抗IL12P35抗体及其用途的制作方法

本公开涉及可与il12p35 (白介素12亚基alpha)结合的抗体及其用途。

背景技术：

1、当免疫系统发生故障、错误地攻击健康细胞时，会出现自身免疫性疾病。存在超过80种公认的自身免疫性病况，影响大约十分之一的个体(conrad, n., 等人. “incidence,prevalence, and co-occurrence of autoimmune disorders over time and by age,sex, and socioeconomic status: a population-based cohort study of 22 millionindividuals in the uk.” the lancet 401.10391 (2023)：1878-1890)。仅在美国，超过2400万人罹患这些疾病中的一种或多种。

2、目前用于自身免疫性疾病的治疗选择主要涉及使用靶向炎性细胞因子、免疫细胞和细胞内激酶的免疫抑制药物和生物制剂/小分子药物。有效的治疗策略集中于il12/il23通路，产生用于各种自身免疫性疾病的多种药物批准。然而，证据显示出il12/il23通路特异性基因是一组自身免疫性疾病的有效靶标，而不是其它自身免疫性疾病的有效靶标。因此，需要开发更多的疗法来治疗具有不同病理学机制的自身免疫性疾病。

技术实现思路

1、本公开涉及抗il12p35抗体、其抗原结合片段、及其用途。本公开还证明了开发il12p35/il12rβ2拮抗剂将用于治疗一群自身免疫性疾病，例如系统性硬化症(ssc)、原发性胆汁性胆管炎(pbc)、系统性红斑狼疮(sle)和/或sjogren综合征(sjs)。

2、在一个方面，本公开涉及一种与白介素12亚基alpha (il12p35)结合的抗体或其抗原结合片段，其包含：包含互补决定区(cdr) 1、2和3的重链可变区(vh)，在一些实施方案中，vh cdr1区包含与所选vh cdr1氨基酸序列为至少80%相同的氨基酸序列，所述vh cdr2区包含与所选vh cdr2氨基酸序列为至少80%相同的氨基酸序列，并且vh cdr3区包含与所选vh cdr3氨基酸序列为至少80%相同的氨基酸序列；和包含cdr 1、2和3的轻链可变区(vl)，在一些实施方案中，vl cdr1区包含与所选vl cdr1氨基酸序列为至少80%相同的氨基酸序列，vl cdr2区包含与所选vl cdr2氨基酸序列为至少80%相同的氨基酸序列，并且vlcdr3区包含与所选vl cdr3氨基酸序列为至少80%相同的氨基酸序列，在一些实施方案中，所选vh cdr 1、2和3氨基酸序列和所选vl cdr 1、2和3氨基酸序列选自图26或图27中列出的vh cdr 1、2、3和vl cdr 1、2、3。

3、在一些实施方案中，所选vh cdr 1、2和3氨基酸序列和所选vl cdr 1、2和3氨基酸序列是以下中的一者：(1)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：47、48、49，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：50、51、52；(2)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：53、54、55，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seqid no：56、57、58；(3)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：59、60、61，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：62、63、64；(4)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：65、66、67，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq idno：68、69、70；(5)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：71、72、73，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：74、75、76；(6)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：77、78、79，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：80、81、82；(7)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：83、84、85，并且所选vlcdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：86、87、88；(8)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：89、90、91，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：92、93、94；(9)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：95、96、97，并且所选vl cdr1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：98、99、100；(10)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：101、102、103，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：104、105、106；(11)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：107、108、109，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：110、111、112；(12)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：113、114、115，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：116、117、118；(13)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：119、120、121，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：122、123、124；(14)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：125、126、127，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：128、129、130；(15)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seqid no：131、132、133，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：134、135、136；(16)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：137、138、139，并且所选vlcdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：140、141、142；(17)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：143、144、145，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq idno：146、147、148；(18)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：149、150、151，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：152、153、154；(19)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：155、156、157，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：158、159、160；(20)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：161、162、163，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：164、165、166；(21)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：167、168、169，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：170、171、172；(22)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seqid no：173、174、175，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：176、177、178；和(23)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：179、180、181，并且所选vlcdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：182、183、184。在一些实施方案中，cdr由kabat定义确定。

