STAT6降解剂的制作方法

本文提供了调节stat6的新型化合物及其药学上可接受的盐、以及包含所述化合物的药物组合物，其用于在疗法中使用（例如，用于治疗有需要的受试者的stat6相关疾病）。

背景技术：

1、本公开整体涉及用于调节信号转导子和转录活化子6（stat6）蛋白活性以及治疗stat6相关疾病的方法和化合物、以及它们的药学上可接受的盐。以下描述阐述了示例性方法、参数等。然而，应认识到，此类描述并不旨在限制本公开的范围，而是作为示例性实施方案的描述提供。

2、本公开涉及新型双官能化合物以及它们的药学上可接受的盐（其功能可以是将stat6蛋白募集到e3泛素连接酶以进行降解）、含有此类化合物的组合物、以及它们的方法和用途。在一些实施方案中，本公开提供了双官能化合物以及它们的药学上可接受的盐（其可以用作stat6蛋白的靶向泛素化的调节剂），该stat6蛋白随后可以被如本文所描述的双官能化合物降解和/或以其他方式抑制。

3、泛素-蛋白酶体途径（upp）是对关键调节蛋白进行调节以及使蛋白质（诸如错误折叠或异常蛋白质）降解的途径。upp是多种细胞过程的中心，并且如果出现缺陷或不平衡，则它可能导致多种疾病的发病。泛素与特定蛋白质底物的附接可以通过e3泛素连接酶的作用来实现。

4、e3泛素连接酶有超过600种，这些e3泛素连接酶促进体内不同蛋白质的泛素化，这些e3泛素连接酶通常可以分为四个家族：hect结构域e3、u盒e3、单体环e3和多亚基e3。一般参见li等人（plos one, 2008, 3, 1487）标题“genome-wide and functional annotationof human e3 ubiquitin ligases identifies mulan, a mitochondrial e3 thatregulates the organelle’s dynamics and signaling.”；bemdsen等人（nat. struct.mol. biol., 2014, 21, 301-307）标题“new insights into ubiquitin e3 ligasemechanism”；deshaies等人（ann. rev. biochem., 2009, 78, 399- 434）标题“ringdomain e3 ubiquitin ligases.”；spratt等人（biochem. 2014, 458, 421-437）标题“rbre3 ubiquitin ligases: new structures, new insights, new questions.”；以及wang等人（nat. rev. cancer., 2014, 14, 233-347）标题“roles of f-box proteins incancer”。

5、upp在多种基本细胞过程中至关重要的短寿命和调控性蛋白的降解中发挥作用，这些基本细胞过程包括细胞周期的调节、细胞表面受体和离子通道的调节以及抗原呈递。该途径涉及若干形式的恶性肿瘤、若干遗传疾病（包括囊性纤维化、安格尔曼综合征（angelman’s syndrome）和利德尔综合征（liddle syndrome））的发病、免疫监视/病毒发病以及肌肉流失的病理。很多疾病与upp异常有关，并且对以下产生负面影响：细胞周期和分裂、对应激和细胞外调节剂的细胞反应、神经元网络的形态发生、细胞表面受体的调节、离子通道、分泌途径、dna修复和细胞器的生物发生。

6、最近发现，该过程中的异常与若干疾病（遗传性疾病和获得性疾病两者）的发病有关。这些疾病被分为两大类：(a)由功能丧失及所引起的某些蛋白质的稳定化所导致的疾病，以及(b)由功能获得（即蛋白质靶标的异常或加速降解）所导致的疾病。

7、upp可以用于诱导选择性蛋白质降解，包括通过使用融合蛋白来使靶蛋白泛素化以及使用合成小分子探针来诱导蛋白酶体依赖性降解。由靶蛋白结合配体和e3泛素连接酶配体组成的双官能化合物可以通过将选定的蛋白质募集到e3泛素连接酶并随后进行泛素化来诱导选定的蛋白质的蛋白酶体介导的降解。这些药物样分子提供了对蛋白质表达进行时间控制的可能性。此类化合物在添加至细胞中或施用于动物或人时能够诱导目的蛋白质的失活，并且可以用作生物化学试剂，通过移除致病性或致癌蛋白质而带来疾病治疗的新范例（crews c, chemistry & biology, 2010, 17(6):551-555; schnnekloth js jr.,chembiochem, 2005, 6(1): 40-46）。

