专利名称：手性氢过氧环物的不对称环氧化方法
技术领域：
本发明涉及前手性烯键式不饱和基质的不对称环氧化方法。采用本发明的方法制得的环氧化物是有旋光活性的，并可作为制备各种具有生理活性的产品的合成中间体。
美国专利4，471，130和4.764，628中披露了采用外消旋或非手性的烷基氢过氧化物与钛配合物催化剂一起对烯丙基醇类进行环氧化的方法。所述的钛配合物催化剂中含有旋光的醇盐取代基。
RebeR等〔J.Org.Chem.43，180(1978)J.Am.Chem.Soc.102，5602(1980)〕披露了采用旋光活性的过氧化物环氧化烯烃的方法，该过氧化物是从缩酮、席夫碱或异吲唑酮衍生的。但仅观察到较低程度的不对称诱导效应(对映异物体过量小于10%)。
Takata等〔Bull.Chem.Soc.Jpn.59，1275(1986);Tetr.Lett.27，1591(1986)〕给出了采用旋光活性的过氧化物不对称氧化硫化物的方法，该旋光活性的过氧化物是通过单重氧化四氢噻唑的衍生物制备的。该亚砜产品的旋光纯度最好时为中等(其对映异物体过量小于或等于37%)。
很明显，需要一种别的方法，该方法能以不对称的方式对烯键式未饱和的基质进行环氧化，得到旋光活性的产物。
本发明提供了一种制备具有旋光活性的环氧化物的方法，该方法包括在一有效量的催化剂存在的条件下，将前手性烯键式未饱和的基质与旋光的氢过氧化物反应，该催化剂选自第四副族、第五副族或第六副族的过渡金属化合物。
在一个实施例中，该方法包括将前手性的烯丙基类醇与具有下列结构的旋光氢过氧化物反应
其中，R1、R2和R3各不相同，并选自氢、1-12碳直链、支链烷基或环烷基、芳烷基、芳基或取代芳基。该反应是在一有效量的可溶性过渡金属催化剂存在的条件下，在一惰性溶剂中进行的，该过渡金属催化剂选自钼、钒、钛、锆、钽和钨的化合物。
在另一实施例中，本发明的方法包括在一有效量的可溶性钛催化剂存在的条件下，在一无水的惰性有机溶剂中将烷基醇与旋光的乙基苯氢过氧化物反应，制备出手性缩水甘油产品。
根据本发明的方法，任何合适的前手性烯键式未饱和基质均能被不对称地环氧化。术语“前手性”是指该基质结构必须有可能形成旋光的环氧化产物。对称取代的烯键式未饱和基质，如乙烯和四甲基乙烯，均不适合作为本方法的基质，因为对应的环氧化物将不是手性的。
合适的烯键式未饱和的基质的例子包括取代的和未取代的脂肪族、脂环族及芳香族烯烃，该基质可以是烃类、酯类、醇类、酮类、醚类、卤化物、等等。基质可含一个以上的碳-碳双键，而且本身可以是单体、低聚物或聚合物。一类优选的基质为具有3-30碳原子的脂肪族和芳香族烯烃。用作说明的烯烃有α-烯烃或内烯烃，如，丙烯、1-丁烯、1-戊烯、2-戊烯、1-己烯、2-己烯、1-庚烯、2-庚烯、3-庚烯、1-辛烯、2-辛烯和3-辛烯;芳香族乙烯化合物，如，苯乙烯、芳基取代的苯乙烯和α-取代的苯乙烯;支链烯烃，如，2-甲基-1-戊烯和新己烯;以及取代的环烯烃，如，3-甲基-1-环己烯。可以使用含有卤素、氧、硫等取代基的烯键式未饱和的基质，例如，烯丙基氯、甲代烯丙基氯、异丁烯酸甲酯、甲基乙烯基酮、等等。
本发明的方法更优选是采用有一个醇基官能团(C-OH)和一个碳-碳双键的基质，其中，醇基官能团和碳-碳双键被0到2个碳原子隔开。此类基质通常可用下列分子式表示
其中n＝0-2，每个R可以相同，也可不同，并且可以是任何不影响环氧化的惰性基团，如，氢、烷基、芳烷基、芳基、取代的芳基或卤素。
在本发明的方法中，特别优选的是采用前手性的烯丙基类醇(n＝0)作为基质，虽然高级烯丙基类醇也可以使用。下列结构通式的伯烯丙基类醇特别适合
在此基质中，R4、R5、R6可以相同，也可以不同，且可选自下列基团;氢、1-12碳直链或支链烷基(如，甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、环烷基(如环己基)、芳烷基(如苄基)、芳基(苯基、萘基等)和取代的芳基(如氯苯基或甲苯基)。典型的烯丙基类醇包括烯丙醇、甲代烯丙醇、肉桂醇、巴豆醇、2-环己烯-1-醇、1-环己烯-1-甲醇、3-甲基-2-环己烯-1-醇、2-苯基-2-丙烯-1-醇、2-环己基-2-丙烯-1-醇、3-环己基-2-丙烯-1-醇、2-戊烯-1-醇、香叶醇、1-环己基-2-丙烯-1-醇、1-苯基-2-丙烯-1-醇、4-甲氧基-2-丁烯-1-醇、4-苯氧基-2-丁烯-1-醇、2-己烯-1-醇、2-癸烯-1-醇、2，3-二苯基-2-丙烯-1-醇、2，3-二甲苯-2-丙烯-1-醇、等等及其取代衍生物。烯丙醇是一种优选的烯丙基类醇，因为此基质的不对称环氧化会生成手性缩水甘油，而缩水甘油在制备旋光活性药品时是一有用的合成中间体。
本发明的方法使用的另一类烯键式未饱和的基质可用下列通式表示
其中，A是甲硅烷基
、甲锡烷基
或卤素(氯、溴、碘、等)，而R7、R8、R9、R10和R11可以相同，也可以不同，它们是氢、取代的或未取代的1-12碳烷基、取代的或未取代的芳烷基、或者是取代的或未取代的芳基。从这些基质制得的旋光环氧醇用途广泛。如欧洲专利255，379中描述的那样，它们凭借A基团的反应活性，可作为其它的旋光最终产物的中间体。
而且，任何可被本领域的已有方法如，用一种外消旋的或非手性的氢过氧化物与钛的醇盐/手性配位体催化剂进行环氧化的方法进行不对称环氧化的烯丙基类醇或高烯丙基类醇均能在本发明中使用。例如，合适的烯丙基类醇可在下列综述文献中找到A.PfenningerSynthesis 89(1986);M.G.Finn，et al in Asymmetric Syn the sis J.D.Morrison，Ed.Academic PressNew York，1985，Vol.5，Ch.8，247;B.E.Rossiter in Asymmetric Synthesis J.D.Morrison，Ed.Academic PressNew York，1985，Vol.5，Ch.7，193。这些文献中所述的内容在此全部并入本发明，供参考。
任何旋光活性的氢过氧化物，只要它具有至少一个手性中心，均能在本发明的方法中使用。优选的是，该氢过氧化物是有机物质，而手性中心是带有过氧化氢官能团的碳原子。此类氢过氧化物可以是仲碳或叔碳的，并有四种不同的取代基联在过氧化氢的碳原子上。优选的是，三种原子直接联在带过氧化氢官能团的碳原子上，这三种原子除过氧化氢基团的氧原子外，还有碳或氢原子。更优选的是，除过氧化氢基团外，这三种取代基最好是氢或烃类取代基。尽管一般采用单一的旋光活性氢过氧化物比较有利，然而旋光活性的氢过氧化物的混合物亦可使用。旋光活性的氢过氧化物可含有一个以上的过氧化氢基团。因为环氧化过程中，立体优选性在某种程度上取决于该氢过氧化物试剂的旋光纯度，所以优选是采用一种立体异物体占绝大多数的氢过氧化物。通常氢过氧化物的旋光纯度(采用对映体过量(enantiomeric excess)的方法测定)至少为约10%。更优选的是旋光纯度至少为约50%。最优选的是旋光活性的氢过氧化物中对映体过量至少约75%。