4、在一些实施方案中，所选vh cdr 1、2和3氨基酸序列和所选vl cdr 1、2和3氨基酸序列是以下中的一者：(1)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：185、186、187，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：188、189、190；(2)所选vh cdr1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：191、192、193，所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：194、195、196；(3)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：197、198、199，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：200、201、202；(4)所选vhcdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：203、204、205，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：206、207、208；(5)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq idno：209、210、211，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：212、213、214；(6)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：215、216、217，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：218、219、220；(7)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：221、222、223，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：224、225、226；(8)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：227、228、229，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：230、231、232；(9)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：233、234、235，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seqid no：236、237、238；(10)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：239、240、241，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：242、243、244；(11)所选vhcdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：245、246、247，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：248、249、250；(12)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq idno：251、252、253，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：254、255、256；(13)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：257、258、259，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：260、261、262；(14)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：263、264、265，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：266、267、268；(15)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：269、270、271，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：272、273、274；(16)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：275、276、277，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：278、279、280；(17)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：281、282、283中，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：284、285、286；(18)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：287、288、289，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：290、291、292；(19)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：293、294、295，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：296、297、298；(20)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：299、300、301，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：302、303、304；(21)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：305、306、307，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seqid no：308、309、310；(22)所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：311、312、313，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：314、315、316；和(23)所选vhcdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：317、318、319，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：320、321、322。在一些实施方案中，cdr由imgt定义确定。

5、在一些实施方案中，所选vh cdr 1、2和3氨基酸序列和所选vl cdr 1、2和3氨基酸序列是以下中的一者：(1)根据kabat定义，所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq idno：155、156、157，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：158、159、160；(2)根据kabat定义，所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：179、180、181，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：182、183、184；(3)根据imgt定义，所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：293、294、295，所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：296、297、298；和(4)根据kabat定义，所选vh cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq id no：317、318、319，并且所选vl cdr 1、2、3氨基酸序列分别示于seq idno：320、321、322。

6、在一个方面，本公开涉及一种与il12p35结合的抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区(vh)包含与所选vh序列为至少90%相同的氨基酸序列，所述轻链可变区(vl)包含与所选vl序列为至少90%相同的氨基酸序列，在一些实施方案中，所选vh序列和所选vl序列是以下中的一者：(1)所选vh序列是seq id no：1，并且所选vl序列是seq id no：2；(2)所选vh序列是seq id no：3，并且所选vl序列是seq idno：4；(3)所选vh序列是seq id no：5，并且所选vl序列是seq id no：6；(4)所选vh序列是seq id no：7，并且所选vl序列是seq id no：8；(5)所选vh序列是seq id no：9，并且所选vl序列是seq id no：10；(6)所选vh序列是seq id no：11，并且所选vl序列是seq id no：12；(7)所选vh序列是seq id no：13，并且所选vl序列是seq id no：14；(8)所选vh序列是seqid no：15，并且所选vl序列是seq id no：16；(9)所选vh序列是seq id no：17，并且所选vl序列是seq id no：18；(10)所选vh序列是seq id no：19，并且所选vl序列是seq id no：20；(11)所选vh序列是seq id no：21，所选vl序列是seq id no：22；(12)所选vh序列是seq idno：23，并且所选vl序列是seq id no：24；(13)所选vh序列是seq id no：25，并且所选vl序列是seq id no：26；(14)所选vh序列是seq id no：27，并且所选vl序列是seq id no：28；(15)所选vh序列是seq id no：29，并且所选vl序列是seq id no：30；(16)所选vh序列是seqid no：31，并且所选vl序列是seq id no：32；(17)所选vh序列是seq id no：33，并且所选vl序列是seq id no：34；(18)所选vh序列是seq id no：35，并且所选vl序列是seq id no：36；(19)所选vh序列是seq id no：37，并且所选vl序列是seq id no：38；(20)所选vh序列是seqid no：39，并且所选vl序列是seq id no：40；(21)所选vh序列是seq id no：41，并且所选vl序列是seq id no：42；(22)所选vh序列是seq id no：43，并且所选vl序列是seq id no：44；(23)所选vh序列是seq id no：45，并且所选vl序列是seq id no：46；(24)所选vh序列是seqid no：335，并且所选vl序列是seq id no：336；和(25)所选vh序列是seq id no：337，并且所选vl序列是seq id no：338。在一些实施方案中，vh和/或vl包含一个或多个回复种系(back-to-germline，b2g)突变。在一些实施方案中，所选vh序列是seq id no：37，并且所选vl序列是38。在一些实施方案中，所选vh序列是seq id no：45，并且所选vl序列是seq idno：46。在一些实施方案中，所选vh序列是seq id no：335，并且所选vl序列是seq id no：336。在一些实施方案中，所选vh序列是seq id no：337，并且所选vl序列是seq id no：338。

