分钟后加入磷酰氯(115mg)，10分钟后加入冷水，由此中止反应。将制得的含上述标题化合物的反应液充分搅拌，然后分离成有机层和水层。
将由此分离的有机层用水洗，并用硫酸镁干燥。减压蒸掉溶剂，剩下一种油。采用柱色谱法在硅胶(40g)柱上纯化该油状残余物，用苯-乙酸乙酯(4∶1体积比)作洗脱剂进行洗脱，以收集含标题化合物的馏分。将由此收集到的馏分浓缩成小体积，然后往里滴加二异丙醚，以沉淀出晶体。用过滤的方法分离出晶体，用二异丙醚洗涤并干燥，得到标题化合物(320mg;53%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.50-2.20(2H，m)3.20-4.00(7H，m)5.09(1H，d，J＝5Hz)5.90(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.41(1H，s)6.69(1H，s)6.94(1H，s)7.00-7.40(41H，m)(b)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸将7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(320mg)溶于苯甲醚(1.5ml)中，在冰冷却下向该溶液中加入三氟乙酸(3ml)，5分钟后加入2-巯基苯并噻唑(96mg)，在同一温度条件下搅拌所得混合物90分钟以进行去保护反应。然后将反应溶液滴加到冰冷却的二异丙醚中以产生沉淀，滤出所形成的沉淀物，用二异丙醚洗涤并按实施例1(e)的方法纯化，得到标题化合物的钠盐(85mg;60%)。
NMR(D2O)，δ(ppm);
1.60-2.45(2H，m)3.40-4.00(7H，m)5.25(1H，d，J＝5Hz)5.79(1H，d，J＝5Hz)6.95(1H，s)实施例47-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧基甲酯的制备将7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸钠(55mg)溶于二甲基甲酰胺(1ml)，并将溶液冷却至-20℃。向冷却的溶液中加入新戊酸碘代甲酯(41mg)，所得混合物在上述相同的温度下搅拌30分钟(酯化反应)。将所得反应溶液在加入乙酸乙酯和氯化钠水溶液后，再进行充分搅拌，然后分成有机层和水层。分出的有机层用氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂剩下油状物。油状剩余物用硅胶柱(7g)层析提纯，用氯仿-甲醇(10∶1(体积))作洗脱剂洗脱，收集含有标题化合物的级份，将收集的级分进行减压浓缩，得到标题化合物(35mg，53%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.20(9H，s)1.60-2.50(2H，m)3.40-4.10(7H，m)5.03(1H，d，J＝5Hz)5.50(2H，br-s)5.70(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)5.76(1H，d，J＝7Hz)5.87(1H，d，J＝7Hz)6.93(1H，s)9.80(1H，br-s)实施例57-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧酸的制备(a)7-苯乙酰氨基-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯通过在六甲基磷酰三胺(12ml)中溶解7-苯乙酰氨基-3-乙酰基硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(1.12g)制备第一种溶液，然后用冰冷却，通过在苯中溶解吗啉(0.87ml)和三乙胺(1.39ml)制备第二种溶液(10ml)，在冰冷却下将第二种溶液(2.0ml)滴加到第一种溶液中，并在该温度下搅拌所得混合物30分钟，然后加入氢糠基溴(1.65g)。再于40℃下搅拌生成的混合物2小时。将乙酸乙酯(50ml)和冷水(50ml)加到混合物中，充分搅拌所得混合物，然后分成有机层和水层，有机层用氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂，剩下黄色油状物。油状剩余物经硅胶柱(35g)层析提纯，用苯-乙酸乙酯(2∶1，体积比)作为洗脱剂洗脱，收集含有标题化合物的级份，浓缩所收集的级分，得到标题化合物的淡黄色粉末(850mg;70%)。
核磁共振光谱分析表明该化合物是两种由于四氢呋喃环的2-位上不对称碳原子而形成的非对映体的1∶1混合物。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.30-2.10(4H，m)2.55-2.75(2H，m)3.20-4.00(5H，m)3.59(2H，s)4.88(1/2H，d，J＝5Hz)5.89(1/2H，d，J＝5Hz)5.60(1/2H，dd，J＝5Hz，9Hz)5.61(1/2H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.69(1H，d，J＝9Hz)6.85(1/2H，s)6.86(1/2H，s)7.10-7.50(15H，m)
(b)7-氨基-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯按实施例1(c)的方法，脱去7-苯基乙酰氨-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(850mg)的N端保护基并进行处理，得到盐酸盐形式的标题化合物的淡黄色粉末(540mg，73%)。
NMR(DMSO-d6)，δ(ppm);
1.30-2.00(4H，m)2.70-3.90(7H，m)5.05(1H，d，J＝5Hz)5.25(1H，d，J＝5Hz)6.85(1H，s)7.20-7.50(10H，m)(c)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-氢糠基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯按实施例1(d)的方法，使7-氨基-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯盐酸盐(260mg)与(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸(270mg)缩合，得到标题化合物的淡黄色粉末(325mg，79%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.50-2.10(4H，m)2.82(2H，d，J＝7Hz)3.50-4.10(5H，m)4.03(3H，s)5.04(1H，d，J＝5Hz)5.77(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.73(1H，s)6.91(1H，s)7.10-7.50(27H，m)(d)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧酸按实施例1(e)的方法，脱去7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(320mg)的保护基，然后提纯，得到标题化合物的钠盐(103mg，51%)。
NMR(D2O)，δ(ppm);
1.50-2.20(4H，m)2.88(2H，d，J＝7Hz)3.40-4.10(5H，m)3.94(3H，s)5.18(1H，d，J＝5Hz)5.73(1H，d，J＝5Hz)6.97(1H，s)
实施例67-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧基甲酯的制备按实施例2所述的方法，使7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧酸钠(40mg)与新戊酰碘代甲酯(38mg)反应，然后提纯，得到标题化合物的白色粉末(27mg;57%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.20(9H，s)1.50-2.20(4H，m)2.95(2H，d，J＝7Hz)3.50-4.20(5H，m)4.12(3H，s)5.06(1H，d，J＝5Hz)5.66(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)5.76(1H，d，J＝7Hz)5.90(1H，d，J＝7Hz)7.13(1H，s)8，45(1H，d，J＝9Hz)9.00(2H，br-s)
实施例77-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨乙酰氨基〕-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧酸的制备(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯按实施例3(a)中所采用的反应方法，使7-氨基-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯盐酸盐(530mg)与(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨乙酸钠(710mg)反应，所得到的粗产物经硅胶柱(40g)层析纯化，用苯-乙酸乙酯(4∶1，体积比)作为洗脱剂进行洗脱，收集含有标题化合物的级分，浓缩这些所收集的级分之后，用二异丙醚研制油状剩余物，得到标题化合物粉末(570mg;48%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.45-2.10(4H，m)2.70-2.85(2H，m)3.30-3.95(5H，m)5.03(1H，d，J＝5Hz)5.85(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)(b)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨乙酰氨基〕-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧酸按实施例3(b)的方法处理和纯化7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(300mg)，得到标题化合物的钠盐(72mg，53%)。
NMR(D2O)，δ(ppm);
1.50-2.10(4H，m)2.88(2H，d，J＝7Hz)3.40-4.10(5H，m)5.19(1H，d，J＝5Hz)5.74(1H，d，J＝5Hz)6.93(1H，s)实施例87-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨乙酰氨基〕-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧基甲酯的制备按实施例4的方法，使7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨乙酰氨基〕-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧酸钠(50mg)与新戊酰碘代甲酯反应并进行后处理，得到标题化合物的无色结晶(15mg;25%)。
NMR(DMSO-d6)，δ(ppm);
1.20(9H，s)1.50-2.10(4H，m)3.02(2H，d，J＝7Hz)3.60-4.00(5H，m)5.19(1H，d，J＝5Hz)
5.73(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)5.79(1H，d，J＝7Hz)5.86(1H，d，J＝7Hz)6.70(1H，s)9.50(1H，d，J＝9Hz)实施例97-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸的制备(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-乙酰硫代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯将7-苯乙酰氨基-3-乙酰硫代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(4.50g)溶于二氯甲烷(60ml)并使溶液冷却至-20℃。向冷却的溶液中加入吡啶(1.94ml)和五氯化磷(2.50g)，在冰冷却下搅拌所得混合物2小时，然后再冷却至-20℃。迅速将无水甲醇(6.47ml)加到反应溶液中，同时保持温度低于0℃，并在冰冷却下搅拌所得混合物3小时。所得反应溶液冷却至-20℃之后，加入冷水(60ml)和二氯甲烷(60ml)并在冰冷却条件下进一步搅拌混合物30分钟。然后，用碳酸氢钠水溶液中和反应溶液至PH8.0，充分搅拌并分层。
分出的有机层用氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩至约60ml。向浓缩物中加入(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸(3.55g)并使混合物冷却至-20℃。在搅拌下将吡啶(1.94ml)加到冷却的混合物中并在10分钟的间隔后在同一温度条件下滴加磷酰氯(1.72g)。再继续搅拌10分钟，通过加入冷水终止反应，分出两层。
有机层用水洗涤并用硫酸镁干燥。然后蒸除溶剂，剩下油状剩余物，经硅胶柱(150g)层析纯化，用苯-乙酸乙酯(7∶1，体积比)作为洗脱剂进行洗脱。收集含有标题化合物的级分并浓缩，用二异丙醚研制油状剩余物，然后过滤并干燥，得到标题化合物(5.4g，77%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
2.10(3H，s)3.33(1H，d，J＝18Hz)3.82(1H，d，J＝18Hz)4.10(3H，s)5.11(1H，d，J＝5Hz)5.92(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.79(1H，s)6.95(1H，s)7.10-7.50(27H，m)(b)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯通过在六甲基磷酸三酰胺(5ml)中溶解7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-乙酰硫代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(433mg)制备第一种溶液，然后用冰冷却。通过在苯中溶解吗啉(0.87ml)和三乙胺(1.39ml)制备第二种溶液(10ml)，在搅拌下将第二种溶液(0.5ml)滴加到第一种溶液中并在上述同样温度条件下再继续搅拌30分钟。向所得反应溶液中加入一定量(200mg)的三氟甲磺酸酯(即2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基三氟甲磺酸酯)，该酯是按实施例1(a)的方法由2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲醇(660mg)，吡啶(0.49ml)和三氟甲磺酸酐(1.69g)制得的。在冰冷却下搅拌所得反应溶液60分钟，此后加入冷水并用乙酸乙酯萃取混合物。
有机层，即萃取物，用水洗涤并用硫酸镁干燥，然后蒸除溶剂剩下油状剩余物，油状剩余物经硅胶柱(35g)层析纯化，用苯-乙酸乙酯(2∶1，体积比)作为洗脱剂进行洗脱。收集含有标题化合物的部分并浓缩，用己烷-二异丙醚(1∶1，体积比)研制所得油状剩余物，然后过滤并干燥，得到标题化合物(340mg;72%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.30(3H，s)1.37(3H，s)
2.70-2.95(2H，m)3.40-4.10(5H，m)4.04(3H，s)5.05(1H，d，J＝5Hz)5.82(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.75(1H，s)6.92(1H，s)6.93(1H，s)7.20-7.40(26H，m)(c)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸将7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(320mg)溶于苯甲醚(0.6ml)，然后在冰冷却和搅拌下加入三氟乙酸(1.6ml)。在同一温度条件下进一步搅拌所得反应溶液60分钟，然后滴加到二异丙醚(15ml)中，同时在冰冷却条件下进行沉淀，滤出沉淀物并悬浮于冷水中，用碳酸氢钠水溶液中和至PH7-8。
所得溶液经Diaion HP-20(50ml)柱层析纯化，相继用水，10%甲醇水溶液，20%甲醇水溶液和30%甲醇水溶液作为洗脱剂进行洗脱。收集含有标题化合物的级分，浓缩并冻干，得到标题化合物的钠盐(83mg;44%)。
NMR(D2O)，δ(ppm);
1.32(3H，s)1.40(3H，s)2.93(2H，d，J＝7Hz)3.40-4.30(5H，m)3.94(3H，s)5.19(1H，d，J＝5Hz)5.72(1H，d，J＝5Hz)6.96(1H，s)实施例107-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯的制备按实施例2的方法，使7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸钠(58mg)与新戊酰碘代甲酯(51mg)反应，然后提纯反应产物，得到标题化合物的淡黄色粉末(45mg;66%)
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.30(3H，s)1.38(3H，s)2.80-3.00(2H，m)3.50-4.30(5H，m)4.02(3H，s)5.06(1H，d，J＝5Hz)5.25(2H，br-s)5.70-5.95(3H，m)6.83(1H，s)7.42(1H，d，J＝9Hz)实施例117-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)-硫代-3-头孢烯-4-羧酸的制备(a)7-苯乙酰氨基-3-(四氢吡喃-4-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯通过在六甲基磷酰三胺(20ml)中溶解7-苯乙酰氨基-3-(四氢吡喃-4-基)硫代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(2.24g)制备第一种溶液，然后用冰冷却。通过在苯中溶解吗啉(0.87ml)和三乙胺(1.39ml)制备第二种溶液(10ml)。在搅拌下将第二种溶液(94.0ml)滴加到第一种溶液中并在同一温度条件下再继续搅拌30分钟。向所得的反应溶液中加入三氟甲磺酸酯，该酯是按实施例1(a)的方法由4-羟基四氢吡喃(3.0g)，吡啶(2.86ml)和三氟甲磺酸酐(5.93ml)制得的。再于5℃下搅拌所得混合物60分钟，然后加入冰冷却的水(60ml)和乙酸乙酯(60ml)，并用1N柠檬酸水溶液中和所得混合物至PH5.0。在冰冷却和搅拌下向中和过的溶液中加入二异丙醚(30ml)接着继续搅拌，滤出所形成的结晶，用冰冷却的水和二异丙醚依次洗涤并干燥，得到标题化合物的淡黄色结晶(1.49g;61%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.30-1.80(4H，m)2.80-3.90(7H，m)3.60(2H，s)4.93(1H，d，J＝5Hz)5.62(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.32(1H，d，J＝9Hz)6.90(1H，s)7.10-7.40(15H，m)(b)7-氨基-3-(四氢吡喃-4-基)硫代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯将7-苯乙酰氨基-3-(四氢吡喃-4-基)硫代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(1.28g)溶于二氯甲烷(15ml)并使溶液冷却至-20℃，向该溶液中，加入吡啶(0.52ml)和五氯化磷(665mg)并在冰冷却下搅拌所得混合物2小时，然后再冷却至-30℃。将无水甲醇(1.72ml)迅速加到冷却的反应溶液中，同时维持温度低于0℃并在冰冷却条件下搅拌混合物3小时，然后再冷却至-20℃，将15%氯化钠水溶液加到反应溶液中之后，加入碳酸氢钠水溶液将溶液的PH调至1并进一步搅拌反应溶液30分钟。随后加入二异丙醚(30ml)，从溶液中析出沉淀，滤出沉淀物，用冷水和二异丙醚相继洗涤，然后干燥，得到盐酸盐形式的标题化合物(970mg;87%)。
NMR(DMSO-d6)，δ(ppm);
1.20-2.00(4H，m)3.00-4.00(7H，m)5.01(1H，d，J＝5Hz)5.25(1H，d，J＝5Hz)6.84(1H，s)7.10-7.50(10H，m)(c)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)硫代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯按实施例1(d)的方法，使7-氨基-3-(四氢吡喃-4-基)硫代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯盐酸盐(290mg)与(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸(267mg)反应，然后提纯反应产物，得到标题化合物(360mg;79%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.40-1.80(4H，m)2.90-3.90(7H，m)4.03(3H，s)5.05(1H，d，J＝5Hz)5.80(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.73(1H，s)6.82(1H，d，J＝9Hz)6.96(1H，s)7.10-7.40(26H，m)(d)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)硫代-3-头孢烯-4-羧酸按实施例1(e)的方法脱去7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(340mg)的保护基，然后纯化反应产物，得到标题化合物的钠盐(170mg;86%)。
NMR(D2O)，δ(ppm);
1.40-2.10(4H，m)3.15-4.00(7H，m)3.95(3H，s)5.22(1H，d，J＝5Hz)5.75(1H，d，J＝5Hz)6.97(1H，s)
实施例127-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯的制备按实施例2的方法，使7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸钠(90mg)与新戊酰碘代甲酯(84mg)反应，然后提纯反应产物，得到标题化合物(82mg;77%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.20(9H，s)1.50-2.00(4h，m)3.10-4.10(7H，m)4.03(3H，s)5.08(1H，d，J＝5Hz)5.20-6.20(2H，br-s)5.80-6.00(3H，m)6.88(1H，s)7.54(1H，d，J＝9Hz)实施例137-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)硫代-3-头孢烯-4-羧酸的制备