优选的旋光活性氢过氧化物包括对应于下列通式的那些化合物
其中，R1、R2和R3各不相同，且选自下列基团氢、1-12碳直链、支链烷基或环烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基或取代的芳基。上述结构式中，“＊”表示手性中心。典型的基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、5-12碳直链和支链的链烷基、环己基、甲基环己基、环戊基、苄基、苯乙基、甲苯基、萘基、苯基、氯苯基等。所述的基团可以包括除碳和氢外的其它元素，如氧、卤素和硫，只要这些其它元素或官能团不影响所希望的不对称环氧化作用。特别优选的旋光活性氢过氧化物为R1是氢或甲基、R2是甲基或乙基、R3是苯基、萘基或丙基的氢过氧化物，只要R基团各不相同即可。典型的此类氢过氧化物举例化合物包括乙苯氢过氧化物(R1＝氢，R2＝甲基，R3＝苯基)、乙基萘氢过氧化物(R1＝氢，R2＝甲基，R3＝萘基)、丙基苯氢过氧化物(R1＝氢，R2＝乙基，R3＝苯基)、2-氢过氧化物戊烷(R1＝H，R2＝甲基，R3＝丙基)、2-氢过氧化物-2-苯基丁烷(R1＝甲基，R2＝乙基，R3＝苯基)、以及3-氢过氧化物-3-甲基己烷(R1＝甲基，R2＝乙基，R3＝丙基)。乙基苯氢过氧化物可通过乙苯氧化制得，或通过本领域中已知的任何其它的方法制得，因它的价格低廉且易于获得，因而是一种优选的氢过氧化物。
任何合适的方法均能用于旋光活性的氢过氧化物的制备文献中有大量的有关此类方法的描述，此类方法包括用酶拆开外消旋的氢过氧化物〔N.Baba，et al Agric.Biol.Chem.52，2685(1988)〕、四氢噻唑衍生物的单重氧化〔T.Takata，et al Bull.Chem.Soc.Jpn.59，1277(1986)〕、全水解旋光活性缩酮、席夫碱或异吲唑酮〔J.Rebek，Jr.，et al J.Am.Chem.Soc.102，5602(1980)〕、液相色谱拆开外消旋混合物随之水解高缩酮(Perketal)〔P.Dussault，et al J.Am.Chem.Soc.110，6276(1988)〕、氧化旋光活性的1-苯基乙醇〔A.G.Davies，et al J.Chem.Soc.665(1956);J.Chem.Soc(B)，17(1967)〕，以及用铂的双氧配合物氧化旋光活性的卤代物〔Y.Tatsuno et al J.Am.Chem.Soc.103 5832(1981)〕。
任何能用氢过氧化物催化环氧化烯键式未饱和基质的金属化合物能用于本发明的方法。合适的催化剂包括第Ⅳ副族、第Ⅴ副族和第Ⅵ副族过渡金属的化合物，尤其是钼、钒、钛、锆、钽和钨的化合物。催化剂可以单一化合物或混合物的形式用于不对称环氧化反应，催化剂在反应开始时可溶于反应介质中。然而非均相催化剂亦同样适合于本发明的方法。合适的过渡金属催化剂在R.A.Sheldon Aspects Homogtneous Catal.4，3(1981)和K.A.Jorgensen Chem.Rev.89，431(1989)中进行了描述。
用作催化剂的金属化合物可含有大量的取代基和配位体。特定的取代基或配位体的选择取决于所需要的催化剂的活性和溶解度。无需局限于理论，可以相信，在某些反应条件下，起始加入的催化剂通过同烯键式未饱和的基质、旋光性的氢过氧化物或存在于环氧化反应混合物中的其它化合物相互作用，且能转化成为一种具有不同催化活性的成分。典型的催化剂包括环烷酸盐、硬脂酸盐、辛酸盐、羰基化物、醇盐、甘醇酸盐、氧化物、卤代物、磷酸盐、硫酸盐、甲氨酸盐、硫代甲氨酸盐、乙酰丙酮化物、环戊二烯基化合物、亚硝酸盐、硝酸盐、硼酸盐、碳酸盐、甲酸盐、乙酸盐、磷化物(Phosphinates)、丙酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、酚盐、胺化物、酰胺化物、硼酸盐、硼化物、氰化物、环庚三烯酚酮盐(tropolonates)、氢氧化物、烷基化物、芳基化物、氨合物、羧酸盐等。催化剂可含有一种以上的金属，也可以是有一个以上的金属中心的化合物(如，杂多酸或以二聚或多聚形式存在的化合物)。
合适的举例催化剂包括、但并不仅限于正丁醇钛、甲醇钛、二异丙醇二(乙酰丙酮)钛、硬脂酸钛、乙醇钛、氧化钛二(乙酰丙酮化物)、异丙醇钛、丙醇钛、甲酚钛、2-乙基己醇钛、异丁醇钛、乙酰丙酮锆、正丁氧化锆正丁醇配合物、乙醇锆、异丙醇锆、戊醇锆、丙醇锆、乙酰丙酮钒、环烷酸钒、乙酰丙酮氧钒、异丙醇氧钒、丙醇氧钒、乙醇铌、丁醇铌、苯酚铌、乙醇钽、甲醇钽、六羰基钼、氧化钼二(乙酰丙酮化物)、乙酸钼二聚物、硫代甲氨酸钼、六羰基钨、氧化钼双(8-羟基喹啉盐)、环烷酸钼、聚有机钛硅氧烷、环烷酸钨、环烷酸铌、环烷酸钽、硼化铌、硼化钼、硼化锆、硼化钨、硼化钒、氧化钼双(8-羟基喹啉)等及其混合物。
本发明的方法中使用的催化剂溶液可采用本领域任何已知的、用于制备可溶性过渡金属环氧化催化剂的方法来制备。例如，此类方法包括将钼、钒、或钨金属或其一种难溶衍生物，如硫化物、氨合物、卤化物、氧化物、氢氧化物、卤氧化物、磷酸盐或其类似物与有机氢过氧化物、一元醇、二烷基二醇、多羟基化合物、单羧酸、双羧酸、硅或磷化合物、有机胺或其某种组合物反应。典型的方法在美国专利3，507，809、3，573，226、3，362，972、3，480，563、3，453，218、3，434，975、4.607，113、4，687，868、4，772，731、3，528，690、3，784，482、3，856，826、3，856，827、3，787，329、4，590，172和4，593，012中进行了描述，这些文献中的内容在此并入本发明，供参考。
任何多相的、载体上的或附着在聚合物上的过渡金属环氧化催化剂均可用于本发明的方法。典型的这类催化剂包括含有螯合的钒或钼的聚(乙烯基芳烃)树脂〔T.Yokoyama et al Bull.Chem.Soc.Jpn.58，3271(1985);K.Zhang et al J.Polym.Sci.，Polym.Chem.εd.23，1213(1985);E.C.Chapman et al J.Appl.Polym.Sci 27，811(1982);S.Bhaduri et al J.Chem.Soc.，Dalton Frans.447(1981)〕、二氧化硅载体上的钼、钛、锆或钒〔美国专利3，634，464;3，829，392;3，923，843;4，021，454;4，367，342〕、载钼沸石〔M.B.Ward et al J.Mol.Cat.27，1(1987)〕、含钼或钒的阳离子交换树脂〔R.Boeva et al React.Kinet.Catal.Lett.24，239(1984);G.L.Linden et al Inorg.Chem.16，3170(1977)〕和附着在聚各物上的氯化二茂锆和氯化二茂铪〔B.-H.Chang et al J.Orgamomet.Chem.280，365(1985)〕。