7、在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段可阻断白介素12 (例如，人白介素12(il12))与白介素12受体beta 2亚基(例如，人白介素12受体beta 2亚基(il12rβ2))之间的结合。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段可阻断il12诱导的细胞内信号传导(例如，jak-stat信号传导)，任选地所述il12是人或猴il12。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段可抑制人pbmc中il12诱导的ifn-γ产生。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段可防止与同种异体树突状细胞共培养的cd4+ t细胞的ifn-γ产生。在一些实施方案中，抗体或抗原结合片段与人il12p35和/或猴il12p35特异性结合。在一些实施方案中，抗体或抗原结合片段是人或人源化抗体或者其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗体或抗原结合片段是f(ab’)2片段、单链可变片段(scfv)或多特异性抗体(例如，双特异性抗体)。

8、在一个方面，本公开涉及一种与il12p35结合的抗体或其抗原结合片段，其包含第一免疫球蛋白重链、第二免疫球蛋白重链、第一免疫球蛋白轻链和第二免疫球蛋白轻链，在一些实施方案中，第一免疫球蛋白重链和第一免疫球蛋白轻链彼此缔合，形成与il12p35结合的第一抗原结合位点，在一些实施方案中，第二免疫球蛋白重链和第二免疫球蛋白轻链彼此缔合，形成与il12p35结合的第一抗原结合位点，在一些实施方案中：(1)第一和第二免疫球蛋白重链包含与seq id no：325为至少90%相同的氨基酸序列，并且第一和第二免疫球蛋白轻链包含与seq id no：326为至少90%相同的氨基酸序列；(2)第一和第二免疫球蛋白重链包含与seq id no：327为至少90%相同的氨基酸序列，并且第一和第二免疫球蛋白轻链包含与seq id no：326为至少90%相同的氨基酸序列；(3)第一和第二免疫球蛋白重链包含与seq id no：328为至少90%相同的氨基酸序列，并且第一和第二免疫球蛋白轻链包含与seq id no：329为至少90%相同的氨基酸序列；(4)第一和第二免疫球蛋白重链包含与seqid no：330为至少90%相同的氨基酸序列，并且第一和第二免疫球蛋白轻链包含与seq idno：329为至少90%相同的氨基酸序列；(5)第一和第二免疫球蛋白重链包含与seq id no：331为至少90%相同的氨基酸序列，并且第一和第二免疫球蛋白轻链包含与seq id no：332为至少90%相同的氨基酸序列；和(6)第一和第二免疫球蛋白重链包含与seq id no：333为至少90%相同的氨基酸序列，并且第一和第二免疫球蛋白轻链包含与seq id no：334为至少90%相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一和第二免疫球蛋白重链是相同的，在一些实施方案中，第一和第二免疫球蛋白轻链是相同的。在一些实施方案中，第一和第二免疫球蛋白重链包含fc区(例如，igg1 fc区)。在一些实施方案中，fc区包含yte突变(根据eu编号的m252y/s254t/t256e)。

9、在一个方面，本公开涉及一种抗体或其抗原结合片段，其包含：包含vh cdr1、vhcdr2和vh cdr3的重链可变区(vh)和包含vl cdr1、vl cdr2和vl cdr3的轻链可变区(vl)，在一些实施方案中，vh cdr1、vh cdr2、vh cdr3、vl cdr1、vl cdr2和vl cdr3与本文所述的抗体或其抗原结合片段的vh cdr1、vh cdr2、vh cdr3、vl cdr1、vl cdr2和vl cdr3相同。

10、在一个方面，本公开涉及一种与本文所述的抗体或其抗原结合片段交叉竞争的抗体或其抗原结合片段。

11、在一个方面，本公开涉及一种抗体-药物缀合物，其包含与治疗剂共价结合的本文所述的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，治疗剂是细胞毒性剂或细胞抑制剂。

12、在一个方面，本公开涉及一种抑制受试者中免疫应答的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的包含本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物缀合物的组合物。在一些实施方案中，受试者患有免疫病症(例如，自身免疫性疾病或炎性疾病)。

13、在一个方面，本公开涉及一种治疗患有自身免疫性疾病的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的包含本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物缀合物的组合物。在一些实施方案中，受试者患有系统性硬化症(ssc)、原发性胆汁性胆管炎(pbc)、系统性红斑狼疮(sle)和/或sjogren综合征(sjs)。在一些实施方案中，受试者不患有银屑病(pso)、克罗恩病(cd)、溃疡性结肠炎(uc)、炎性肠病(ibd)或强直性脊柱炎(as)。