(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯按实施例1(d)的方法，使7-氨基-3-(四氢吡喃-4-基)硫代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(290mg)与(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酸(403mg)反应，然后提纯反应产物，得到标题化合物(500mg;88%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.40-1.80(4H，m)2.90-3.90(7H，m)5.04(1H，d，J＝5Hz)5.88(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.39(1H，s)6.67(1H，s)6.95(1H，s)7.10-7.40(41H，m)(b)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸按实施例3(b)的方法，处理并提纯7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(460mg)，得到标题化合物的钠盐(130mg;63%)。
NMR(D2O)，δ(ppm);
1.30-2.00(4H，m)3.10-4.00(7H，m)5.20(1H，d，J＝5Hz)5.75(1H，d，J＝5Hz)6.92(1H，s)实施例147-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯的制备按实施例4的方法，使7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸钠(85mg)与新戊酰碘代甲酯(61mg)反应，然后提纯反应产物，得到标题化合物(56mg;55%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.20(9H，s)1.50-2.00(4H，m)3.10-3.70(5H，m)3.70-4.15(2H，m)5.06(1H，d，J＝5Hz)
4.60-6.00(2H，br-s)5.73(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)5.80(1H，d，J＝6Hz)5.90(1H，d，J＝6Hz)6.97(1H，s)9.95(1H，d，J＝9Hz)实施例157-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基)-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸的制备(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯通过在六甲基磷酰三胺(6ml)中溶解7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-乙酰硫代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(530mg)制备第一种溶液，然后用冰冷却该溶液。通过在苯中溶解吗啉(0.87ml)和三乙胺(1.39ml)制备第二种溶液(10ml)。在冰冷却和搅拌下将第二种溶液(0.6ml)滴加到第一种溶液中并在上述同样温度条件下再搅拌所得溶液30分钟。向反应溶液中加入2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4-基甲基三氟甲磺酸酯(250mg)并在冰冷却下搅拌混合物60分钟。向所得反应溶液中加入冷水后，用乙酸乙酯萃取。
将分出的有机层用水洗涤并用硫酸镁干燥，此后蒸除溶剂，剩下油状物，油状剩余物经硅胶柱(35mg)层析纯化，用苯-乙酸乙酯(2∶1，体积比)作为洗脱剂进行洗脱，收集含有标题化合物的部分。浓缩所收集的部分并用己烷-二异丙醚(1∶1，体积比)研制所得的油状剩余物，滤出所形成的粉块并干燥，得到标题化合物(330mg;57%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.30(3H，s)1.39(3H，s)1.50-1.80(2H，m)2.60-2.90(2H，m)3.30-4.10(5H，m)4.03(3H，s)5.04(1H，d，J＝5Hz)5.77(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.73(1H，s)6.90(1H，s)7.10-7.50(27H，m)(b)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸按实施例9(c)的方法处理和提纯7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(310mg)，得到标题化合物的钠盐(100mg;54%)。
NMR(D2O)，δ(ppm);
1.34(3H，s)1.40(3H，s)1.65-1.95(2H，m)2.60-2.90(2H，m)3.35-4.40(5H，m)3.94(3H，s)5.18(1H，d，J＝5Hz)5.71(1H，d，J＝5Hz)6.97(1H，s)实施例167-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧基甲酯的制备按实施例2的方法，使7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸钠(70mg)与新戊酰碘代甲酯(60mg)反应，然后提纯反应产物，得到标题化合物(55mg，67%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.21(9H，s)1.32(3H，s)1.39(3H，s)1.65-1.95(2H，m)2.70-3.00(2H，m)3.40-3.65(3H，m)3.90-4.30(2H，m)4.04(3H，s)5.08(1H，d，J＝5Hz)5.70-5.90(1H，m)5.80(1H，d，J＝7Hz)5.88(1H，d，J＝7Hz)6.92(1H，s)7.60(1H，d，J＝9Hz)实施例177-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸的制备(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-乙酰硫代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯除了用(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酸(5.38g)代替(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸(3.55g)之外，重复实施例9(a)的方法，得到标题化合物(5.30g)黄色粉末。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
2.10(3H，s)3.18(1H，d，J＝18Hz)3.72(1H，d，J＝18Hz)5.12(1H，d，J＝5Hz)6.06(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.39(1H，s)6.72(1H，s)6.96(1H，s)7.10-7.50(41H，m)(b)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯按实施例15(a)的方法使7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-乙酰硫代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(656mg)进行反应，得到标题化合物的粗产物，粗产物经硅胶柱(40g)层析纯化，用苯-乙酸乙酯(7∶1，体积比)作为洗脱剂进行洗脱，收集含有标题化合物级分。浓缩所收集的级分并用二异丙醚-己烷(2∶1，体积比)研制油状浓缩物，得到标题化合物的粉末(420mg;59%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.30(3H，s)1.37(3H，s)1.50-1.80(2H，m)2.60-2.90(2H，m)3.20-3.70(3H，m)3.80-4.20(2H，m)5.01(1H，d，J＝5Hz)5.88(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.42(1H，s)6.70(1H，s)6.91(1H，s)7.00-7.50(41H，m)(c)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(420mg)按实施例3(b)的方法进行脱保护基反应。所得的粗产物经Diaion HP-20(50ml)柱层析纯化，依次用水，15%含水甲醇和30%含水甲醇作为洗脱剂进行洗脱。收集含有标题化合物的级分，浓缩，最后冻干，得到标题化合物(60mg;30%)。
NMR(D2O)，δ(ppm);
1.33(3H，s)1.40(3H，s)1.65-1.95(2H，m)2.65-2.90(2H，m)3.47(1H，d，J＝16Hz)3.50-3.80(1H，m)3.78(1H，d，J＝16Hz)4.00-4.30(2H，m)5.20(1H，d，J＝5Hz)5.74(1H，d，J＝5Hz)6.93(1H，s)
实施例187-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯的制备按实施例4步骤将7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸钠(60mg)与新戊酸碘代甲酯(40mg)反应，随后纯化反应产物，得到标题化合物(42mg;60%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.20(9H，s)1.30(3H，s)1.36(3H，s)1.60-2.00(2H，m)2.70-3.10(2H，m)3.40-3.80(3H，m)3.90-4.30(2H，m)5.06(1H，d，J＝5Hz)5.20-6.20(2H，br-s)5.60-5.80(1H，m)5.79(1H，d，J＝7Hz)5.88(1H，d，J＝7Hz)7.04(1H，s)9.35(1H，d，J＝9Hz)
实施例197-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫代-3-头孢烯-4-羧酸的制备(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯除了用1，3-二噁烷-5-基三氟甲磺酸酯(236mg)代替三氟甲磺酸2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲酯外，重复实施例9(b)的步骤。
由此形成的粗反应产物用硅胶(70g)柱层析纯化，用苯-乙酸乙酯(3∶1体积)作洗脱剂洗脱，收集含标题化合物的馏分。浓缩收集的馏分，浓缩的油状物用二异丙醚-己烷(2∶1，体积)研制，得到粉末状标题化合物(180mg，39%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
3.10-4.00(7H，m)4.02(3H，s)4.46(1H，d，J＝7Hz)4.86(1H，d，J＝7Hz)5.04(1H，d，J＝5Hz)5.82(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.70(1H，s)6.91(1H，s)6.93(1H，s)7.20-7.40(26H，m)
(b)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫代-3-头孢烯-4-羧酸按实离例1(e)的步骤将7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(180mg)进行脱保护反应，然后纯化反应产物，得到标题化合物的钠盐(74mg;71%)。
NMR(D2O)，δ(ppm);
3.20-4.30(7H，m)4.02(3H，s)4.80(1H，d，J＝8Hz)4.90(1H，d，J＝8Hz)5.19(1H，d，J＝5Hz)5.73(1H，d，J＝5Hz)6.94(1H，s)实施例207-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二恶烷-5-基)硫代-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯的制备按实施例2的步骤将7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫代-3-头孢烯-4-羧酸钠(45mg)与新戊酸碘代甲酯(42mg)反应，然后纯化该反应产物，得到标题化合物(30mg;56%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.21(9H，s)3.20-3.80(5H，m)3.90-4.30(2H，m)4.04(3H，s)4.60(1H，d，J＝7Hz)4.91(1H，d，J＝7Hz)5.06(1H，d，J＝5Hz)5.13(2H，br-s)5.84(2H，s)5.90(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.88(1H，s)7.18(1H，d，J＝9Hz)实施例217-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫代-3-头孢烯-4-羧酸的制备(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基亚氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-乙酰硫代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(550mg)按实施例19(a)所述进行反应。用硅胶(70mg)柱层析纯化粗反应产物，用苯-乙酸乙酯(10∶1，体积)作为洗脱剂洗脱，收集含标题化合物的馏分。浓缩收集的馏分，然后用二异丙醚-己烷(3∶1，体积)研制，得到粉末状标题化合物(300mg;52%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
3.10-4.10(7H，m)4.47(1H，d，J＝7Hz)4.87(1H，d，J＝7Hz)5.04(1H，d，J＝5Hz)5.94(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.39(1H，s)6.65(1H，s)6.96(1H，s)7.10-7.50(41H，m)(b)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫代-3-头孢烯-4-羧酸按实施例3(b)的步骤将7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(300mg)用于反应，然后纯化反应产物，得到标题化合物的钠盐(80mg;59%)。
NMR(D2O)，δ(ppm);
3.20-4.30(7H，m)4.83(1H，d，J＝9Hz)4.92(1H，d，J＝9Hz)5.22(1H，d，J＝5Hz)5.79(1H，d，J＝5Hz)6.93(1H，s)实施例227-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫代-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯的制备按实施例4的步骤将7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫代-3-头孢烯-4-羧酸钠(50mg)与新戊酸碘代甲酯反应，随后纯化反应产物，得到标题化合物(30mg;50%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.20(9H，s)3.20-3.80(5H，m)
3.90-4.30(2H，m)4.62(1H，d，J＝7Hz)4.91(1H，d，J＝7Hz)5.09(1H，d，J＝5Hz)5.70-6.00(5H，m)6.92(1H，s)实施例237-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-2-基)-甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸的制备(a)7-苯基乙酰氨基-3-(四氢吡喃-2-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯将7-苯基乙酰氨基-3-乙酰硫代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(1.68g)与2-溴甲基四氢吡喃(1.92ml)按实施例1(b)的步骤进行反应。用硅胶(40g)柱层析纯化粗反应产物，用苯-乙酸乙酯(4∶1，体积)作洗脱剂洗脱，收集含标题化合物的馏分。浓缩收集的馏分，用二异丙醚研制油状残余物，得到标题化合物(1.42g;71%)。
NMR谱表明，该化合物是两种非对映体的1∶1混合物，这是由四氢吡喃环上2位的不对称碳原子造成的。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.20-1.90(6H，m)2.50-2.75(2H，m)
3.10-4.00(5H，m)3.62(2H，s)4.91(1H，d，J＝5Hz)5.61(1/2H，dd，J＝5Hz，9Hz)5.62(1/2H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.27(1/2H，d，J＝9Hz)6.37(1/2H，d，J＝9Hz)6.86(1H，s)7.10-7.50(15H，m)(b)7-氨基-3-(四氢吡喃-2-基)-甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯7-苯基乙酰氨基-3-(四氢吡喃-2-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(1.60g)按实施例11(b)的同样方式进行反应，生成标题化合物的盐酸盐(1.21g;87%)。
NMR(DMSO-d6)，δ(ppm);
1.10-1.80(6H，m)2.99(2H，d，J＝6Hz)3.00-4.00(5H，m)5.02(1H，d，J＝5Hz)5.24(1H，d，J＝5Hz)6.83(1H，s)7.10-7.50(10H，m)
(c)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-2-基)-甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯按实施例1(d)的步骤将7-氨基-3-(四氢吡喃-2-基)-甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯盐酸盐(300mg)与(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸(267mg)反应，然后纯化反应产物，得到标题化合物(360mg;78%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.20-1.90(6H，m)2.60-2.80(2H，m)3.10-4.00(5H，m)4.03(3H，s)5.02(1H，d，J＝5Hz)5.76(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.73(1H，s)6.90(1H，s)7.10-7.50(26H，m)(d)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-2-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸按实施例1(e)步骤将7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-2-基)-甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(350mg)进行反应，然后进行纯化，得到标题化合物的钠盐(130mg，63%)。
NMR(D2O)，δ(ppm);
1.20-1.90(6H，m)2.79(2H，d，J＝8Hz)3.30-4.00(5H，m)4.00(3H，s)5.19(1H，d，J＝5Hz)5.75(1H，d，J＝5Hz)6.98(1H，s)实施例247-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-2-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯的制备按实施例2的步骤将7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-2-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸钠(80mg)与新戊酸碘代甲酯(72mg)进行反应，然后纯化反应产物，得到标题化合物(50mg;53%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.21(9H，s)1.30-2.20(6H，m)
2.70-2.90(2H，m)3.20-4.00(5H，m)4.03(3H，s)5.07(1H，d，J＝5Hz)5.10-5.80(2H，br-s)5.80(1H，d，J＝7Hz)5.82(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)5.88(1H，d，J＝7Hz)6.84(1H，s)7.50(1H，d，J＝9Hz)实施例257-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-2-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸的制备(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-2-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯将7-氨基-3-(四氢吡喃-2-基)-甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(300mg)与(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酸(403mg)按实施例1(d)步骤进行反应。用硅胶(30g)柱层析纯化粗反应产物，用苯-乙酸乙酯(7∶1，体积)作洗脱剂洗脱，收集含标题化合物的馏分。浓缩所收集的馏分，得标题化合物(380mg;60%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.20-1.80(6H，m)2.50-2.80(2H，m)3.10-4.00(5H，m)5.03(1H，d，J＝5Hz)5.88(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.41(1H，s)6.70(1H，s)6.93(1H，s)7.10-7.50(41H，m)(b)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-2-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸将7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-2-基)-甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(370mg)按实施例3(b)中步骤进行反应，随后进行纯化，得标题化合物(100mg;59%)。
