TYK2抑制剂及其用途的制作方法

背景技术：

0、背景

1、技术领域

2、本公开涉及吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶类化合物及其制备方法；所述化合物可用于调节酪氨酸激酶2（tyk2）活性。本公开还涉及该化合物在治疗tyk2介导的疾病，尤其是自身免疫性疾病、炎症性疾病以及癌症中的用途。

3、相关现有技术说明

4、酪氨酸激酶2（tyk2）是一种非受体酪氨酸激酶，与janus激酶1、2和3共同构成janus激酶（jak）家族。jak家族根据细胞膜受体结构域上结合的细胞因子，以各种组合形式形成二聚体，进而通过信号转导及转录激活因子（stat）调节免疫细胞的活性（现有技术文献1和2）。即，jak家族二聚体激活stat，激活后的stat进入细胞核并促进新细胞因子的产生，从而诱导免疫细胞活性。

5、tyk2尤其受白介素-12（il-12）、白介素-23（il-13）、1型与3型干扰素激活，这些因子是导致多种自身免性疫病（包括银屑病）的主要病因的炎症细胞因子（现有技术文献3）。因此，tyk2活性成为了多种疾病的致病因素。多项利用tyk2缺陷小鼠进行的研究结果支持上述观点。例如，在il-23诱导的银屑病实验中，tyk2缺陷小鼠的皮肤炎症反应有所减轻（现有技术文献4）。此外，tyk2缺陷小鼠在结肠炎和多发性硬化症诱导模型中表现出抵抗性（现有技术文献5、6）。这些研究结果表明，tyk2机制在自身免疫性疾病中具有重要性。

6、已知tyk2导致或加重多种自身免疫性疾病，这些疾病如下所示。即，tyk2与多种类型的银屑病（斑块状银屑病、头皮银屑病、甲银屑病、掌跖脓疱病）、银屑病关节炎、多种类型的狼疮（系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、亚急性皮肤红斑狼疮）、狼疮性肾炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、斑秃、强直性脊柱炎、多发性硬化症、干燥综合征、1型糖尿病、颞动脉炎、肌腱炎、皮肌炎、多发性肌炎、白细胞黏附缺陷症、葡萄膜炎、乳糜泻、腺瘤性息肉、扁平苔藓、化脓性汗腺炎、急性髓系白血病（aml）、covid-19等相关。

7、因此，发明人通过研究可作为tyk2抑制剂的新型化合物并证明可以用效地用于多种自身免疫性疾病、炎症性疾病或癌症，最终完成本发明。

8、现有技术文献

9、1. o'shea, j.j., & plenge, r. (2012). jak and stat signalingmolecules in immunoregulation and immune-mediated disease. immunity, 36(4),542-550。

10、2. teng, m. w. l., bowman, e. p., mcelwee, j. j., smyth, m. j.,casanova, j.-l., cooper, a. m., & cua, d. j. (2015). il-12 and il-23cytokines: from discovery to targeted therapies for immune-mediatedinflammatory diseases. nature medicine, 21(7), 719-729。

11、3. garrido-trigo, a., & salas, a. molecular structure and function ofjanus kinases: implications for the development of inhibitors. (2020).journal of crohn’s & colitis. 14(supplement_2), s713-s724。

12、4. ishizaki, m., muromoto, r., akimoto, t., sekine, y., kon, s.,diwan, m., maeda, h., togi, s., shimoda, k., oritani, k., & matsuda, t.(2014). tyk2 is a therapeutic target for psoriasis-like skin inflammation.international immunology, 26(5):257-267。

13、5. hainzl, e., stockinger, s., rauch, i., heider, s., berry, d.,lassnig, c., schwab, c., rosebrock, f., milinovich, g., schlederer, m.,wagner, m., schleper, c., loy, a., urich, t., kenner, l., han, x., decker,t., strobl, b., & müller, m., (2015). intestinal epithelial cell tyrosinekinase 2 transduces il-22 signals to protect from acute colitis. journal ofimmunology, 195(10), 5011-24。

14、6. oyamada, a., ikebe, h., itsumi, m., saiwai, h., okada, s.,shimoda, k., iwakura, y., nakayama, k.i., iwamoto, y., yoshikai, y., &yamada, h., (2009). tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogeniccd4 t cell responses for the development of experimental autoimmuneencephalomyelitis. journal of immunology, 183(11), 7539-7546。

15、7. lupardus, p. j., ultsch, m., wallweber, h., bir kohli, p.,johnson, a. r., & eigenbrot, c. (2014). structure of the pseudokinase-kinasedomains from protein kinase tyk2 reveals a mechanism for janus kinase (jak)autoinhibition. proceedings of the national academy of sciences of the unitedstates of america, 111(22), 8025-8030。

技术实现思路

1、本公开的一个目的在于提供具有下式1的新型化合物、其光学异构体、其立体异构体、其溶剂化物、其互变异构体或其药学可接受盐，所述化合物可有效地用于预防、改善或治疗tyk2相关疾病。

2、本公开的另一目的在于提供一种用于预防、改善或治疗tyk2相关疾病的药物组合物，所述药物组合物包含化学式1的化合物、其光学异构体、其立体异构体、其溶剂化物、其互变异构体或其药学可接受盐作为活性成分。

3、本公开的另一目的在于提供所述化合物在制备用于预防、改善或治疗 tyk2相关疾病的药物中的用途。

4、本公开的另一目的在于提供一种通过给予所述化合物来预防、改善或治疗tyk2相关疾病的方法。

5、下文将对本公开进行详细说明。

6、除非另有定义，本技术所用全部技术术语具有本领域普通技术人员通常理解的含义。此外，除非另有明确说明，否则本文中记载的数值若无特殊说明，均包含“约”的含义。本文提到的所有出版物及其他参考文献通过引用全文纳入本文。

7、本说明书中使用的“残基”的定义如下所述。此外，若未对残基给出单独定义，则其含义按本领域技术人员通常理解的含义使用。

8、本文所用的术语“独立地”是指，当从多个可能的取代基中选择不止一个的取代基时，这些取代基彼此可以相同或不同。

9、本文所用的术语“任选取代的”或“取代的”是指用一价或二价基团置换一个或多个氢原子。合适的取代基包括例如：氘代、羟基、硝基、氨基、亚氨基、氰基、卤素、硫代、磺酰基、硫代酰胺基、脒基、亚氨基、氧代、草酰脒基、甲氧基草酰脒基、亚脒基、胍基、磺酰胺基、羧基、甲酰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氨基、卤代低级烷基氨基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基烷基、烷基羰基、氨基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷基硫基、氨基烷基、氰基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基等。当被取代的取代基包含直链基团时，取代可发生在链内（例如2-羟丙基、2-氨基丁基等）或链末端（例如2-羟乙基、3-氰基丙基等）。被取代的取代基可以是共价键合的碳或杂原子的直链、支链或环状构型。应当理解，上述定义并不旨在包括不可接受的取代模式（例如，被五个氟基团取代的甲基，或被另一个卤素原子取代的卤素原子）。此类不可接受的取代模式为本领域技术人员所知。

10、如本文所用的术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”包括氟、氯、溴和碘。

11、如本文所用的“烷基”是指脂族烃基，包括直链和支链烃基。例如，c1-c6烷基是指具有1至6个碳原子的脂族烃基，其可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。例如，烷基是指c1-10烷基，优选c1-6烷基和c1-4烷基，更优选c1-3烷基。

12、本文所用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个（例如1至3个、1至4个）卤素原子取代的烷基，并且该烷基如上文所定义。“卤代”是指f、cl、br或i，该术语与术语“卤素”可互换使用。例如，卤代烷基意为氟甲基、二氟甲基、氯甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、三氟异丙基等。

13、本文所用的术语“烯基”是指衍生自饱和烷基的具有至少一个双键的烃基。该烯基可以是e构型或z构型。例如，烯基意为c2-10烯基，优选c2-6烯基和c2-4烯基，更优选c2-3烯基。

14、本文所用的术语“炔基”是指衍生自饱和烷基的具有至少一个三键的烃基。例如，炔基意为c2-10炔基，优选c2-6炔基和c2-4炔基，更优选c2-3炔基。

15、本文所用的术语“烷氧基”是指-o-烷基或烷基-o-基团，并且烷基如上文所定义。例如，它可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。

16、本文所用的术语“羟基”是指-oh（单独使用或与其他术语组合使用）。

17、本文所用的术语“氨基”是指-nh2。

18、本文所用的术语“环烷基”是指可以是取代或未取代的环状烷基，例如，c3-20环烷基是指具有3至20个碳原子的单价饱和烃环体系。环烷基可以是单环或多环的。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。优选地，环烷基可以是c3-8环烷基或c3-6环烷基。

19、本文所用的术语“环烯基”是指衍生自饱和环烷基的具有一个双键的环状烯烃基团。环烯基可以是单环或多环的。环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。优选地，环烯基可以是c3-8环烯基或c3-6环烯基。

20、本文所用的术语“芳基”是指单价芳族烃，其例如具有6至20个碳原子（c6-20），其通过从母体芳香环的单个碳原子上除去一个氢原子衍生而来。芳基可以包括含有与饱和或部分不饱和环稠合的芳香环的双环基团。示例性的芳基可以包括衍生自苯（苯基）、取代苯基、联苯基、萘基（naphthyl）、甲苯基、萘基（naphthalenyl）、蒽基、茚基、茚满基等的基团。作为具体实例，芳基意为c6-12芳基，优选c6-10芳基。

21、本文所用的“杂环”是指含有规定数量环原子的芳族、饱和或部分不饱和的单环、双环或多环体系，其包含选自n、o和s的一个或多个杂原子。作为环成员，其中杂环可通过环原子（可以是c或n）连接至基础分子。双环体系可以通过1,1-稠合（螺接）、1,2-稠合（稠并）或1,>2-稠合（桥接）方式连接。优选地，1,1-稠合（螺接）可以是但不限于氧杂螺[3.3]庚基、氧杂螺[3.4]辛基、氮杂螺[3.3]庚基、氮杂螺[3.4]辛基等。

22、本文所用的“杂芳基”是指衍生自单杂环或多杂环芳族烃的一价或二价取代基，其含有至少一个，优选1至4个、1至3个或1至2个选自n、o和s的杂原子。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-噁唑、3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、吲哚基等。双环杂芳基的实例包括但不限于吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、呋喃并吡啶基及其类似基团。除非另有定义，杂芳基为4-12元杂芳基，优选4-10元杂芳基，更优选4-7元杂芳基。

23、本文所用的“杂环烷基”是指具有3至10个环碳原子且包含一个或多个（例如1至4个、1至3个或1至2个）选自n、o和s的杂原子的单环、双环、三环或更高级环烷基。此外，本公开中的杂环也可以是稠合或桥接的杂环烷基。杂环烷基的实例可以是氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、咪唑啉基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢噻喃基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢吡唑并吡啶基、吗啉基、二氢吲哚基、氮杂硫代吗啉基等。

24、杂环烷基取代基可以通过碳原子或杂原子进行连接。杂环烷基可以任选地通过上述一个或多个基团被一个或多个合适的基团取代。除非另有定义，杂环烷基是指4至12元杂环烷基，优选4至10元杂环烷基，更优选4至7元杂环烷基。

25、环状取代基（例如环烷基、环烯基、芳基、杂环、杂芳基、杂环烷基等）可以是未取代的或被取代的。

26、化合物

27、为了解决上述问题，本公开提供了一种由下述化学式1表示的化合物、其光学异构体、其立体异构体、其溶剂化物、其互变异构体或其药学上可接受的盐：

28、[式1]

29、

30、在上述化学式中，

31、a1, a2, a3, a4和a5各自可以独立地为c, ch, ch2或n;

32、r1可以是c1-c10烷基, c1-c10卤代烷基, c3-c8环烷基或4至12元杂环烷基，其中，所述c1-c10烷基、c1-c10卤代烷基、c3-c8环烷基或4至12元杂环烷基可以是未取代的，或者可以被至少1个，优选1至4个选自下组的取代基取代：氧代(=o), 卤素, c1-c10烷基, c1-c10烷氧基和c1-c10卤代烷基;

