STAT6降解剂及其用途的制作方法

本发明涉及化合物和方法，其可用于通过根据本发明的化合物的泛素化和/或降解来调节信号转导和转录激活因子6(“stat6”)。本发明还提供了包含本发明的化合物的药学上可接受的组合物和使用所述组合物治疗各种障碍的方法。

背景技术：

1、泛素-蛋白酶体途径(upp)或泛素蛋白酶体系统(ups)是调节关键调节蛋白和降解错误折叠或异常蛋白的关键途径。upp是多个细胞过程的核心，如果有缺陷或失衡，会导致多种疾病的发病机制。泛素与特定蛋白底物的共价附接是通过e3泛素连接酶的作用实现的。

2、upp用于诱导选择性蛋白质降解，包括利用融合蛋白来人工泛素化靶蛋白和利用合成小分子探针来诱导蛋白酶体依赖性降解。由靶蛋白结合配体和e3泛素连接酶配体组成的双功能化合物，通过将选择的蛋白质募集到e3泛素连接酶并随后进行泛素化来诱导这些选择的蛋白质的蛋白酶体介导的降解。这些类似药物的分子提供了对蛋白质表达进行时间控制的可能性。这样的化合物在添加至细胞或施用于动物或人体后能够诱导目的蛋白的失活，并且可用作生化试剂，通过去除致病或致癌蛋白质为治疗疾病开辟新模式(crews c.，chemistry&biology[化学与生物学]，2010，17(6)：551-555；schnnekloth，j.s.jr.，chembiochem[生化]，2005，6(1)：40-46)。

3、信号转导和转录激活因子6(stat6或白细胞介素-4-stat/il4-stat)是不可药用的转录因子，属于结构上保守的信号转导和转录激活因子(stat)蛋白家族(stat1-stat6)。与其他stat蛋白一样，stat6的活化是在激素、免疫调节细胞因子或生长因子与细胞表面上的特定受体结合时触发的。一旦被活化，c端酪氨酸残基发生磷酸化，导致细胞质溶胶至细胞核的易位和信号传递，从而激活基因表达。

4、stat6与驱动2型免疫、过敏有关。它可能参与il-4/il-13介导的过敏反应，并在2型辅助性t细胞(th2)的分化中发挥重要作用(hebenstreit等人“signaling mechanisms，interaction partners，and target genes of stat6[stat6的信号传导机制、相互作用配偶体和靶基因].”cytokine&growth factor reviews[细胞因子和生长因子综述]17.3(2006)：173-188；chapoval等人“regulation of the t helper cell type 2(th2)/tregulatory cell(treg)balance by il-4 and stat6[通过il-4和stat6的2型辅助性t细胞(th2)/调节性t细胞(treg)平衡的调节].”journal of leukocyte biology[白细胞生物学杂志]87.6(2010)：1011-1018)。stat6是主要由炎性细胞因子白细胞介素-4(il4)和白细胞介素-13(il13)及其同源受体在janus激酶(jak)途径中活化的关键节点，其由th2细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生。人stat6突变与如哮喘和湿疹等严重过敏相关(goenka和kaplan.“transcriptional regulation by stat6[stat6的转录调节].”immunologicresearch[免疫学研究]50.1(2011)：87-96.)。需要发掘和开发stat6药物，例如用于治疗过敏性/炎性疾病和癌症(glosson等人“wheezing and itching：the requirement for statproteins in allergic inflammation[喘息和瘙痒：过敏性炎症中stat蛋白的需求].”jak-stat 1.1(2012)：3-15；loh等人.“signal transducer and activator oftranscription(stats)proteins in cancer and inflammation：functions andtherapeutic implication[癌症和炎症中的信号转导和转录激活因子(stat)蛋白：功能和治疗意义].”frontiers in oncology[肿瘤学前沿]9(2019)：48)。因此，利用e3连接酶介导的蛋白质降解来靶向疾病相关蛋白质(如stat6)的小分子化合物有望成为治疗剂。