本发明的方法中，优选的是使用一种可溶性的、配位数至少为4的过渡金属醇盐作催化剂。此类催化剂包括具有下列通式的化合物;
M(OR)n其中，M是钛、锆或钽，R为1-12碳直链或支链烷基，n＝4或5。优选的是可溶性的醇基钛催化剂，而醇盐取代物可从单羟基或多羟基醇中派生出来。
合适的举例醇盐取代物包括甲醇盐、乙醇盐、丙醇盐、异丙醇盐、正丁醇盐、叔丁醇盐、异丁醇盐等。合适的催化剂也可以通过将分子式为M(OR)n的上述金属醇盐与二醇反应制得。优选的是具有下列通式的二醇
其中R1、R2、R3及R4可以相同，也可以不同，并选自下列基团氢、羧酸酯
、酰氨基
、1-12碳的直链、支链烷基或环烷基、芳烷基、芳基或取代的芳基。另外，此类催化剂可通过将过渡金属卤化物与二醇或二醇的碱金属盐反应制得。由这两种方法的任一种方法制得的催化剂在结构上可以是单聚的或多聚的(如，二聚)，它取决于金属和取代基的结构及取代基的数目。二醇与过渡金属的摩尔比优选是0.9-2。典型的二醇包括丙二醇、2，3-丁二醇、3，4-二甲基-3，4-己二醇、4，5-辛二醇、2，3-己二醇、1，3-二(对-硝基苯基)丙-1，2-二醇、2，4-戊二醇、酒石酸二甲酯、酒石酸二异丙酯、酒石酸二硬脂酰酯、酒石酸二苯酯、二苯基酒石酸酰胺、二丁基酒石酰胺、二环己基酒石酰胺、酒石酰肼、N，N-二甲基酒石酰肼、1，2-环戊二醇、1，2-环己二醇-1，2-二羧酸酯、2，4-二羟基戊二酸二甲基酯、N，N-二乙基酒石酸乙基酯单酰胺、2，5-二氧代-3，4-辛二醇、1，2-二-乙酰基乙二醇、二-2，2′-(2-羟基己内酯)等及其混合物。氨基醇或二胺也可以与金属醇盐化合，得到合适的催化剂。此类氨基醇和联胺的典型例子包括2-氨基-1-丙醇、2-氨基-1-丁醇、2-氨基-3-甲基-1-丁醇、2-氨基-3-苯基-1-丙醇、2-吡咯烷甲醇、麻黄素等及其混合物。异羟肟酸、吡啶二甲醇和吡啶甲醇的衍生物也适合于作为金属催化剂的取代基。与现有方法不同的是，金属催化剂上的取代基没有必要都是旋光活性的。
本发明的方法优选是在液体介质中进行，优选是在一种所有的反应组分均能溶解的惰性有机溶剂中进行。优选的有机溶剂包括卤代烃，如二氯甲烷和四氯化碳，芳香烃，如甲苯和苯，以及脂族烃，如庚烷和异辛烷。优选的反应介质是无水的。使用干燥剂，如分子筛，可能更有利。虽然并不是很关键的，不对称环氧化优选在一种惰性气氛(如氮或氩)中进行。
所需的反应温度和时间取决于所使用的催化剂、烯键式未饱和的基质和旋光的氢过氧化物，时间从1分钟到7天，温度从约-100℃到150℃范围内变化。如，对钛醇盐催化剂和烯丙基类醇来说，当采用如乙基苯氢过氧化物时，温和的反应条件通常是合适的。使用这类试剂，通常有效的反应温度在约-100℃到80℃之间，或更优选是在约-50℃到30℃之间。此条件下的典型的反应时间从少至5分钟到多至24小时之间变化。反应时间不是很关键的，对一特定的条件和试剂来说，可很容易地选择最佳反应时间。在任何情况下，反应时间和温度应足以完成烯键式未饱和基质的不对称环氧化。
反应物的化合方法并不是关键的，但通常优选的是向搅拌的催化剂和烯键式未饱和的基质的溶液中缓慢加入旋光活性的氢过氧化物。
催化剂的用量与基质的量之比可在一较宽的范围内变化，它取决于其他因素中的基质结构、反应条件、催化剂的活性和所期望的反应速率。催化剂浓度应足以实现基质的不对称环氧化。通常，催化剂与基质的摩尔比优选是在约1∶200到1∶1之间。氢过氧化物通常至少按与基质的化学计量关系加入，最好是过量的。从经济的角度考虑，氢过氧化物与基质的摩尔比优选是不大于约3∶1。
当环氧化达到所期望的程度后，旋光活性的环氧化物可采用任何合适的方法从反应介质中分离出来。这类方法对本领域熟练的工作人员来说是显而易见的，而且一般与采用其它的环氧化方法制备的环氧化物的回收方法类似。当环氧化产物不溶于水时，可通过分离和分馏所产生的有机层来回收。室温下为晶体的环氧化产物可通过从一适当的溶剂中重结晶来纯化。如果旋光活性的环氧化物是水溶性的(如，缩水甘油)，可采用盐析、萃取或色谱来分离。合适的纯化方法在参考文献A.Pfenninger Synthesis 89(1986)和Y.Gao，et al J.Am.Chem.Soc.109，5765(1987)中有更为详细的描述。另外，旋光活性的环氧化物可以不预分离，而是原位反应以生成有用的衍生物(参见Gao，et al所举的典型的实例)。
无需进一步的详述，可以相信当本领域熟练人员采用前面的描述时，可在最完满的程度上利用本发明。因此，下面的实施例仅用来描述本发明，而不是以任何方式来限制本发明的权利要求或说明书中披露的内容。
实施例1遵循Baba et al〔Agric.Biol.Chem.52，2688(1988)〕描述的方法制备旋光活性的乙苯氢过氧化物。含有0.050公斤外消旋的乙基苯氢过氧化物(纯度90%)、0.025公斤乙酸异丙酯、0.00175立方米环己烷和0.150公斤的Amano P脂肪酶(从荧光极毛杆菌(fluorescens)产生的脂蛋白脂肪酶)的溶液在25℃下搅拌48小时。通过碘滴法测定的氢过氧化物的转化率为38%。脂肪酶采用过滤法分出，滤质用0.0004立方米的水洗两次，除去滤质中形成的乙酸。有机部分浓缩，接着用柱色谱(乙基苯氢过氧化物的纯度至少为95%;得到了22g产品)纯化。这样获得的S(-)-乙基苯氢过氧化物溶解后，其旋光度为-52°，对应于e.e.(对映体过量)约为50%。
下面的实施例用来说明根据本发明的方法对烯键式未饱和的基质的不对称环氧化作用。含0.0041公斤(72毫摩尔)的烯丙醇、0.00101公斤(4.3毫摩尔)的外消旋酒石酸二异丁酯、0.00101公斤(3.6毫摩尔)的异丙醇钛、0.002公斤4A的分子筛和0.00018立方米的二氯甲烷的溶液在-20℃、氩气氛下搅拌15分钟。搅拌下，向该溶液中滴加0.021公斤(0.152摩尔)的溶解的S(-)-乙基苯氢过氧化物。保持该混合物的温度为-20℃，直到生成30%的缩水甘油为止(气相色谱分析)。此缩水甘油用3.0×10-5立方米的水萃取来回收，除去水后，减压分馏纯化产品。