33、r2可以是h, c1-c10烷基, c1-c10烷氧基, c3-c8环烷基, 4-12元杂环烷基, or’或nr’r”，其中所述c1-c10烷基, c1-c10烷氧基或4-12元杂环烷基可以是未取代的，或者可以被至少1个，优选1至4个选自下组的取代基取代：卤素, 氰基, c1-c10烷基, c1-c10烷氧基,c1-c10烷氧基c1-c10烷基, 4-12元杂环烷基, c6-c10芳基和c3-c8环烷基;

34、其中，r’和r”各自可以独立地为h, c1-c10烷基，并且在这种情形中，所述c1-c10烷基可以是未取代的，或者可以被1个或多个，优选1至4个选自下组的取代基取代：卤素, 氰基, 4-12元杂环烷基, c6-c10芳基, c3-c8环烷基和c1-c10烷氧基；或者

35、r’和r”可以与nr’r”中的n一起形成4至12元杂环烷基，其中，所述4至12元杂环烷基是未取代的或者被卤素, c1-c10烷氧基或c1-c10烷氧基 c1-c10烷基取代;

36、r3可以是h, c1-c10烷基, c1-c10氘代烷基, c2-c10烯基, c3-c8环烷基, -c1-c10 烷基-c3-c8环烷基, -c(=o)-c3-c8环烷基, c3-c8环烯基, 4至12元杂环烷基或-c1-c10烷基-4-12元杂环烷基，其中，所述c1-c10烷基, c1-c10氘代烷基, c2-c10烯基, c3-c8环烷基, -c1-c10烷基-c3-c8环烷基, -c(=o)-c3-c8环烷基, c3-c8环烯基, 4-12元杂环烷基或-c1-c10烷基-4-12元杂环烷基可以是未取代的，或者被1或多个，优选1至4个选自下组的取代基取代：卤素, 氰基, 氧代, c1-c10烷基, c2-c10烯基, c1-c6烷氧基, 未取代的或者被1至3个卤素取代的c3-c8环烷基以及4-12元杂环烷基取代;

37、r4可以是c1-c10烷基, c1-c10氘代烷基或氨基，其中，c1-c10烷基, c1-c10氘代烷基或氨基可以是未取代的，或者被1个或多个，优选1至4个选自羟基和c1-c10 烷基的取代基取代;

38、r5可以是h, 卤素, 硝基, 氰基, 氨基, 羟基, -c(=o)r"', -co(=o)r"', -n(r”’)2, -c(=o)nr"', -so2r”’, c1-c10烷基, c1-c10氘代烷基, c1-c10卤代烷基, c1-c10羟基烷基, c1-c10烷氧基, c2-c10烯基, c2-c10炔基, c3-c8环烷基, c6-c10芳基, c6-c10芳基c1-c10烷基, 4-12元杂环烷基, 4-12元杂环烷基c1-c10烷基, 4-12元杂芳基或4-12元杂芳基c1-c10烷基，其中，所述c1-c10烷基, c1-c10氘代烷基, c1-c10卤代烷基, c1-c10羟基烷基,c1-c10烷氧基, c2-c10烯基, c2-c10炔基, c3-c8环烷基, c6-c10芳基, c6-c10芳基c1-c10烷基,4-12元杂环烷基, 4-12元杂环烷基c1-c10烷基, 4-12元杂芳基或4-12元杂芳基c1-c10烷基是未取代的，或者被1或多个，优选1至4个选自下组的取代基取代：卤素, 氰基, 硝基, 氨基, 羟基, c1-c10烷基, c2-c10烯基, c1-c10烷氧基, c6-c10芳基, 4-12元杂环烷基, 4-12元杂芳基和c3-c8环烷基，

39、r”’可以是h, 卤素, c1-c10烷基, c1-c10氘代烷基, c1-c10卤代烷基, c1-c10羟基烷基, c1-c10烷氧基, c2-c10烯基, c2-c10炔基, c3-c8环烷基, c6-c10芳基, c6-c10芳基c1-c10烷基, 4-12元杂环烷基, 4-12元杂环烷基c1-c10烷基, 4-12元杂芳基或4-12元杂芳基c1-c10烷基。

40、此外，在本公开的一个具体的实施方式中，

41、r1可以是c1-c6烷基, c1-c6卤代烷基, c3-c6环烷基, 或4至10元杂环烷基, 其中，所述c1-c6烷基, c1-c6卤代烷基, c3-c6环烷基或4至10元杂环烷基可以是未取代的，或者被1至4个选自下组的取代基取代：氧代, 氟, 氯, 溴, c1-c6烷基, c1-c6烷氧基和c1-c6卤代烷基。

42、在一个更具体的实施方式中，r1的c3-c6环烷基可以是环丁基, 环戊基或环己基，并且r1的4至10元杂环烷基可以是氧杂环丁基, 四氢呋喃基或四氢吡喃基。

43、在一个更具体的实施方式中，r1的c1-c6烷基可以是甲基, 乙基, 丙基, 异丙基,丁基和叔丁基。

44、r1的c1-c10烷基, c1-c10卤代烷基,c3-c8环烷基或4至12元杂环烷基可以是未取代的或者被1至3个选自下组的取代基取代：氧代, 氟, 甲基, 乙基, 丙基, 异丙基, 三氟甲基和甲氧基。

45、在一个更具体的实施方式中，r1可以选自以下基团:

46、。

47、此外，在本公开的一个具体的实施方式中，

48、r2可以是h, c1-c6烷基, c1-c6烷氧基, c3-c8环烷基, 4-10元杂环烷基, or’或nr’r”，并且所述c1-c6烷基, c1-c6烷氧基或4-10元杂环烷基可以是未取代的，或者被1至4个选自下组的取代基取代：氟, 氯, 溴, 氰基, c1-c6烷基, c1-c6烷氧基, c1-c6烷氧基c1-c6烷基, 4-10元杂环烷基, c6-c10芳基和c3-c6环烷基，并且

49、其中，r’和r”各自可以独立地为h, 或c1-c6烷基，并且其中，所述c1-c6烷基可以是未取代的或者被1至4个选自下组的取代基取代：氟, 氯, 溴, 氰基, 4-10元杂环烷基,c6-c10芳基, c3-c6环烷基和c1-c6烷氧基。

50、或者，r’和r”可以与nr’r”的n一起形成4至10元杂环烷基，其中，所述4至10元杂环烷基可以是未取代的或者被氟, 氯, 溴, c1-c6烷氧基或c1-c6烷氧基c1-c6烷基取代。

51、在一个更具体的实施方式中，r2可以选自以下基团:

52、。

53、此外，在本公开的一个具体的实施方式中，

54、r3可以是h, c1-c6烷基, c1-c6氘代烷基, c2-c6烯基, c3-c8环烷基, -c1-c6烷基-c3-c8环烷基, -c(=o)-c3-c8环烷基, c3-c8环烯基, 4-10元杂环烷基或-c1-c6 烷基-4-10元杂环烷基，并且其中，所述c1-c6烷基, c1-c6氘代烷基, c2-c6烯基, c3-c8环烷基, -c1-c6烷基-c3-c8环烷基, -c(=o)-c3-c8环烷基, c3-c8环烯基, 4-10元杂环烷基或-c1-c6烷基-4-10元杂环烷基可以是未取代的或者被1至4个选自下组的取代基取代：氟, 氯, 溴, 氰基, 氧代, c1-c6烷基, c2-c6烯基, c1-c6烷氧基, 未取代的或者被1至3个卤素取代的c3-c8环烷基，以及4-10元杂环烷基。

55、在一个更具体的实施方式中，r3可以选自以下基团:

56、。

57、在本公开的一个具体实施方式中，

58、r4可以是c1-c6烷基, c1-c6氘代烷基或氨基，并且其中，所述c1-c6烷基, c1-c6氘代烷基或氨基可以是未取代的或者被1或2个选自羟基和c1-c6烷基的取代基取代。

59、在一个更具体的实施方式中，r4可以是ch3, cd3, ch2oh, nh2或nhch3。

60、在本公开的一个具体实施方式中，

61、r5可以是h, 卤素, 硝基, 氰基, 氨基, 羟基, -c(=o)r"', -co(=o)r"', -n(r”’)2, -c(=o)nr"', -so2r”’, c1-c6烷基, c1-c6氘代烷基, c1-c6卤代烷基, c1-c6羟基烷基, c1-c6烷氧基, c2-c6烯基, c2-c6炔基, c3-c6环烷基, c6-c10芳基, c6-c10芳基c1-c6烷基, 4-10元杂环烷基, 4-10元杂环烷基c1-c6烷基, 4-10元杂芳基或4-10元杂芳基c1-c6烷基，并且其中，所述c1-c6烷基, c1-c6氘代烷基, c1-c6卤代烷基, c1-c6羟基烷基, c1-c6烷氧基, c2-c6烯基, c2-c6炔基, c3-c6环烷基, c6-c10芳基, c6-c10芳基c1-c6烷基, 4-10元杂环烷基, 4-10元杂环烷基c1-c6烷基, 4-10元杂芳基或4-10元杂芳基c1-c6烷基可以是未取代的或者被1至4个选自下组的取代基取代： 卤素, 氰基, 硝基, 氨基, 羟基, c1-c6烷基, c2-c6烯基, c1-c6烷氧基, c6-c10芳基, 4-10元杂环烷基, 4-10元杂芳基和c3-c6环烷基, 并且

62、r”’可以是h, 卤素, c1-c6烷基, c1-c6氘代烷基, c1-c6卤代烷基, c1-c6羟基烷基, c1-c6烷氧基, c2-c6烯基, c2-c6炔基, c3-c6环烷基, c6-c10芳基, c6-c10芳基c1-c6烷基, 4-10元杂环烷基, 4-10元杂环烷基c1-c6烷基, 4-10元杂芳基或4-10元杂芳基c1-c6烷基。

63、在本公开的一个具体实施方式中，所述杂环烷基或杂芳基可以包括1个或多个，优选1至4个，更优选1至3个杂原子。杂原子可以选自n, o和s。

64、在一个具体的实施方式中，根据本公开所述的式1的化合物可以选自但不限于以下化合物1至117中的一种或多种。

65、化合物1: n-(1-甲基-3-(1-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

66、化合物2: n-(1-(3-氰基环丁基)-3-(1-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

67、化合物3: n-(1-甲基-3-(1-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

68、化合物4: 1-(1-甲基-3-(1-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲,

69、化合物5: n-(1-(3-氰基环丁基)-3-(5-甲基-1-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

70、化合物6: n-(1-(3-氰基环丁基)-3-(1-(3-乙基四氢呋喃-3-基)-5-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

71、化合物7: 1-(3-(1-(3-乙基四氢呋喃-3-基)-5-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲,

72、化合物8: n-(1-(3-氰基环丁基)-3-(5-环丙基-1-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

73、化合物9: n-(1-(3-氰基环丁基)-3-(5-乙氧基-1-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

74、化合物10: n-(1-(3-氰基环丁基)-3-(5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-1-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

75、化合物11: 1-(3-(5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-1-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲,

76、化合物12: n-(1-(3-氰基环丁基)-3-(5-环丙基-6-氧代-1-(3-氧代环丁基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

77、化合物13: n-(1-(3-氰基环丁基)-3-(1-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

78、化合物14: 1-(1-甲基-3-(1-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲,

79、化合物15: n-(3-甲基-1-(1-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)乙酰胺,

80、化合物16: n-(5-(5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-7-甲基吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)乙酰胺,

81、化合物17: n-(3-(5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-1-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

82、化合物18: n-(3-(1-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

83、化合物19: n-(3-(5-异丁氧基-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

84、化合物20: n-(3-(1-异丙基-5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

85、化合物21: n-(1-环丙基-3-(1-异丙基-5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

86、化合物22: n-(1-(3-氰基环丁基)-3-(5-异丁氧基-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

87、化合物23: n-(3-(1-环丁基-5-异丁氧基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

88、化合物24: n-(3-(1-环丁基-5-(3-(甲氧基甲基)氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

89、化合物25: n-(3-(5-(异戊氧基)-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

90、化合物26: n-(3-(1-异丙基-6-氧代-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

91、化合物27: n-(3-(5-(苄氧基)-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

92、化合物28: n-(3-(1-(叔丁基)-5-异丁氧基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