14、在一个方面，本公开涉及一种包含本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物缀合物以及药学上可接受的运载体(carrier)的药物组合物。

15、在一个方面，本公开涉及一种减少细胞中il12诱导的细胞内信号传导的方法，所述方法包括向受试者使细胞与有效量的包含本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物缀合物的组合物接触。

16、在一个方面，本公开涉及一种鉴定受试者患有系统性硬化症(ssc)、原发性胆汁性胆管炎(pbc)、系统性红斑狼疮(sle)和/或sjogren综合征(sjs)的方法，所述方法包括使用本文所述的抗体或其抗原结合片段，确定从受试者收集的样品中的il12p35水平。

17、在一个方面，本公开涉及一种确定受试者患有系统性硬化症(ssc)、原发性胆汁性胆管炎(pbc)、系统性红斑狼疮(sle)和/或sjogren综合征(sjs)的风险的方法，所述方法包括使用本文所述的抗体或其抗原结合片段，确定从受试者收集的样品中的il12p35水平。

18、在一个方面，本公开涉及一种核酸，其包含编码多肽的多核苷酸，所述多肽包含：(1)免疫球蛋白重链或其片段，其包括包含互补决定区(cdr) 1、2和3的重链可变区(vh)，所述互补决定区(cdr) 1、2和3包含示于图26或图27的vh cdr 1、2和3，并且在一些实施方案中，所述vh当与相应的轻链可变区(vl)配对时与il12p35结合；或(2)免疫球蛋白轻链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vl，所述cdr 1、2和3包含示于图26或图27的vl cdr 1、2和3，所述vl当与相应的vh配对时与il12p35结合。