为了测定旋光纯度，将分离出的缩水甘油与R( )-2-甲氧基-2-(三氟甲烷基)苯基乙酰氯反应，生成缩水甘油莫舍(Mosher)醚。13C核磁共振分析结果表明，R( )-缩水甘油是主要的异构体，其对映异构体过量43%。
实施例2-13在这些实施例中，各种不同的烯丙基类醇的不对称环氧化过程是这样进行的在一合适的反应器中，加入100份(重量)具有下列通式的基质
连同400份(重量)的溶剂和表Ⅰ中所列出的一定量的过渡金属催化剂以及旋光的氢过氧化物。该旋光活性的氢过氧化物是采用Baba et al〔Agric.Biol.Chem.52，2688(1988)〕的方法制备的。反应混合物处于氮气氛下，在搅拌的条件下加热或冷却，使其在给定的时间周期内保持反应温度恒定。可溶于水的手性环氧醇产物遵循实施例1中给出的方法进行分离，而不溶于水的手性环氧醇产物通过分馏粗的反应混合物(包括先中和或除去催化剂或过量的未反应的氢过氧化物，如果环氧醇相对不稳定的话)或从一适当的溶剂中重结晶的方法来纯化。
实施例14-16具有下列结构的高烯丙基类醇的不对称环氧化
是这样进行的在一合适的容器中，加入100份的基质(重量)、200份(重量)的二氯甲烷、和表Ⅱ中所列的一定量的过渡金属催化剂。每一实施例中，旋光活性的氢过氧化物与基质的摩尔比为1.5。反应混合物处于氮气氛下，在搅拌的条件下加热或冷却，使其在给定的时间范围内保持反应温度恒定。该手性环氧化产物采用实施例1-13中所描述的方法从粗的反应混合物中分出。
表1的脚注(a)VO(乙酰丙酮)2 N-苯甲酰-N-苯基羟胺;采用J.Am.Chem.Soc.99，1990(1977)的方法制备(b)含9.4%(重量)的钽。
(c)在二氧化硅上甲硅烷基化的钛，根据美国专利3，829，392中实施例1制备。
(d)三氧化钼与二丙二醇醚的反应产物，根据美国专利4，687，868中实施例1的方法制备。
(e)〔Ti(OnBu)4〕 二丁基洒石酰胺(1∶1)(f)〔Ta(OEt)5〕 酒石酸二乙酯(1∶1)(g)〔Ti(OiPr)4〕 2-氨基-1-丙醇(1∶1)(h)乙苯氢过氧化物(i)乙基萘氢过氧化物(j)2-过氧化氢基戊烷(k)2-过氧化氢基-2-苯基丁烷(l)3-过氧化氢基-3-甲基己烷(m)基于使用的金属醇盐或配合物的重量(n)采用J.Organomet Chem.11，567(1968)中的方法制备。
权利要求
1.一种用于制备旋光活性的环氧化物的方法，该方法包括在一有效量的催化剂存在下，将前手性烯键式未饱和的基质与旋光活性的氢过氧化物反应，该催化剂选自第Ⅳ副族、第Ⅴ副族或第Ⅵ副族的过渡金属化合物。
2.权利要求1的方法，其中的催化剂是一种过渡金属化合物，该化合物选自钼、钒、钛、钽、锆和钨的化合物。
3.权利要求1的方法，其中，前手性烯键式未饱和的基质是具有下列通式的烯丙基类醇
该通式中，R4、R5和R6可以相同，也可以不同，它们选自氢、1-12碳直链或支链的烷基、环烷基、芳烷基、芳基和取代的芳基。
4.权利要求1的方法，其中，旋光的氢过氧化物具有下列通式
该通式中，R1、R2和R3各不相同，它们选自氢、1-12碳直链、支链烷基或环烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基和取代的芳基。
5.权利要求1的方法，其中，前手性烯键式未饱和的基质是具有下列通式的烯丙基类醇
该通式中，R4、R5和R6可以相同，亦可不同，它们选自氢、1-12碳直链或支链的烷基、环烷基、芳烷基、芳基和取代的芳基;旋光活性的氢过氧化物具有下列通式
该通式中，R1、R2和R3各不相同，它们选自氢、1-12碳直链、支链烷基或环烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基和取代的芳基;而催化剂是过渡金属化合物，它们选自钼、钒、钛、钽、锆和钨的化合物。
6.权利要求1、2、3、4或5的方法，其中，前手性烯键式未饱和的基质为有一个醇基官能团和一个碳-碳双键的基质，该基质中，醇基官能团和碳-碳双键被0-2个碳原子隔开。
7.权利要求1、2、3、4或5的方法，其中，前手性烯键式未饱和的基质是烯丙基类醇。
8.权利要求1、2、3、4或5的方法，其中，旋光活性的氢过氧化物是乙基苯氢过氧化物。
9.权利要求1或2的方法，其中，反应是在一种惰性的有机溶剂中进行的。
10.权利要求1、2、3、4或5的方法，其中，催化剂是一种分子式为M(OR)n的可溶性过渡金属的醇盐，该分子式中，M为钛、锆或钽，R为1-12碳直链或支链的烷基，而n＝4或5。
11.权利要求1、2、3、4或5的方法，其中，催化剂是通过将一种金属醇盐与一种二醇反应制得，该金属醇盐的分子式为该分子式中，M是钛、锆或钽，R是1-12碳直链或支链的烷基，n＝4或5，该二醇的结构式为
该结构式中，R1、R2、R3和R4可以相同，亦可不同，它们选自氢、羧酸基、酰氨基、1-12碳直链、支链烷基或环烷基、芳烷基、芳基和取代的芳基。
12.权利要求1、2、3、4或5的方法，该方法中，前手性烯键式未饱和的基质与旋光活性的氢过氧化物的摩尔比在约1∶1到1∶3之间。
13.权利要求1、2、3、4或5的方法，其中，催化剂与前手性烯键式未饱和的基质的摩尔比在约1∶200到1∶1之间。
14.权利要求1、2、3、4或5的方法，其中，前手性的烯丙基类醇是烯丙醇或甲代烯丙醇。
15.权利要求1、2、3、4或5的方法，其中，R1是氢或甲基，R2是甲基或乙基，R3是苯基，萘基或丙基，且R1、R2、R3各不相同。
16.权利要求1、2、3、4或5的方法，其中，反应是在无水的条件下进行的。
17.权利要求1、2、3、4或5的方法，进一步包括从惰性有机溶剂中分离出旋光活性的环氧醇。
18.权利要求1、2、3、4或5的方法，其中，反应是在约-100℃到150℃的温度下进行的。
19.权利要求1、2、3、4或5的方法，用于制备旋光活性的缩合甘油，该方法包括在一有效量的可溶性钛催化剂存在下，在一无水惰性有机溶剂中，使烯丙醇与旋光活性的乙基苯氢过氧化物反应。
20.权利要求19的方法，其中，反应是在约-50℃到30℃的温度下进行的。
全文摘要
前手性、烯键式未饱和的基质在过渡金属催化剂存在的条件下，与旋光活性的氢过氧化物反应，生成手性的环氧化物。例如，手性缩水甘油是在一种钛的醇盐/酒石酸盐催化剂存在的条件下，使用旋光活性的乙苯氢过氧化物对烯丙醇进行不对称环氧化制得的。该手性环氧化产物是用途广泛的合成中间体。
文档编号C07B53/00GK1060290SQ9010799
公开日1992年4月15日 申请日期1990年9月26日 优先权日1990年8月29日
发明者威尔伏德·Ps·山姆, 汉威·S·凯瑟琳, 约翰·C·扎加克 申请人:阿克奥化学技术公司
技术领域：