93、化合物29: n-(3-(1-(叔丁基)-5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

94、化合物30: n-(3-(5-异丁氧基-1-(1-甲基环戊基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

95、化合物31: n-(3-(5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-1-(1-甲基环戊基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

96、化合物32: n-(3-(5-异丁氧基-1-(1-甲基环丁基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

97、化合物33: n-(1-环丁基-3-(5-异丁氧基-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

98、化合物34: 1-(3-(5-异丁氧基-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲,

99、化合物35: 1-(1-环丁基-3-(5-异丁氧基-1-(1-甲基环丁基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲,

100、化合物36: n-(1-环丁基-3-(5-异丁氧基-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

101、化合物37: 1-(3-(5-异丁氧基-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲,

102、化合物38: 1-(1-环丁基-3-(5-异丁氧基-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲,

103、化合物39: n-(3-(5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

104、化合物40: n-(3-(5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-1-(1-甲基环丁基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

105、化合物41: n-(1-环丁基-3-(5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-1-(1-甲基环丁基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

106、化合物42: (s)-n-(3-(5-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-1-(1-甲基环丁基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

107、化合物43: (s)-n-(1-环丁基-3-(5-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-1-(1-甲基环丁基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

108、化合物44: n-(1-环丁基-3-(1-(1-甲基环丁基)-6-氧代-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

109、化合物45: n-(1-甲基-3-(1-(1-甲基环丁基)-6-氧代-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

110、化合物46: n-(1-甲基-3-(1-(1-甲基环丁基)-6-氧代-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

111、化合物47: n-(3-(5-(氰基甲氧基)-1-(1-甲基环丁基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

112、化合物48: n-(1-甲基-3-(1-(1-甲基环丁基)-5-(氧杂环丁-3-基甲氧基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

113、化合物49: n-(1-环丙基-3-(5-异丁氧基-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

114、化合物50: (r)-n-(3-(5-异丁氧基-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

115、化合物51: n-(3-(5-异丁氧基-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

116、化合物52: n-(1-环丙基-3-(5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

117、化合物53: n-(1-环丙基-3-(1-(1-甲基环丁基)-6-氧代-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

118、化合物54: (s)-n-(3-(5-异丁氧基-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

119、化合物55: n-(3-(5-(环丁基甲氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

120、化合物56: n-(3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

121、化合物57: (r)-n-(3-(1-(1-乙基环丁基)-5-(2-甲氧基丙氧基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

122、化合物58: (s)-n-(1-环丙基-3-(6-氧代-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-1-(1,1,1-三氟丙-2 -基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

123、化合物59: n-(3-(1-(3,3-二氟丁-2-基)-5-异丁氧基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

124、化合物60: n-(3-(1-(1-乙基环丁基)-5-异丁氧基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

125、化合物61: (s)-n-(3-(5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

126、化合物62: (s)-n-(3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

127、化合物63: n-(1-((1s,3r)-3-氰基环丁基)-3-(5-异丁氧基-6-氧代-1-((s)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

128、化合物64: (s)-n-(1-环丙基-3-(5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

129、化合物65: n-(1-环丙基-3-(5-((r)-2-甲氧基丙氧基)-6-氧代-1-((s)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

130、化合物66: (s)-n-(1-环丙基-3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

131、化合物67: (s)-n-(3-(5-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

132、化合物68: n-(1-((1s,3r)-3-氰基环丁基)-3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-((s)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

133、化合物69: (s)-n-(3-(5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺-2,2,2-d3,

134、化合物70: (s)-n-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

135、化合物71: (s)-n-(1-环丙基-3-(5-(2,2-二氟乙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

136、化合物72: (s)-n-(3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺-2,2,2-d3,

137、化合物73: (s)-n-(3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-(甲基-d3)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

138、化合物74: (s)-n-(1-环丙基-3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

139、化合物75: (s)-n-(3-(5-(3-异丙氧基氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

140、化合物76: (s)-n-(1-乙基-3-(5-(3-异丙氧基氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

141、化合物77: (s)-n-(1-环丙基-3-(5-(3-异丙氧基氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

142、化合物78: (s)-n-(3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-乙基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

143、化合物79: (s)-n-(3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

144、化合物80: (s)-n-(1-(环丙基甲基)-3-(5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

145、化合物81: (s)-n-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-3-(5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

146、化合物82: (s)-n-(1-(2-氟-2-甲基丙基)-3-(5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

147、化合物83: (s)-n-(3-(5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-(2-甲基烯丙基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

148、化合物84: (s)-n-(3-(5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

149、化合物85: (s)-n-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-乙基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

150、化合物86: (s)-n-(3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

151、化合物87: (s)-n-(1-(2-氰基乙基)-3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

152、化合物88: (s)-n-(1-(3-氰基丙基)-3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

153、化合物89: (s)-n-(3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-(3-氧代环丁基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

154、化合物90: (s)-n-(3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

155、化合物91: (s)-n-(3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

156、化合物92: (s)-n-(1-(环丙基甲基)-3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

157、化合物93: (s)-n-(3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-(氧杂环丁-3-基甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

158、化合物94: n-(3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-((s)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-((r)-四氢呋喃-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

159、化合物95: (s)-n-(1-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)-3-(5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

160、化合物96: (s)-n-(3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-丙基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

161、化合物97: (s)-n-(3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-(7-氧杂螺[3.5]壬-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

162、化合物98: (s)-n-(1-(环丙羰基)-3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

163、化合物99: (s)-n-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

164、化合物100: n-(3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-((s)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-(3-氟环丁-2-烯-1-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

165、化合物101: (s)-n-(3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-异丙基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

166、化合物102: (s)-n-(1-乙基-3-(5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

167、化合物103: (s)-n-(3-(5-(2-氟-2-甲基丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

168、化合物104: (s)-n-(1-甲基-3-(6-氧代-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

169、化合物105: (s)-n-(1-乙基-3-(5-(2-氟-2-甲基丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

170、化合物106: (s)-n-(1-乙基-3-(6-氧代-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

171、化合物107: (s)-n-(1-环丙基-3-(6-氧代-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

172、化合物108: (s)-n-(1-乙基-3-(5-(3-氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

173、化合物109: (s)-n-(3-(5-(3-氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

174、化合物110: (s)-n-(1-环丙基-3-(5-(2-氟-2-甲基丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

175、化合物111: n-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-乙基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

176、化合物112: n-(1-环丙基-3-(5-(2,2-二氟乙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

177、化合物113: (r)-n-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-乙基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

178、化合物114: (r)-n-(1-环丙基-3-(5-(2,2-二氟乙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

179、化合物115: (s)-n-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺,

180、化合物116: (s)-n-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-乙基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-2-羟基乙酰胺，和

181、化合物117: (s)-1-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-乙基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-3-甲基脲。

182、除非另有说明，说明书和权利要求书中给出的式或名称涵盖互变异构体以及所有立体异构体、光学异构体和几何异构体（例如对映异构体、非对映异构体、e/z异构体等）及其外消旋体，以及不同比例的各对映异构体混合物、非对映异构体混合物，或上述任意形式（包括异构体和对映异构体），其药学上可接受的盐（例如水合物，包括例如游离化合物的溶剂化物和水合物，以及此类化合物的溶剂化物和水合物或盐）。

183、在一个实施方式中，本公开的化合物可以药学上可接受的盐的形式存在。作为盐，由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐是有用的。本公开中的术语“药学上可接受的盐”是指该化合物的任何有机或无机加成盐，其浓度对患者而言相对无毒且无害，且其副作用不会降低本公开化合物的有益功效。

184、酸加成盐可通过常规方法制备，例如，将化合物溶解在过量的酸水溶液中，并使用与水混溶的有机溶剂（如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈）使该盐沉淀。可将摩尔量与化合物相同的酸或醇（例如乙二醇单甲醚）与水加热，然后将混合物蒸干，或者对沉淀出的盐进行抽滤。

185、在此情况下，可使用有机酸和无机酸作为游离酸；盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、酒石酸等可被用作无机酸；甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、羟基乙酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡萄糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、氢碘酸等可被用作有机酸，但不限于此。

186、此外，可使用碱来制备药学上可接受的金属盐。例如，可通过将化合物溶解于过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，滤出未溶解的化合物盐，然后将滤液蒸发干燥，来获得碱金属盐或碱土金属盐。在此情况下，特别适宜制备钠盐、钾盐或钙盐作为该金属盐，但并不限于此。此外，可通过使碱金属盐或碱土金属盐与适当的银盐（例如硝酸银）反应，来获得相应的银盐。

187、除非另有说明，本公开化合物的药学上可接受的盐包括式1的化合物中可能存在的酸性或碱性基团所形成的盐。例如，药学上可接受的盐可包括羟基的的钠盐、钙盐和钾盐等；另一些的氨基的药学上可接受的盐包括氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐（mesylate）和对甲苯磺酸盐（tosylate）等，这些盐可通过本领域已知的成盐方法制备。在一个具体的实施方式中，本公开化合物的药学上可接受的盐可以是盐酸盐。

188、本公开式1所述化合物的盐为药学上可接受的盐，并且可以使用任何表现出与化学式1化合物相当的药理活性的化学式1化合物的盐而不加以限制。

189、此外，根据本公开所述的式1化合物不仅包括其药学上可接受的盐，还包括可以由其制备的溶剂化物（例如水合物）以及所有可能的立体异构体，但不限于此。本公开的所有立体异构体，包括对映异构体形式和非对映异构体形式（例如，因各种取代基中的不对称碳而可能存在的异构体），均涵盖在本公开的范围内。本公开化合物的单个立体异构体例如可以是基本上不含其他异构体的形式（例如，作为具有特定活性的纯或基本纯的光学异构体），或者可以是与外消旋体、所有其他立体异构体或其他选定的立体异构体混合的形式。本公开化合物的手性中心可具有根据iupac 1974年建议定义的s或r构型。外消旋体形式可通过物理方法进行分析，例如通过手性柱色谱分离、非对映异构体衍生物的分离或结晶，或分步结晶。单个光学异构体可由外消旋体通过任何合适的方法获得，包括但不限于与光学活性酸成盐后结晶。

190、化学式1化合物的溶剂化物和立体异构体可利用本领域已知的方法由该化合物制备。

191、此外，根据本公开的化学式1化合物可以结晶形式或非结晶形式制备，并且当以结晶形式制备时，可任选地呈水合物或溶剂化物形式。本公开可以包括含有不同量水的化合物以及式1所述化合物的化学计量水合物。根据本公开的化学式1化合物的溶剂化物包括化学计量溶剂化物和非化学计量溶剂化物。

192、在本公开的一个具体实施方式中，针对本公开的式1所代表的化合物，评估了其对tyk2 jh2、jak1 jh1、jak2 jh1、jak3 jh1及tyk2 jh1酶的活性，并证实了其优异的活性与选择性。此外，该化合物在tyk2/jak1细胞活性方面表现出优异的活性（ic50 < 50 nm）。

193、因此，本公开的化合物及其药学上可接受的盐可有效用于预防、改善或治疗tyk2相关疾病，具体为自身免疫性疾病、炎症性疾病或癌症。

194、制备方法

195、在另一个实施方式中，本公开涉及所述新颖化合物的制备方法。

196、化学式1的化合物可通过本文所述的合成途径进行合成。在某些实施方式中，可采用化学领域公知的方法或基于本文所公开内容的方法。通常，起始物质可利用从商购来源可获得的方法或本领域技术人员熟知的方法方便地制备。

197、本公开的化合物可利用本文举例说明的通用方法，由市售起始物质制备。为进行说明，下文展示的反应方案1至5提供了合成主要中间体及化学式1化合物的路径。关于各反应步骤的更详细描述，可参考下文的实施例。本领域技术人员应理解，也可采用其他合成路径。尽管反应式中展示并下文描述了特定的起始物质和试剂，但也可使用其他起始物质和试剂进行替代，以制备各种衍生物和/或采用不同的反应条件。此外，利用下文所述方法制备的许多化合物，还可基于本公开内容，使用本领域技术人员已知的常规化学品进行进一步修饰。