NMR(D2O)，δ(ppm);
1.20-1.90(6H，m)2.78(2H，d，J＝8Hz)3.30-4.00(5H，m)
5.20(1H，d，J＝5Hz)5.75(1H，d，J＝5Hz)6.93(1H，s)实施例267-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-2-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯的制备按实施例4的步骤，将7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-2-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸钠(65mg)与新戊酸碘代甲酯(46mg)反应。用硅胶(12g)柱层析纯化粗反应产物，用氯仿-甲醇(10∶1，体积)作洗脱剂洗脱，收集含标题化合物的馏分。浓缩所收集的馏分至小体积，往其中缓慢滴加二异丙醚，则产生析出的结晶。过滤收集该结晶，然后用二异丙醚洗涤并干燥，得到标题化合物(48mg;62%)。
NMR(DMSO-d6)，δ(ppm);
1.23(9H，s)1.30-1.90(6H，m)2.70-2.90(2H，m)3.10-4.00(5H，m)5.07(1H，d，J＝5Hz)5.77(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)
5.80(1H，d，J＝8Hz)5.86(1H，d，J＝8Hz)6.00-6.20(2H，br-s)6.90(1H，s)9.94(1H，d，J＝9Hz)实施例277-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)-甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸的制备(a)三氟甲磺酸四氢呋喃-3-基甲酯将四氢呋喃-3-基-甲醇(177mg)和吡啶(0.15ml)溶于二氯甲烷(2ml)中，该溶液冷却至-60℃。将三氟甲磺酸酐(537mg)滴加到该冷却液中，随后于-60℃搅拌10分钟，生成含标题三氟甲磺酸酯的反应溶液，该溶液用冷水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空蒸除溶剂，直到将该溶液浓缩到约1ml。
(b)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)-甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯通过将7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-硫代乙酰基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(500ml)溶于六甲基磷酰三胺(5ml)中制成第一溶液，然后用冰冷却该溶液。通过将吗啉(0.87ml)和三乙胺(1.39ml)溶于苯中得到10ml第二溶液。取0.58ml第二溶液在冰冷却下，滴加到第一溶液中，所得混合物在冰冷却下搅拌30分钟。然后将(a)步中制备的三氟甲磺酸四氢呋喃-3-基甲酯加到上面的混合物中，所得混合物再搅拌15分钟。加冷水(10ml)到所得反应液之后，用乙酸乙酯(10ml)萃取该溶液。萃取所得的有机层用水洗涤一次，然后用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到油状物。用硅胶柱层析纯化该油状物，用甲苯-乙酸乙酯(3∶1，体积比)作洗脱剂洗脱，收集含标题化合物的馏分，浓缩收集的馏分，得到标题化合物(429mg，82%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.56(1H，m)2.03(1H，m)2.28(1H，m)2.62(2H，m)3.20-3.90(6H，m)4.07(3H，s)5.07(1H，d，J＝5Hz)5.76(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.78(1H，s)6.93(1H，s)7.20-7.50(27H，m)(c)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸将7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(417mg)溶于苯甲醚(2ml)，在冰冷却下往其中加入三氟乙酸(4ml)，所得混合物在冰冷却下放置30分钟以进行脱保护反应。然后在冰冷却下往该反应溶液中滴加二异丙醚(20ml)以产生沉淀。该沉淀过滤收集并悬浮在冷水(3ml)中。该悬浮液用碳酸氢钠水溶液中和到PH7-8。所得溶液在“Diaion HP-20”柱(100ml)上进行柱层析，用含5%水的丙酮作洗脱剂洗脱，收集含标题化合物的馏分。浓缩所收集的馏分至小体积，然后冷冻干燥得标题化合物的钠盐(114mg;48%)。
NMR(DMSO-d6)，δ(ppm);
1.54(1H，m)2.02(1H，m)2.30(1H，m)2.60-2.80(2H，m)3.50-3.90(9H，m)5.00(1H，d，J＝5Hz)5.54(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.81(1H，s)7.22(2H，s)9.55(1H，d，J＝9Hz)
实施例287-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯的制备将7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸钠(71mg)溶于二甲基甲酰胺(1ml)中，冷却该溶液于-20℃。往其中加新戊酸碘代甲酯(66mg)后，所得溶液于-20至10℃下搅拌30分钟，然后加冷水(10ml)至该反应溶液中。所得反应混合物用乙酸乙酯(10ml)萃取，分出的有机层用氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，干燥液减压浓缩留下黄色油状物。该油状残余物用硅胶(40g)柱层析纯化，用乙酸乙酯作洗脱剂洗脱，收集含标题化合物的馏分。减压浓缩民收集的馏分，得到标题化合物(77mg;92%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.28(9H，s)1.68(1H，m)2.15(1H，m)2.42(1H，m)2.86(2H，m)3.50-3.90(6H，m)4.06(3H，s)5.15(1H，d，J＝5Hz)
5.48(2H，s)5.88(1H，d，J＝6Hz)5.92(1H，d，J＝6Hz)5.97(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.80(1H，s)7.95(1H，d，J＝9Hz)实施例29(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊环-4-基)-甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯三氟甲磺酸1，3-二氧戊环-4-基甲酯按实施例27(a)中的同样方法由1，3-二氧戊环-4-基甲醇(180mg)，吡啶(0.15ml)和三氟甲磺酸酐(537mg)来制备。另一方面，7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-乙酰硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(500mg)与吗啉和三乙胺胺实施例27(b)中的同样步骤进行反应，随后将所得反应产物与三氟甲磺酸1，3-二氧戊环-4-基甲酯按实施例27(b)中的同样方法进行反应。所得到的反应溶液按实施例27(b)的同样方式进行后处理，回收所生成的化合物并按类似于实施例27(b)的方式纯化，得到标题化合物(494mg;94%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
2.70-3.00(2H，m)3.50-4.10(5H，m)4.08(3H，s)4.81(1H，s)4.98(1/2H，s)5.00(1/2H，s)5.08(1H，d，J＝5Hz)5.86(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.78(1H，s)6.96(1H，s)7.10-7.50(27H，m)(b)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸按实施例27(c)的同样方式，将上面制备的7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲醒(494mg)用茴香醚和三氟乙酸处理以进行脱保护反应，按实施例27(c)的同样方式，后处理所得反应溶液，回收和纯化所产生的化合物，得标题化合物(188mg，66%)。
NMR(DMSO-d6)，δ(ppm);
2.60-3.00(2H，m)3.30-3.70(3H，m)3.87(3H，s)
4.12(2H，m)4.77(1H，s)4.86(1/2H，s)4.89(1/2H，s)5.01(1H，d，J＝5Hz)5.67(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.73(1H，s)7.15(2H，s)9.60(1H，d，J＝9Hz)实施例307-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊环-4-基)-甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯按类似于实施例28的方法，将实施例29(b)制备的7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸钠(87mg)与新戊酸碘代甲酯(80mg)进行酯化反应。按类似于实施例28的方法，后处理所得反应溶液及回收和纯化所生成的化合物，得标题化合物(86mg;84%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.23(9H，s)2.80-3.10(2H，m)3.60-3.80(3H，m)4.00-4.30(2H，m)4.07(3H，s)4.84(1/2H，s)
4.85(1/2H，s)5.01(1/2H，s)5.04(1/2H，s)5.14(1H，d，J＝5Hz)5.45(2H，s)5.88(1H，d，J＝6Hz)5.92(1H，m)5.97(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.83(1H，s)7.77(1H，d，J＝9Hz)7.79(1H，d，J＝9Hz)实施例31(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯按实施例27(a)的同样方法，由四氢吡喃-4-基甲醇(348mg)，吡啶(0.27ml)和三氟甲磺酸酐(931mg)制备三氟甲磺酸四氢吡喃-4-基甲酯。另一方面按实施例27(b)中的同样方式，将7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-硫代乙酰基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(866mg)与吗啉和三乙胺反应，然后按实施例27(b)的同样方法，将得到的反应产物与三氟甲磺酸四氢吡喃-4-基甲酯进行反应。按实施例27(b)的同样方法，后处理所得到的反应溶液，按类似于实施例27(b)的方法回收和纯化所生成的化合物，得到标题化合物(904mg;98%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.20-2.00(5H，m)2.54(2H，d，J＝6Hz)3.20-3.50(4H，m)3.90-4.00(2H，m)4.07(3H，s)5.08(1H，d，J＝5Hz)5.77(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.78(1H，s)6.93(1H，s)7.20-7.50(27H，m)(b)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸按实施例27(c)的同样方法，将上面制备的7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(904mg)用苯甲醚和三氟乙酸处理进行脱保护反应，按实施例27(c)的同样方法后处理所得到的反应溶液及回收和纯化所生成的化合物，得标题化合物的钠盐(310mg;59%)。
NMR(DMSO-d6)，δ(ppm);
1.16(2H，m)1.63(1H，m)1.74(2H，m)2.56(2H，d，J＝6Hz)3.20-3.40(3H，m)3.62(1H，d，J＝7Hz)3.82(2H，m)3.86(3H，s)4.99(1H，d，J＝5Hz)5.53(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.73(1H，s)7.16(2H，s)9.55(1H，d，J＝9Hz)实施例327-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)-甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯按类似于实施例28的方法，将实施例31(b)制备的7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸钠(200mg)与新戊酸碘代甲酯(181mg)进行酯化反应。按类似于实施例28的方法，后处理所得反应溶液及回收和纯化所生成的化合物，得标题化合物(120mg;51%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.22(9H，s)1.30-2.00(5H，m)2.73(2H，m)3.34(2H，m)3.56(1H，d，J＝7Hz)3.63(1H，d，J＝7Hz)3.95(2H，m)4.05(3H，s)5.16(1H，d，J＝5Hz)5.72(2H，s)5.86(1H，d，J＝6Hz)5.91(1H，m)5.98(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.72(1H，s)8.33(1H，d，J＝9Hz)
实施例33(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯按实施例27(a)的同样方法，由1，3-二噁烷-5-基甲醇(205mg)，吡啶(0.15ml)和三氟甲磺酸酐(5.39mg)制备三氟甲磺酸1，3-二噁烷-5-基甲酯。另一方面按实施例27(b)的同样方式，将7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-乙酰硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(500mg)与吗啉和三乙胺反应，然后按实施例27(b)的方法将所得反应产物与二氟甲磺酸1，3-二噁烷-4-基甲酯反应。按实施例27(b)的方法后处理所得反应溶液，按类似于实施例27(b)的方法回收和纯化产生的化合物，得标题化合物(490mg;92%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.73(1H，m)2.87(2H，m)3.45-3.70(4H，m)3.89(2H，m)4.08(3H，s)4.78(2H，ABq)5.08(1H，d，J＝5Hz)5.83(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.78(1H，s)
6.93(1H，s)7.20-7.50(27H，m)(b)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸按实施例27(c)的同样方法，将上面制备的7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(490mg)用苯甲醚和三氟乙酸处理以进行脱保护反应。按实施例27(c)的同样方法，后处理所得反应液及回收和纯化所产生的化合物，得标题化合物的钠盐(193mg;68%)。
NMR(DMSO-d6)，δ(ppm);
1.75(1H，m)2.80(2H，m)3.20-3.70(6H，m)3.86(3H，s)4.80(2H，ABq)4.99(1H，d，J＝5Hz)5.53(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.73(1H，s)7.16(2H，s)9.55(1H，d，J＝9Hz)
实施例347-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)-甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯按类似于实施例28的方法，将实施例33(b)制备的7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸钠(152mg)与新戊酸碘代甲酯(80mg)进行酯化反应。按类似于实施例28的方法，后处理所得反应液及回收和纯化产生的化合物，得标题化合物(94mg;53%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.25(9H，s)1.78(1H，m)3.00(2H，m)3.65(2H，s)3.79(2H，m)3.96(2H，m)4.05(3H，s)4.82(2H，ABq)5.05(1H，d，J＝5Hz)5.63(2H，s)5.87(1H，d，J＝6Hz)5.93(1H，d，J＝6Hz)
5.98(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.74(1H，s)8.15(1H，d，J＝9Hz)实施例35(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯按实施例27(a)的同样方法由1，3-二氧戊环-4-基甲醇(200mg)，吡啶(0.17ml)和三氟甲磺酸酐(596mg)制备三氟甲磺酸1，3-二氧戊环-4-基甲酯。另一方面，按实施例27(b)的同样方法，将7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-乙酰硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(700mg)与吗啉和三乙胺反应，然后按实施例27(b)的同样方法将所得反应产物与三氟甲磺酸1，3-二氧戊环-4-基甲酯反应。按实施例27(b)的同样方法后处理所得反应溶液，按类似于实施例27(b)的方法回收和纯化产生的化合物，得标题化合物(728mg;100%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
2.82(2H，m)3.20-3.70(3H，m)
4.10(2H，m)4.79(1H，s)4.87(1H，s)5.08(1H，d，J＝5Hz)5.93(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.47(1H，s)6.75(1H，s)6.95(1H，s)7.20-7.50(41H，m)(b)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸按实施例27(c)的同样方法，将上面制制备的7-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊环-4-基)-甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(728mg)用苯甲醚和三氟乙酸处理以进行脱保护反应，按实施例27(c)的同样方法，后处理所得反应液及回收和纯化所生成的化合物，得标题化合物的钠盐(166mg;50%)。
NMR(DMSO-d6)，δ(ppm);
2.65(1H，m)2.95(1H，m)3.20-3.70(3H，m)
4.10(2H，m)4.78(1H，s)4.87(1/2H，s)4.88(1/2H，s)5.01(1H，d，J＝5Hz)5.55(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.66(1H，s)7.13(2H，s)9.42(1H，d，J＝9Hz)11.28(1H，s)实施例367-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯按类似于实施例28的方法，将实施例35(b)制备的7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸钠(71mg)与新戊酸碘代甲酯(68mg)进行酯化反应。按类似于实施例28的方法，后处理所得反应液及回收和纯化所产生的化合物，得标题化合物(43mg;51%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.22(9H，s)3.00(2H，m)
3.50-4.30(5H，m)4.84(1H，s)5.01(1/2H，s)5.03(1/2H，s)5.10(1H，d，J＝5Hz)5.58(2H，s)5.82(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)5.87(1H，d，J＝6Hz)5.92(1H，d，J＝6Hz)7.00(1H，s)10.59(1H，s)实施例37(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯按实施例27(a)的同样方法，由四氢吡喃-4-基甲醇(223mg)，吡啶(0.17ml)和三氟甲磺酸酐(596mg)制备三氟甲磺酸四氢吡喃-4-基甲酯。另一方面按实施例27(b)的同样方法，将7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧乙酰氨基〕-3-乙酰硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(700mg)与吗啉和三乙胺反应，然后按实施例27(b)中同样方法，将所得产物与三氟甲磺酸四氢吡喃-4-基甲酯反应。按实施例27(b)的同样方法后处理所得反应液，按类似于实施例27(b)的方法回收和纯化所产生的化合物，得标题化合物(722mg;98%)。
NMR(CEDl3)，δ(ppm);
1.20-2.00(5H，m)2.58(2H，m)3.20-3.50(4H，m)3.90-4.00(2H，m)5.10(1H，d，J＝5Hz)5.94(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.45(1H，s)6.75(1H，s)6.96(1H，s)7.20-7.50(41H，m)(b)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸按实施例27(c)的同样方法，将上面制备的7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)-甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(722mg)用苯甲醚和三氟乙酸处理以进行脱保护反应，按实施例27(c)的同样方法后处理所得反应液，及回收和纯化所产生的化合物，得标题化合物的钠盐(192mg;53%)。