本发明涉及前手性烯键式不饱和基质的不对称环氧化方法。采用本发明的方法制得的环氧化物是有旋光活性的，并可作为制备各种具有生理活性的产品的合成中间体。
美国专利4，471，130和4.764，628中披露了采用外消旋或非手性的烷基氢过氧化物与钛配合物催化剂一起对烯丙基醇类进行环氧化的方法。所述的钛配合物催化剂中含有旋光的醇盐取代基。
RebeR等〔J.Org.Chem.43，180(1978)J.Am.Chem.Soc.102，5602(1980)〕披露了采用旋光活性的过氧化物环氧化烯烃的方法，该过氧化物是从缩酮、席夫碱或异吲唑酮衍生的。但仅观察到较低程度的不对称诱导效应(对映异物体过量小于10%)。
Takata等〔Bull.Chem.Soc.Jpn.59，1275(1986);Tetr.Lett.27，1591(1986)〕给出了采用旋光活性的过氧化物不对称氧化硫化物的方法，该旋光活性的过氧化物是通过单重氧化四氢噻唑的衍生物制备的。该亚砜产品的旋光纯度最好时为中等(其对映异物体过量小于或等于37%)。
很明显，需要一种别的方法，该方法能以不对称的方式对烯键式未饱和的基质进行环氧化，得到旋光活性的产物。
本发明提供了一种制备具有旋光活性的环氧化物的方法，该方法包括在一有效量的催化剂存在的条件下，将前手性烯键式未饱和的基质与旋光的氢过氧化物反应，该催化剂选自第四副族、第五副族或第六副族的过渡金属化合物。
在一个实施例中，该方法包括将前手性的烯丙基类醇与具有下列结构的旋光氢过氧化物反应
其中，R1、R2和R3各不相同，并选自氢、1-12碳直链、支链烷基或环烷基、芳烷基、芳基或取代芳基。该反应是在一有效量的可溶性过渡金属催化剂存在的条件下，在一惰性溶剂中进行的，该过渡金属催化剂选自钼、钒、钛、锆、钽和钨的化合物。
在另一实施例中，本发明的方法包括在一有效量的可溶性钛催化剂存在的条件下，在一无水的惰性有机溶剂中将烷基醇与旋光的乙基苯氢过氧化物反应，制备出手性缩水甘油产品。
根据本发明的方法，任何合适的前手性烯键式未饱和基质均能被不对称地环氧化。术语“前手性”是指该基质结构必须有可能形成旋光的环氧化产物。对称取代的烯键式未饱和基质，如乙烯和四甲基乙烯，均不适合作为本方法的基质，因为对应的环氧化物将不是手性的。
合适的烯键式未饱和的基质的例子包括取代的和未取代的脂肪族、脂环族及芳香族烯烃，该基质可以是烃类、酯类、醇类、酮类、醚类、卤化物、等等。基质可含一个以上的碳-碳双键，而且本身可以是单体、低聚物或聚合物。一类优选的基质为具有3-30碳原子的脂肪族和芳香族烯烃。用作说明的烯烃有α-烯烃或内烯烃，如，丙烯、1-丁烯、1-戊烯、2-戊烯、1-己烯、2-己烯、1-庚烯、2-庚烯、3-庚烯、1-辛烯、2-辛烯和3-辛烯;芳香族乙烯化合物，如，苯乙烯、芳基取代的苯乙烯和α-取代的苯乙烯;支链烯烃，如，2-甲基-1-戊烯和新己烯;以及取代的环烯烃，如，3-甲基-1-环己烯。可以使用含有卤素、氧、硫等取代基的烯键式未饱和的基质，例如，烯丙基氯、甲代烯丙基氯、异丁烯酸甲酯、甲基乙烯基酮、等等。
本发明的方法更优选是采用有一个醇基官能团(C-OH)和一个碳-碳双键的基质，其中，醇基官能团和碳-碳双键被0到2个碳原子隔开。此类基质通常可用下列分子式表示
其中n＝0-2，每个R可以相同，也可不同，并且可以是任何不影响环氧化的惰性基团，如，氢、烷基、芳烷基、芳基、取代的芳基或卤素。
在本发明的方法中，特别优选的是采用前手性的烯丙基类醇(n＝0)作为基质，虽然高级烯丙基类醇也可以使用。下列结构通式的伯烯丙基类醇特别适合
在此基质中，R4、R5、R6可以相同，也可以不同，且可选自下列基团;氢、1-12碳直链或支链烷基(如，甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、环烷基(如环己基)、芳烷基(如苄基)、芳基(苯基、萘基等)和取代的芳基(如氯苯基或甲苯基)。典型的烯丙基类醇包括烯丙醇、甲代烯丙醇、肉桂醇、巴豆醇、2-环己烯-1-醇、1-环己烯-1-甲醇、3-甲基-2-环己烯-1-醇、2-苯基-2-丙烯-1-醇、2-环己基-2-丙烯-1-醇、3-环己基-2-丙烯-1-醇、2-戊烯-1-醇、香叶醇、1-环己基-2-丙烯-1-醇、1-苯基-2-丙烯-1-醇、4-甲氧基-2-丁烯-1-醇、4-苯氧基-2-丁烯-1-醇、2-己烯-1-醇、2-癸烯-1-醇、2，3-二苯基-2-丙烯-1-醇、2，3-二甲苯-2-丙烯-1-醇、等等及其取代衍生物。烯丙醇是一种优选的烯丙基类醇，因为此基质的不对称环氧化会生成手性缩水甘油，而缩水甘油在制备旋光活性药品时是一有用的合成中间体。
本发明的方法使用的另一类烯键式未饱和的基质可用下列通式表示
其中，A是甲硅烷基
、甲锡烷基
或卤素(氯、溴、碘、等)，而R7、R8、R9、R10和R11可以相同，也可以不同，它们是氢、取代的或未取代的1-12碳烷基、取代的或未取代的芳烷基、或者是取代的或未取代的芳基。从这些基质制得的旋光环氧醇用途广泛。如欧洲专利255，379中描述的那样，它们凭借A基团的反应活性，可作为其它的旋光最终产物的中间体。
而且，任何可被本领域的已有方法如，用一种外消旋的或非手性的氢过氧化物与钛的醇盐/手性配位体催化剂进行环氧化的方法进行不对称环氧化的烯丙基类醇或高烯丙基类醇均能在本发明中使用。例如，合适的烯丙基类醇可在下列综述文献中找到A.PfenningerSynthesis 89(1986);M.G.Finn，et al in Asymmetric Syn the sis J.D.Morrison，Ed.Academic PressNew York，1985，Vol.5，Ch.8，247;B.E.Rossiter in Asymmetric Synthesis J.D.Morrison，Ed.Academic PressNew York，1985，Vol.5，Ch.7，193。这些文献中所述的内容在此全部并入本发明，供参考。
任何旋光活性的氢过氧化物，只要它具有至少一个手性中心，均能在本发明的方法中使用。优选的是，该氢过氧化物是有机物质，而手性中心是带有过氧化氢官能团的碳原子。此类氢过氧化物可以是仲碳或叔碳的，并有四种不同的取代基联在过氧化氢的碳原子上。优选的是，三种原子直接联在带过氧化氢官能团的碳原子上，这三种原子除过氧化氢基团的氧原子外，还有碳或氢原子。更优选的是，除过氧化氢基团外，这三种取代基最好是氢或烃类取代基。尽管一般采用单一的旋光活性氢过氧化物比较有利，然而旋光活性的氢过氧化物的混合物亦可使用。旋光活性的氢过氧化物可含有一个以上的过氧化氢基团。因为环氧化过程中，立体优选性在某种程度上取决于该氢过氧化物试剂的旋光纯度，所以优选是采用一种立体异物体占绝大多数的氢过氧化物。通常氢过氧化物的旋光纯度(采用对映体过量(enantiomeric excess)的方法测定)至少为约10%。更优选的是旋光纯度至少为约50%。最优选的是旋光活性的氢过氧化物中对映体过量至少约75%。