198、在一个具体的实施方式中，制备方法包括：

199、步骤1：制备由化学式1表示的化合物，这通过下述进行：对由下式3表示的化合物进行硼基化，然后与化学式2对应的化合物进行suzuki反应或ullmann反应。

200、作为具体实例，在步骤1中，将由化学式3表示的化合物溶解于1,4-二氧杂环己环中，并使用双(频哪醇合)二硼、乙酸钾、pd(dba)2以及在甲苯中的0.6 m pcy3作为反应试剂。在90~110℃下搅拌1小时至过夜后，进行过滤。随后，将上述反应产物和式2表示的化合物溶解于1,4-二氧杂环己烷和水中，并使用pd(dppf)2cl2.dcm 和k3po4作为反应试剂。在70~80℃下搅拌1小时至过夜后，制得化学式1的化合物。

201、[式2]

202、

203、[式3]

204、

205、在上式中，

206、a1, a2, a3, a4, a5, r1, r2, r3, r4和r5如化学式1中所定义，

207、并且x是卤素，优选氟, 氯, 溴或碘。

208、具体而言，所述制备方法可以由下述反应方案1表示。

209、[反应方案1]

210、

211、在反应方案中，

212、a1, a2, a3, a4, a5, r1, r2, r3, r4和r5如化学式1中所定义,

213、并且x是卤素，优选氟、氯、溴或碘。

214、化学式2的化合物可以通过包括以下步骤的制备方法来制备：

215、步骤2：通过使下式4表示的化合物与nbs或nis反应，制备下述化学式5所表示的化合物；

216、步骤3：通过使下述化学式5表示的化合物经历sn2反应或chan-lam反应，制备由下述化学式6表示的化合物；

217、步骤4：通过使用酸（例如盐酸）对由下述化学式6表示的化合物进行脱乙酰化，随后使其与异氰酸酯或乙酰氯反应，从而制备由化学式2表示的化合物。

218、作为具体实例，在步骤2中，使由化学式4表示的化合物溶解在合适的溶剂（例如n,n-二甲基甲酰胺）中，然后滴加作为卤素供体的nbs或nis，并在室温下搅拌过夜。

219、作为具体实例，在步骤3中，将由式5表示的化合物溶解在乙腈或n,n-二甲基甲酰胺中，然后使用碳酸铯作为碱，并使用硫酸二甲酯或卤代烷基化合物或甲磺酸酯化醇(mesyl alcohol)作为反应试剂。通过在室温或80℃下搅拌过夜来制备化学式6的化合物。甲磺酸酯化醇是通过将对应于r3的醇溶解在二氯甲烷中，然后在0℃下滴加三乙胺和甲磺酰氯，并在室温下搅拌2至4小时来制备的。或者，使用r3b(oh)2、2,2'-联吡啶、无水乙酸铜(ii)和碳酸钠作为chan-lam反应的试剂，并使用n,n-二甲基甲酰胺作为溶剂。通过在70℃下搅拌过夜来制备化学式6的化合物。

220、作为一个具体实例，在步骤4中，将化学式6所表示的化合物溶解于甲醇中，然后滴加1,4-二氧杂环己烷中的4n hcl，并在80℃下搅拌5小时。将反应物浓缩并溶解于二氯甲烷中，随后在0℃下滴加n,n-二异丙基乙基胺和2,2,2-三氯乙酰基异氰酸酯。将反应物在室温下搅拌30分钟，然后进行浓缩。将反应物溶解于甲醇后，滴加饱和碳酸氢钠水溶液。通过在室温下搅拌1至4小时，制备化学式2所表示的化合物。

221、具体地，该制备方法可以通过下述反应方案2表示。

222、[反应方案2]

223、

224、在上述反应方案中,

225、a2, a3, a4, a5, r3和r4如化学式1中所定义,

226、x是卤素，优选氟, 氯, 溴或碘。

227、作为一个具体实例，化学式3的化合物——其中r5为h，且r2为4-12元杂环烷基、or'或nr'r"——可通过包含以下步骤的制备方法来制备：

228、步骤5：利用mitsunobu反应或sn2反应，由下述化学式7所示的化合物制备化学式8所示的化合物；以及

229、步骤6：使下述化学式8表示的化合物与nahmds（一种二硅化物）以及对应于r2的醇化合物（例如hor'）或对应于r2的胺化合物（例如hnr'r"化合物）反应，从而制备化学式3表示的化合物。

230、作为一个具体实例，在第五步中，将由化学式7表示的化合物溶解于n,n-二甲基甲酰胺中，然后滴加碳酸铯和卤代烷基化物；通过在室温下搅拌过夜，制备化学式8的化合物。或者，将由化学式7表示的化合物溶解于四氢呋喃中，然后滴加r1oh、phopph2或pph3以及diad或dead，并在室温下搅拌过夜，从而制备化学式8的化合物。

231、作为一个具体实例，可进行以下步骤6：将由化学式8表示的化合物溶解于1,4-二氧杂环己烷或四氢呋喃中，然后滴加在四氢呋喃中的2n nahmds（2n nahmds在四氢呋喃中）以及对应于r2的醇（hor'）或胺（hnr'r"）。通过在室温或50°c下搅拌1至4小时，制备化学式3的化合物。

232、作为一个具体实例，化学式3的化合物——其中r5是h并且r2是4-12元杂环烷基、or’或nr’r”——可以由下述反应方案3表示。

233、[反应方案3]

234、

235、在上述反应方案中,

236、a1, r1和r2如化学式1中所定义,

237、x是卤素，优选氟, 氯, 溴或碘。

238、作为一个具体的实例，化学式3的化合物——其中r5是h, r2是h, c1-c10烷基, c1-c10烷氧基或c3-c8环烷基——可以通过包含以下步骤的制备方法制备：

239、步骤7：通过mitsunobu反应或sn2反应，由下述化学式9表示的化合物制备化学式8表示的化合物。

240、作为一个具体实例，在第七步中，将化学式9表示的化合物溶解于n,n-二甲基甲酰胺中，然后滴加碳酸铯和卤代烷基化物。通过在室温下搅拌过夜，制备化学式8表示的化合物。或者，将式9表示的化合物溶解于四氢呋喃中，然后滴加r1oh, phopph2或pph3和diad或dead，并在室温下搅拌过夜，从而制备化学式8表示的化合物。

241、作为一个具体实例，化学式3的化合物——其中r5是h, r2是h、c1-c10烷基、c1-c10烷氧基或c3-c8环烷基——的制备方法可以通过下述反应方案4表示。

242、[反应方案4]

243、

244、在上述反应方案中,

245、a1, r1和r2如化学式1中所定义，

246、x是卤素，优选氟, 氯, 溴或碘。

247、作为一个具体实例，化学式1的化合物也可以通过包含以下步骤的制备方法来制造：

248、步骤1’：将化学式3的化合物进行硼基化，然后与化学式6的化合物进行suzuki反应或ullmann反应，从而获得化学式10的化合物；

249、步骤2’：使用酸（例如盐酸）对化学式10的化合物进行脱乙酰化，然后使其与乙酰氧基乙酰氯或甲胺反应，从而获得化学式1的化合物。

250、作为一个具体实例，在上述步骤1’中，将化学式3表示的化合物溶解于1,4-二氧杂环己烷中，并使用双(频哪醇合)二硼、乙酸钾、pd(dba)2以及甲苯中的0.6 m pcy3作为反应试剂。在90~110℃下搅拌1小时至过夜后，进行过滤。将反应物与式6表示的化合物溶解于1,4-二氧杂环己烷和水中，使用pd(dppf)2cl2.dcm和k3po4 作为反应试剂。在70~80℃下搅拌1小时至过夜后，制得化学式10所示的化合物。

251、作为一个具体实例，在步骤2’中，将步骤1’中合成的化学式10的化合物溶解于甲醇中，滴加1,4-二氧杂环己烷中的4n hcl，并在80℃下搅拌混合物5小时。将反应物浓缩并溶解于二氯甲烷中，滴加乙酰氧基乙酰氯和吡啶。在室温下搅拌混合物3小时并浓缩。将反应物溶解于甲醇中，滴加碳酸钾。在室温下搅拌混合物15分钟，以获得化学式1的化合物。或者，将脱乙酰基后的反应物浓缩并溶解于四氢呋喃中，在0℃下滴加三光气并搅拌1小时。在室温下向反应物中滴加甲胺并搅拌，以获得化学式1的化合物。

252、具体地，上文提及的制造方法可以通过下述反应方案5表示。

253、[反应方案5]

254、

255、在上述反应方案中,

256、a1, a2, a3, a4, a5, r1, r2, r3, r4和r5如上述化学式1中所定义，并且

257、x是卤素，优选氟, 氯, 溴或碘。

258、药物组合物和医药用途

259、由于其生物学性质，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可适用于预防、改善或治疗由tyk2活性引起的各种疾病。

260、因此，在另一实施方式中，本公开涉及一种用于预防、改善或治疗与tyk2相关的各种疾病的药物组合物，其包括化学式1的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。

261、tyk2相关疾病可包括与tyk2的表达或活性直接或间接相关的任何疾病、障碍或病症，所述表达或活性包括过度表达和/或异常活性水平。可通过将正常健康组织或细胞中的活性水平与病变细胞中的活性水平进行比较来确定异常活性水平。tyk2介导的疾病还可包括可通过调节tyk2活性而预防、改善、抑制或治愈的任何疾病、障碍或病症。

262、可使用本公开的化合物治疗的tyk2介导的疾病可以是自身免疫性疾病、炎症性疾病、癌症或神经退行性疾病。

263、在一个具体实施方式中，自身免疫性疾病及炎症性疾病可以选自下组中的一种或多种：哮喘、斑秃、强直性脊柱炎、狼疮、狼疮性肾炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、银屑病（包括斑块型银屑病、头皮银屑病及甲银屑病）、干燥综合征、多发性硬化症、掌跖脓疱病、乳糜泻、特应性皮炎、接触性皮炎、迟发型超敏反应，对眼部疾病及病症的治疗，例如眼部过敏、结膜炎、干燥性角结膜炎及春季角结膜炎，包括过敏性鼻炎在内的累及鼻部的疾病、间质性肺纤维化、银屑病关节炎、全身型幼年特发性关节炎、冷吡啉相关周期性综合征、肾炎、血管炎、憩室炎、间质性膀胱炎、肾小球肾炎、子宫内膜炎、钩端螺旋体病、肾脏疾病、心肌肥大、肌肉萎缩、分解代谢障碍、胎儿生长迟缓、高胆固醇血症、心脏病、慢性心力衰竭、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良、白塞病、色素失禁症、胰腺炎、遗传性周期性发热综合征、哮喘、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、嗜酸性粒细胞增多症、超敏反应、过敏反应、鼻窦炎、眼部过敏、二氧化硅诱发的疾病、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、酸诱发的肺损伤、肺动脉高压、covid-19、白内障、伴有系统性硬化症的肌肉炎症、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、艾迪生病、扁平苔藓、1型糖尿病或2型糖尿病、颞动脉炎、肌腱炎、皮肌炎、阑尾炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植物排斥反应、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、亨诺赫-舍恩莱因紫癜、肝炎、化脓性汗腺炎、白细胞黏附缺陷症、免疫球蛋白a肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、多发性肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎及外阴炎，但不限于此。

264、在一个具体实施方式中，癌症可以选自下组中的一种或多种：乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、阴茎癌、泌尿生殖系统癌、精原细胞瘤、食管癌、喉癌、胃癌（gastric cancer）、胃部癌（stomach cancer）、胃肠道癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、滤泡癌、黑色素瘤、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌（nsclc）、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、腺瘤性息肉、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、乳头状癌、膀胱癌、肝癌、胆道癌、肾癌、骨癌、骨髓疾病、淋巴系统疾病、毛母细胞瘤、口腔癌及咽癌（口腔）、唇癌、舌癌、口腔癌、唾液腺癌、咽癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、宫颈癌、脑癌、中枢神经系统癌、腹膜癌、肝细胞癌、头部癌、颈部癌、霍普金斯病及白血病（急性髓系白血病），但不限于此。