NMR(DMSO-d6)，δ(ppm);
1.16(2H，m)1.63(1H，m)1.77(2H，m)2.56(2H，d，J＝6Hz)3.20-3.80(6H，m)5.01(1H，d，J＝5hz)5.52(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.75(1H，s)7.15(2H，s)9.52(1H，d，J＝9Hz)11.22(1H，s)实施例387-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)-甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯按类似于实施例28的方法，将实施例37(b)制备的7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸钠(132mg)与新戊酸碘代甲酯进行酯化反应，按类似于实施例28的方法，后处理所得反应液及回收和纯化所产生的化合物，得标题化合物(48mg;51%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.10-1.30(11H，s)1.60-1.80(3H，m)2.34(2H，d，J＝6Hz)3.30-4.00(6H，m)5.01(1H，d，J＝5Hz)5.30(2H，s)5.80(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)5.88(1H，d，J＝6Hz)5.96(1H，d，J＝6Hz)7.07(1H，s)10.60(1H，s)
权利要求
1.通式(Ⅰ)的头孢菌素衍生物及其可作药用的盐
其中R1为氢原子或低级烷基；R2为氢原子或极易被消化道中存在的酯酶裂解的成酯基团；n为整数0或1；Z为饱和杂环基团，它含有一个或多个氧原子作为杂原子，并带有或不带一个或多个低级烷基取代基。
2.如权利要求1所述的头孢菌素衍生物，其中Z为四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，3-二氧戊环基或1，3-二噁烷基，它们可被一个或多个低级烷基取代。
3.如权利要求2所述的头孢菌素衍生物，其中R1为氢原子或甲基;n为0或1;Z选自以下基团四氢呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基，四氢吡喃-2-基，四氢吡喃-4-基，1，3-二氧戊环-4-基，2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基，1，3-二噁烷-5-基和2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基。
4.如权利要求1所述的头孢菌素衍生物，它选自7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸、其钠盐(羧酸盐)和其新戊酰氧甲基酯，7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸、其钠盐(羧酸盐)及其新戊酰氧甲基酯，7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸、其钠盐(羧酸盐)及其新戊酰氧甲基酯。
5.一种制备如权利要求1所述的通式(Ⅰ)头孢菌素衍生物的方法，它包括以下步骤(1)将通式(A1)化合物
其中R3为氨基保护基;R4是作为羧基保护基的羧酸酯成酯基团;X为离去基团;与通式(A2)硫醇化合物反应
其中Z和n的定义同前，从而产生通式(A3)化合物
其中R3、R4、Z和n的定义同前，(2)按常规方法除去化合物(A3)的7-氨基保护基R3，以得到通式(A4)化合物
其中R4、Z和n的定义同前，(3)用通式(A5)氨基噻唑乙酸化合物酰化所得化合物(A4)的7-氨基
其中R5为氨基保护基;R6为低级烷基，或当式(Ⅰ)终产物的R1为氢原子时为肟保护基，以产生式(A6)化合物，
其中R4、R5、R6、Z和n的定义同前，(4)按常规方式除去化合物(A6)的羧基保护基R4、氨基保护基R5和羟基保护基R6，以产生其中R2为氢原子的式(Ⅰ)化合物，并根据需要，(5)用通式(A7)化合物或其活性衍生物酯化所产生的其中R2为氢原子的式(Ⅰ)化合物其中R2为极易被消化道中存在的酯酶裂解的成酯基团，以产生其中R2为权利要求1所定义的成酯基团的式(Ⅰ)化合物。
6.一种制备如权利要求1所定义的通式(Ⅰ)头孢菌素衍生物的方法，它包括以下步骤(ⅰ)用通式(A5)氨基噻唑乙酸化合物
其中R5为氨基保护基;R6为低级烷基，或当式(Ⅰ)终产物的R1为氢原子时R6为肟保护基;酯化通式(A4)化合物的7-氨基
其中R4为羧酸酯成酯基团，Z和n的定义同前，以产生通式(A6)化合物
其中R4、R5、R6、Z和n的定义同前，(ⅱ)按常规方法脱去化合物(A6)的羧基保护基R、氨基保护基R5和羟基保护基R6，以产生其中R2为氢原子的式(Ⅰ)化合物，并根据需要(ⅲ)用通式(A7)醇化合物或其活性衍生物酯化所产生的其中R2为氢原子的式(Ⅰ)化合物，以产生其中R2为上面所定义的成酯基团的式(Ⅰ)化合物。其中R2为极易被消化道中存在的酯酶裂解的成酯基团。
7.一种药用的抗菌组合物，它包括作为活性成分的抗菌有效量的如权利要求1所定义的通式(Ⅰ)头孢菌素衍生物或其可作药用的盐以及可作药用的载体。
全文摘要
本发明提供了一类新的头孢菌素衍生物以及可作药用的盐，这类物质可用作抗菌剂，尤其适用于给包括人在内的哺乳动物口服，且可用通式(I)表示，其中各基团的定义详见说明书。
文档编号C07D501/59GK1052309SQ9010976
公开日1991年6月19日 申请日期1990年12月7日 优先权日1989年12月7日
发明者山本雄一, 小此木恒夫, 柴原聖至, 井上重治 申请人:明治制∴株式会社
技术领域：
本发明涉及一类显示极强抗菌活性的新的头孢菌素衍生物，还涉及这类新的头孢菌素衍生物的生产方法以及其作为抗菌剂的应用，尤其适用于给包括人在内的哺乳动物口服。
已知头孢菌素类抗生素对各种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌具有很高的抗性，而对哺乳动物具有很高的安全性，因此它们被广泛而有效地用于治疗包括人在内的哺乳动物中的传染性疾病。近几年，针对开发一类新的头孢菌素抗生素已进行了许多研究，这类抗生素在其头孢烯核的7-酰氨基侧链中含有氨基噻唑乙酰基作为酰基，由于这类化合物具有很高的抗菌活性及对β-内酰胺酶的稳定性而被认为是尤其有吸引力。
已知7-位上有一苯基甘氨酰氨基、3-位上有一相对较小的官能基(如氢原子、卤原子、甲基、烷氧基、烷氧甲基或烷硫基)的一类头孢烯化合物(如头孢氨苄所示)在通过口服给药时一般在患者的消化道具有很高的吸收能力。但是，通过口服给药的这类头孢烯化合物对革兰氏阴性菌、尤其是能产生β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌的抗性总是远低于通常通过注射给患者服用的头孢菌素化合物的抗性。
另外，最近已开发出一类用作口服药物的新的头孢菌素化合物，其7-酰氨基含有氨基噻唑基团，这类化合物以4-羧基的酯衍生物形式出现，且其成酯基团很容易因消化道中存在的酯酶的作用而被裂解，这些氨基噻唑型头孢菌素抗生素可显示出比头孢氨苄更高的抗革兰氏阴性细菌活性，但令人遗憾的是这些化合物存在以下不足它们对革兰氏阳性细菌的抗性太低，而且当口服给药时它们在患者消化道中的吸收能力也不能令人满意。
本发明人为了解决以上所述问题而进行了研究，现已成功地合成了如下通式(Ⅰ)所示的一类新的头孢菌素衍生物，并且发现它们既具有广谱抗菌作用又具有在口服给药时的高吸收能力。
因此，本发明所涉及的第一个方面就是提供了如通式(Ⅰ)所示的一类新的头孢菌素衍生物或其可作药用的盐，
其中R1为氢原子或低级烷基;R2为氢原子或极易被消化道中存在的酯酶裂解的成酯基团;n为整数0或1;Z为含有一个或多个氧原子作为杂原子的饱和杂环基团，它带有或不带一个或多个低级烷基取代基。
本发明涉及的第二个方面是一种制备通式(Ⅰ)头孢菌素衍生物的方法，它包括下面所述的五步反应或两步反应。本发明涉及的箱三个方面是以通式(Ⅰ)头孢菌素衍生物作为活性成分的口服药用抗菌组合物。
按照本发明的第一个方面，代表新的头孢菌素衍生物的通式(Ⅰ)中，用于限定R1的术语“低级烷基”包括含有1-4个碳原子的直链和支链烷基，如甲基、乙基、丙基和丁基。
R2中所给出的成酯基团可为在服用该化合物后通过体内水解能够从通式(Ⅰ)化合物的4-羧基上消除或裂解的任何基团，这些成酯基团的例子有1-酰氧基-低级烷基，如新戊酰氧甲基、乙酰氧甲基和1-乙酰氧乙基等等;1-烷氧羰基氧-低级烷基，如1-乙氧羰基氧乙基和1-异丙氧羰基氧乙基等等;以及(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基等。
Z中的饱和杂环基包括含有一个或多个作为杂原子的氧原子的饱和五员和六员杂环基团。这类杂环的典型例子有四氢呋喃，四氢吡喃，1，3-二氧戊环，1，3-二噁烷环以及1，4-二噁烷环等。这些杂环基团可被含有不多于4个碳原子的一个或多个低级烷基所取代。杂环上烷基取代基的数目及位置并不很严格。
因此，按照本发明第一方面的一个制备方案，该头孢菌素衍生物具有通式(Ⅰa)
其中Z1为可被一个或多个低级烷基取代的四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，3-二氧戊环基或1，3-二噁烷基;R1和R2的定义同前;n为0或1;Z1的典型例子有四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-4-基、1，3-二氧戊环-4-基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基、1，3-二噁烷-5-基和2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基。R1最好为氢原子或甲基。
按照本发明，通式(Ⅰ)化合物通常可包括(但不限于)以下具体化合物1.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧基(化合物1);
2.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基醌(化合物2);
3.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸(化合物3);
4.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物4);
5.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸(化合物5);
6.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物6);
7.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸(化合物7);
8.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物8);
9.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸(化合物9);
10.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物10);
11.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧酸(化合物11);
12.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物12);
13.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸(化合物13);
14.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物14);
15.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸(化合物15);
16.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物16);
17.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸(化合物17);
18.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物18);
19.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸(化合物19);
20.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物20);
21.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸(化合物21);
22.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物22);
23.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-2-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸(化合物23);
24.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-2-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物24);
25.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-2-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸(化合物25);
26.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-2-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物26);
27.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸(化合物27);
28.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物28);
29.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸(化合物29);
30.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物30);
31.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸(化合物31);
32.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物32);
33.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸(化合物33);
34.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二恶烷-5-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物34);
35.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸(化合物35);
36.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物36);
37.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸(化合物37);
38.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物38);
以上的化合物1-38将在后面的试验中提到，这些试验是通过测定以上具体化合物的抗菌活性和在尿中的回收率而对它们进行鉴定。
在以上提到的本发明通式(Ⅰ)头孢菌素衍生物的例子中，优选以下具体化合物(ⅰ)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸(化合物3);其钠盐(羧酸盐)和新戊酰氧甲基酯。
(ⅱ)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸(化合物27);其钠盐(羧酸盐)及其新戊酰氧甲基酯。
(ⅲ)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸(化合物29);其钠盐(羧酸盐)及其新戊酰氧甲基酯。
可利用多种方法制备本发明通式(Ⅰ)所示的头孢菌素衍生物。制备式(Ⅰ)化合物的简易途径包括以下所示的连续步骤(1)-(5)
在以上反应路线中所给出的式(A1)-(A7)及(Ⅰ′)中，R1、R2、n以及Z的定义同式(Ⅰ)。
起始化合物(A1)中，R3代表氨基保护基，如苯乙酰、苯氧乙酰、2-噻吩乙酰、甲酰以及叔丁氧羰基等;X代表离去基团，如卤原子、二苯基磷酰氧、甲磺酰氧及对甲苯磺酰氧基等。
反应化合物(A5)中，R5代表一氨基保护基，如三苯甲基、氯乙酰基及甲酰基等;R6代表一低级烷基或当R1为氢原子时R6代表一肟保护基，如三苯甲基。
下面对以上反应路线所示的五步反应作进一步的说明。
步骤(1)包括在一种含碱无水溶剂中进行起始化合物(A1)与反应化合物(A2)即具有所需杂环(Z)的硫醇化合物之间的取代反应，以获得反应产物化合物(A3)。优选的无水溶剂为氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙腈及六甲基磷酰三胺等。优选的碱可为有机碱，如三乙胺、三丁胺及N，N-二异丙基乙胺等。优选的反应温度为-20℃-10℃。反应完成后按常规方式对反应产物进行后处理，需要的话，可采用硅胶柱色谱进行纯化，以得到高纯度的所需化合物(A3)。
步骤(2)包括从化合物(A3)上除去7-氨基-保护基(R3)、通常是除去7-氨基上的N-保护酰基以对其去保护，从而得到具有游离7-氨基的7-氨基头孢烯化合物(A4)。去保护反应可按常规的除去R3等氨基保护基的方式进行。当R3为苯乙酰、苯氧乙酰或2-噻吩乙酰基时，可使用本技术领域中最常规的去保护方法，例如最好在有机碱存在下将化合物(A3)与五氯化磷反应，然后再与醇反应。所得去保护化合物(A4)可通过结晶或各种色谱技术纯化以分离化合物(4)，或不经过纯化而直接用于下一步骤(即步骤(3))。
步骤(3)包括用羧酸化合物(A5)即氨基噻唑乙酸化合物或其所需的活性衍生物酰化7-氨基头孢烯化合物(A4)的7-氨基，以便得到反应产物化合物(A6)，酰化反应可为肽化学领域常用的任何一反应。例如，可在各种缩合剂存在的情况下将化合物(A4)与氨基噻唑乙酸化合物(A5)或其活性衍生物反应而制备出化合物(A6)。缩合剂的例子有碳二亚胺，如DCC、WSDCC;Vilsmeier试剂;磷酰氯及EEDQ，在每一具体情况下根据具体反应化合物(A4)和(A5)或其活性衍生物的反应可适当地选择具体的缩合剂。举例来说，所用的溶剂可为二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺及四氢呋喃等。反应温度可为-20℃-50℃，优选-20℃-0℃。反应完成后可按通常方式对反应产物(A6)进行后处理。若需要，可通过硅胶柱色谱纯化，以得到具有高纯度的所需化合物(A6)。
步骤(4)包括进行去保护反应，即脱去化合物(A6)的残基保护基R4、R5和R6，以获得其中R2为氢原子的通式(Ⅰ)化合物，即通式(Ⅰ′)化合物。
步骤(4)的这一去保护反应可根据保护基团R4、R5和R6的性质按照脱去这些保护基团的通常方法进行。若去保护反应在酸性条件下进行，可使用三氟乙酸、甲酸及盐酸等，而如果去保护反应是在还原条件下进行，则可利用各种催化剂进行催化还原或利用锌等金属进行还原。当氨基保护基R5为氯乙酰基时，通过与各种硫代酰胺反应可除去这一特定基团。如此获得的式(Ⅰ′)化合物可按通常方式纯化和分离，例如通过调节溶液的PH值而从水溶液结晶或沉淀、用非离子多孔树脂色谱和/或用Sephades(Pharmacia Finc Chemical Co.公司的产品)等凝胶过滤器进行凝胶过滤。
步骤(5)包括制备通式(Ⅰ)化合物所需的酯化步骤，其中R2为极易被消化道中存在的酯酶裂解的成酯基团。这一步骤包括按已知方法用具有所需成酯基团R2的醇化合物(A7)式R2OH所示的醇或其活性衍生物，如其卤化衍生物R2Hal(其中Hal代表溴、碘或氯原子)酯化步骤(4)所得化合物(Ⅰ′)。该酯化反应可在溶剂中于-40℃至室温、优选-20℃至0℃的温度下进行。优选的溶剂为乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺及丙酮等。反应所需时间取决于底物化合物(Ⅰ′)的反应性、酯化剂的量以及反应温度等诸因素，通常在1小时内完成。反应完成后可按通常方式对所得反应产物进行后处理，并根据需要，通过硅胶柱色谱然后沉淀或结晶而纯化产物，分离出所需式(Ⅰ)化合物，其中R2为成酯基团。
本发明涉及的第二个方面是提供一种制备上面所定义的通式(Ⅰ)头孢菌素衍生物的方法，它包括以下步骤(1)将通式(A1)化合物
其中R3为氨基保护基，R4是作为羧基保护基的羧酸酯成酯基团;X为离去基团，与通式(A2)硫醇化合物反应
其中Z和n的定义同前，从而产生通式(A3)化合物
其中R3、R4、Z和n的定义同前，(2)按通常方式除去化合物(A3)的7-氨基-保护基R3，得到通式(A4)化合物。
其中R4、Z和n的定义同前，(3)用通式(A5)所示的氨基噻唑乙酸化合物酰化所产生的化合物(A4)的7-氨基，
其中R5为氨基保护基;R6为低级烷基，或当终产物(1)的R1为氢原子时R6为肟保护基;从而产生通式(A6)化合物
其中R4、R5、R6、Z和n的定义同前。
(4)按普通方式除去化合物(A6)的羰基保护基R4、氨基保护基R5和羟基保护基R6，得到R2是氢原子的化合物(Ⅰ);如果需要，(5)用通式(A7)的醇化合物或醇(A7)的活性衍生物酯化R2是氢原子的所得化合物(Ⅰ)
(其中R2是一个酯形成基，其能被消化道中存在的酯酶容易地裂解)，得到R是上述酯形成基的式(Ⅰ)化合物。
按照本发明的第三方面，即本发明第二方面的方法的具体实施例，提供了一种制备前面定义的通式(Ⅰ)的头孢菌素衍生物的方法，该方法包括以下步骤(ⅰ)用一种通式(A5)的氨基噻唑基乙酸化合物
(其中R5是氨基保护基;R6是低级烷基或当式(Ⅰ)的最终化合物的R1是氢原子时是肟保护基)酰化通式(A4)化合物的7-氨基
(其中R4是羧酸酯形成基，Z和n定义如上)，得到通式(A6)的化合物
(其中R4，R5，R6，Z和n定义如上)，(ⅱ)按普通方式除去化合物(A6)的羧基保护基R4、氨基保护基R5和羟基保护基R6，得到R2是氢原子的式(Ⅰ)化合物;以及，如果需要，(ⅲ)用通式(A7)的醇化合物或醇(A7)的活性衍生物
(其中R2是成酯基，其可被消化道中存在的酯酶容易地裂解)酯化所得的R2是氢原子的式(Ⅰ)化合物，得到上述R2是成酯基的式(Ⅰ)化合物。
在本发明的第三方面的方法中，步骤(ⅰ)，(ⅱ)和(ⅲ)可分别完全按第二方面的方法的(3)，(4)和(5)的步骤进行。
附带说明，上述制备通式(Ⅰ)化合物的反应方案用的、分别在步骤(1)和步骤(3)中制备的中间体化合物(A3)和(A6)，也可以通过其它途径制备。例如，这些中间体化合物(A3)和(A6)可通过另外一种方法，如共同未决的日本专利申请316424/1989介绍的方法更容易地制备，所述日本专利申请涉及一种制备3-取代的硫代-3-头孢烯化合物，其中制备特定的3-乙酰硫代头孢烯化合物作为起始化合物，然后转化为3-烷基硫代头孢烯化合物。