优选的旋光活性氢过氧化物包括对应于下列通式的那些化合物
其中，R1、R2和R3各不相同，且选自下列基团氢、1-12碳直链、支链烷基或环烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基或取代的芳基。上述结构式中，“＊”表示手性中心。典型的基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、5-12碳直链和支链的链烷基、环己基、甲基环己基、环戊基、苄基、苯乙基、甲苯基、萘基、苯基、氯苯基等。所述的基团可以包括除碳和氢外的其它元素，如氧、卤素和硫，只要这些其它元素或官能团不影响所希望的不对称环氧化作用。特别优选的旋光活性氢过氧化物为R1是氢或甲基、R2是甲基或乙基、R3是苯基、萘基或丙基的氢过氧化物，只要R基团各不相同即可。典型的此类氢过氧化物举例化合物包括乙苯氢过氧化物(R1＝氢，R2＝甲基，R3＝苯基)、乙基萘氢过氧化物(R1＝氢，R2＝甲基，R3＝萘基)、丙基苯氢过氧化物(R1＝氢，R2＝乙基，R3＝苯基)、2-氢过氧化物戊烷(R1＝H，R2＝甲基，R3＝丙基)、2-氢过氧化物-2-苯基丁烷(R1＝甲基，R2＝乙基，R3＝苯基)、以及3-氢过氧化物-3-甲基己烷(R1＝甲基，R2＝乙基，R3＝丙基)。乙基苯氢过氧化物可通过乙苯氧化制得，或通过本领域中已知的任何其它的方法制得，因它的价格低廉且易于获得，因而是一种优选的氢过氧化物。
任何合适的方法均能用于旋光活性的氢过氧化物的制备文献中有大量的有关此类方法的描述，此类方法包括用酶拆开外消旋的氢过氧化物〔N.Baba，et al Agric.Biol.Chem.52，2685(1988)〕、四氢噻唑衍生物的单重氧化〔T.Takata，et al Bull.Chem.Soc.Jpn.59，1277(1986)〕、全水解旋光活性缩酮、席夫碱或异吲唑酮〔J.Rebek，Jr.，et al J.Am.Chem.Soc.102，5602(1980)〕、液相色谱拆开外消旋混合物随之水解高缩酮(Perketal)〔P.Dussault，et al J.Am.Chem.Soc.110，6276(1988)〕、氧化旋光活性的1-苯基乙醇〔A.G.Davies，et al J.Chem.Soc.665(1956);J.Chem.Soc(B)，17(1967)〕，以及用铂的双氧配合物氧化旋光活性的卤代物〔Y.Tatsuno et al J.Am.Chem.Soc.103 5832(1981)〕。
任何能用氢过氧化物催化环氧化烯键式未饱和基质的金属化合物能用于本发明的方法。合适的催化剂包括第Ⅳ副族、第Ⅴ副族和第Ⅵ副族过渡金属的化合物，尤其是钼、钒、钛、锆、钽和钨的化合物。催化剂可以单一化合物或混合物的形式用于不对称环氧化反应，催化剂在反应开始时可溶于反应介质中。然而非均相催化剂亦同样适合于本发明的方法。合适的过渡金属催化剂在R.A.Sheldon Aspects Homogtneous Catal.4，3(1981)和K.A.Jorgensen Chem.Rev.89，431(1989)中进行了描述。
用作催化剂的金属化合物可含有大量的取代基和配位体。特定的取代基或配位体的选择取决于所需要的催化剂的活性和溶解度。无需局限于理论，可以相信，在某些反应条件下，起始加入的催化剂通过同烯键式未饱和的基质、旋光性的氢过氧化物或存在于环氧化反应混合物中的其它化合物相互作用，且能转化成为一种具有不同催化活性的成分。典型的催化剂包括环烷酸盐、硬脂酸盐、辛酸盐、羰基化物、醇盐、甘醇酸盐、氧化物、卤代物、磷酸盐、硫酸盐、甲氨酸盐、硫代甲氨酸盐、乙酰丙酮化物、环戊二烯基化合物、亚硝酸盐、硝酸盐、硼酸盐、碳酸盐、甲酸盐、乙酸盐、磷化物(Phosphinates)、丙酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、酚盐、胺化物、酰胺化物、硼酸盐、硼化物、氰化物、环庚三烯酚酮盐(tropolonates)、氢氧化物、烷基化物、芳基化物、氨合物、羧酸盐等。催化剂可含有一种以上的金属，也可以是有一个以上的金属中心的化合物(如，杂多酸或以二聚或多聚形式存在的化合物)。
合适的举例催化剂包括、但并不仅限于正丁醇钛、甲醇钛、二异丙醇二(乙酰丙酮)钛、硬脂酸钛、乙醇钛、氧化钛二(乙酰丙酮化物)、异丙醇钛、丙醇钛、甲酚钛、2-乙基己醇钛、异丁醇钛、乙酰丙酮锆、正丁氧化锆正丁醇配合物、乙醇锆、异丙醇锆、戊醇锆、丙醇锆、乙酰丙酮钒、环烷酸钒、乙酰丙酮氧钒、异丙醇氧钒、丙醇氧钒、乙醇铌、丁醇铌、苯酚铌、乙醇钽、甲醇钽、六羰基钼、氧化钼二(乙酰丙酮化物)、乙酸钼二聚物、硫代甲氨酸钼、六羰基钨、氧化钼双(8-羟基喹啉盐)、环烷酸钼、聚有机钛硅氧烷、环烷酸钨、环烷酸铌、环烷酸钽、硼化铌、硼化钼、硼化锆、硼化钨、硼化钒、氧化钼双(8-羟基喹啉)等及其混合物。
本发明的方法中使用的催化剂溶液可采用本领域任何已知的、用于制备可溶性过渡金属环氧化催化剂的方法来制备。例如，此类方法包括将钼、钒、或钨金属或其一种难溶衍生物，如硫化物、氨合物、卤化物、氧化物、氢氧化物、卤氧化物、磷酸盐或其类似物与有机氢过氧化物、一元醇、二烷基二醇、多羟基化合物、单羧酸、双羧酸、硅或磷化合物、有机胺或其某种组合物反应。典型的方法在美国专利3，507，809、3，573，226、3，362，972、3，480，563、3，453，218、3，434，975、4.607，113、4，687，868、4，772，731、3，528，690、3，784，482、3，856，826、3，856，827、3，787，329、4，590，172和4，593，012中进行了描述，这些文献中的内容在此并入本发明，供参考。
任何多相的、载体上的或附着在聚合物上的过渡金属环氧化催化剂均可用于本发明的方法。典型的这类催化剂包括含有螯合的钒或钼的聚(乙烯基芳烃)树脂〔T.Yokoyama et al Bull.Chem.Soc.Jpn.58，3271(1985);K.Zhang et al J.Polym.Sci.，Polym.Chem.εd.23，1213(1985);E.C.Chapman et al J.Appl.Polym.Sci 27，811(1982);S.Bhaduri et al J.Chem.Soc.，Dalton Frans.447(1981)〕、二氧化硅载体上的钼、钛、锆或钒〔美国专利3，634，464;3，829，392;3，923，843;4，021，454;4，367，342〕、载钼沸石〔M.B.Ward et al J.Mol.Cat.27，1(1987)〕、含钼或钒的阳离子交换树脂〔R.Boeva et al React.Kinet.Catal.Lett.24，239(1984);G.L.Linden et al Inorg.Chem.16，3170(1977)〕和附着在聚各物上的氯化二茂锆和氯化二茂铪〔B.-H.Chang et al J.Orgamomet.Chem.280，365(1985)〕。