265、在一个具体实施方式中，神经退行性疾病可以是选自由阿尔茨海默病、帕金森病及肌萎缩侧索硬化症组成的组中的一种或多种疾病，但不限于此。

266、上述所有以身体中的特定部位／器官为特征的癌症均意在包括原发性肿瘤及由其产生的转移性肿瘤。上述所有癌症可根据其组织病理学分类进一步区分。

267、可互换使用的术语“受试者”或“患者”是指包括哺乳动物在内的任何动物，优选小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，最优选人。

268、术语“治疗有效量”是指活性化合物或药剂的如下量：该量在组织、系统、动物、受试者或人中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的生物学或医学反应。

269、术语“治疗”是指以下一项或多项：（1）抑制疾病；例如，抑制正在经历或表现出疾病、病症或障碍的病理表现或症状的受试者中的该疾病、病症或障碍（即，防止该病理表现和／或症状进一步发展）；及（2）改善疾病；例如，改善正在经历或表现出疾病、病症或障碍的病理表现或症状的受试者中的该疾病、病症或障碍（即，逆转该病理表现和／或症状），例如降低疾病的严重程度。在一个实施方式中，治疗包括预防疾病或降低发生疾病的风险；例如，对于可能具有疾病、病症或障碍的易感性、但尚未经历或表现出该疾病的病理表现或症状的个体，预防该疾病、病症或障碍或降低发生该疾病、病症或障碍的风险。

270、在一个具体实施方式中，根据本公开的化合物或其药学上可接受的盐及包含其的药物组合物可与本领域已知的针对与tyk2活性相关的疾病的非药物疗法一起使用。例如，其可与放射疗法和／或手术和／或其他化合物组合，用于预防、短期治疗或长期治疗上述疾病。

271、本公开的药物组合物可经由各种途径施用于哺乳动物，例如大鼠、小鼠、家畜及人。在本公开中，药物组合物的施用途径包括口服、静脉内、肌内、动脉内、髓内、硬膜内、心内、经皮、皮下、腹膜内、鼻内、肠内、局部、舌下或直肠途径，但不限于此。

272、此外，作为药物组合物的施用方法，优选口服施用及肠胃外施用。如本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、滑囊内、胸骨内、硬膜内、病灶内及颅内注射或输注技术。

273、根据本公开的药物组合物还可包含一种或多种药学上可接受的载体、一种或多种赋形剂和／或稀释剂。

274、药学上合适的载体的非限制性实例包括固体和／或液体，例如乙醇、甘油、水等。基于治疗组合物或治疗组合的总重量，治疗组合物中的载体量可为约5重量％至约99重量％。合适的药学上可接受的赋形剂及稀释剂的非限制性实例包括无毒的相容性填充剂、黏合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、润湿剂、增量剂、抗氧化剂、润滑剂、调味剂、增稠剂、着色剂、表面活性剂、乳化剂、混悬剂等。此类赋形剂及稀释剂可包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁及矿物油，但不限于此，并且对于本领域技术人员而言显而易见的是，可使用所有其他药学上可接受的载体、赋形剂及稀释剂。

275、可根据常规方法，将包含本公开的化学式1的化合物或其盐的组合物配制并以如下形式使用：诸如片剂、粉剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、乳油、糖浆剂等口服制剂，以及外用制剂、栓剂或无菌注射液。

276、根据本公开的药物组合物可呈无菌注射制剂的形式，例如无菌注射用水性混悬液或油性混悬液。可根据本领域已知的技术，使用合适的分散剂或润湿剂（例如吐温80）及助悬剂配制该混悬液。无菌注射制剂还可以是处于无毒且肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射液或混悬液（例如1,3-丁二醇中的溶液）。可接受的载剂及溶剂包括甘露醇、水、林格氏液或等渗氯化钠溶液。此外，通常使用无菌非挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何刺激性较小的非挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。天然油（例如橄榄油或蓖麻油）——其中脂肪酸（例如油酸）及其甘油酯衍生物在药学上可接受的，尤其是其聚氧乙烯化形式，可用于注射制剂。

277、根据本公开的药物组合物可以任何口服可接受的剂型进行口服施用，包括胶囊剂、片剂、水性混悬液及水溶液，但不限于此。

278、本公开的药物组合物也可以用于直肠施用的栓剂形式施用。此类组合物可通过将本公开的化合物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体。此类物质包括但不限于可可脂、蜂蜡及聚乙二醇。

279、当期望的治疗涉及易于通过局部施用到达的部位或器官时，根据本公开的药物组合物的口服施用特别有用。当局部施用于皮肤时，应将该药物组合物配制成合适的软膏，该软膏含有悬浮或溶解于载体中的活性成分。用于局部施用本公开的化合物的载体包括但不限于矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡及水。或者，可将该药物组合物配制成合适的洗剂或乳膏，其含有悬浮或溶解于载体中的活性化合物。合适的载体包括但不限于矿物油、山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡醇酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇及水。本公开的药物组合物也可以通过直肠栓剂作为合适的灌肠剂局部施用于下肠道。本公开还包括局部施用的透皮贴剂。

280、本公开的药物组合物可通过鼻用气雾剂或吸入方式施用。此类组合物可根据药物领域公知的技术制备，并且可使用苄醇或其他合适的防腐剂、用于提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和／或本领域已知的其他增溶剂或分散剂，制备成盐水溶液。

281、本公开的药物组合物以治疗有效量或预防有效量含有该新化合物。根据本公开的化合物的优选剂量可根据患者的病况及体重、疾病程度、药物形式、施用途径及施用期间而变化，但可由本领域技术人员适当地选择。然而，为获得优选效果，本公开的化学式1的化合物可以以0.0001至1000mg/kg、优选0.01至500mg/kg的剂量每天施用一次或数次。

282、以整个组合物的总重量为基准，本公开的组合物中的化学式1的化合物可以以0.0001至50重量％的量掺混。

283、在另一实施方式中，本公开涉及一种预防、改善或治疗由tyk2的活性引起的各种疾病的方法，其包括化学式1的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。

284、在这种情况下，以药学有效量施用本公开的化学式1的化合物或其药学上可接受的盐。本公开中的术语“药学有效量”是指以适用于医学治疗的合理获益／风险比足以治疗疾病且不会引起副作用的量，有效剂量水平可根据包括患者的健康状况、疾病的类型及严重程度、药物的活性、对药物的敏感性、施用方法、施用时间、施用途径、排泄率、治疗持续时间、所掺混或同时使用的药物在内的因素以及医学领域公知的其他因素来确定。本公开的组合物可作为单独的治疗剂施用或与其他治疗剂组合施用，可与常规治疗剂依次或同时施用，并且可按单次剂量或多次剂量施用。重要的是，在考虑上述所有因素的情况下，施用能够以最小用量获得最大效果而无副作用的量，该量可由本领域技术人员容易地确定。

285、例如，由于剂量可根据施用途径、疾病严重程度、性别、体重、年龄等而增加或减少，因此该剂量不以任何方式限制本公开的范围。

286、根据本公开的化合物的优选剂量可根据患者的病况及体重、疾病程度、药物形式、施用途径及施用期间而变化，但可由本领域技术人员适当地选择。

287、组合疗法

288、本公开的化合物或其药学上可接受的盐以及包含其的药物组合物可单独使用，或者与一种或多种附加疗法（例如，非药物治疗或治疗剂）组合使用。

289、例如，组合疗法可将两种疗法组合，或者可将三种疗法（例如，三种治疗剂的三联疗法）或更多疗法组合。与单独施用时的标准剂量相比，一种或多种附加疗法（例如，非药物治疗或治疗剂）的剂量可有所降低。

290、本公开的化合物或其药学上可接受的盐以及包含其的药物组合物可在进行一种或多种此类附加疗法之前、之后或同时施用。

291、在一个具体实施方式中，化学式1的化合物可与具有抗炎的或抗过度增殖的性质或者可用于治疗自身免疫性疾病、炎症性疾病或癌症的附加治疗化合物组合使用。该附加治疗剂可以是nsaid或另一抗炎剂。该附加治疗剂可以是化学治疗剂。

292、在一个具体实施方式中，本公开的化合物与任何抗ibd试剂一起施用，所述抗ibd试剂包括但不限于：抗炎药，例如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪；皮质类固醇，例如布地奈德、泼尼松、可的松或氢化可的松；免疫抑制剂，例如硫唑嘌呤、巯嘌呤、英夫利昔单抗、阿达木单抗、聚乙二醇化赛妥珠单抗、甲氨蝶呤、环孢素或那他珠单抗；抗生素，例如甲硝唑或环丙沙星；止泻剂，例如车前子粉、洛哌丁胺或甲基纤维素；拉扎替布；镇痛剂，例如非甾体抗炎药（nsaid）或对乙酰氨基酚；铁补充剂、维生素b补充剂、维生素d补充剂及上述物质的任意组合。在另一实例中，本公开的化合物可与其他抗ibd治疗（例如手术）组合施用（例如，在其之前、期间或之后）。

293、在一个具体实施方式中，本公开的化合物与任何抗银屑病剂共同施用，所述抗银屑病剂包括局部用皮质类固醇、诸如卡泊三醇或骨化三醇的维生素d类似物、蒽林、诸如他扎罗汀的局部用维甲酸类药物、诸如他克莫司或吡美莫司的钙调神经磷酸酶抑制剂、水杨酸、煤焦油、nsaid、保湿霜及软膏、诸如阿维a的口服或注射用维甲酸类药物、甲氨蝶呤、环孢素、羟基脲、诸如阿法赛特、依那西普、英夫利昔单抗或乌司奴单抗的免疫调节药物、硫鸟嘌呤及上述药物的任意组合，但不限于此。在另一实例中，本公开的化合物可与另一种抗银屑病治疗共同施用，所述抗银屑病治疗例如光疗、日光疗法、uvb疗法、窄谱uvb疗法、戈克曼疗法、光化学疗法，例如补骨脂素联合紫外线a（puva）疗法、准分子激光疗法及脉冲染料激光疗法，或者抗银屑病剂与抗银屑病疗法的任意组合（例如，在其之前、期间或之后）。

294、在一个具体实施方式中，本公开的化合物与任何抗哮喘剂共同施用，所述抗哮喘剂包括β2-肾上腺素能受体激动剂、吸入用及口服皮质类固醇、白三烯受体拮抗剂及奥马珠单抗，但不限于此。在另一实施方式中，本公开的化合物可与选自以下的抗哮喘剂共同施用：nsaid、氟替卡松及沙美特罗的组合，布地奈德及福莫特罗的组合，奥马珠单抗，来布利珠单抗，以及选自氟替卡松、布地奈德、莫米松、氟尼缩松及倍氯米松的皮质类固醇。

295、与常规tyk2抑制剂相比，本公开的化合物及其药学上可接受的盐具有tyk2抑制活性，并且其细胞活性及酶选择性优于相关技术中的化合物，因此可有效用于预防、改善或治疗tyk2相关疾病，具体为自身免疫性疾病、炎症性疾病、癌症或神经退行性疾病。

296、实施方式的详细说明

297、以下，为了有助于理解本公开而给出优选实施例。然而，以下实施例仅用于说明，本公开并不旨在受这些实施例限制。

298、用于合成本公开化合物的起始材料的各种合成方法是已知的，并且当所述起始材料可从市场获得时，可从供应商处购买。试剂供应商包括但不限于sigma-aldrich、tci、an-gene、chemspace、chemscene、bld、alfa、combi-blocks及dae-jung。此外，除非另有说明，否则所有市售材料均未经纯化步骤而直接使用。

299、首先，根据以下制备例制备用于以下实施例中的合成的化合物。以下制备例是前述反应式1的式1所表示的化合物的实例，并且可根据待制备例的结构进行适当改变。

300、制备例1) 制备n-(3-(5-异丁氧基-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺 (实施例19化合物)

301、步骤1) 制备4-溴-6-氯-2-异丙基哒嗪-3(2h)-酮

302、

303、将500 mg（2.39 mmol）的5-溴-3-氯-1h-哒嗪-6-酮溶解于10 ml的n,n-二甲基甲酰胺中，然后滴加1556 mg（4.77 mmol）的碳酸铯及0.360 ml（3.58 mmol）的2-碘丙烷。在室温下搅拌16小时后，加入30 ml的水及30 ml的乙酸乙酯以进行分层。用200 ml乙酸乙酯萃取产物。用无水硫酸镁处理有机层，然后进行浓缩。通过柱色谱法分离，获得目标化合物。（550 mg，92％）。