8、信号转导子和转录活化子6（stat6）属于转录因子家族（stat1、stat2、stat3、stat4、stat5a、stat5b和stat6），该家族可以在结构上和/或在功能上相关，并且可以参与介导来自多种细胞因子和/或生长因子受体的信号传导。

9、不受理论的束缚，stat6可以通过以下方式来选择性地介导来自il-4和il-13的信号传导：il-4ra亚基与共同γ链（γc）的复合以形成i型受体，或者与il-13rα1亚基的复合以形成ii型受体。当il-4或il-13活化受体复合物时，与il-4ra的胞质尾区相关的janus激酶（jak）可以被活化并且使受体的胞内部分上的酪氨酸残基磷酸化。这种磷酸化可以产生stat6的对接位点，该stat6的对接位点可以通过其src同源-2（sh2）结构域来与磷酸化受体结合。这可以允许jak激酶使stat6上的酪氨酸（y）-641磷酸化，潜在地引起活化。活化的stat6可以形成同源二聚体并且重新定位至细胞核并活化基因转录。由活化的stat6转录的基因可以是细胞特异性的，并且通常可以诱导th2免疫反应（walford和taylor 2013:stat6 and lung inflammation. jak-stat 2:4, e25301; 2013年10月/11月/12月; ©2013 landes bioscience）。

10、stat6在多种细胞类型（包括上皮细胞、成纤维细胞和免疫细胞）中表达。不受理论的束缚，stat6活性的抑制可以抑制细胞中il-4和il-13介导的作用，包括t细胞分化为th2细胞以及b细胞类别转换为产生ige和igg1的细胞（walford）。在表皮角质形成细胞中，stat6抑制剂可以抑制促炎性趋化因子的分泌，并且恢复细胞因子诱导的屏障功能蛋白（诸如丝聚蛋白）的抑制（tollenaire等人, 2017: skin barrier and inflammation genesassociated with atopic dermatitis are regulated by interleukin-13 andmodulated by tralokinumab in vitro. acta derm venereol 2021; 101: adv00447）。

11、靶向th2免疫反应的抗体，诸如il-4ra（度普利尤单抗（dupilumab））或il-13（曲罗芦单抗（tralokinumab）、来瑞奇珠单抗（lebrikizumab）），已经在许多th2驱动的疾病中显示出功效。用小分子抑制剂靶向stat6允许通过口服或皮肤施用途径来靶向相同的途径，并且可以在度普利尤单抗已经显示出效果的疾病中具有功效。因此，拮抗stat6的化合物可用于治疗以th2介导的炎症为特征的病状，诸如特应性皮炎、结节性痒疹、大疱性类天疱疮、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、荨麻疹（诸如慢性自发性荨麻疹）、鼻炎、嗜酸性粒细胞性食管炎、食物过敏、弥散性皮肤系统性硬化、斑秃和/或copd。

12、stat6还参与m2巨噬细胞（包括实体瘤中的肿瘤相关巨噬细胞（tam））的分化和活性。tam通过诱导促肿瘤免疫抑制环境来保护肿瘤免受免疫攻击。tam可以抑制t细胞增殖，阻断cd8 t细胞向肿瘤的迁移，并且将treg募集到肿瘤微环境中（karpathiou等人, 2021:stat6: a review of a signaling pathway implicated in various diseases with aspecial emphasis in its usefulness in pathology. pathology - research andpractice 223 (2021) 153477）。

13、此外，il-13可以充当一些肿瘤的生长因子，并且对于一些肿瘤，stat6中的功能获得性突变已经被描述为癌基因（karpathiou等人, 2021: stat6: a review of asignaling pathway implicated in various diseases with a special emphasis inits usefulness in pathology. pathology - research and practice 223 (2021)153477）。