本发明的方法中，优选的是使用一种可溶性的、配位数至少为4的过渡金属醇盐作催化剂。此类催化剂包括具有下列通式的化合物;
M(OR)n其中，M是钛、锆或钽，R为1-12碳直链或支链烷基，n＝4或5。优选的是可溶性的醇基钛催化剂，而醇盐取代物可从单羟基或多羟基醇中派生出来。
合适的举例醇盐取代物包括甲醇盐、乙醇盐、丙醇盐、异丙醇盐、正丁醇盐、叔丁醇盐、异丁醇盐等。合适的催化剂也可以通过将分子式为M(OR)n的上述金属醇盐与二醇反应制得。优选的是具有下列通式的二醇
其中R1、R2、R3及R4可以相同，也可以不同，并选自下列基团氢、羧酸酯
、酰氨基
、1-12碳的直链、支链烷基或环烷基、芳烷基、芳基或取代的芳基。另外，此类催化剂可通过将过渡金属卤化物与二醇或二醇的碱金属盐反应制得。由这两种方法的任一种方法制得的催化剂在结构上可以是单聚的或多聚的(如，二聚)，它取决于金属和取代基的结构及取代基的数目。二醇与过渡金属的摩尔比优选是0.9-2。典型的二醇包括丙二醇、2，3-丁二醇、3，4-二甲基-3，4-己二醇、4，5-辛二醇、2，3-己二醇、1，3-二(对-硝基苯基)丙-1，2-二醇、2，4-戊二醇、酒石酸二甲酯、酒石酸二异丙酯、酒石酸二硬脂酰酯、酒石酸二苯酯、二苯基酒石酸酰胺、二丁基酒石酰胺、二环己基酒石酰胺、酒石酰肼、N，N-二甲基酒石酰肼、1，2-环戊二醇、1，2-环己二醇-1，2-二羧酸酯、2，4-二羟基戊二酸二甲基酯、N，N-二乙基酒石酸乙基酯单酰胺、2，5-二氧代-3，4-辛二醇、1，2-二-乙酰基乙二醇、二-2，2′-(2-羟基己内酯)等及其混合物。氨基醇或二胺也可以与金属醇盐化合，得到合适的催化剂。此类氨基醇和联胺的典型例子包括2-氨基-1-丙醇、2-氨基-1-丁醇、2-氨基-3-甲基-1-丁醇、2-氨基-3-苯基-1-丙醇、2-吡咯烷甲醇、麻黄素等及其混合物。异羟肟酸、吡啶二甲醇和吡啶甲醇的衍生物也适合于作为金属催化剂的取代基。与现有方法不同的是，金属催化剂上的取代基没有必要都是旋光活性的。
本发明的方法优选是在液体介质中进行，优选是在一种所有的反应组分均能溶解的惰性有机溶剂中进行。优选的有机溶剂包括卤代烃，如二氯甲烷和四氯化碳，芳香烃，如甲苯和苯，以及脂族烃，如庚烷和异辛烷。优选的反应介质是无水的。使用干燥剂，如分子筛，可能更有利。虽然并不是很关键的，不对称环氧化优选在一种惰性气氛(如氮或氩)中进行。
所需的反应温度和时间取决于所使用的催化剂、烯键式未饱和的基质和旋光的氢过氧化物，时间从1分钟到7天，温度从约-100℃到150℃范围内变化。如，对钛醇盐催化剂和烯丙基类醇来说，当采用如乙基苯氢过氧化物时，温和的反应条件通常是合适的。使用这类试剂，通常有效的反应温度在约-100℃到80℃之间，或更优选是在约-50℃到30℃之间。此条件下的典型的反应时间从少至5分钟到多至24小时之间变化。反应时间不是很关键的，对一特定的条件和试剂来说，可很容易地选择最佳反应时间。在任何情况下，反应时间和温度应足以完成烯键式未饱和基质的不对称环氧化。
反应物的化合方法并不是关键的，但通常优选的是向搅拌的催化剂和烯键式未饱和的基质的溶液中缓慢加入旋光活性的氢过氧化物。
催化剂的用量与基质的量之比可在一较宽的范围内变化，它取决于其他因素中的基质结构、反应条件、催化剂的活性和所期望的反应速率。催化剂浓度应足以实现基质的不对称环氧化。通常，催化剂与基质的摩尔比优选是在约1∶200到1∶1之间。氢过氧化物通常至少按与基质的化学计量关系加入，最好是过量的。从经济的角度考虑，氢过氧化物与基质的摩尔比优选是不大于约3∶1。
当环氧化达到所期望的程度后，旋光活性的环氧化物可采用任何合适的方法从反应介质中分离出来。这类方法对本领域熟练的工作人员来说是显而易见的，而且一般与采用其它的环氧化方法制备的环氧化物的回收方法类似。当环氧化产物不溶于水时，可通过分离和分馏所产生的有机层来回收。室温下为晶体的环氧化产物可通过从一适当的溶剂中重结晶来纯化。如果旋光活性的环氧化物是水溶性的(如，缩水甘油)，可采用盐析、萃取或色谱来分离。合适的纯化方法在参考文献A.Pfenninger Synthesis 89(1986)和Y.Gao，et al J.Am.Chem.Soc.109，5765(1987)中有更为详细的描述。另外，旋光活性的环氧化物可以不预分离，而是原位反应以生成有用的衍生物(参见Gao，et al所举的典型的实例)。
无需进一步的详述，可以相信当本领域熟练人员采用前面的描述时，可在最完满的程度上利用本发明。因此，下面的实施例仅用来描述本发明，而不是以任何方式来限制本发明的权利要求或说明书中披露的内容。
实施例1遵循Baba et al〔Agric.Biol.Chem.52，2688(1988)〕描述的方法制备旋光活性的乙苯氢过氧化物。含有0.050公斤外消旋的乙基苯氢过氧化物(纯度90%)、0.025公斤乙酸异丙酯、0.00175立方米环己烷和0.150公斤的Amano P脂肪酶(从荧光极毛杆菌(fluorescens)产生的脂蛋白脂肪酶)的溶液在25℃下搅拌48小时。通过碘滴法测定的氢过氧化物的转化率为38%。脂肪酶采用过滤法分出，滤质用0.0004立方米的水洗两次，除去滤质中形成的乙酸。有机部分浓缩，接着用柱色谱(乙基苯氢过氧化物的纯度至少为95%;得到了22g产品)纯化。这样获得的S(-)-乙基苯氢过氧化物溶解后，其旋光度为-52°，对应于e.e.(对映体过量)约为50%。
下面的实施例用来说明根据本发明的方法对烯键式未饱和的基质的不对称环氧化作用。含0.0041公斤(72毫摩尔)的烯丙醇、0.00101公斤(4.3毫摩尔)的外消旋酒石酸二异丁酯、0.00101公斤(3.6毫摩尔)的异丙醇钛、0.002公斤4A的分子筛和0.00018立方米的二氯甲烷的溶液在-20℃、氩气氛下搅拌15分钟。搅拌下，向该溶液中滴加0.021公斤(0.152摩尔)的溶解的S(-)-乙基苯氢过氧化物。保持该混合物的温度为-20℃，直到生成30%的缩水甘油为止(气相色谱分析)。此缩水甘油用3.0×10-5立方米的水萃取来回收，除去水后，减压分馏纯化产品。