304、lc-ms (esi)：c7h8brcln2o的计算值: 249.95, m/z实测：250.62[m+h]+。

305、步骤2) 制备6-氯-4-异丁氧基-2-异丙基-哒嗪-3-酮

306、

307、将275 mg（1.09 mmol）的4-溴-6-氯-2-异丙基哒嗪-3(2h)-酮及82 mg（1.09mmol）的2-甲基丙-1-醇溶解于5 ml的1,4-二氧杂环己烷中，然后缓慢滴加（0.71 ml，1.42mmol）2 m nahmds。在50℃下搅拌1小时后，加入10 ml的水以终止反应。用100 ml乙酸乙酯萃取的有机层经无水硫酸镁干燥、过滤，然后进行浓缩。通过柱色谱法分离，获得目标化合物。（179 mg，67％）。

308、lc-ms (esi)c11h17cln2o2的计算值: 244.10, m/z实测：245.10 [m+h]+。

309、步骤3) 制备n-(3-溴-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

310、

311、将10 g (54.23 mmol)的n-(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺溶于50 ml的n,n-二甲基甲酰胺，然后滴加12.19 g (81.34 mmol)的nbs。室温搅拌直至反应完成后，滴加100 ml的水和100 ml的乙酸乙酯。用200 ml的乙酸乙酯萃取有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。所得化合物不经纯化阶段而用于后续反应。

312、lc-ms (esi) c9h8brn3o的计算值: 252.99, m/z实测：254.27 [m+h]+。

313、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 11.72 (s, 1h), 10.16 (s, 1h), 8.43 (s,1h), 8.04 (s, 1h), 7.78 (s, 1h), 2.19 (s, 3h)。

314、步骤4) 制备n-(3-溴-1-甲基-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

315、

316、将7.4 g (29.13 mmol)的n-(3-溴-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺溶于200ml的乙腈，然后滴加18.98 g (58.25 mmol)的碳酸铯和3.038 ml (32.04 mmol)的硫酸二甲酯。室温搅拌直至反应完成后，滴加100 ml的水和100 ml的乙酸乙酯。用200 ml的乙酸乙酯萃取有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。所得化合物不经纯化阶段而用于后续反应。 (7.74 g, 99%)

317、lc-ms (esi) c10h10brn3o的计算值: 267.00, m/z实测：268.20 [m+h]+。

318、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 10.36 (s, 1h), 8.63 (s, 1h), 8.13 (s,1h), 7.76 (s, 1h), 3.88 (s, 3h), 2.09 (s, 3h)。

319、步骤5) 制备n-[3-(5-异丁氧基-1-异丙基-6-氧代-哒嗪-3-基)-1-甲基-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基]乙酰胺

320、

321、将45 mg (0.18 mmol)的6-氯-4-异丁氧基-2-异丙基-哒嗪-3-酮, 93 mg (0.37mmol)的双(频哪醇合)二硼, 36 mg (0.37 mmol)的乙酸钾, 16 mg (0.028 mmol)的pd(dba)2和0.092 ml (0.055 mmol)的甲苯中的0.6m pcy3溶于1 ml的1,4-二氧杂环己烷并在90℃下搅拌2小时。在将温度降至室温后，使用硅藻土进行过滤。将混合物溶于1 ml的1,4-二氧杂环己烷和0.1 ml的水，然后滴加58 mg (0.18 mmol)的n-(3-溴-1-甲基-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺, 15 mg (0.018 mmol)的pd(dppf)2cl2.dcm和78 mg (0.37 mmol)的k3po4 并在80℃下搅拌16小时。在将温度降至室温后，使用硅藻土进行过滤。通过用制备hplc分离获得目标化合物 (10.5 mg, 14%)。

322、lc-ms (esi) c21h27n5o3的计算值: 397.21, m/z实测：398.25[m+h]+。

323、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 9.08 (s, 1h), 8.45 (s, 1h), 7.95 (br s,1h), 7.54 (s, 1h), 6.71 (s, 1h), 5.4-5.6 (m, 1h), 3.95 (s, 3h), 3.84 (d, 2h,j=6.6 hz), 2.2-2.3 (m, 4h), 1.6-1.6 (m, 6h), 1.12 (d, 6h, j=6.8 hz)。

324、制备例2) 制备1-(3-(5-异丁氧基-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲 (实施例37化合物)

325、步骤1) 制备4-溴-6-氯-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)哒嗪-3-酮

326、

327、将500 mg (2.39 mmol)的5-溴-3-氯-1h-哒嗪-6-酮, 409 mg (3.58 mmol)的1,1,1-三氟丙-2-醇和1252 mg (4.77 mmol)的pph3溶于10 ml的四氢呋喃，然后在0℃下缓慢滴加0.937 ml (4.77 mmol)的diad。将温度升至室温并搅拌16小时，然后滴加20 ml的水和20 ml的乙酸乙酯。 有机层用100 ml的乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。通过用柱色谱法分离获得目标化合物。 (182 mg, 25%)

328、lc-ms (esi) c7h5brclf3n2o的计算值: 303.92, m/z实测：305.21[m+h]+。

329、1h nmr (dmso-d, 400 mhz) δ 8.31 (s, 1h), 5.73-5.80 (m, 1h), 1.54-1.56(d, 3h)。

330、步骤2) 制备6-氯-4-异丁氧基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)哒嗪-3-酮

331、

332、通过与制备例2的步骤1相同的方法制备标题化合物。

333、lc-ms (esi) c11h14clf3n2o2的计算值: 298.07, m/z实测：299.28[m+h]+。

334、1h nmr (dmso-d, 400 mhz) δ 7.02 (s, 1h), 5.71-5.79 (m, 1h), 3.84-3.92(m, 2h), 2.02-2.11 (m, 1h), 1.52-1.54 (d, 3h), 0.96-0.97 (d, 6h)。

335、步骤3) 制备(3-溴-1-甲基-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲

336、

337、将2500 mg (9.32 mmol)的n-(3-溴-1-甲基-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺溶于10 ml的甲醇，并且滴加11 ml (46.6 mmol)的4n hcl。在80℃下反应1小时后，减压浓缩混合物。将反应混合物溶于10 ml的二氯甲烷，然后在0℃下缓慢滴加4.61 ml (27.97mmol)的n,n-二异丙基乙胺和2.78 ml (23.31 mmol)的2,2,2-三氯乙酰基异氰酸酯。室温搅拌直至反应完成后，减压浓缩反应混合物。将反应混合物溶于10 ml的甲醇，然后滴加10ml的饱和碳酸氢钠水溶液并且室温搅拌4小时。过滤并干燥沉淀的固体以获得目标化合物。(2200 mg, 88%)

338、1h nmr (dmso-d, 400 mhz) δ 8.84 (s, 1h), 8.54 (s, 1h), 7.72 (s, 1h),6.39-6.62 (m, 2h), 3.84 (s, 3h)。

339、步骤4) 制备1-(3-(5-异丁氧基-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲

340、

341、将37 mg (0.12 mmol)的6-氯-4-异丁氧基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)哒嗪-3-酮, 63 mg (0.25 mmol)的双(频哪醇合)二硼, 24 mg (0.25 mmol)的乙酸钾, 11 mg(0.019 mmol)的pd(dba)2和0.062 ml (0.037 mmol)的在甲苯中的0.6m pcy3溶于1 ml的1,4-二氧杂环己烷并在90℃下搅拌2小时。在将温度降至室温后，使用硅藻土进行过滤。将混合物溶于1 ml的1,4-二氧杂环己烷和0.1 ml的水，然后滴加33 mg (0.12 mmol)的(3-溴-1-甲基-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲, 10 mg (0.012 mmol)的pd(dppf)2cl2.dcm和53 mg(0.25 mmol)的k3po4并在80℃下搅拌16小时。在将温度降至室温后，使用硅藻土进行过滤。使用制备hplc获得目标化合物。 (1.5 mg, 2.6%)

342、lc-ms (esi)的计算值c20h23f3n6o3: 452.18, m/z实测：453.32[m+h]+。

343、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.4-8.5 (m, 1h), 7.6-7.6 (m, 1h), 7.5-7.6(m, 1h), 6.9-7.0 (m, 1h), 6.67 (s, 1h), 5.9-6.0 (m, 1h), 3.9-4.0 (m, 3h),3.8-3.9 (m, 2h), 2.2-2.4 (m, 1h), 1.7-1.8 (m, 3h), 1.0-1.1 (m, 6h)。

344、制备例3) 制备n-(1-环丙基-3-(1-异丙基-5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺 (实施例21化合物)

345、步骤1) 制备4-溴-6-氯-2-异丙基哒嗪-3(2h)-酮

346、

347、通过与制备例1的步骤1中的相同方法获得标题化合物.

348、步骤2) 制备6-氯-2-异丙基-4-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)哒嗪-3-酮

349、

350、将135 mg (1.09 mmol)的3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐溶于5 ml的1,4-二氧杂环己烷，然后滴加0.36 ml (2.19 mmol)的n,n-二异丙基乙胺并且室温搅拌15分钟。将275 mg(1.09 mmol)的4-溴-6-氯-2-异丙基哒嗪-3(2h)-酮和0.71 ml (1.42 mmol)的2m nahmds滴加到反应混合物中并在50℃下搅拌1小时。在将温度降至室温后，滴加10 ml的水并使用1n hcl水溶液中和至ph 7-8。有机层用100 ml的乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。通过用柱色谱法分离获得目标化合物。 (70 mg, 25%)

351、lc-ms (esi) c11h16cln3o2的计算值: 257.09, m/z实测：257.93[m+h]+。

352、步骤3) 制备n-(3-溴-1-环丙基-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

353、

354、将1430 mg (7.87 mmol)的无水乙酸铜(ii)溶于12 ml的n,n-二甲基甲酰胺，然后按顺序滴加1229 mg (7.87 mmol)的2,2'-联吡啶, 962 mg (7.87 mmol)的碳酸钠, 1392mg (7.87 mmol)的2-环丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷和1000 mg (3.94mmol)的n-(3-溴-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺。在70℃下搅拌16小时。在将温度降至室温后，滴加100 ml的水和100 ml的乙酸乙酯。用200 ml的乙酸乙酯萃取有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。通过用柱色谱法分离获得目标化合物。 (951 mg, 82%)

355、lc-ms (esi) c12h12brn3o的计算值: 293.02, m/z实测：294.30[m+h]+。

356、步骤4) 制备n-(1-环丙基-3-(1-异丙基-5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

357、

358、将35 mg (0.14 mmol)的6-氯-2-异丙基-4-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)哒嗪-3-酮, 69 mg (0.27 mmol)的双(频哪醇合)二硼, 27 mg (0.27 mmol)的乙酸钾, 12 mg(0.020 mmol)的pd(dba)2和0.068 ml (0.041 mmol)的甲苯中的0.6m pcy3溶于1 ml的1,4-二氧杂环己烷并在90℃下搅拌2小时。在将温度降至室温后，使用硅藻土进行过滤。将混合物溶于1 ml的1,4-二氧杂环己烷和0.1 ml的水，然后滴加40 mg (0.14 mmol)的n-(3-溴-1-环丙基-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺, 11 mg (0.014 mmol)的pd(dppf)2cl2.dcm和58 mg (0.27 mmol)的k3po4并在80℃下搅拌16小时。在将温度降至室温后，使用硅藻土进行过滤。通过用制备hplc分离获得目标化合物。 (2.4 mg, 4%)

359、lc-ms (esi) c23h28n6o3的计算值: 436.22, m/z实测：437.32[m+h]+。

360、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 9.01 (s, 1h), 8.5-8.7 (m, 1h), 7.99 (br s,1h), 7.56 (s, 1h), 6.07 (s, 1h), 5.3-5.4 (m, 1h), 4.53 (br s, 2h), 4.35 (s,1h), 4.1-4.3 (m, 2h), 3.48 (s, 1h), 3.36 (s, 3h), 2.2-2.3 (m, 4h), 1.5-1.6(m, 6h), 1.2-1.2 (m, 2h), 1.12 (br d, 2h, j=4.4 hz)。