19、在一些实施方案中，所述多肽包含：(1)免疫球蛋白重链或其片段，其包括包含互补决定区(cdr) 1、2和3的重链可变区(vh)，所述cdr 1、2和3分别包含示于seq id no：47、48和49 (或分别示于seq id no：185、186和187)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vh当与包含示于seq id no：2的氨基酸序列的轻链可变区(vl)配对时与il12p35结合；(2)免疫球蛋白轻链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vl，所述cdr 1、2和3分别包含示于seq id no：50、51和52 (或分别示于seq id no：188、189和190)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vl当与包含示于seq id no：1的氨基酸序列的vh配对时与il12p35结合；(3)免疫球蛋白重链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vh，所述cdr 1、2和3分别包含示于seq id no：53、54和55 (或分别示于seq id no：191、192和193)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vh当与包含示于seq id no：4的氨基酸序列的vl配对时与il12p35结合；(4)免疫球蛋白轻链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vl，所述cdr 1、2和3分别包含示于seq id no：56、57和58 (或分别示于seq id no：194、195和196)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vl当与包含示于seq id no：3的氨基酸序列的vh配对时与il12p35结合；(5)免疫球蛋白重链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vh，所述cdr 1、2和3分别包含示于seq id no：59、60和61 (或分别示于seq id no：197、198和199)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vh当与包含示于seq id no：6的氨基酸序列的vl配对时与il12p35结合；(6)免疫球蛋白轻链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vl，所述cdr 1、2和3分别包含示于seq id no：62、63和64 (或分别示于seq id no：200、201和202)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vl当与包含示于seq id no：5的氨基酸序列的vh配对时与il12p35结合；(7)免疫球蛋白重链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vh，所述cdr 1、2和3分别包含示于seq id no：65、66和67 (或分别示于seq id no：203、204和205)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vh当与包含示于seq id no：8的氨基酸序列的vl配对时与il12p35结合；(8)免疫球蛋白轻链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vl，所述cdr 1、2和3分别包含示于seq id no：68、69和70 (或分别示于seq id no：206、207和208)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vl当与包含示于seq id no：7的氨基酸序列的vh配对时与il12p35结合；(9)免疫球蛋白重链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vh，所述cdr 1、2和3分别包含示于seq id no：71、72和73 (或分别示于seq id no：209、210和211)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vh当与包含示于seq id no：10的氨基酸序列的vl配对时与il12p35结合；(10)免疫球蛋白轻链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vl，所述cdr 1、2和3分别包含示于seq id no：74、75和76 (或分别示于seq id no：212、213和214)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vl当与包含示于seq id no：9的氨基酸序列的vh配对时与il12p35结合；(11)免疫球蛋白重链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vh，所述cdr 1、2和3分别包含示于seq id no：77、78和79 (或分别示于seq id no：215、216和217)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vh当与包含seq id no：12的氨基酸序列的vl配对时与il12p35结合；(12)免疫球蛋白轻链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vl，所述cdr 1、2和3分别包含示于seq id no：80、81和82 (或分别示于seq id no：218、219和220)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vl当与包含示于seq id no：11的氨基酸序列的vh配对时与il12p35结合；(13)免疫球蛋白重链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vh，所述cdr 1、2和3分别包含示于seq id no：83、84和85 (或分别示于seq id no：221、222和223)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vh当与包含示于seq id no：14的氨基酸序列的vl配对时与il12p35结合；(14)免疫球蛋白轻链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vl，所述cdr 1、2和3分别包含示于seq id no：86、87和88 (或分别示于seq id no：224、225和226)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vl当与包含示于seq id no：13的氨基酸序列的vh配对时与il12p35结合；(15)免疫球蛋白重链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vh，所述cdr 1、2和3分别包含示于seq id no：89、90和91 (或分别示于seq id no：227、228和229)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vh当与包含示于seq id no：16的氨基酸序列的vl配对时与il12p35结合；(16)免疫球蛋白轻链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vl，所述cdr 1、2和3分别包含示于seq id no：92、93和94 (或分别示于seq id no：230、231和232)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vl当与包含示于seq id no：15的氨基酸序列的vh配对时与il12p35结合；(17)免疫球蛋白重链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vh，所述cdr1、2和3分别包含示于seq id no：95、96和97 (或分别示于seq id no：233、234和235)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vh当与包含示于seq id no：18的氨基酸序列的vl配对时与il12p35结合；(18)免疫球蛋白轻链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vl，所述cdr 1、2和3分别包含示于seq id no：98、99和100 (或分别示于seq id no：236、237和238)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vl当与包含示于seq id no：17的氨基酸序列的vh配对时与il12p35结合；(19)免疫球蛋白重链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vh，所述cdr 1、2和3分别包含示于seq id no：101、102和103 (或分别示于seq id no：239、240和241)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vh当与包含示于seq id no：20的氨基酸序列的vl配对时与il12p35结合；(20)免疫球蛋白轻链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vl，所述cdr 1、2和3分别包含示于seq id no：104、105和106 (或分别示于seq id no：242、243和244)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vl与包含示于seq id no：19的氨基酸序列的vh配对时与il12p35结合；(21)免疫球蛋白重链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vh，所述cdr 1、2和3分别包含示于seq id no：107、108和109 (或分别示于seq idno：245、246和247)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vh与包含示于seq id no：22的氨基酸序列的vl配对时与il12p35结合；(22)免疫球蛋白轻链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vl，所述cdr 1、2和3分别包含示于seq id no：110、111和112 (或分别示于seq id no：248、249和250)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vl与包含示于seqid no：21的氨基酸序列的vh配对时与il12p35结合；(23)免疫球蛋白重链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vh，所述cdr 1、2和3分别包含示于seq id no：113、114和115 (或分别示于seq id no：251、252和253)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vh与包含示于seq id