为了测定旋光纯度，将分离出的缩水甘油与R( )-2-甲氧基-2-(三氟甲烷基)苯基乙酰氯反应，生成缩水甘油莫舍(Mosher)醚。13C核磁共振分析结果表明，R( )-缩水甘油是主要的异构体，其对映异构体过量43%。
实施例2-13在这些实施例中，各种不同的烯丙基类醇的不对称环氧化过程是这样进行的在一合适的反应器中，加入100份(重量)具有下列通式的基质
连同400份(重量)的溶剂和表Ⅰ中所列出的一定量的过渡金属催化剂以及旋光的氢过氧化物。该旋光活性的氢过氧化物是采用Baba et al〔Agric.Biol.Chem.52，2688(1988)〕的方法制备的。反应混合物处于氮气氛下，在搅拌的条件下加热或冷却，使其在给定的时间周期内保持反应温度恒定。可溶于水的手性环氧醇产物遵循实施例1中给出的方法进行分离，而不溶于水的手性环氧醇产物通过分馏粗的反应混合物(包括先中和或除去催化剂或过量的未反应的氢过氧化物，如果环氧醇相对不稳定的话)或从一适当的溶剂中重结晶的方法来纯化。
实施例14-16具有下列结构的高烯丙基类醇的不对称环氧化
是这样进行的在一合适的容器中，加入100份的基质(重量)、200份(重量)的二氯甲烷、和表Ⅱ中所列的一定量的过渡金属催化剂。每一实施例中，旋光活性的氢过氧化物与基质的摩尔比为1.5。反应混合物处于氮气氛下，在搅拌的条件下加热或冷却，使其在给定的时间范围内保持反应温度恒定。该手性环氧化产物采用实施例1-13中所描述的方法从粗的反应混合物中分出。
表1的脚注(a)VO(乙酰丙酮)2 N-苯甲酰-N-苯基羟胺;采用J.Am.Chem.Soc.99，1990(1977)的方法制备(b)含9.4%(重量)的钽。
(c)在二氧化硅上甲硅烷基化的钛，根据美国专利3，829，392中实施例1制备。
(d)三氧化钼与二丙二醇醚的反应产物，根据美国专利4，687，868中实施例1的方法制备。
(e)〔Ti(OnBu)4〕 二丁基洒石酰胺(1∶1)(f)〔Ta(OEt)5〕 酒石酸二乙酯(1∶1)(g)〔Ti(OiPr)4〕 2-氨基-1-丙醇(1∶1)(h)乙苯氢过氧化物(i)乙基萘氢过氧化物(j)2-过氧化氢基戊烷(k)2-过氧化氢基-2-苯基丁烷(l)3-过氧化氢基-3-甲基己烷(m)基于使用的金属醇盐或配合物的重量(n)采用J.Organomet Chem.11，567(1968)中的方法制备。
权利要求
1.一种用于制备旋光活性的环氧化物的方法，该方法包括在一有效量的催化剂存在下，将前手性烯键式未饱和的基质与旋光活性的氢过氧化物反应，该催化剂选自第Ⅳ副族、第Ⅴ副族或第Ⅵ副族的过渡金属化合物。
2.权利要求1的方法，其中的催化剂是一种过渡金属化合物，该化合物选自钼、钒、钛、钽、锆和钨的化合物。
3.权利要求1的方法，其中，前手性烯键式未饱和的基质是具有下列通式的烯丙基类醇
该通式中，R4、R5和R6可以相同，也可以不同，它们选自氢、1-12碳直链或支链的烷基、环烷基、芳烷基、芳基和取代的芳基。
4.权利要求1的方法，其中，旋光的氢过氧化物具有下列通式
该通式中，R1、R2和R3各不相同，它们选自氢、1-12碳直链、支链烷基或环烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基和取代的芳基。
5.权利要求1的方法，其中，前手性烯键式未饱和的基质是具有下列通式的烯丙基类醇
该通式中，R4、R5和R6可以相同，亦可不同，它们选自氢、1-12碳直链或支链的烷基、环烷基、芳烷基、芳基和取代的芳基;旋光活性的氢过氧化物具有下列通式
该通式中，R1、R2和R3各不相同，它们选自氢、1-12碳直链、支链烷基或环烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基和取代的芳基;而催化剂是过渡金属化合物，它们选自钼、钒、钛、钽、锆和钨的化合物。
6.权利要求1、2、3、4或5的方法，其中，前手性烯键式未饱和的基质为有一个醇基官能团和一个碳-碳双键的基质，该基质中，醇基官能团和碳-碳双键被0-2个碳原子隔开。
7.权利要求1、2、3、4或5的方法，其中，前手性烯键式未饱和的基质是烯丙基类醇。
8.权利要求1、2、3、4或5的方法，其中，旋光活性的氢过氧化物是乙基苯氢过氧化物。
9.权利要求1或2的方法，其中，反应是在一种惰性的有机溶剂中进行的。
10.权利要求1、2、3、4或5的方法，其中，催化剂是一种分子式为M(OR)n的可溶性过渡金属的醇盐，该分子式中，M为钛、锆或钽，R为1-12碳直链或支链的烷基，而n＝4或5。
11.权利要求1、2、3、4或5的方法，其中，催化剂是通过将一种金属醇盐与一种二醇反应制得，该金属醇盐的分子式为该分子式中，M是钛、锆或钽，R是1-12碳直链或支链的烷基，n＝4或5，该二醇的结构式为
该结构式中，R1、R2、R3和R4可以相同，亦可不同，它们选自氢、羧酸基、酰氨基、1-12碳直链、支链烷基或环烷基、芳烷基、芳基和取代的芳基。
12.权利要求1、2、3、4或5的方法，该方法中，前手性烯键式未饱和的基质与旋光活性的氢过氧化物的摩尔比在约1∶1到1∶3之间。
13.权利要求1、2、3、4或5的方法，其中，催化剂与前手性烯键式未饱和的基质的摩尔比在约1∶200到1∶1之间。
14.权利要求1、2、3、4或5的方法，其中，前手性的烯丙基类醇是烯丙醇或甲代烯丙醇。
15.权利要求1、2、3、4或5的方法，其中，R1是氢或甲基，R2是甲基或乙基，R3是苯基，萘基或丙基，且R1、R2、R3各不相同。
16.权利要求1、2、3、4或5的方法，其中，反应是在无水的条件下进行的。
17.权利要求1、2、3、4或5的方法，进一步包括从惰性有机溶剂中分离出旋光活性的环氧醇。
18.权利要求1、2、3、4或5的方法，其中，反应是在约-100℃到150℃的温度下进行的。
19.权利要求1、2、3、4或5的方法，用于制备旋光活性的缩合甘油，该方法包括在一有效量的可溶性钛催化剂存在下，在一无水惰性有机溶剂中，使烯丙醇与旋光活性的乙基苯氢过氧化物反应。
20.权利要求19的方法，其中，反应是在约-50℃到30℃的温度下进行的。
全文摘要
前手性、烯键式未饱和的基质在过渡金属催化剂存在的条件下，与旋光活性的氢过氧化物反应，生成手性的环氧化物。例如，手性缩水甘油是在一种钛的醇盐/酒石酸盐催化剂存在的条件下，使用旋光活性的乙苯氢过氧化物对烯丙醇进行不对称环氧化制得的。该手性环氧化产物是用途广泛的合成中间体。
文档编号C07B53/00GK1060290SQ9010799
公开日1992年4月15日 申请日期1990年9月26日 优先权日1990年8月29日
发明者威尔伏德·Ps·山姆, 汉威·S·凯瑟琳, 约翰·C·扎加克 申请人:阿克奥化学技术公司
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