361、制备例4) 制备n-(5-(5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-7-甲基吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)乙酰胺 (实施例16化合物)

362、步骤1) 制备7-甲基吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-胺

363、

364、将200 mg (0.81 mmol)的n-{7-甲基吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯溶于2 ml的二氯甲烷，然后滴加0.1 ml的tfa。室温搅拌直至反应完成后，减压浓缩反应混合物。所得化合物不经纯化阶段而用于后续反应。

365、lc-ms (esi) c8h9n3的计算值: 147.08, m/z实测：147.72[m+h]+。

366、步骤2) 制备n-(7-甲基吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)乙酰胺

367、

368、将118 mg (0.80 mmol)的7-甲基吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-胺溶于2 ml的四氢呋喃，然后滴加0.091 ml (0.96 mmol)的乙酸酐和1.39 ml (8.00 mmol)的n,n-二异丙基乙胺。室温搅拌直至反应完成后，滴加10 ml的水和10 ml的乙酸乙酯。有机层用100 ml的乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。所得化合物不经纯化阶段而用于后续反应。

369、lc-ms (esi) c10h11n3o的计算值: 189.09, m/z实测：190.13[m+h]+。

370、步骤3) 制备n-(5-溴-7-甲基-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)乙酰胺

371、

372、将60 mg (0.32 mmol)的n-(7-甲基吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)乙酰胺溶于2 ml的二氯甲烷，然后滴加85 mg (0.48 mmol)的nbs。室温搅拌直至反应完成后，滴加10 ml的水和10 ml的乙酸乙酯。有机层用100 ml的乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。通过用柱色谱法分离获得目标化合物。 (40 mg, 47%)

373、lc-ms (esi) c10h10brn3o的计算值: 267.00, m/z实测：268.01[m+h]+。

374、步骤4) 制备n-[5-[5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-1-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-氧代-哒嗪-3-基]-7-甲基-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基]乙酰胺

375、

376、将50 mg (0.17 mmol)的6-氯-4-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-2-(3-甲基四氢呋喃-3-基)哒嗪-3-酮, 86 mg (0.33 mmol)的双(频哪醇合)二硼, 33 mg (0.33 mmol)的乙酸钾, 14 mg (0.025 mmol)的pd(dba)2, 0.083 ml (0.051 mmol)的含0.6 m pcy3的甲苯溶于1 ml的1,4-二氧杂环己烷并在130℃下搅拌4小时。在将温度降至室温后，使用硅藻土进行过滤。将混合物溶于1 ml的1,4-二氧杂环己烷和0.1 ml的水，然后滴加40 mg (0.15mmol)的n-(5-溴-7-甲基-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)乙酰胺, 14 mg (0.017 mmol)的pd(dppf)2cl2.dcm和71 mg (0.33 mmol)的k3po4并在80℃下搅拌16小时。在将温度降至室温后，使用硅藻土进行过滤。使用制备hplc获得目标化合物。 (1 mg, 1%)

377、lc-ms (esi) c23h28n6o4的计算值: 452.22, m/z实测：453.45[m+h]+

378、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.6-8.7 (m, 1h), 8.4-8.5 (m, 1h), 7.5-7.6(m, 1h), 6.8-6.8 (m, 1h), 6.10 (s, 1h), 4.4-4.6 (m, 3h), 4.3-4.4 (m, 1h),4.2-4.3 (m, 1h), 4.1-4.2 (m, 2h), 4.0-4.1 (m, 2h), 3.3 (s, 3h), 2.8-2.9 (m,1h), 2.6-2.7 (m, 1h), 2.5 (s, 3h), 2.2 (s, 3h), 1.7 (s, 3h)。

379、制备例5) 制备n-(3-甲基-1-(1-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)乙酰胺 (实施例15化合物)

380、步骤1) 制备6-(6-氯-3-甲基-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-2-(3-甲基四氢呋喃-3-基)哒嗪-3-酮

381、

382、将68 mg (0.26 mmol)的6-溴-2-(3-甲基四氢呋喃-3-基)哒嗪-3-酮溶于2 ml的n,n-二甲基甲酰胺，然后滴加69 mg (0.39 mmol)的6-氯-3-甲基-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶,5.0 mg (0.026 mmol)的cui, 5.6 μl (0.053 mmol)的n,n'-二甲基乙二胺和108 mg(0.79 mmol)的碳酸钾并在130℃下搅拌16小时。在将温度降至室温后，使用硅藻土进行过滤。使用制备hplc获得目标化合物。 (10 mg, 11%)

383、lc-ms (esi) c17h17cln4o2的计算值: 344.10, m/z实测：345.07[m+h]+。

384、步骤2) 制备n-(3-甲基-1-(1-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)乙酰胺

385、

386、将10 mg (0.029 mmol)的6-(6-氯-3-甲基-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-2-(3-甲基四氢呋喃-3-基)哒嗪-3-酮, 3.5 mg (0.058 mmol)的乙酰胺, 2.7 mg (0.0029 mmol)的brettphos pd(ii) g3和28 mg (0.087 mmol)的碳酸铯溶于2 ml的叔丁醇并在130℃下搅拌3小时。在将温度降至室温后，使用硅藻土进行过滤。使用制备hplc获得目标化合物。(1.5 mg, 14%)

387、lc-ms (esi) c19h21n5o3的计算值: 367.16, m/z实测：368.26[m+h]+。

388、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.68 (s, 1h), 8.56 (s, 1h), 8.09 (br s,1h), 7.56 (d, 1h, j=9.9 hz), 7.1-7.2 (m, 2h), 4.2-4.4 (m, 2h), 4.0-4.1 (m,2h), 2.8-2.9 (m, 1h), 2.5-2.6 (m, 1h), 2.4 (s, 3h), 2.2 (s, 3h), 1.8 (s, 3h)。

389、制备例6) 制备n-(3-甲基-1-(1-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)乙酰胺 (实施例5化合物)

390、步骤1) 制备6-氯-4-甲基-2-(3-甲基四氢呋喃-3-基)哒嗪-3-酮

391、

392、将100 mg (0.692 mmol)的3-氯-5-甲基-1h-哒嗪-6-酮, 141 mg (1.38 mmol)的四氢-3-甲基-3-呋喃醇和417 mg (1.59 mmol)的pph3 溶于5 ml的四氢呋喃，然后在0℃下缓慢滴加0.312 ml (1.59 mmol)的diad。将温度升至室温并搅拌16小时，然后滴加20 ml的水和20 ml的乙酸乙酯。有机层用100 ml的乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。通过用柱色谱法分离获得目标化合物。 (30 mg, 19%)

393、lc-ms (esi)的计算值c10h13cln2o2: 228.68, m/z实测：229.13[m+h]+。

394、步骤2) 制备n-(3-碘-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

395、

396、将5 g (28.54 mmol)的n-(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺溶于20 ml的n,n-二甲基甲酰胺，然后滴加7.7 g (34.25 mmol)的nis。室温搅拌直至反应完成后，滴加100ml的水和100 ml的乙酸乙酯。用200 ml的乙酸乙酯萃取有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。所得化合物不经纯化阶段而用于后续反应。

397、lc-ms (esi) c9h8in3o的计算值: 300.97, m/z实测：301.67 [m+h]+。

398、步骤3) 制备n-(1-(3-氰基环丁基)-3-碘-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

399、

400、将631 mg (6.50 mmol)的3-羟基环丁腈溶于7 ml的二氯甲烷，然后在-10°c下缓慢滴加1.09 ml (7.80 mmol)的三乙胺和0.550 ml (7.15 mmol)的甲磺酰氯。在0℃下搅拌4小时后，滴加20 ml的水和20 ml的乙酸乙酯，并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用200 ml的乙酸乙酯萃取有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。所得化合物不经纯化阶段而用于后续反应。将1505 mg (5.0 mmol)的n-(3-碘-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺和3258 mg (10.0 mmol)的碳酸铯溶于20 ml的n,n-二甲基甲酰胺，然后滴加上文所制备的(3-氰基环丁基)甲磺酸酯。在80℃下搅拌过夜后，滴加100 ml的水和100 ml的乙酸乙酯。用200 ml的乙酸乙酯萃取有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。通过用柱色谱法分离获得目标化合物。 (200 mg, 11%)

401、lc-ms (esi) c14h13in4o的计算值: 380.01, m/z实测：381.06 [m+h]+。

402、步骤4) 制备n-(1-(3-氰基环丁基)-3-(5-甲基-1-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

403、

404、将30 mg (0.13 mmol)的6-氯-4-甲基-2-(3-甲基四氢呋喃-3-基)哒嗪-3-酮, 66mg (0.26 mmol)的双(频哪醇合)二硼, 26 mg (0.26 mmol)的乙酸钾和11 mg (0.013mmol)的pd(dppf)2cl2.dcm 溶于1 ml的1,4-二氧杂环己烷并在100℃下搅拌2小时。在将温度降至室温后，使用硅藻土进行过滤。将混合物溶于1 ml的1,4-二氧杂环己烷和0.1 ml的水，然后滴加49 mg (0.13 mmol)的n-[1-(3-氰基环丁基)-3-碘-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基]乙酰胺, 11 mg (0.013 mmol)的pd(dppf)2cl2.dcm和55 mg (0.26 mmol)的k3po4并在80℃下搅拌16小时。在将温度降至室温后，使用硅藻土进行过滤。通过用制备hplc分离获得目标化合物。 (13 mg, 22%)

405、lc-ms (esi) c24h26n6o3的计算值: 446.21, m/z实测：447.27 [m+h]+。

406、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.96 (s, 1h), 8.43 (s, 1h), 8.09 (s, 1h),7.71 (s, 1h), 7.4-7.5 (m, 1h), 4.97 (br d, 1h, j=9.0 hz), 4.50 (d, 1h, j=9.3hz), 4.30 (d, 1h, j=9.4 hz), 4.0-4.1 (m, 2h), 3.1-3.2 (m, 3h), 2.8-3.0 (m,3h), 2.72 (br d, 1h, j=6.1 hz), 2.3-2.3 (m, 3h), 2.24 (s, 3h), 1.77 (s, 3h)。

407、制备例7) 制备n-(3-(5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺(实施例39化合物)

408、步骤1) 制备4-溴-6-氯-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)哒嗪-3-酮

409、

410、通过与制备例2的步骤1中的相同方法获得标题化合物.