技术实现思路

1、本申请涉及新型双功能化合物(其功能是募集stat6蛋白至e3泛素连接酶进行降解)及其制备方法和用途。特别地，本披露提供了双功能化合物，其可用作stat6蛋白的靶向泛素化的调节剂，然后通过如本文所述的双功能化合物降解和/或以其他方式抑制。还提供了单价化合物，其可用作stat6蛋白的靶向泛素化的诱导剂，然后通过如本文所述的单价化合物降解和/或以其他方式抑制。本文提供的化合物的优点在于可能具有广泛的药理活性，与stat6蛋白的降解/抑制一致。此外，本说明书提供了使用有效量的如本文所述的化合物来治疗或改善疾病病症(如炎症性障碍)的方法。

2、本申请进一步涉及通过使用双功能分子，包括将小脑蛋白(cereblon)或vhl结合部分连接至结合stat6蛋白的配体的双功能分子，来靶向降解stat6蛋白。

3、现已发现，本发明的化合物及其药学上可接受的组合物可有效作为stat6蛋白的降解剂。此类化合物具有通式i：

4、

5、或其药学上可接受的盐，其中，每个变量是如本文所定义和描述的。

6、本发明的化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗与调节涉及stat6蛋白的信号传导途径相关的多种疾病、障碍或病症。这样的疾病、障碍或病症包括本文所述的那些。

7、本发明提供的化合物还可用于研究stat6蛋白在生物和病理现象中的应用；研究身体组织中发生的胞内信号转导途径；以及对新的stat6抑制剂或stat6降解剂或其他细胞周期、转移、血管生成和免疫细胞逃避调节剂的体外或体内比较评估。

1.一种具有式i-bb的化合物：

2.一种具有式i-aa-1的化合物：

3.如权利要求1或2所述的化合物，其中，环w是：

4.如权利要求3所述的化合物，其中：

5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，环x是

6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，环y是具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5元单环杂芳基环。

7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，环y是吡唑基、咪唑基、或三唑基。

8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中，lx是共价键或#-lxa-lxb-，其中：

9.如权利要求8所述的化合物，其中，lxa是-c(o)-。

10.如权利要求8或9所述的化合物，其中，lxb是可选取代的c1-4二价直链或支链的饱和或不饱和的烃链。

11.如权利要求1-10所述的化合物，其中，出现的rw是-c(s)r、-c(nr)r、-s(o)r、-s(o)2r、-s(o)(nr)r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)nror、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-p(o)r2、-p(o)(or)2、-op(o)r2、-op(o)(or)2、-nrc(o)or、-nrc(o)r、-nrc(o)n(r)2、或-nrs(o)2r。

12.如权利要求1-11所述的化合物，其中，出现的rw是可选取代的5-6元单环杂芳基环，该杂芳基环具有1-4个独立地选自氮、氧、和硫的杂原子。

13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中，出现的rw是卤素(例如氟)。

14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中，y是0。

15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中：

16.如权利要求15所述的化合物，其中：

17.如权利要求15所述的化合物，其中，rw’是-s(o)r、-s(o)2r、-s(o)(nr)r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(s)r、-c(nr)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、或-c(o)nror。

18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中：

19.如权利要求2-18中任一项所述的化合物，其中，l是：

20.如权利要求19所述的化合物，其中，l是：

21.如权利要求19所述的化合物，其中，l是：

22.如权利要求19所述的化合物，其中，l是：

23.如权利要求19所述的化合物，其中：

24.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中：

25.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中：

26.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中：

27.如权利要求1或2所述的化合物，其中，所述化合物选自表1所绘示的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐。

28.一种药物组合物，其包含如权利要求1-27中任一项所述的化合物，和药学上可接受的载体、辅助剂、或媒介物。

29.一种降解患者或生物样品中的stat6的方法，该方法包括向所述患者施用如权利要求1-27中任一项所述的化合物或其药物组合物，或使所述生物样品与该化合物或其药物组合物接触。

30.一种治疗患者的stat6介导的障碍、疾病或病症的方法，该方法包括向所述患者施用如权利要求1-27中任一项所述的化合物或其药物组合物。

31.如权利要求30所述的方法，其中，stat6介导的障碍、疾病或病症是癌症、神经退行性障碍、病毒性疾病、自身免疫性疾病、炎症性障碍、遗传性疾病、激素相关疾病、代谢紊乱、与器官移植相关的病症、免疫缺陷障碍、破坏性或过度生长的骨障碍、增殖性障碍、传染病、与细胞死亡相关的病症、凝血酶诱导的血小板聚集、肝病、涉及t细胞活化的病理免疫病症、心血管障碍或cns障碍。