14、这些数据共同表明，stat6降解剂可以作为独立治疗或与其他抗癌药物（诸如检查点抑制剂）组合来治疗不同的癌症，诸如淋巴瘤、非小细胞肺癌和实体纤维癌症。

15、虽然针对il-4r或il-13的各种抗体已被批准用于医学用途，但是目前尚无已批准的、可口服利用的stat6的降解剂。

16、因此，仍然持续需要开发stat-6的降解剂，尤其是适合于口服施用的小分子。

17、此外，一些患者可以通过stat-6的降解剂的局部施用来治疗。这可以特别适合于例如患有便于触及且局限于身体表面上的区域的皮肤病变的患者。对于可以受益于避免stat-6通路的全身调节的某些患者，例如当接受针对感染或胃肠道问题的治疗时，也可以开具局部治疗处方。

技术实现思路

1、本发明人出乎意料地发现，如本公开中所描述的新型化合物以及它们的盐表现出对stat-6信号传导途径的调节作用。

2、例如，如本文所描述的化合物以及它们的药学上可接受的盐可以有利于预防、治疗或改善涉及stat-6的上调或下调的多种疾病。

3、此外，如本文所描述的化合物以及它们的药学上可接受的盐具有有利的性质，诸如高代谢稳定性、膜渗透性和/或溶解性，这使得它们特别适合于口服施用。

4、另外，一些患者可以通过stat-6的降解剂的局部施用来治疗。这可以特别适合于例如患有便于触及且局限于身体表面上的区域的皮肤病变的患者。对于可以受益于避免stat-6通路的全身调节的某些患者，例如当接受针对感染或胃肠道问题的治疗时，也可以开具局部治疗处方。因此，本公开的一些方面涉及用于局部施用如本文所描述的化合物以及它们的盐的方法。

5、因此，在一些实施方案中，本公开提供了一种根据下式(i)的化合物：

6、

7、其中：

8、a1选自、、、、和；

9、r9是-a-l-lbm；

10、x1选自n和cr11；x2选自n和cr12；并且x3选自n和cr13，条件是仅x1、x2和x3中的一者能够是n；

11、x4选自cr4r4和co；

12、x5选自n和氧化的n；

13、y1选自n和cr7；

14、y2选自n和cr8；

15、y3选自n和cr17；

16、z选自n和cr10；

17、r是nhr0；

18、r0选自氢、c1-4烷基、c3-4环烷基、c3-4环烷基-c1-4烷基、苯基-c1-4烷基、卤代-c1-4烷基、-(ch2)n-o-c1-4烷基、-(ch2)n-co-r’和-(ch2)n-co2r’，其中所述苯基任选地被独立地选自以下的取代基取代一次或多次：卤素、c1-4烷基、卤代-c1-4烷基、c3-4环烷基、羟基、c1-4烷氧基、氰基、-nr’r”、-conr’r”和-co2r’，并且其中r’和r”各自独立地选自氢和c1-4烷基，并且n是0、1或2；

19、r1和r1a独立地选自氢、氟和c1-4烷基；

20、r2选自氢、c1-5烷基、-so2-c1-4烷基和氘化c1-4烷基，其中所述c1-5烷基可以任选地被卤素取代一次或多次；

21、r3选自氢、c1-4烷基和氘化c1-4烷基；

22、r4和r6中的每一者独立地选自氢、c1-4烷基和c1-4烷氧基，所述c1-4烷基和c1-4烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代；

23、r5选自氢、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基，其中所述c1-4烷基和c1-4烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代；

24、r10选自氢和氟；

25、或者r5和r10一起在它们附接的两个碳之间形成键；

26、r5a是氢；

27、或者r5和r5a两者都是氟，或者r5和r5a与附接于其上的原子一起形成co基团；

28、r5b和r5c各自独立地选自氢和氟；

29、r7、r8和r17各自独立地选自氢、卤素、氰基、c1-4烷基和c1-4烷氧基和c3-4环烷基，其中所述c1-4烷基和c1-4烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代；

30、r11、r12和r13各自独立地选自氢、卤素、c1-4烷基、c3-4环烷基、c1-4烷氧基、羟基、氰基、-nr’、-conr’、-co2r’和-co-(ch2)moh，其中所述c1-4烷基任选地被独立地选自以下的取代基取代一次或多次：卤素、羟基和c1-4烷氧基，并且其中m是1、2或3，并且其中r’和各自独立地选自氢和c1-4烷基；或者