no：24的氨基酸序列的vl配对时与il12p35结合；(24)免疫球蛋白轻链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vl，所述cdr 1、2和3分别包含示于seq id no：116、117和118 (或分别示于seq id no：254、255和256)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vl与包含示于seq id no：23的氨基酸序列的vh配对时与il12p35结合；(25)免疫球蛋白重链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vh，所述cdr 1、2和3分别包含示于seq id no：119、120和121 (或分别示于seq id no：257、258和259)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vh与包含示于seq id no：26的氨基酸序列的vl配对时与il12p35结合；(26)免疫球蛋白轻链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vl，所述cdr 1、2和3分别包含示于seq id no：122、123和124(或分别示于seq id no：260、261和262)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vl当与包含示于seq id no：25的氨基酸序列的vh配对时与il12p35结合；(27)免疫球蛋白重链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vh，所述cdr 1、2和3分别包含示于seq id no：125、126和127 (或分别示于seq id no：263、264和265)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vh当与包含示于seq id no：28的氨基酸序列的vl配对时与il12p35结合；(28)免疫球蛋白轻链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vl，所述cdr 1、2和3分别包含示于seq id no：128、129和130 (或分别示于seq id no：266、267和268)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vl当与包含示于seq id no：27的氨基酸序列的vh配对时与il12p35结合；(29)免疫球蛋白重链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vh，所述cdr 1、2和3分别包含示于seqid no：131、132和133 (或分别示于seq id no：269、270和271)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vh当与包含示于seq id no：30的氨基酸序列的vl配对时与il12p35结合；(30)免疫球蛋白轻链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vl，所述cdr 1、2和3分别包含示于seq id no：134、135和136 (或分别示于seq id no：272、273和274)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vl当与包含示于seq id no：29的氨基酸序列的vh配对时与il12p35结合；(31)免疫球蛋白重链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vh，所述cdr 1、2和3分别包含示于seq id no：137、138和139 (或分别示于seq id no：275、276和277)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vh当与包含示于seq id no：32的氨基酸序列的vl配对时与il12p35结合；(32)免疫球蛋白轻链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vl，所述cdr1、2和3分别包含示于seq id no：140、141和142 (或分别示于seq id no：278、279和280)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vl当与包含示于seq id no：31的氨基酸序列的vh配对时与il12p35结合；(33)免疫球蛋白重链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vh，所述cdr 1、2和3分别包含示于seq id no：143、144和145 (或分别示于seq id no：281、282和283)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vh当与包含示于seq id no：34的氨基酸序列的vl配对时与il12p35结合；(34)免疫球蛋白轻链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vl，所述cdr 1、2和3分别包含示于seq id no：146、147和148 (或分别示于seq id no：284、285和286)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vl当与包含示于seq id no：33的氨基酸序列的vh配对时与il12p35结合；(35)免疫球蛋白重链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vh，所述cdr 1、2和3分别包含示于seq id no：149、150和151 (或分别示于seq idno：287、288和289)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vh当与包含示于seq idno：36的氨基酸序列的vl配对时与il12p35结合；(36)免疫球蛋白轻链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vl，所述cdr 1、2和3分别包含示于seq id no：152、153和154 (或分别示于seq id no：290、291和292)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vl当与包含示于seq id no：35的氨基酸序列的vh配对时与il12p35结合；(37)免疫球蛋白重链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vh，所述cdr 1、2和3分别包含示于seq id no：155、156和157 (或分别示于seq id no：293、294和295)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vh当与包含示于seq id no：38或336的氨基酸序列的vl配对时与il12p35结合；(38)免疫球蛋白轻链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vl，所述cdr 1、2和3分别包含示于seq id no：158、159和160 (或分别示于seq id no：296、297和298)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vl当与包含示于seq id no：37或335的氨基酸序列的vh配对时与il12p35结合；(39)免疫球蛋白重链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vh，所述cdr 1、2和3分别包含示于seq idno：161、162和163 (或分别示于seq id no：299、300和301)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vh当与包含示于seq id no：40的氨基酸序列的vl配对时与il12p35结合；(40)免疫球蛋白轻链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vl，所述cdr 1、2和3分别包含示于seqid no：164、165和166 (或分别示于seq id no：302、303和304)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vl当与包含示于seq id no：39的氨基酸序列的vh配对时与il12p35结合；(41)免疫球蛋白重链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vh，所述cdr 1、2和3分别包含示于seq id no：167、168和169 (或分别示于seq id no：305、306和307)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vh当与包含示于seq id no：42的氨基酸序列的vl配对时与il12p35结合；(42)免疫球蛋白轻链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vl，所述cdr 1、2和3分别包含示于seq id no：170、171和172 (或分别示于seq id no：308、309和310)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vl当与包含示于seq id no：41的氨基酸序列的vh配对时与il12p35结合；(43)免疫球蛋白重链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vh，所述cdr1、2和3分别包含示于seq id no：173、174和175 (或分别示于seq id no：311、312和313)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vh当与包含示于seq id no：44的氨基酸序列的vl配对时与il12p35结合；(44)免疫球蛋白轻链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vl，所述cdr 1、2和3分别包含示于seq id no：176、177和178 (或分别示于seq id no：314、315和316)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vl当与包含示于seq id no：43的氨基酸序列的vh配对时与il12p35结合；(45)免疫球蛋白重链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vh，所述cdr 1、2和3分别包含示于seq id no：179、180和181 (或分别示于seq id no：317、318和319)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vh当与包含示于seq id no：46或338的氨基酸序列的vl配对时与il12p35结合；或(46)免疫球蛋白轻链或其片段，其包括包含cdr 1、2和3的vl，所述cdr 1、2和3分别包含示于seq id no：182、183和184 (或分别示于seq id no：320、321和322)的氨基酸序列，并且在一些实施方案中，所述vl当与包含示于seq id no：45或337的氨基酸序列的vh配对时与il12p35结合。