这种制备中间体化合物(A3)和(A6)的新的变通方法包括以下述反应示意式简单表示的步骤(a)、(b)和(c)
步骤(a)
化合物(B1) 化合物(B2) 化合物(B3)步骤(b)化合物(B3) 叔胺 仲胺→
化合物(B4)步骤(c)化合物(B4) X(CH2)n-Z→化合物(B5)
化合物(B6)在上述反应方案的步骤(a)中用的起始化合物(B1)中，X1基是一离去基团，一般是二苯基磷酰氧基或甲磺酰氧基;R4定义如上;且R7是酰基，最好是苯乙酰基。
在步骤(a)中用的反应化合物中(即硫代酸化合物(B2))，R8代表低级烷基，如甲基、乙基等，或未取代或取代的芳基，如苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、对甲苯基等等。
在步骤(c)中用的杂环化合物(B5)或含杂环的化合物中，X，Z和n定义如上。
在上述步骤(a)中，化合物(B1)与化合物(B2)(即式R8COSH的硫代酸化合物)在碱存在下的无水溶剂中反应，生成化合物(B3)反应产物。该反应可按照本发明第二方面的制备式(Ⅰ)化合物(Ⅰ)的方法步骤(1)的同样方式进行。这种硫代酸化合物(B2)和碱可以相对于化合物(B3)的量过量使用。在各具体情况下，硫代酸和碱的用量取决于其反应性，通常1-2当量的硫代酸和2-4当量的碱用于反应。反应温度最好为-20℃-室温。反应完全后，可将反应产物(B3)按普通方式进行后处理，需要的话，可用硅胶柱色谱法等纯化。
在上述步骤(b)中，然后将所得化合物(B3)与叔胺和仲胺反应，得到所需反应产物化合物(B4)。可用于此目的的典型的叔胺是三甲胺，三乙胺，三丁胺，N，N-二异丙基乙胺，N-甲基吗啉等等;典型的仲胺是吗啉，吡咯烷，哌啶，哌嗪，二乙胺等等。叔胺和仲胺的用量应分别必须为相对于所用的化合物(B3)的是至少1.0当量。使用1.0-1.1当量的各叔胺和仲胺可能是最合适的。可使用的合适的无水溶剂的例子有极性溶剂，如乙腈、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等等;二氯甲烷;四氢呋喃，等等。反应温度并不关键，但一般是好在冰冷条件下或室温下进行。反应时间可根据化合物(B3)的性质和所用的反应条件变化，但通常在1小时之内。反应是否完全可通过用薄层色谱法等监测形成的所需化合物(B4)进行确定，之后，进行步骤(c)。
在步骤(c)中，化合物(B4)与杂环化合物(B5)反应，从而由所涉及的取代反应得到化合物(B6)。由此得到的作为反应产物的化合物(B6)，如果化合物(B6)的R7基与化合物(A3)的R3相同，则相当于步骤(1)中形成的化合物(A3);如果化合物(B6)的R基是一种氨基噻唑基乙酸的衍生物，则相当于步骤(c)中形成的化合物(A6)。
步骤(c)中使用的化合物(B5)(即通式Z-(CH2)n-X表示的杂环化合物起着将-(CH2)n-Z基引入化合物(B4)的3-硫代基团上试剂的作用，在此条件下，发生取代反应。试剂化合物(B5)的用量相对于化合物(B4)是过量的，其优选用量为1.0-5.0当量。反应温度并不关键，一般来说，反应最好在冰冷条件下或室温下进行。反应时间可根据化合物(B4)和所用的试剂(B5)的反应性和用量和其它反应条件变化，但一般在1小时之内。需要的话，可采用普通方式，如采用色谱技术或结晶法纯化所需的反应产物，即步骤(c)中得到的化合物(B6)。
本发明人已证实，本发明通式(Ⅰ)的头孢素衍生物口服时对各种病原菌具有很高的抗菌活性，及高吸收性或吸收能力。因此，它们可在包括人在内的哺乳动物中作为有效的抗菌剂，特别是用于口服。
因此，按照本发明的另一个方面，提供了一种药用抗菌组合物，该组合物包含一种抗菌有效量的、上述给定的通式(Ⅰ)的化合物或其药用盐作为活性组分，以及与该活性组分混合的药用载体。
与活性组分化合物混合的药用载体可以是一种有机或无机的普通固体或液体载体，例如淀粉、糖、水和含水乙醇，它们可根据所得药物组合物是否口服或非口服或外部施用加以适当地选择。本发明的药物组合物可以是任何常用的配方形式，如胶囊、片剂、糖衣药丸、软膏、栓剂、溶液、悬浮液和乳液。其它常用的添加剂，包括助剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、缓冲液在内，也可掺入含式(Ⅰ)化合物作为活性成分的本发明明药物组合物。
口服新的通式(Ⅰ)的头孢菌素化合物所得优良的抗菌活性和高吸收能力将在以下试验例中通过某些典型化合物加以说明。
试验例1按照标准系列稀释法，通过测定，前面标定的化合物No.S1，3，5，7，9，11，13，15，17，19，21，23，25，27，29，31，33，35和37对各种病菌的最低抑制浓度(MIC，g/ml)，评估它们的抗菌活性。这些化合物是本发明的通式(Ⅰ)的新的头孢菌素衍生物的具体例子，它们呈游离羧酸形式。测定结抗菌谱结果示于下表1。
就以上表1来说，可以注意到，表1中示出的化合物No.S3，13，1，11，5，7，15，9，17，19，21，23，25，27，29，31，33，35和37分别相当于以下实施例1(e)，3(b)，5(d)，7(b)，9(c)，11(d)，13(b)，15(b)，17(c)，19(b)，21(b)，23(d)，25(b)，27(c)，29(b)，31(b)，33(b)，35(b)，37(b)指定的化合物。
试验例2通过口服的方法，本发明的新的头孢菌素化合物易于通过活体动物的消化道吸收或吸取，而且在动物体内能将其抗菌活性保持在很高水平，直至通过测定尿液中回收到的、以其游离羧酸形式存在的活性头孢菌素化合物的残余量表明，活性化合物已排到尿液中为止。所以，做了某些实验，以评定本发明的头孢菌化合物在给小鼠口服之后可以作为抗菌活性化合物从尿液中回收到的量和回收率。
在该实验中用于评估其从尿中回收率的试验化合物分别是以下指定的化合物编号2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32，34，36和38，这些化合物是本发明通式(Ⅰ)的头孢菌素衍生物的具体例子，且呈新戊酰氧甲基酯的形式。
试验方法给ICR系的小鼠(雄性，4-周龄，各组5只小鼠)口服上述试验化合物，口服剂量为每只鼠0.5mg。口服试验化合物4小时后，把处治过的鼠的全部尿液收集到一起，并按照纸盘试验法，使用大肠埃希氏菌K-12 8236菌株作为试验菌株，测定尿液中收集到的本发明的头孢菌素化合物的总量(化合物呈游离羧酸形式)。
计算尿液中的头孢菌素化合物的回收率，并以回收到的头孢菌素化合物(呈游离羧酸形式)的摩尔量对口服的头孢菌素化合物的摩尔量的百分率表示。
试验结果所得试验结果(取平均值)示于表2。
表2
<p>就上面的表2来说，可以注意到，表2中示出的4，14，2，12，6，8，16，10，18，20，22，24，26，28，30，32，34，36和38号化合物分别相当于以下实施例4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32，34，36和38。
本发明的通式(Ⅰ)的头孢菌素衍生物可给哺乳动物安全服用，因为其低毒，这可由以下事实证明，即小鼠可以耐受口服3g/kg剂量的7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸的新戊酰氧基甲酯;7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸;或7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸，而不会显出中毒症状。根据标准，本发明的新的头孢菌素衍生物可以100mg-250mg单位剂量给成人患者口服，一天四次。但是，通过初步常规实验，应根据患者的体重、年龄、性别和其它不同参数以及待治疗的细菌感染的性质等等，来确定新的头孢菌素的准确剂量。
以下实施例旨在进一步说明本发明的头孢菌素衍生物的制备和鉴定，而不是为了限定本发明的范围。
实施例17-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸的制备(a)三氟甲磺酸四氢呋喃-3-基酯将3-羟基四氢呋喃(441mg)和吡啶(0.49ml)溶于二氯甲烷(4ml)，并将所得溶液冷却到-50℃。将三氟甲磺酸酐(1ml)滴加到冷却的溶液中，并将所得反应液缓慢加热到0℃。用冷水洗涤反应液并用无水硫酸镁干燥，之后，蒸掉溶剂，得到呈浅棕色油状物的标题化合物(830mg;75%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
2.15-2.35(2H，m)3.70-4.00(4H，m)5.35-5.55(1H，m)(b)7-苯基乙酰氨基-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯将7-苯基乙酰氨基-3-乙酰基硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(280mg)溶于六甲基磷酰三胺(2.8ml)，然后冰冷溶液，由此制备第一种溶液。将吗啉(0.87ml)和三乙胺(1.39ml)溶于苯，由此制备第二种溶液，得到10ml溶于苯中的第二种溶液。在冰冷下，将第二种溶液(0.5ml)滴加到第一种溶液中，并将所得混合物于冰冷下搅拌30分钟。然后，将上述步骤(a)制取的三氟甲磺酸四氢呋喃-3-基酯(830mg)加到上述混合物中，并将所得混合物继续搅拌30分钟。所得反应液中加入冷水(5ml)之后，用乙酸乙酯萃取溶液。萃取得到的有机层用氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到一种黄色油。用苯-乙酸-乙酯(2∶1体积比)作洗脱剂，采用硅胶柱色谱法纯化该油，收集到含标题化合物的馏分，并将由此收集到的馏分浓缩，得到呈浅黄色晶体状的标题化合物(210mg;71%)。
也可以采用以下介绍的另一种步骤制备标准化合物。
通过将7-苯基乙酰氨基-3-乙酰硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(3.4g)溶于六甲基磷酰三胺(35ml)，然后冰冷该溶液，制备第一种溶液。通过将吗啉(0.87ml)和三乙胺(1.39ml)溶于苯制备第二种溶液，得到10ml第二种溶液。冰冷下，将第二种溶液(6.0ml)滴加到第一种溶液中。在同样温度条件下，搅拌所得混合物30分钟，然后加入3-溴四氢呋喃(4.53g)且在40℃再搅拌2小时。将乙酸乙酯(50ml)和冷水(50ml)加到所得反应液中，然后加入1N柠檬酸水溶液以将溶液中和到PH5.0。将二异丙醚(25ml)加到中和的溶液中，并将所得溶液在冰冷条件下充分搅拌，以使标题化合物结晶。过滤分离晶体，然后干燥，得到呈浅黄色晶体的标题化合物(1.8g;50%)。
NMR(DMSO-d6)，δ(ppm);
1.50-2.30(2H，m)
3.20-4.00(7H，m)3.55(2H，s)5.17(1H，d，J＝5Hz)5.66(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.87(1H，s)7.10-7.50(15H，m)9.10(1H，d，J＝9Hz)(c)7-氨基-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯将7-苯基乙酰氨基-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(590mg)悬浮在二氯甲烷(8ml)中，并将悬浮液冷却到-20℃。往冷却的悬浮液中加入吡啶(0.24ml)和五氯化磷，并将所得混合物在冰冷下搅拌2小时，然后再冷却到-20℃。然后，迅速加入无水甲醇(0.81ml)，并将混合物冷却搅拌3小时。将冷水(10ml)和二氯甲烷(5ml)加到所得反应液中，并冰冷下搅拌溶液30分钟以沉淀出晶体。加入二异丙醚(10ml)之后，充分搅拌含该晶体的混合物，然后过滤，得到晶体。用冷水和少量二氯甲烷依次洗涤该晶体，然后干燥，得到盐酸盐形式的浅黄色粉末状标题化合物(270mg;53%)。NMR(DMSO-d6)，δ(ppm);
1.60-2.30(2H，m)3.20-4.00(7H，m)5.08(1H，d，J＝5Hz)5.29(1H，d，J＝5Hz)6.84(1H，s)7.10-7.55(10H，m)
(d)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯按照标准方法，用二甲基甲酰胺(52mg)和氯甲酸三氯甲酯(60mg)于二氯甲烷(1ml)中制备Vilsmier试剂。将制得的Vilsmier试剂冷却到-40℃，往里加入(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸(266mg)于二氯甲烷(2ml)的悬浮液，再将所得混合物于-20℃搅拌30分钟，得到第一种溶液。另一方面，将7-氨基-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯盐酸盐(255mg)悬浮在二氯甲烷(2ml)中，往里加入N，O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺(0.25ml)，得到第二种透明溶液。将后者(第二种溶液)加入到前者(第一种溶液)(即含有用上述Vilsmier试剂活化了的乙酸衍生物的溶液)，并将所得混合物冰冷搅拌60分钟，以进行N-酰化反应。加入冰冷水之后，充分搅拌所得反应液，然后分离成有机层和水层。
由此分离出的有机层用水洗涤，并用硫酸镁干燥，之后，减压蒸掉溶剂，剩下一种油状残余物。采用硅胶柱色谱法(硅胶20g)纯化该油状物，用苯-乙酸乙酯(2∶1体积比)作洗脱剂进行洗脱，以收集含标题化合物的馏分，然后浓缩收集到的馏分。将由此得到的油状物用二异丙醚研制，然后过滤和干燥，得到标题化合物(340mg，84%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.60-2.30(2H，m)3.30-4.00(7H，m)4.03(3H，s)5.05(1H，d，J＝5Hz)5.80(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.74(1H，s)6.91(1H，s)7.10-7.40(26H，m)(e)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸将7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(340g)溶于苯甲醚(1ml)中，然后在冰冷下往里加入三氟乙酸(2ml)，并将所得混合物在冰冷下静置90分钟，以进行脱保护基反应。然后，在冰冷下，将反应液滴加到二异丙醚(15ml)中，以产生沉淀。沉淀物用过滤的方法取出，并悬浮于冷水(3ml)中，然后用碳酸氢钠水溶液将悬浮液中和到PH为7-8。用柱色谱法，在一种大网眼树脂“Diaion HP-20”(一种日本Mitsubishi Kasei有限公司的产品)柱(20ml)上纯化所得溶液，用30%甲醇水溶液作洗脱剂进行洗脱，以收集含标题化合物的馏分。将由此收集的馏分浓缩成小体积并冻干，得到呈钠盐的标题化合物(140mg;65%)
NMR(D2O)，δ(ppm);
1.60-2.45(2H，m)3.40-4.00(7H，m)3.96(3H，s)5.19(1H，d，J＝5Hz)5.73(1H，d，J＝5Hz)6.97(1H，s)实施例27-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯的制备将7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸钠(80mg)(按实施例1制得的)溶于二甲基甲酰胺(1.6ml)，并将溶液冷却到-20℃。往其中加入新戊酸碘甲酯(77mg)之后，将溶液于-20～-10℃搅拌30分钟(以进行酯化反应)，之后，将冷水(5ml)加到反应液中。用乙酸乙酯萃取所得混合物，并用氯化钠水溶液洗涤分离出的有机层，用硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到一种黄色油。采用柱色谱法，在硅胶柱(15g)上纯化该油状残余物，用乙酸乙酯作洗脱剂进行洗脱，以收集含标题化合物的馏分。减压浓缩由此收集到的馏分，得到白色粉末标题化合物(65mg，68%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.20(9H，s)1.85-2.00(1H，m)
2.30-2.45(1H，m)3.50-4.10(7H，m)4.10(3H，s)5.13(1H，d，J＝5Hz)5.72(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)5.80(1H，d，J＝7Hz)5.90(1H，d，J＝7Hz)7.15(1H，s)8.60(1/2H，d，J＝9Hz)8.65(1/2H，d，J＝9Hz)8.60-9.40(2H，br-s)实施例37-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸的制备(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯将7-氨基-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯盐酸盐(270mg)和(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酸钠(370mg)加入到二氯甲烷(5ml)中，得到一种半透明的溶液。将溶液冷却到-20℃，然后按顺序往里加入吡啶(0.13ml)、30分钟后加入磷酰氯(115mg)，10分钟后加入冷水，由此中止反应。将制得的含上述标题化合物的反应液充分搅拌，然后分离成有机层和水层。
将由此分离的有机层用水洗，并用硫酸镁干燥。减压蒸掉溶剂，剩下一种油。采用柱色谱法在硅胶(40g)柱上纯化该油状残余物，用苯-乙酸乙酯(4∶1体积比)作洗脱剂进行洗脱，以收集含标题化合物的馏分。将由此收集到的馏分浓缩成小体积，然后往里滴加二异丙醚，以沉淀出晶体。用过滤的方法分离出晶体，用二异丙醚洗涤并干燥，得到标题化合物(320mg;53%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.50-2.20(2H，m)3.20-4.00(7H，m)5.09(1H，d，J＝5Hz)5.90(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.41(1H，s)6.69(1H，s)6.94(1H，s)7.00-7.40(41H，m)(b)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸将7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(320mg)溶于苯甲醚(1.5ml)中，在冰冷却下向该溶液中加入三氟乙酸(3ml)，5分钟后加入2-巯基苯并噻唑(96mg)，在同一温度条件下搅拌所得混合物90分钟以进行去保护反应。然后将反应溶液滴加到冰冷却的二异丙醚中以产生沉淀，滤出所形成的沉淀物，用二异丙醚洗涤并按实施例1(e)的方法纯化，得到标题化合物的钠盐(85mg;60%)。
NMR(D2O)，δ(ppm);
1.60-2.45(2H，m)3.40-4.00(7H，m)5.25(1H，d，J＝5Hz)5.79(1H，d，J＝5Hz)6.95(1H，s)实施例47-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧基甲酯的制备将7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸钠(55mg)溶于二甲基甲酰胺(1ml)，并将溶液冷却至-20℃。向冷却的溶液中加入新戊酸碘代甲酯(41mg)，所得混合物在上述相同的温度下搅拌30分钟(酯化反应)。将所得反应溶液在加入乙酸乙酯和氯化钠水溶液后，再进行充分搅拌，然后分成有机层和水层。分出的有机层用氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂剩下油状物。油状剩余物用硅胶柱(7g)层析提纯，用氯仿-甲醇(10∶1(体积))作洗脱剂洗脱，收集含有标题化合物的级份，将收集的级分进行减压浓缩，得到标题化合物(35mg，53%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.20(9H，s)1.60-2.50(2H，m)3.40-4.10(7H，m)5.03(1H，d，J＝5Hz)5.50(2H，br-s)5.70(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)5.76(1H，d，J＝7Hz)5.87(1H，d，J＝7Hz)6.93(1H，s)9.80(1H，br-s)实施例57-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧酸的制备(a)7-苯乙酰氨基-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯通过在六甲基磷酰三胺(12ml)中溶解7-苯乙酰氨基-3-乙酰基硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(1.12g)制备第一种溶液，然后用冰冷却，通过在苯中溶解吗啉(0.87ml)和三乙胺(1.39ml)制备第二种溶液(10ml)，在冰冷却下将第二种溶液(2.0ml)滴加到第一种溶液中，并在该温度下搅拌所得混合物30分钟，然后加入氢糠基溴(1.65g)。再于40℃下搅拌生成的混合物2小时。将乙酸乙酯(50ml)和冷水(50ml)加到混合物中，充分搅拌所得混合物，然后分成有机层和水层，有机层用氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂，剩下黄色油状物。油状剩余物经硅胶柱(35g)层析提纯，用苯-乙酸乙酯(2∶1，体积比)作为洗脱剂洗脱，收集含有标题化合物的级份，浓缩所收集的级分，得到标题化合物的淡黄色粉末(850mg;70%)。
核磁共振光谱分析表明该化合物是两种由于四氢呋喃环的2-位上不对称碳原子而形成的非对映体的1∶1混合物。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.30-2.10(4H，m)2.55-2.75(2H，m)3.20-4.00(5H，m)3.59(2H，s)4.88(1/2H，d，J＝5Hz)5.89(1/2H，d，J＝5Hz)5.60(1/2H，dd，J＝5Hz，9Hz)5.61(1/2H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.69(1H，d，J＝9Hz)6.85(1/2H，s)6.86(1/2H，s)7.10-7.50(15H，m)
(b)7-氨基-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯按实施例1(c)的方法，脱去7-苯基乙酰氨-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(850mg)的N端保护基并进行处理，得到盐酸盐形式的标题化合物的淡黄色粉末(540mg，73%)。
NMR(DMSO-d6)，δ(ppm);