31、r11和r0与附接于其上的原子一起形成含有一个或两个n原子的5-6元杂芳环或杂环，其中含有一个或两个n原子的所述5-6元杂芳环或杂环任选地被独立地选自以下的取代基取代一次或多次：卤素、c1-4烷基、卤代-c1-4烷基、c3-4环烷基、羟基、c1-4烷氧基、氰基、-cocf3、-nr’、-conr’和-co2r’，其中所述c1-4烷基可以任选地被独立地选自以下的取代基取代一次或多次：卤素和c1-4烷氧基，并且其中r'和各自独立地选自氢和c1-4烷基；

32、r12和r13各自独立地选自氢、卤素、c1-4烷基、c3-4环烷基、c1-4烷氧基、羟基、氰基、-nr’、-conr’、-co2r’、-co-co2r’和-co-(ch2)moh，其中所述c1-4烷基任选地被独立地选自以下的取代基取代一次或多次：卤素、羟基和c1-4烷氧基，并且其中m是1、2或3，并且其中r’和各自独立地选自氢和c1-4烷基；

33、a是co；

34、l选自

35、

36、

37、；

38、其中n1选自0和1；

39、n2选自1和2；

40、r17选自氢和氟；

41、r18选自氢、氟、c1-4烷基，其中所述c1-4烷基可以任选地被氟或c1-4烷氧基取代一次或多次；

42、r19独立地选自氢、c1-4烷基和氟；

43、r20选自氢和c1-4烷基；

44、x6是c；

45、x7是cr24或n；

46、r24选自氢和羟基；

47、x8和x9独立地是ch或n；并且

48、lbm是

49、

50、其中x7是o、nr22或cr23r23；

51、r21选自氢、氟和氯；

52、r22选自氢、c1-4烷基、氘化c1-4烷基和c3-4环烷基，其中所述c1-4烷基可以任选地被氟、羟基、c1-4烷氧基或c3-4环烷基取代一次或多次；

53、每个r23独立地选自氢、卤素和c1-4烷基；或者

54、两个r23与它们附接的碳一起形成c3-6环烷基或3-6元杂环，其中所述杂环含有选自o的一个至两个杂原子；

55、或其药学上可接受的盐或立体异构体。

56、在一些实施方案中，本公开提供了一种根据下式(i’)的化合物：

57、(i’)

58、其中：

59、x1选自n和cr11；x2选自n和cr12；并且x3选自n和cr13，条件是仅x1、x2和x3中的一者能够是n；

60、x4是cr4r4或co；

61、y1选自n和cr7；

62、y2选自n和cr8；

63、z选自n和cr10；

64、r是nhr0；

65、r0选自氢、c1-4烷基、c3-4环烷基、c3-4环烷基-c1-4烷基、苯基-c1-4烷基、卤代-c1-4烷基、-(ch2)n-o-c1-4烷基、-(ch2)n-co-r’和-(ch2)n-co2r’，其中所述苯基任选地被独立地选自以下的取代基取代一次或多次：卤素、c1-4烷基、卤代-c1-4烷基、c3-4环烷基、羟基、c1-4烷氧基、氰基、-nr’、-conr’和-co2r’，并且其中r’和r’’各自独立地选自氢和c1-4烷基，并且n是0、1或2；

66、r1a是氢；

67、r2选自氢、c1-4烷基和氘化c1-4烷基；其中所述c1-4烷基可以任选地被卤素取代一次或多次；

68、r3选自氢、c1-4烷基和氘化c1-4烷基；

69、r4和r6独立地选自氢和c1-4烷基，其中所述c1-4烷基可以任选地被一个或多个卤素取代；

70、r5选自氢、卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基，其中所述c1-4烷基和c1-4烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代；

71、r10选自氢和氟；

72、或者r5和r10一起在它们附接的两个碳之间形成键；

73、r5a是氢；或者r5和r5a两者都是氟；

74、r7和r8独立地选自氢、卤素、c1-4烷基、c3-4环烷基和c1-4烷氧基，其中所述c1-4烷基和c1-4烷氧基可以独立地任选地被一个或多个卤素取代；

75、r11选自氢、卤素、c1-4烷基、c3-4环烷基、c1-4烷氧基、羟基、氰基、-nr’r’’、-conr’r’’、-co2r’、-co-(ch2)moh，其中所述c1-4烷基任选地被独立地选自以下的取代基取代一次或多次：卤素、羟基和c1-4烷氧基，并且其中m是1、2或3，并且其中r'和r’’各自独立地选自氢和c1-4烷基；或者