20、在一些实施方案中，vh当与vl配对时与人il12p35特异性结合；或vl当与vh配对时与人il12p35特异性结合。在一些实施方案中，免疫球蛋白重链或其片段是人或人源化免疫球蛋白重链或其片段，并且免疫球蛋白轻链或其片段是人或人源化免疫球蛋白轻链或其片段。在一些实施方案中，核酸编码f(ab’)2片段、单链可变片段(scfv)或多特异性抗体(例如，双特异性抗体)。在一些实施方案中，核酸是cdna。

21、在一个方面，本公开涉及一种载体，其包含一种或多种本文所述的核酸。在一个方面，本公开涉及一种载体，其包含两种本文所述的核酸，在一些实施方案中，所述载体编码共同与il12p35结合的vl区和vh区。在一个方面，本公开涉及一对载体(pair of vector)，在一些实施方案中，每个载体包含一种本文所述的核酸，在一些实施方案中，所述一对载体共同编码共同与il12p35结合的vl区和vh区。

22、在一个方面，本公开涉及一种细胞，其包含本文所述的载体或一对载体。在一些实施方案中，细胞是cho细胞。在一个方面，本公开涉及一种细胞，其包含一种或多种本文所述的核酸。在一个方面，本公开涉及一种细胞，其包含两种本文所述的核酸。在一些实施方案中，两种核酸共同编码共同与il12p35结合的vl区和vh区。

23、在一个方面，本公开涉及一种产生抗体或其抗原结合片段的方法，所述方法包括：(a)在足以使细胞产生抗体或其抗原结合片段的情况下，培养本文所述的细胞；和(b)收集由所述细胞产生的抗体或其抗原结合片段。

24、在一个方面，本公开涉及一种治疗患有自身免疫性疾病的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的包含与il12p35结合的抗体或其抗原结合片段和/或与il12rβ1结合的抗体或其抗原结合片段的组合物。在一些实施方案中，与il12p35结合的抗体或其抗原结合片段不与il12p40结合。在一些实施方案中，与il12rβ2结合的抗体或其抗原结合片段不与il12rβ1结合。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段不干扰il23通路和/或il35通路。在一些实施方案中，受试者是人受试者。在一些实施方案中，受试者患有系统性硬化症(ssc)、原发性胆汁性胆管炎(pbc)、系统性红斑狼疮(sle)和/或sjogren综合征(sjs)。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段是人或人源化抗体或者其抗原结合片段。在一些实施方案中，受试者是非人哺乳动物，例如猴、狗或小鼠。在一些实施方案中，哺乳动物患有与系统性硬化症(ssc)、原发性胆汁性胆管炎(pbc)、系统性红斑狼疮(sle)和/或sjogren综合征(sjs)类似的疾病或病症。在一些实施方案中，受试者是狗。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段是犬或犬源化抗体或者其抗原结合片段。

25、如本文所用，术语“抗体”是指含有至少一个(例如，一个、两个、三个、四个、五个或六个)互补决定区(cdr)(例如，来自免疫球蛋白轻链的三个cdr中的任意者或来自免疫球蛋白重链的三个cdr中的任意者)并且能够与表位特异性结合的任何抗原结合分子。抗体的非限制性实例包括：单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)、单链抗体、嵌合抗体、人抗体和人源化抗体。在一些实施方案中，抗体可包含人抗体的fc区。术语抗体还包括由抗体片段形成的衍生物，例如，双特异性抗体、单链抗体、双链抗体(diabody)、线性抗体和多特异性抗体。

26、如本文所用，术语“抗原结合片段”是指全长抗体的一部分，其中抗体的所述部分能够与抗原特异性结合。在一些实施方案中，抗原结合片段包含至少一个可变结构域(例如，重链的可变结构域或轻链的可变结构域)。抗体片段的非限制性实例包括例如fab、fab’、f(ab’)2和fv片段。

27、如本文所用，术语“人抗体”是指由存在于人中的内源核酸(例如，重排的(rearranged)人免疫球蛋白重链或轻链基因座)编码的抗体。在一些实施方案中，人抗体从人收集或在人细胞培养物(例如，人杂交瘤细胞)中产生。在一些实施方案中，人抗体在非人细胞(例如，小鼠或仓鼠细胞系)中产生。在一些实施方案中，人抗体在细菌或酵母细胞中产生。在一些实施方案中，人抗体在转基因非人动物(例如，牛)中产生，所述转基因非人动物含有未重排的或重排的人免疫球蛋白基因座(例如，重链或轻链人免疫球蛋白基因座)。