1.30-2.00(4H，m)2.70-3.90(7H，m)5.05(1H，d，J＝5Hz)5.25(1H，d，J＝5Hz)6.85(1H，s)7.20-7.50(10H，m)(c)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-氢糠基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯按实施例1(d)的方法，使7-氨基-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯盐酸盐(260mg)与(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸(270mg)缩合，得到标题化合物的淡黄色粉末(325mg，79%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.50-2.10(4H，m)2.82(2H，d，J＝7Hz)3.50-4.10(5H，m)4.03(3H，s)5.04(1H，d，J＝5Hz)5.77(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.73(1H，s)6.91(1H，s)7.10-7.50(27H，m)(d)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧酸按实施例1(e)的方法，脱去7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(320mg)的保护基，然后提纯，得到标题化合物的钠盐(103mg，51%)。
NMR(D2O)，δ(ppm);
1.50-2.20(4H，m)2.88(2H，d，J＝7Hz)3.40-4.10(5H，m)3.94(3H，s)5.18(1H，d，J＝5Hz)5.73(1H，d，J＝5Hz)6.97(1H，s)
实施例67-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧基甲酯的制备按实施例2所述的方法，使7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧酸钠(40mg)与新戊酰碘代甲酯(38mg)反应，然后提纯，得到标题化合物的白色粉末(27mg;57%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.20(9H，s)1.50-2.20(4H，m)2.95(2H，d，J＝7Hz)3.50-4.20(5H，m)4.12(3H，s)5.06(1H，d，J＝5Hz)5.66(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)5.76(1H，d，J＝7Hz)5.90(1H，d，J＝7Hz)7.13(1H，s)8，45(1H，d，J＝9Hz)9.00(2H，br-s)
实施例77-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨乙酰氨基〕-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧酸的制备(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯按实施例3(a)中所采用的反应方法，使7-氨基-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯盐酸盐(530mg)与(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨乙酸钠(710mg)反应，所得到的粗产物经硅胶柱(40g)层析纯化，用苯-乙酸乙酯(4∶1，体积比)作为洗脱剂进行洗脱，收集含有标题化合物的级分，浓缩这些所收集的级分之后，用二异丙醚研制油状剩余物，得到标题化合物粉末(570mg;48%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.45-2.10(4H，m)2.70-2.85(2H，m)3.30-3.95(5H，m)5.03(1H，d，J＝5Hz)5.85(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)(b)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨乙酰氨基〕-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧酸按实施例3(b)的方法处理和纯化7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(300mg)，得到标题化合物的钠盐(72mg，53%)。
NMR(D2O)，δ(ppm);
1.50-2.10(4H，m)2.88(2H，d，J＝7Hz)3.40-4.10(5H，m)5.19(1H，d，J＝5Hz)5.74(1H，d，J＝5Hz)6.93(1H，s)实施例87-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨乙酰氨基〕-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧基甲酯的制备按实施例4的方法，使7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨乙酰氨基〕-3-氢糠基硫-3-头孢烯-4-羧酸钠(50mg)与新戊酰碘代甲酯反应并进行后处理，得到标题化合物的无色结晶(15mg;25%)。
NMR(DMSO-d6)，δ(ppm);
1.20(9H，s)1.50-2.10(4H，m)3.02(2H，d，J＝7Hz)3.60-4.00(5H，m)5.19(1H，d，J＝5Hz)
5.73(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)5.79(1H，d，J＝7Hz)5.86(1H，d，J＝7Hz)6.70(1H，s)9.50(1H，d，J＝9Hz)实施例97-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸的制备(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-乙酰硫代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯将7-苯乙酰氨基-3-乙酰硫代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(4.50g)溶于二氯甲烷(60ml)并使溶液冷却至-20℃。向冷却的溶液中加入吡啶(1.94ml)和五氯化磷(2.50g)，在冰冷却下搅拌所得混合物2小时，然后再冷却至-20℃。迅速将无水甲醇(6.47ml)加到反应溶液中，同时保持温度低于0℃，并在冰冷却下搅拌所得混合物3小时。所得反应溶液冷却至-20℃之后，加入冷水(60ml)和二氯甲烷(60ml)并在冰冷却条件下进一步搅拌混合物30分钟。然后，用碳酸氢钠水溶液中和反应溶液至PH8.0，充分搅拌并分层。
分出的有机层用氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩至约60ml。向浓缩物中加入(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸(3.55g)并使混合物冷却至-20℃。在搅拌下将吡啶(1.94ml)加到冷却的混合物中并在10分钟的间隔后在同一温度条件下滴加磷酰氯(1.72g)。再继续搅拌10分钟，通过加入冷水终止反应，分出两层。
有机层用水洗涤并用硫酸镁干燥。然后蒸除溶剂，剩下油状剩余物，经硅胶柱(150g)层析纯化，用苯-乙酸乙酯(7∶1，体积比)作为洗脱剂进行洗脱。收集含有标题化合物的级分并浓缩，用二异丙醚研制油状剩余物，然后过滤并干燥，得到标题化合物(5.4g，77%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
2.10(3H，s)3.33(1H，d，J＝18Hz)3.82(1H，d，J＝18Hz)4.10(3H，s)5.11(1H，d，J＝5Hz)5.92(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.79(1H，s)6.95(1H，s)7.10-7.50(27H，m)(b)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯通过在六甲基磷酸三酰胺(5ml)中溶解7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-乙酰硫代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(433mg)制备第一种溶液，然后用冰冷却。通过在苯中溶解吗啉(0.87ml)和三乙胺(1.39ml)制备第二种溶液(10ml)，在搅拌下将第二种溶液(0.5ml)滴加到第一种溶液中并在上述同样温度条件下再继续搅拌30分钟。向所得反应溶液中加入一定量(200mg)的三氟甲磺酸酯(即2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基三氟甲磺酸酯)，该酯是按实施例1(a)的方法由2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲醇(660mg)，吡啶(0.49ml)和三氟甲磺酸酐(1.69g)制得的。在冰冷却下搅拌所得反应溶液60分钟，此后加入冷水并用乙酸乙酯萃取混合物。
有机层，即萃取物，用水洗涤并用硫酸镁干燥，然后蒸除溶剂剩下油状剩余物，油状剩余物经硅胶柱(35g)层析纯化，用苯-乙酸乙酯(2∶1，体积比)作为洗脱剂进行洗脱。收集含有标题化合物的部分并浓缩，用己烷-二异丙醚(1∶1，体积比)研制所得油状剩余物，然后过滤并干燥，得到标题化合物(340mg;72%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.30(3H，s)1.37(3H，s)
2.70-2.95(2H，m)3.40-4.10(5H，m)4.04(3H，s)5.05(1H，d，J＝5Hz)5.82(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.75(1H，s)6.92(1H，s)6.93(1H，s)7.20-7.40(26H，m)(c)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸将7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(320mg)溶于苯甲醚(0.6ml)，然后在冰冷却和搅拌下加入三氟乙酸(1.6ml)。在同一温度条件下进一步搅拌所得反应溶液60分钟，然后滴加到二异丙醚(15ml)中，同时在冰冷却条件下进行沉淀，滤出沉淀物并悬浮于冷水中，用碳酸氢钠水溶液中和至PH7-8。
所得溶液经Diaion HP-20(50ml)柱层析纯化，相继用水，10%甲醇水溶液，20%甲醇水溶液和30%甲醇水溶液作为洗脱剂进行洗脱。收集含有标题化合物的级分，浓缩并冻干，得到标题化合物的钠盐(83mg;44%)。
NMR(D2O)，δ(ppm);
1.32(3H，s)1.40(3H，s)2.93(2H，d，J＝7Hz)3.40-4.30(5H，m)3.94(3H，s)5.19(1H，d，J＝5Hz)5.72(1H，d，J＝5Hz)6.96(1H，s)实施例107-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯的制备按实施例2的方法，使7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸钠(58mg)与新戊酰碘代甲酯(51mg)反应，然后提纯反应产物，得到标题化合物的淡黄色粉末(45mg;66%)
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.30(3H，s)1.38(3H，s)2.80-3.00(2H，m)3.50-4.30(5H，m)4.02(3H，s)5.06(1H，d，J＝5Hz)5.25(2H，br-s)5.70-5.95(3H，m)6.83(1H，s)7.42(1H，d，J＝9Hz)实施例117-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)-硫代-3-头孢烯-4-羧酸的制备(a)7-苯乙酰氨基-3-(四氢吡喃-4-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯通过在六甲基磷酰三胺(20ml)中溶解7-苯乙酰氨基-3-(四氢吡喃-4-基)硫代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(2.24g)制备第一种溶液，然后用冰冷却。通过在苯中溶解吗啉(0.87ml)和三乙胺(1.39ml)制备第二种溶液(10ml)。在搅拌下将第二种溶液(94.0ml)滴加到第一种溶液中并在同一温度条件下再继续搅拌30分钟。向所得的反应溶液中加入三氟甲磺酸酯，该酯是按实施例1(a)的方法由4-羟基四氢吡喃(3.0g)，吡啶(2.86ml)和三氟甲磺酸酐(5.93ml)制得的。再于5℃下搅拌所得混合物60分钟，然后加入冰冷却的水(60ml)和乙酸乙酯(60ml)，并用1N柠檬酸水溶液中和所得混合物至PH5.0。在冰冷却和搅拌下向中和过的溶液中加入二异丙醚(30ml)接着继续搅拌，滤出所形成的结晶，用冰冷却的水和二异丙醚依次洗涤并干燥，得到标题化合物的淡黄色结晶(1.49g;61%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.30-1.80(4H，m)2.80-3.90(7H，m)3.60(2H，s)4.93(1H，d，J＝5Hz)5.62(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.32(1H，d，J＝9Hz)6.90(1H，s)7.10-7.40(15H，m)(b)7-氨基-3-(四氢吡喃-4-基)硫代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯将7-苯乙酰氨基-3-(四氢吡喃-4-基)硫代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(1.28g)溶于二氯甲烷(15ml)并使溶液冷却至-20℃，向该溶液中，加入吡啶(0.52ml)和五氯化磷(665mg)并在冰冷却下搅拌所得混合物2小时，然后再冷却至-30℃。将无水甲醇(1.72ml)迅速加到冷却的反应溶液中，同时维持温度低于0℃并在冰冷却条件下搅拌混合物3小时，然后再冷却至-20℃，将15%氯化钠水溶液加到反应溶液中之后，加入碳酸氢钠水溶液将溶液的PH调至1并进一步搅拌反应溶液30分钟。随后加入二异丙醚(30ml)，从溶液中析出沉淀，滤出沉淀物，用冷水和二异丙醚相继洗涤，然后干燥，得到盐酸盐形式的标题化合物(970mg;87%)。
NMR(DMSO-d6)，δ(ppm);
1.20-2.00(4H，m)3.00-4.00(7H，m)5.01(1H，d，J＝5Hz)5.25(1H，d，J＝5Hz)6.84(1H，s)7.10-7.50(10H，m)(c)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)硫代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯按实施例1(d)的方法，使7-氨基-3-(四氢吡喃-4-基)硫代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯盐酸盐(290mg)与(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸(267mg)反应，然后提纯反应产物，得到标题化合物(360mg;79%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.40-1.80(4H，m)2.90-3.90(7H，m)4.03(3H，s)5.05(1H，d，J＝5Hz)5.80(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.73(1H，s)6.82(1H，d，J＝9Hz)6.96(1H，s)7.10-7.40(26H，m)(d)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)硫代-3-头孢烯-4-羧酸按实施例1(e)的方法脱去7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(340mg)的保护基，然后纯化反应产物，得到标题化合物的钠盐(170mg;86%)。
NMR(D2O)，δ(ppm);
1.40-2.10(4H，m)3.15-4.00(7H，m)3.95(3H，s)5.22(1H，d，J＝5Hz)5.75(1H，d，J＝5Hz)6.97(1H，s)
实施例127-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯的制备按实施例2的方法，使7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸钠(90mg)与新戊酰碘代甲酯(84mg)反应，然后提纯反应产物，得到标题化合物(82mg;77%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.20(9H，s)1.50-2.00(4h，m)3.10-4.10(7H，m)4.03(3H，s)5.08(1H，d，J＝5Hz)5.20-6.20(2H，br-s)5.80-6.00(3H，m)6.88(1H，s)7.54(1H，d，J＝9Hz)实施例137-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)硫代-3-头孢烯-4-羧酸的制备
(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯按实施例1(d)的方法，使7-氨基-3-(四氢吡喃-4-基)硫代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(290mg)与(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酸(403mg)反应，然后提纯反应产物，得到标题化合物(500mg;88%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.40-1.80(4H，m)2.90-3.90(7H，m)5.04(1H，d，J＝5Hz)5.88(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.39(1H，s)6.67(1H，s)6.95(1H，s)7.10-7.40(41H，m)(b)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸按实施例3(b)的方法，处理并提纯7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(460mg)，得到标题化合物的钠盐(130mg;63%)。
NMR(D2O)，δ(ppm);
1.30-2.00(4H，m)3.10-4.00(7H，m)5.20(1H，d，J＝5Hz)5.75(1H，d，J＝5Hz)6.92(1H，s)实施例147-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯的制备按实施例4的方法，使7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸钠(85mg)与新戊酰碘代甲酯(61mg)反应，然后提纯反应产物，得到标题化合物(56mg;55%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.20(9H，s)1.50-2.00(4H，m)3.10-3.70(5H，m)3.70-4.15(2H，m)5.06(1H，d，J＝5Hz)
4.60-6.00(2H，br-s)5.73(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)5.80(1H，d，J＝6Hz)5.90(1H，d，J＝6Hz)6.97(1H，s)9.95(1H，d，J＝9Hz)实施例157-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基)-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸的制备(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯通过在六甲基磷酰三胺(6ml)中溶解7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-乙酰硫代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(530mg)制备第一种溶液，然后用冰冷却该溶液。通过在苯中溶解吗啉(0.87ml)和三乙胺(1.39ml)制备第二种溶液(10ml)。在冰冷却和搅拌下将第二种溶液(0.6ml)滴加到第一种溶液中并在上述同样温度条件下再搅拌所得溶液30分钟。向反应溶液中加入2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4-基甲基三氟甲磺酸酯(250mg)并在冰冷却下搅拌混合物60分钟。向所得反应溶液中加入冷水后，用乙酸乙酯萃取。
将分出的有机层用水洗涤并用硫酸镁干燥，此后蒸除溶剂，剩下油状物，油状剩余物经硅胶柱(35mg)层析纯化，用苯-乙酸乙酯(2∶1，体积比)作为洗脱剂进行洗脱，收集含有标题化合物的部分。浓缩所收集的部分并用己烷-二异丙醚(1∶1，体积比)研制所得的油状剩余物，滤出所形成的粉块并干燥，得到标题化合物(330mg;57%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.30(3H，s)1.39(3H，s)1.50-1.80(2H，m)2.60-2.90(2H，m)3.30-4.10(5H，m)4.03(3H，s)5.04(1H，d，J＝5Hz)5.77(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.73(1H，s)6.90(1H，s)7.10-7.50(27H，m)(b)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸按实施例9(c)的方法处理和提纯7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(310mg)，得到标题化合物的钠盐(100mg;54%)。
NMR(D2O)，δ(ppm);
1.34(3H，s)1.40(3H，s)1.65-1.95(2H，m)2.60-2.90(2H，m)3.35-4.40(5H，m)3.94(3H，s)5.18(1H，d，J＝5Hz)5.71(1H，d，J＝5Hz)6.97(1H，s)实施例167-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧基甲酯的制备按实施例2的方法，使7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸钠(70mg)与新戊酰碘代甲酯(60mg)反应，然后提纯反应产物，得到标题化合物(55mg，67%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.21(9H，s)1.32(3H，s)1.39(3H，s)1.65-1.95(2H，m)2.70-3.00(2H，m)3.40-3.65(3H，m)3.90-4.30(2H，m)4.04(3H，s)5.08(1H，d，J＝5Hz)5.70-5.90(1H，m)5.80(1H，d，J＝7Hz)5.88(1H，d，J＝7Hz)6.92(1H，s)7.60(1H，d，J＝9Hz)实施例177-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸的制备(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-乙酰硫代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯除了用(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酸(5.38g)代替(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸(3.55g)之外，重复实施例9(a)的方法，得到标题化合物(5.30g)黄色粉末。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