76、r11和r0与附接于其上的原子一起可以形成含有选自n的一个至两个杂原子的5-6元杂环或杂芳环，其中含有选自n的一个至两个杂原子的所述5-6元杂环或杂芳环任选地被独立地选自以下的取代基取代一次或多次：卤素、c1-4烷基、卤代-c1-4烷基、c3-4环烷基、羟基、c1-4烷氧基、氰基、-nr’r’’、-conr’r’’和-co2r’，其中所述c1-4烷基可以任选地被独立地选自以下的取代基取代一次或多次：卤素和c1-4烷氧基，并且其中r’和r’’各自独立地选自氢和c1-4烷基；

77、r12和r13独立地选自氢、卤素、c1-4烷基、c3-4环烷基、c1-4烷氧基、羟基、氰基、-nr’r’’、-conr’r’’、-co2r’、-co-co2r’和-co-(ch2)moh，其中所述c1-4烷基任选地被独立地选自以下的取代基取代一次或多次：卤素、羟基和c1-4烷氧基，并且其中m是1、2或3，并且其中r’和r’’各自独立地选自氢和c1-4烷基；

78、a是co；

79、l选自

80、

81、

82、；

83、其中n1选自0和1；

84、n2选自1和2；

85、r17选自氢和氟；

86、r18选自氢、氟、c1-4烷基，其中所述c1-4烷基可以任选地被氟或c1-4烷氧基取代一次或多次；

87、r19独立地选自氢、c1-4烷基和氟；

88、r20选自氢和c1-4烷基；

89、x6是c；

90、x7是cr24或n；

91、r24选自氢和羟基；

92、x8和x9独立地是ch或n；并且

93、lbm是

94、

95、其中x7是o、nr22或cr23r23；

96、r21选自氢、氟和氯；

97、r22选自氢、c1-4烷基、氘化c1-4烷基和c3-4环烷基，其中所述c1-4烷基可以任选地被氟、羟基、c1-4烷氧基或c3-4环烷基取代一次或多次；

98、每个r23独立地选自氢、卤素和c1-4烷基；或者

99、两个r23与它们附接的碳一起形成c3-6环烷基或3-6元杂环，其中所述杂环含有选自o的一个至两个杂原子；

100、或其药学上可接受的盐或立体异构体。

101、在另一个实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，该药物组合物包含本公开的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体以及药学上可接受的赋形剂。

102、在另一个实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的免疫介导的疾病或病状的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体或者本公开的药物组合物。

103、在另一个实施方案中，本公开提供了一种调节有需要的受试者的信号转导子和转录活化子6（stat6）蛋白活性的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体或者本公开的药物组合物。

104、在另一个实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的由信号转导子和转录活化子6（stat6）蛋白活性介导的疾病或病状的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体或者本公开的药物组合物。

105、在另一个实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的由白细胞介素4（il-4）或白细胞介素3（il-3）介导的疾病或病状的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体或者本公开的药物组合物。

106、在一个实施方案中，本公开提供了一种预防、治疗或改善以th2介导的炎症为特征的疾病的方法。

107、在另一个实施方案中，本公开提供了一种用于制造用于治疗有需要的受试者的由信号转导子和转录活化子6（stat6）蛋白活性介导的疾病或病状的药物的方法，该方法的特征在于使用本公开的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体。

108、在另一个实施方案中，本公开提供了一种用于制造用于治疗受试者的由信号转导子和转录活化子6（stat6）蛋白介导的疾病或病状的药物的方法。

109、在一些实施方案中，本公开提供了一种本公开的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体，其用于治疗有需要的受试者的由信号转导子和转录活化子6（stat6）蛋白介导的疾病或病状。

110、在一些实施方案中，本公开提供了本公开的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体，其用于在疗法中使用。