28、如本文所用，术语“嵌合抗体”是指包含存在于至少两种不同抗体(例如，来自两种不同哺乳动物物种的抗体，诸如人和小鼠抗体)中的序列的抗体。嵌合抗体的非限制性实例是含有非人(例如，小鼠)抗体的可变结构域序列(例如，轻链和/或重链可变结构域序列的全部或一部分)和人抗体的恒定结构域的抗体。嵌合抗体的额外实例在本文中描述并且在本领域中是已知的。

29、如本文所用，术语“人源化抗体”是指包含源自非人(例如，小鼠)免疫球蛋白的最少序列并且包含源自人免疫球蛋白的序列的非人抗体。在非限制性实例中，人源化抗体是人抗体(接受者抗体)，其中所述接受者抗体的高变(例如，cdr)区残基由来自具有期望的特异性、亲和力和能力的非人抗体(例如，供体抗体)(例如，小鼠、大鼠或兔抗体)的高变(例如，cdr)区残基替代。在一些实施方案中，人免疫球蛋白的fv框架残基由相应的非人(例如，小鼠)免疫球蛋白残基替代。在一些实施方案中，人源化抗体可以包含在接受者抗体或供体抗体中未发现的残基。可以进行这些修饰以进一步改进抗体性能。在一些实施方案中，人源化抗体包含至少一个并且通常两个可变结构域，其中所有或基本上所有的高变环(cdr)对应于非人(例如，小鼠)免疫球蛋白的那些，并且所有或基本上所有的框架区是人免疫球蛋白的那些。人源化抗体还可以包含免疫球蛋白恒定区(fc)的至少一部分，通常是人免疫球蛋白的至少一部分。人源化抗体可以使用本领域中已知的分子生物学方法产生。本文描述了用于生成人源化抗体的方法的非限制性实例。

30、如本文所用，术语“单链抗体”是指包含至少两个免疫球蛋白可变结构域(例如，哺乳动物免疫球蛋白重链或轻链的可变结构域)的单一多肽，其能够与抗原特异性结合。本文描述了单链抗体的非限制性实例。

31、如本文所用，术语“多聚抗体(multimeric antibody)”是指包含四个或更多个(例如，六个、八个或十个)免疫球蛋白可变结构域的抗体。在一些实施方案中，多聚抗体能够将一种靶标分子(例如，il12p35)交联到哺乳动物细胞表面上的至少一种第二靶标分子(例如，il12p35)。

32、如本文所用，术语“受试者”和“患者”在整个说明书中可互换地使用，并且描述根据本发明的方法向其提供治疗的动物、人或非人。本发明考虑了兽医和非兽医应用。人患者可以是成年人或未成年人(例如，年龄低于18岁的人)。除了人以外，患者包括但不限于小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔、雪貂、猫、狗和灵长类动物。包括例如非人灵长类动物(例如，猴、黑猩猩和大猩猩等)、啮齿动物(例如，大鼠、小鼠、沙鼠、仓鼠、雪貂、兔)、兔类动物、猪类(例如，猪、小型猪)、马、犬、猫科动物、牛以及其它家畜动物、农场动物和动物园动物。

33、如本文所用，当提及抗体时，短语“特异性结合(specifically binding/specifically bind)”意指与其它分子相比，抗体优选与其靶标分子(例如，il12p35)相互作用，因为相互作用依赖于靶标分子上特定结构(即，抗原决定簇或表位)的存在；换言之，试剂通常识别并结合于包括特定结构的分子而非所有分子。与靶标分子特异性结合的抗体可以被称为靶标特异性抗体。例如，与il12p35分子特异性结合的抗体可以被称为il12p35特异性抗体或抗il12p35抗体。

34、如本文所用，术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”可互换地使用，以指代至少两个氨基酸的任何长度的氨基酸聚合物。

35、如本文所用，术语“多核苷酸”、“核酸分子”和“核酸序列”在本文中可互换地使用，以指代至少两个核苷酸的任何长度的核苷酸聚合物，并且包括但不限于dna、rna、dna/rna杂交体及其修饰。

36、除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。本文描述了用于本发明的方法和材料；也可以使用本领域已知的其它合适的方法和材料。这些材料、方法和实例仅是说明性的并且不旨在是限制性的。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其它参考文献均通过引用以其整体并入本文。在冲突的情况下，将以包括定义在内的本说明书为准。

37、本发明的其它特征和优点将从以下具体描述和附图中、以及从权利要求书中显而易见。