2.10(3H，s)3.18(1H，d，J＝18Hz)3.72(1H，d，J＝18Hz)5.12(1H，d，J＝5Hz)6.06(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.39(1H，s)6.72(1H，s)6.96(1H，s)7.10-7.50(41H，m)(b)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯按实施例15(a)的方法使7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-乙酰硫代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(656mg)进行反应，得到标题化合物的粗产物，粗产物经硅胶柱(40g)层析纯化，用苯-乙酸乙酯(7∶1，体积比)作为洗脱剂进行洗脱，收集含有标题化合物级分。浓缩所收集的级分并用二异丙醚-己烷(2∶1，体积比)研制油状浓缩物，得到标题化合物的粉末(420mg;59%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.30(3H，s)1.37(3H，s)1.50-1.80(2H，m)2.60-2.90(2H，m)3.20-3.70(3H，m)3.80-4.20(2H，m)5.01(1H，d，J＝5Hz)5.88(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.42(1H，s)6.70(1H，s)6.91(1H，s)7.00-7.50(41H，m)(c)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(420mg)按实施例3(b)的方法进行脱保护基反应。所得的粗产物经Diaion HP-20(50ml)柱层析纯化，依次用水，15%含水甲醇和30%含水甲醇作为洗脱剂进行洗脱。收集含有标题化合物的级分，浓缩，最后冻干，得到标题化合物(60mg;30%)。
NMR(D2O)，δ(ppm);
1.33(3H，s)1.40(3H，s)1.65-1.95(2H，m)2.65-2.90(2H，m)3.47(1H，d，J＝16Hz)3.50-3.80(1H，m)3.78(1H，d，J＝16Hz)4.00-4.30(2H，m)5.20(1H，d，J＝5Hz)5.74(1H，d，J＝5Hz)6.93(1H，s)
实施例187-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯的制备按实施例4步骤将7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸钠(60mg)与新戊酸碘代甲酯(40mg)反应，随后纯化反应产物，得到标题化合物(42mg;60%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.20(9H，s)1.30(3H，s)1.36(3H，s)1.60-2.00(2H，m)2.70-3.10(2H，m)3.40-3.80(3H，m)3.90-4.30(2H，m)5.06(1H，d，J＝5Hz)5.20-6.20(2H，br-s)5.60-5.80(1H，m)5.79(1H，d，J＝7Hz)5.88(1H，d，J＝7Hz)7.04(1H，s)9.35(1H，d，J＝9Hz)
实施例197-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫代-3-头孢烯-4-羧酸的制备(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯除了用1，3-二噁烷-5-基三氟甲磺酸酯(236mg)代替三氟甲磺酸2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲酯外，重复实施例9(b)的步骤。
由此形成的粗反应产物用硅胶(70g)柱层析纯化，用苯-乙酸乙酯(3∶1体积)作洗脱剂洗脱，收集含标题化合物的馏分。浓缩收集的馏分，浓缩的油状物用二异丙醚-己烷(2∶1，体积)研制，得到粉末状标题化合物(180mg，39%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
3.10-4.00(7H，m)4.02(3H，s)4.46(1H，d，J＝7Hz)4.86(1H，d，J＝7Hz)5.04(1H，d，J＝5Hz)5.82(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.70(1H，s)6.91(1H，s)6.93(1H，s)7.20-7.40(26H，m)
(b)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫代-3-头孢烯-4-羧酸按实离例1(e)的步骤将7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(180mg)进行脱保护反应，然后纯化反应产物，得到标题化合物的钠盐(74mg;71%)。
NMR(D2O)，δ(ppm);
3.20-4.30(7H，m)4.02(3H，s)4.80(1H，d，J＝8Hz)4.90(1H，d，J＝8Hz)5.19(1H，d，J＝5Hz)5.73(1H，d，J＝5Hz)6.94(1H，s)实施例207-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二恶烷-5-基)硫代-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯的制备按实施例2的步骤将7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫代-3-头孢烯-4-羧酸钠(45mg)与新戊酸碘代甲酯(42mg)反应，然后纯化该反应产物，得到标题化合物(30mg;56%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.21(9H，s)3.20-3.80(5H，m)3.90-4.30(2H，m)4.04(3H，s)4.60(1H，d，J＝7Hz)4.91(1H，d，J＝7Hz)5.06(1H，d，J＝5Hz)5.13(2H，br-s)5.84(2H，s)5.90(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.88(1H，s)7.18(1H，d，J＝9Hz)实施例217-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫代-3-头孢烯-4-羧酸的制备(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基亚氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-乙酰硫代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(550mg)按实施例19(a)所述进行反应。用硅胶(70mg)柱层析纯化粗反应产物，用苯-乙酸乙酯(10∶1，体积)作为洗脱剂洗脱，收集含标题化合物的馏分。浓缩收集的馏分，然后用二异丙醚-己烷(3∶1，体积)研制，得到粉末状标题化合物(300mg;52%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
3.10-4.10(7H，m)4.47(1H，d，J＝7Hz)4.87(1H，d，J＝7Hz)5.04(1H，d，J＝5Hz)5.94(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.39(1H，s)6.65(1H，s)6.96(1H，s)7.10-7.50(41H，m)(b)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫代-3-头孢烯-4-羧酸按实施例3(b)的步骤将7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(300mg)用于反应，然后纯化反应产物，得到标题化合物的钠盐(80mg;59%)。
NMR(D2O)，δ(ppm);
3.20-4.30(7H，m)4.83(1H，d，J＝9Hz)4.92(1H，d，J＝9Hz)5.22(1H，d，J＝5Hz)5.79(1H，d，J＝5Hz)6.93(1H，s)实施例227-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫代-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯的制备按实施例4的步骤将7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫代-3-头孢烯-4-羧酸钠(50mg)与新戊酸碘代甲酯反应，随后纯化反应产物，得到标题化合物(30mg;50%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.20(9H，s)3.20-3.80(5H，m)
3.90-4.30(2H，m)4.62(1H，d，J＝7Hz)4.91(1H，d，J＝7Hz)5.09(1H，d，J＝5Hz)5.70-6.00(5H，m)6.92(1H，s)实施例237-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-2-基)-甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸的制备(a)7-苯基乙酰氨基-3-(四氢吡喃-2-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯将7-苯基乙酰氨基-3-乙酰硫代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(1.68g)与2-溴甲基四氢吡喃(1.92ml)按实施例1(b)的步骤进行反应。用硅胶(40g)柱层析纯化粗反应产物，用苯-乙酸乙酯(4∶1，体积)作洗脱剂洗脱，收集含标题化合物的馏分。浓缩收集的馏分，用二异丙醚研制油状残余物，得到标题化合物(1.42g;71%)。
NMR谱表明，该化合物是两种非对映体的1∶1混合物，这是由四氢吡喃环上2位的不对称碳原子造成的。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.20-1.90(6H，m)2.50-2.75(2H，m)
3.10-4.00(5H，m)3.62(2H，s)4.91(1H，d，J＝5Hz)5.61(1/2H，dd，J＝5Hz，9Hz)5.62(1/2H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.27(1/2H，d，J＝9Hz)6.37(1/2H，d，J＝9Hz)6.86(1H，s)7.10-7.50(15H，m)(b)7-氨基-3-(四氢吡喃-2-基)-甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯7-苯基乙酰氨基-3-(四氢吡喃-2-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(1.60g)按实施例11(b)的同样方式进行反应，生成标题化合物的盐酸盐(1.21g;87%)。
NMR(DMSO-d6)，δ(ppm);
1.10-1.80(6H，m)2.99(2H，d，J＝6Hz)3.00-4.00(5H，m)5.02(1H，d，J＝5Hz)5.24(1H，d，J＝5Hz)6.83(1H，s)7.10-7.50(10H，m)
(c)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-2-基)-甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯按实施例1(d)的步骤将7-氨基-3-(四氢吡喃-2-基)-甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯盐酸盐(300mg)与(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸(267mg)反应，然后纯化反应产物，得到标题化合物(360mg;78%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.20-1.90(6H，m)2.60-2.80(2H，m)3.10-4.00(5H，m)4.03(3H，s)5.02(1H，d，J＝5Hz)5.76(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.73(1H，s)6.90(1H，s)7.10-7.50(26H，m)(d)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-2-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸按实施例1(e)步骤将7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-2-基)-甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(350mg)进行反应，然后进行纯化，得到标题化合物的钠盐(130mg，63%)。
NMR(D2O)，δ(ppm);
1.20-1.90(6H，m)2.79(2H，d，J＝8Hz)3.30-4.00(5H，m)4.00(3H，s)5.19(1H，d，J＝5Hz)5.75(1H，d，J＝5Hz)6.98(1H，s)实施例247-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-2-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯的制备按实施例2的步骤将7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-2-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸钠(80mg)与新戊酸碘代甲酯(72mg)进行反应，然后纯化反应产物，得到标题化合物(50mg;53%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.21(9H，s)1.30-2.20(6H，m)
2.70-2.90(2H，m)3.20-4.00(5H，m)4.03(3H，s)5.07(1H，d，J＝5Hz)5.10-5.80(2H，br-s)5.80(1H，d，J＝7Hz)5.82(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)5.88(1H，d，J＝7Hz)6.84(1H，s)7.50(1H，d，J＝9Hz)实施例257-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-2-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸的制备(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-2-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯将7-氨基-3-(四氢吡喃-2-基)-甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(300mg)与(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酸(403mg)按实施例1(d)步骤进行反应。用硅胶(30g)柱层析纯化粗反应产物，用苯-乙酸乙酯(7∶1，体积)作洗脱剂洗脱，收集含标题化合物的馏分。浓缩所收集的馏分，得标题化合物(380mg;60%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.20-1.80(6H，m)2.50-2.80(2H，m)3.10-4.00(5H，m)5.03(1H，d，J＝5Hz)5.88(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.41(1H，s)6.70(1H，s)6.93(1H，s)7.10-7.50(41H，m)(b)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-2-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸将7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-2-基)-甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(370mg)按实施例3(b)中步骤进行反应，随后进行纯化，得标题化合物(100mg;59%)。
NMR(D2O)，δ(ppm);
1.20-1.90(6H，m)2.78(2H，d，J＝8Hz)3.30-4.00(5H，m)
5.20(1H，d，J＝5Hz)5.75(1H，d，J＝5Hz)6.93(1H，s)实施例267-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-2-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯的制备按实施例4的步骤，将7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-2-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸钠(65mg)与新戊酸碘代甲酯(46mg)反应。用硅胶(12g)柱层析纯化粗反应产物，用氯仿-甲醇(10∶1，体积)作洗脱剂洗脱，收集含标题化合物的馏分。浓缩所收集的馏分至小体积，往其中缓慢滴加二异丙醚，则产生析出的结晶。过滤收集该结晶，然后用二异丙醚洗涤并干燥，得到标题化合物(48mg;62%)。
NMR(DMSO-d6)，δ(ppm);
1.23(9H，s)1.30-1.90(6H，m)2.70-2.90(2H，m)3.10-4.00(5H，m)5.07(1H，d，J＝5Hz)5.77(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)
5.80(1H，d，J＝8Hz)5.86(1H，d，J＝8Hz)6.00-6.20(2H，br-s)6.90(1H，s)9.94(1H，d，J＝9Hz)实施例277-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)-甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸的制备(a)三氟甲磺酸四氢呋喃-3-基甲酯将四氢呋喃-3-基-甲醇(177mg)和吡啶(0.15ml)溶于二氯甲烷(2ml)中，该溶液冷却至-60℃。将三氟甲磺酸酐(537mg)滴加到该冷却液中，随后于-60℃搅拌10分钟，生成含标题三氟甲磺酸酯的反应溶液，该溶液用冷水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空蒸除溶剂，直到将该溶液浓缩到约1ml。
(b)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)-甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯通过将7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-硫代乙酰基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(500ml)溶于六甲基磷酰三胺(5ml)中制成第一溶液，然后用冰冷却该溶液。通过将吗啉(0.87ml)和三乙胺(1.39ml)溶于苯中得到10ml第二溶液。取0.58ml第二溶液在冰冷却下，滴加到第一溶液中，所得混合物在冰冷却下搅拌30分钟。然后将(a)步中制备的三氟甲磺酸四氢呋喃-3-基甲酯加到上面的混合物中，所得混合物再搅拌15分钟。加冷水(10ml)到所得反应液之后，用乙酸乙酯(10ml)萃取该溶液。萃取所得的有机层用水洗涤一次，然后用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到油状物。用硅胶柱层析纯化该油状物，用甲苯-乙酸乙酯(3∶1，体积比)作洗脱剂洗脱，收集含标题化合物的馏分，浓缩收集的馏分，得到标题化合物(429mg，82%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.56(1H，m)2.03(1H，m)2.28(1H，m)2.62(2H，m)3.20-3.90(6H，m)4.07(3H，s)5.07(1H，d，J＝5Hz)5.76(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.78(1H，s)6.93(1H，s)7.20-7.50(27H，m)(c)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸将7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(417mg)溶于苯甲醚(2ml)，在冰冷却下往其中加入三氟乙酸(4ml)，所得混合物在冰冷却下放置30分钟以进行脱保护反应。然后在冰冷却下往该反应溶液中滴加二异丙醚(20ml)以产生沉淀。该沉淀过滤收集并悬浮在冷水(3ml)中。该悬浮液用碳酸氢钠水溶液中和到PH7-8。所得溶液在“Diaion HP-20”柱(100ml)上进行柱层析，用含5%水的丙酮作洗脱剂洗脱，收集含标题化合物的馏分。浓缩所收集的馏分至小体积，然后冷冻干燥得标题化合物的钠盐(114mg;48%)。
NMR(DMSO-d6)，δ(ppm);
1.54(1H，m)2.02(1H，m)2.30(1H，m)2.60-2.80(2H，m)3.50-3.90(9H，m)5.00(1H，d，J＝5Hz)5.54(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.81(1H，s)7.22(2H，s)9.55(1H，d，J＝9Hz)
实施例287-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯的制备将7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸钠(71mg)溶于二甲基甲酰胺(1ml)中，冷却该溶液于-20℃。往其中加新戊酸碘代甲酯(66mg)后，所得溶液于-20至10℃下搅拌30分钟，然后加冷水(10ml)至该反应溶液中。所得反应混合物用乙酸乙酯(10ml)萃取，分出的有机层用氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，干燥液减压浓缩留下黄色油状物。该油状残余物用硅胶(40g)柱层析纯化，用乙酸乙酯作洗脱剂洗脱，收集含标题化合物的馏分。减压浓缩民收集的馏分，得到标题化合物(77mg;92%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.28(9H，s)1.68(1H，m)2.15(1H，m)2.42(1H，m)2.86(2H，m)3.50-3.90(6H，m)4.06(3H，s)5.15(1H，d，J＝5Hz)
5.48(2H，s)5.88(1H，d，J＝6Hz)5.92(1H，d，J＝6Hz)5.97(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.80(1H，s)7.95(1H，d，J＝9Hz)实施例29(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊环-4-基)-甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯三氟甲磺酸1，3-二氧戊环-4-基甲酯按实施例27(a)中的同样方法由1，3-二氧戊环-4-基甲醇(180mg)，吡啶(0.15ml)和三氟甲磺酸酐(537mg)来制备。另一方面，7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-乙酰硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(500mg)与吗啉和三乙胺胺实施例27(b)中的同样步骤进行反应，随后将所得反应产物与三氟甲磺酸1，3-二氧戊环-4-基甲酯按实施例27(b)中的同样方法进行反应。所得到的反应溶液按实施例27(b)的同样方式进行后处理，回收所生成的化合物并按类似于实施例27(b)的方式纯化，得到标题化合物(494mg;94%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
2.70-3.00(2H，m)3.50-4.10(5H，m)4.08(3H，s)4.81(1H，s)4.98(1/2H，s)5.00(1/2H，s)5.08(1H，d，J＝5Hz)5.86(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.78(1H，s)6.96(1H，s)7.10-7.50(27H，m)(b)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸按实施例27(c)的同样方式，将上面制备的7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲醒(494mg)用茴香醚和三氟乙酸处理以进行脱保护反应，按实施例27(c)的同样方式，后处理所得反应溶液，回收和纯化所产生的化合物，得标题化合物(188mg，66%)。
NMR(DMSO-d6)，δ(ppm);
2.60-3.00(2H，m)3.30-3.70(3H，m)3.87(3H，s)
4.12(2H，m)4.77(1H，s)4.86(1/2H，s)4.89(1/2H，s)5.01(1H，d，J＝5Hz)5.67(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.73(1H，s)7.15(2H，s)9.60(1H，d，J＝9Hz)实施例307-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊环-4-基)-甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯按类似于实施例28的方法，将实施例29(b)制备的7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸钠(87mg)与新戊酸碘代甲酯(80mg)进行酯化反应。按类似于实施例28的方法，后处理所得反应溶液及回收和纯化所生成的化合物，得标题化合物(86mg;84%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.23(9H，s)2.80-3.10(2H，m)3.60-3.80(3H，m)4.00-4.30(2H，m)4.07(3H，s)4.84(1/2H，s)
4.85(1/2H，s)5.01(1/2H，s)5.04(1/2H，s)5.14(1H，d，J＝5Hz)5.45(2H，s)5.88(1H，d，J＝6Hz)5.92(1H，m)5.97(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.83(1H，s)7.77(1H，d，J＝9Hz)7.79(1H，d，J＝9Hz)实施例31(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯按实施例27(a)的同样方法，由四氢吡喃-4-基甲醇(348mg)，吡啶(0.27ml)和三氟甲磺酸酐(931mg)制备三氟甲磺酸四氢吡喃-4-基甲酯。另一方面按实施例27(b)中的同样方式，将7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-硫代乙酰基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(866mg)与吗啉和三乙胺反应，然后按实施例27(b)的同样方法，将得到的反应产物与三氟甲磺酸四氢吡喃-4-基甲酯进行反应。按实施例27(b)的同样方法，后处理所得到的反应溶液，按类似于实施例27(b)的方法回收和纯化所生成的化合物，得到标题化合物(904mg;98%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.20-2.00(5H，m)2.54(2H，d，J＝6Hz)3.20-3.50(4H，m)3.90-4.00(2H，m)4.07(3H，s)5.08(1H，d，J＝5Hz)5.77(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.78(1H，s)6.93(1H，s)7.20-7.50(27H，m)(b)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸按实施例27(c)的同样方法，将上面制备的7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(904mg)用苯甲醚和三氟乙酸处理进行脱保护反应，按实施例27(c)的同样方法后处理所得到的反应溶液及回收和纯化所生成的化合物，得标题化合物的钠盐(310mg;59%)。
NMR(DMSO-d6)，δ(ppm);
1.16(2H，m)1.63(1H，m)1.74(2H，m)2.56(2H，d，J＝6Hz)3.20-3.40(3H，m)3.62(1H，d，J＝7Hz)3.82(2H，m)3.86(3H，s)4.99(1H，d，J＝5Hz)5.53(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.73(1H，s)7.16(2H，s)9.55(1H，d，J＝9Hz)实施例327-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)-甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯按类似于实施例28的方法，将实施例31(b)制备的7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸钠(200mg)与新戊酸碘代甲酯(181mg)进行酯化反应。按类似于实施例28的方法，后处理所得反应溶液及回收和纯化所生成的化合物，得标题化合物(120mg;51%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.22(9H，s)1.30-2.00(5H，m)2.73(2H，m)3.34(2H，m)3.56(1H，d，J＝7Hz)3.63(1H，d，J＝7Hz)3.95(2H，m)4.05(3H，s)5.16(1H，d，J＝5Hz)5.72(2H，s)5.86(1H，d，J＝6Hz)5.91(1H，m)5.98(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.72(1H，s)8.33(1H，d，J＝9Hz)
实施例33(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯按实施例27(a)的同样方法，由1，3-二噁烷-5-基甲醇(205mg)，吡啶(0.15ml)和三氟甲磺酸酐(5.39mg)制备三氟甲磺酸1，3-二噁烷-5-基甲酯。另一方面按实施例27(b)的同样方式，将7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-乙酰硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(500mg)与吗啉和三乙胺反应，然后按实施例27(b)的方法将所得反应产物与二氟甲磺酸1，3-二噁烷-4-基甲酯反应。按实施例27(b)的方法后处理所得反应溶液，按类似于实施例27(b)的方法回收和纯化产生的化合物，得标题化合物(490mg;92%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.73(1H，m)2.87(2H，m)3.45-3.70(4H，m)3.89(2H，m)4.08(3H，s)4.78(2H，ABq)5.08(1H，d，J＝5Hz)5.83(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.78(1H，s)
6.93(1H，s)7.20-7.50(27H，m)(b)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸按实施例27(c)的同样方法，将上面制备的7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(490mg)用苯甲醚和三氟乙酸处理以进行脱保护反应。按实施例27(c)的同样方法，后处理所得反应液及回收和纯化所产生的化合物，得标题化合物的钠盐(193mg;68%)。
NMR(DMSO-d6)，δ(ppm);
1.75(1H，m)2.80(2H，m)3.20-3.70(6H，m)3.86(3H，s)4.80(2H，ABq)4.99(1H，d，J＝5Hz)5.53(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.73(1H，s)7.16(2H，s)9.55(1H，d，J＝9Hz)
实施例347-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)-甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯按类似于实施例28的方法，将实施例33(b)制备的7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸钠(152mg)与新戊酸碘代甲酯(80mg)进行酯化反应。按类似于实施例28的方法，后处理所得反应液及回收和纯化产生的化合物，得标题化合物(94mg;53%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.25(9H，s)1.78(1H，m)3.00(2H，m)3.65(2H，s)3.79(2H，m)3.96(2H，m)4.05(3H，s)4.82(2H，ABq)5.05(1H，d，J＝5Hz)5.63(2H，s)5.87(1H，d，J＝6Hz)5.93(1H，d，J＝6Hz)
5.98(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.74(1H，s)8.15(1H，d，J＝9Hz)实施例35(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯按实施例27(a)的同样方法由1，3-二氧戊环-4-基甲醇(200mg)，吡啶(0.17ml)和三氟甲磺酸酐(596mg)制备三氟甲磺酸1，3-二氧戊环-4-基甲酯。另一方面，按实施例27(b)的同样方法，将7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-乙酰硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(700mg)与吗啉和三乙胺反应，然后按实施例27(b)的同样方法将所得反应产物与三氟甲磺酸1，3-二氧戊环-4-基甲酯反应。按实施例27(b)的同样方法后处理所得反应溶液，按类似于实施例27(b)的方法回收和纯化产生的化合物，得标题化合物(728mg;100%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
2.82(2H，m)3.20-3.70(3H，m)
4.10(2H，m)4.79(1H，s)4.87(1H，s)5.08(1H，d，J＝5Hz)5.93(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.47(1H，s)6.75(1H，s)6.95(1H，s)7.20-7.50(41H，m)(b)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸按实施例27(c)的同样方法，将上面制制备的7-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊环-4-基)-甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(728mg)用苯甲醚和三氟乙酸处理以进行脱保护反应，按实施例27(c)的同样方法，后处理所得反应液及回收和纯化所生成的化合物，得标题化合物的钠盐(166mg;50%)。
NMR(DMSO-d6)，δ(ppm);
2.65(1H，m)2.95(1H，m)3.20-3.70(3H，m)
4.10(2H，m)4.78(1H，s)4.87(1/2H，s)4.88(1/2H，s)5.01(1H，d，J＝5Hz)5.55(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.66(1H，s)7.13(2H，s)9.42(1H，d，J＝9Hz)11.28(1H，s)实施例367-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯按类似于实施例28的方法，将实施例35(b)制备的7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸钠(71mg)与新戊酸碘代甲酯(68mg)进行酯化反应。按类似于实施例28的方法，后处理所得反应液及回收和纯化所产生的化合物，得标题化合物(43mg;51%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.22(9H，s)3.00(2H，m)
3.50-4.30(5H，m)4.84(1H，s)5.01(1/2H，s)5.03(1/2H，s)5.10(1H，d，J＝5Hz)5.58(2H，s)5.82(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)5.87(1H，d，J＝6Hz)5.92(1H，d，J＝6Hz)7.00(1H，s)10.59(1H，s)实施例37(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯按实施例27(a)的同样方法，由四氢吡喃-4-基甲醇(223mg)，吡啶(0.17ml)和三氟甲磺酸酐(596mg)制备三氟甲磺酸四氢吡喃-4-基甲酯。另一方面按实施例27(b)的同样方法，将7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧乙酰氨基〕-3-乙酰硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(700mg)与吗啉和三乙胺反应，然后按实施例27(b)中同样方法，将所得产物与三氟甲磺酸四氢吡喃-4-基甲酯反应。按实施例27(b)的同样方法后处理所得反应液，按类似于实施例27(b)的方法回收和纯化所产生的化合物，得标题化合物(722mg;98%)。
NMR(CEDl3)，δ(ppm);
1.20-2.00(5H，m)2.58(2H，m)3.20-3.50(4H，m)3.90-4.00(2H，m)5.10(1H，d，J＝5Hz)5.94(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.45(1H，s)6.75(1H，s)6.96(1H，s)7.20-7.50(41H，m)(b)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸按实施例27(c)的同样方法，将上面制备的7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)-甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(722mg)用苯甲醚和三氟乙酸处理以进行脱保护反应，按实施例27(c)的同样方法后处理所得反应液，及回收和纯化所产生的化合物，得标题化合物的钠盐(192mg;53%)。
NMR(DMSO-d6)，δ(ppm);
1.16(2H，m)1.63(1H，m)1.77(2H，m)2.56(2H，d，J＝6Hz)3.20-3.80(6H，m)5.01(1H，d，J＝5hz)5.52(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.75(1H，s)7.15(2H，s)9.52(1H，d，J＝9Hz)11.22(1H，s)实施例387-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)-甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯按类似于实施例28的方法，将实施例37(b)制备的7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢吡喃-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸钠(132mg)与新戊酸碘代甲酯进行酯化反应，按类似于实施例28的方法，后处理所得反应液及回收和纯化所产生的化合物，得标题化合物(48mg;51%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.10-1.30(11H，s)1.60-1.80(3H，m)2.34(2H，d，J＝6Hz)3.30-4.00(6H，m)5.01(1H，d，J＝5Hz)5.30(2H，s)5.80(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)5.88(1H，d，J＝6Hz)5.96(1H，d，J＝6Hz)7.07(1H，s)10.60(1H，s)
权利要求
1.通式(Ⅰ)的头孢菌素衍生物及其可作药用的盐
其中R1为氢原子或低级烷基；R2为氢原子或极易被消化道中存在的酯酶裂解的成酯基团；n为整数0或1；Z为饱和杂环基团，它含有一个或多个氧原子作为杂原子，并带有或不带一个或多个低级烷基取代基。
2.如权利要求1所述的头孢菌素衍生物，其中Z为四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，3-二氧戊环基或1，3-二噁烷基，它们可被一个或多个低级烷基取代。
3.如权利要求2所述的头孢菌素衍生物，其中R1为氢原子或甲基;n为0或1;Z选自以下基团四氢呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基，四氢吡喃-2-基，四氢吡喃-4-基，1，3-二氧戊环-4-基，2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基，1，3-二噁烷-5-基和2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基。
4.如权利要求1所述的头孢菌素衍生物，它选自7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸、其钠盐(羧酸盐)和其新戊酰氧甲基酯，7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(四氢呋喃-3-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸、其钠盐(羧酸盐)及其新戊酰氧甲基酯，7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊环-4-基)甲硫基-3-头孢烯-4-羧酸、其钠盐(羧酸盐)及其新戊酰氧甲基酯。
5.一种制备如权利要求1所述的通式(Ⅰ)头孢菌素衍生物的方法，它包括以下步骤(1)将通式(A1)化合物
其中R3为氨基保护基;R4是作为羧基保护基的羧酸酯成酯基团;X为离去基团;与通式(A2)硫醇化合物反应
其中Z和n的定义同前，从而产生通式(A3)化合物
其中R3、R4、Z和n的定义同前，(2)按常规方法除去化合物(A3)的7-氨基保护基R3，以得到通式(A4)化合物
其中R4、Z和n的定义同前，(3)用通式(A5)氨基噻唑乙酸化合物酰化所得化合物(A4)的7-氨基
其中R5为氨基保护基;R6为低级烷基，或当式(Ⅰ)终产物的R1为氢原子时为肟保护基，以产生式(A6)化合物，
其中R4、R5、R6、Z和n的定义同前，(4)按常规方式除去化合物(A6)的羧基保护基R4、氨基保护基R5和羟基保护基R6，以产生其中R2为氢原子的式(Ⅰ)化合物，并根据需要，(5)用通式(A7)化合物或其活性衍生物酯化所产生的其中R2为氢原子的式(Ⅰ)化合物其中R2为极易被消化道中存在的酯酶裂解的成酯基团，以产生其中R2为权利要求1所定义的成酯基团的式(Ⅰ)化合物。
6.一种制备如权利要求1所定义的通式(Ⅰ)头孢菌素衍生物的方法，它包括以下步骤(ⅰ)用通式(A5)氨基噻唑乙酸化合物
其中R5为氨基保护基;R6为低级烷基，或当式(Ⅰ)终产物的R1为氢原子时R6为肟保护基;酯化通式(A4)化合物的7-氨基
其中R4为羧酸酯成酯基团，Z和n的定义同前，以产生通式(A6)化合物
其中R4、R5、R6、Z和n的定义同前，(ⅱ)按常规方法脱去化合物(A6)的羧基保护基R、氨基保护基R5和羟基保护基R6，以产生其中R2为氢原子的式(Ⅰ)化合物，并根据需要(ⅲ)用通式(A7)醇化合物或其活性衍生物酯化所产生的其中R2为氢原子的式(Ⅰ)化合物，以产生其中R2为上面所定义的成酯基团的式(Ⅰ)化合物。其中R2为极易被消化道中存在的酯酶裂解的成酯基团。
7.一种药用的抗菌组合物，它包括作为活性成分的抗菌有效量的如权利要求1所定义的通式(Ⅰ)头孢菌素衍生物或其可作药用的盐以及可作药用的载体。
全文摘要
本发明提供了一类新的头孢菌素衍生物以及可作药用的盐，这类物质可用作抗菌剂，尤其适用于给包括人在内的哺乳动物口服，且可用通式(I)表示，其中各基团的定义详见说明书。
文档编号C07D501/59GK1052309SQ9010976
公开日1991年6月19日 申请日期1990年12月7日 优先权日1989年12月7日
发明者山本雄一, 小此木恒夫, 柴原聖至, 井上重治 申请人:明治制∴株式会社
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