411、步骤2) 制备6-氯-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-(1,1,1-三氟丙-2-基)哒嗪-3(2h)-酮

412、

413、将97 mg (0.79 mmol)的3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐溶于1 ml的1,4-二氧杂环己烷，然后滴加0.22 ml (1.31 mmol)的n,n-二异丙基乙胺并且室温搅拌15分钟。将200 mg(0.65 mmol)的4-溴-6-氯-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)哒嗪-3-酮和0.42 ml (0.85mmol)的2m nahmds滴加到反应混合物中并在50℃下搅拌1小时。在将温度降至室温后， 滴加10 ml的水并使用1 n hcl水溶液中和至ph 7-8。有机层用100 ml的乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。通过用柱色谱法分离获得目标化合物。 (56 mg, 27%)

414、lc-ms (esi) c11h13clf3n3o2的计算值: 311.06, m/z实测：311.95[m+h]+。

415、步骤3) 制备n-(3-(5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

416、

417、将62 mg (0.20 mmol)的6-氯-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-(1,1,1-三氟丙-2-基)哒嗪-3(2h)-酮, 101 mg (0.40 mmol)的双(频哪醇合)二硼, 39 mg (0.40mmol)的乙酸钾和16 mg (0.020 mmol)的pd(dppf)2cl2.dcm 溶于1 ml的1,4-二氧杂环己烷并在100℃下搅拌2小时。在将温度降至室温后，使用硅藻土进行过滤。将混合物溶于1 ml的1,4-二氧杂环己烷和0.1 ml的水，然后滴加63 mg (0.20 mmol)的n-(3-碘-1-甲基-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺, 16 mg (0.020 mmol)的pd(dppf)2cl2.dcm和84 mg (0.40mmol)的k3po4并在80℃下搅拌过夜。在将温度降至室温后，使用硅藻土进行过滤。通过用制备hplc分离获得目标化合物。 (8 mg, 9%)

418、lc-ms (esi) c21h23f3n6o3的计算值: 464.18, m/z实测：465.54 [m+h]+。

419、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.91 (s, 1h), 8.42 (s, 1h), 7.9-8.0 (m,1h), 7.53 (s, 1h), 6.1-6.1 (m, 1h), 5.8-5.9 (m, 1h), 4.5-4.6 (m, 2h), 4.3-4.4(m, 1h), 4.2-4.2 (m, 2h), 3.9-4.0 (m, 3h), 3.9-4.0 (m, 4h), 3.37 (s, 3h),2.25 (s, 4h), 1.8-1.9 (m, 3h)。

420、制备例8) 制备(s)-n-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺 (实施例115化合物)

421、步骤1) 制备n-(3-溴-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

422、

423、通过与制备例1的步骤3中的相同方法获得标题化合物。

424、步骤2) 制备4-(2,2-二氟乙氧基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-[(2s)-1,1,1-三氟丙-2-基]哒嗪-3-酮

425、

426、将1000 mg (3.26 mmol)的6-氯-4-(2,2-二氟乙氧基)-2-[(2s)-1,1,1-三氟丙-2-基]哒嗪-3-酮, 1004 mg (3.91 mmol)的双(频哪醇合)二硼, 14.6 mg (0.065 mmol)的pd(oac)2, 22.9 mg (0.065 mmol)的cyjohnphos和384 mg (3.91 mmol)的乙酸钾溶于乙二醇二甲醚并在60°c下搅拌1小时。加入15 ml的乙酸乙酯和7 ml的水，将其搅拌并使用硅藻土过滤。用无水硫酸镁干燥并过滤后，将其浓缩，滴加5 ml的二异丙基醚并搅拌过夜。通过过滤晶体获得目标化合物。 (800 mg, 62%)

427、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 6.88 (s, 1h), 6.3-6.6 (m, 1h), 5.8-5.9(m, 1h), 4.4-4.5 (m, 2h), 1.57 (d, 3h, j=7.0 hz), 1.31 (s, 12h)。

428、步骤3) 制备(s)-n-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

429、

430、将50 mg (0.20 mmol)的n-(3-溴-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺, 94 mg(0.24 mmol)的4-(2,2-二氟乙氧基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-[(2s)-1,1,1-三氟丙-2-基]哒嗪-3-酮, 16 mg (0.020 mmol)的pd(dppf)2cl2.dcm和84mg (0.39 mmol)的k3po4 溶于2 ml的1,4-二氧杂环己烷和0.4 ml的水并在80℃下搅拌2小时。在将温度降至室温后，使用硅藻土进行过滤。使用制备hplc获得目标化合物。 (11.8mg, 13%)

431、lc-ms (esi) c18h16f5n5o3的计算值: 445.34, m/z实测：446.49 [m+h]+。

432、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 9.0 (s, 1h), 8.5-8.7 (m, 2h), 7.9 (s, 1h),7.7 (s, 1h), 6.94 (br s, 1h), 6.2-6.3 (m, 1h), 5.9-6.0 (m, 1h), 4.2-4.5 (m,4h), 2.26 (br s, 3h), 1.8-2.0 (m, 3h)。

433、制备例9) 制备(s)-n-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-乙基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-2-羟基乙酰胺 (实施例116化合物)

434、步骤1) 制备(s)-6-(5-氨基-1-乙基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(2,2-二氟乙氧基)-2-(1,1,1-三氟丙-2-基)哒嗪-3(2h)-酮

435、

436、将150 mg (0.32 mmol)的(s)-n-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-乙基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺 (实施例85)溶于1 ml的二氯甲烷，然后滴加0.3 ml的4n hcl的1,4-二氧杂环己烷溶液并在80℃下搅拌过夜。在将温度降至室温后，将其浓缩并使用制备hplc获得目标化合物。 (130 mg,95%)

437、lc-ms (esi) c18h18f5n5o2的计算值: 431.36, m/z实测：432.12 [m+h]+。

438、1h nmr (甲醇-d4, 400 mhz) δ 8.27 (br s, 1h), 8.09 (br s, 1h), 7.46(br s, 1h), 7.30 (br s, 1h), 6.46 (br s, 1h), 6.32 (br s, 1h), 6.19 (br s,1h), 5.9-6.0 (m, 1h), 4.48 (br t, 2h, j=12.6 hz), 4.24 (br d, 2h, j=6.6 hz),1.80 (br d, 3h, j=6.3 hz), 1.51 (br t, 3h, j=6.3 hz)。

439、步骤2) 制备(s)-n-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-乙基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-2-羟基乙酰胺

440、

441、将30 mg (0.0695 mmol)的(s)-6-(5-氨基-1-乙基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(2,2-二氟乙氧基)-2-(1,1,1-三氟丙-2-基)哒嗪-3(2h)-酮溶于1 ml的二氯甲烷，然后滴加14.2 mg (0.104 mmol)的乙酰氧基乙酰氯和0.028 ml (0.348 mmol)的吡啶并且室温搅拌3小时。减压浓缩反应物，将其溶于1 ml的甲醇，然后滴加19.2 mg (0.139 mmol)的碳酸钾并且室温搅拌15分钟。减压浓缩后，使用制备hplc获得目标化合物。 (10.7 mg,31%)

442、lc-ms (esi) c20h20f5n5o4的计算值: 489.40, m/z实测：490.21 [m+h]+。

443、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 9.31 (br s, 1h), 9.02 (br s, 1h), 8.46 (s,1h), 7.61 (s, 1h), 6.88 (s, 1h), 6.1-6.4 (m, 1h), 5.94 (br s, 1h), 5.32 (s,6h), 4.2-4.5 (m, 6h), 1.89 (br d, 3h, j=6.5 hz), 1.5-1.6 (m, 3h)。

444、制备例10) 制备(s)-1-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-乙基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-3-甲基脲 (实施例117化合物)

445、步骤1) 制备(s)-6-(5-氨基-1-乙基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(2,2-二氟乙氧基)-2-(1,1,1-三氟丙-2-基)哒嗪-3(2h)-酮

446、

447、通过与制备例9的步骤1中的相同方法获得标题化合物。

448、步骤2) 制备(s)-1-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-乙基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-3-甲基脲

449、

450、将30 mg (0.0695 mmol)的(s)-6-(5-氨基-1-乙基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(2,2-二氟乙氧基)-2-(1,1,1-三氟丙-2-基)哒嗪-3(2h)-酮溶于1 ml的四氢呋喃，然后在0°c下滴加21 mg (0.0695 mmol)的三光气并搅拌1小时。在将温度升至室温后，滴加0.278 ml (0.556 mmol)的含2m 甲基胺的四氢呋喃并搅拌2小时。减压浓缩后，使用制备hplc获得目标化合物。 (7 mg, 21%)

451、1h nmr (甲醇-d4, 400 mhz) δ 8.54 (d, 1h, j=0.9 hz), 8.2 (s, 1h), 8.1(s, 1h), 7.84 (d, 1h, j=0.9 hz), 7.37 (s, 1h), 6.2-6.5 (m, 1h), 5.9-6.0 (m,1h), 4.50 (dt, 2h, j=3.9, 13.3 hz), 4.3-4.4 (m, 2h), 3.13 (br s, 3h), 1.83(d, 3h, j=7.0 hz), 1.5-1.6 (m, 3h)。

452、参考上述制备例，合成以下实施例。

453、实施例1: 合成n-(1-甲基-3-(1-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

454、

455、由制备例7的方法获得该化合物。

456、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.91 (s, 1h), 8.43 (s, 1h), 7.9-8.0 (m,1h), 7.5-7.6 (m, 2h), 6.94 (d, 1h, j=9.6 hz), 4.4-4.5 (m, 1h), 4.30 (d, 1h, j=9.5 hz), 4.0-4.1 (m, 2h), 3.9 (s, 3h), 2.8-2.9 (m, 1h), 2.6-2.7 (m, 1h), 2.2(s, 3h), 1.7 (s, 3h)

457、实施例2: 合成n-(1-(3-氰基环丁基)-3-(1-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

458、

459、由制备例6的方法获得该化合物。

460、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.9-9.0 (m, 1h), 8.4-8.5 (m, 1h), 7.9-7.9(m, 1h), 7.7-7.7 (m, 1h), 7.6-7.7 (m, 1h), 6.9-7.1 (m, 1h), 4.9-5.0 (m, 1h),4.4-4.5 (m, 1h), 4.2-4.4 (m, 1h), 4.0-4.2 (m, 2h), 3.1-3.3 (m, 3h), 2.8-3.0(m, 3h), 2.7-2.8 (m, 1h), 2.2 (s, 3h), 1.7-1.8 (s, 3h)

461、实施例3: 合成n-(1-甲基-3-(1-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

462、

463、由制备例7的方法获得该化合物。

464、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.9-8.9 (m, 1h), 8.46 (s, 1h), 8.0-8.0 (m,1h), 7.5-7.6 (m, 2h), 6.9-7.0 (m, 1h), 6.3-6.4 (m, 2h), 5.2-5.3 (m, 2h), 4.9-5.1 (m, 3h), 4.7-4.8 (m, 2h), 3.9-4.1 (m, 5h), 2.2-2.3 (m, 6h), 2.0-2.0 (s,3h)。

465、实施例4: 合成1-(1-甲基-3-(1-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲

466、

467、由制备例2的方法获得该化合物。

468、1h nmr (甲醇-d4, 400 mhz) δ 8.55 (s, 1h), 8.1-8.1 (m, 1h), 8.05 (s,1h), 7.90 (s, 1h), 6.99 (d, 1h, j=9.6 hz), 4.4-4.4 (m, 1h), 4.2-4.3 (m, 1h),4.0-4.1 (m, 2h), 3.9-4.0 (s, 3h), 3.59 (d, 1h, j=4.8 hz), 3.5-3.6 (m, 1h),2.8-2.9 (m, 1h), 2.7-2.7 (m, 1h), 2.0-2.1 (m, 3h)。

469、实施例5: 合成n-(1-(3-氰基环丁基)-3-(5-甲基-1-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

470、

471、由制备例6的方法获得该化合物。

472、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.96 (s, 1h), 8.43 (s, 1h), 8.09 (s, 1h),7.71 (s, 1h), 7.4-7.5 (m, 1h), 4.97 (br d, 1h, j=9.0 hz), 4.50 (d, 1h, j=9.3hz), 4.30 (d, 1h, j=9.4 hz), 4.0-4.1 (m, 2h), 3.1-3.2 (m, 3h), 2.8-3.0 (m,3h), 2.72 (br d, 1h, j=6.1 hz), 2.3-2.3 (m, 3h), 2.24 (s, 3h), 1.77 (s, 3h)。

473、实施例6: 合成n-(1-(3-氰基环丁基)-3-(1-(3-乙基四氢呋喃-3-基)-5-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

474、

475、由制备例6的方法获得该化合物。

476、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 10.2-10.3 (m, 1h), 8.8-8.9 (m, 1h), 8.6-8.7 (m, 2h), 8.0-8.0 (m, 1h), 5.1-5.3 (m, 1h), 4.3-4.4 (m, 1h), 4.0-4.1 (m,1h), 3.8-3.9 (m, 2h), 2.8-3.0 (m, 4h), 2.7-2.8 (m, 1h), 2.6-2.7 (m, 1h), 2.1-2.2 (m, 3h), 2.1-2.1 (s, 3h), 1.9-2.0 (m, 1h), 0.9 (s, 3h)。

477、实施例7: 合成1-(3-(1-(3-乙基四氢呋喃-3-基)-5-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲

478、

479、由制备例2的方法获得该化合物。

480、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 8.9-8.9 (m, 1h), 8.54 (d, 1h, j=0.8 hz),8.3-8.4 (m, 1h), 8.17 (s, 1h), 7.8-7.9 (m, 1h), 6.4-6.6 (m, 2h), 4.3-4.4 (m,1h), 4.0-4.1 (m, 1h), 3.8-3.9 (m, 5h), 2.6-2.7 (m, 3h), 2.1-2.2 (m, 4h), 1.9-2.0 (m, 1h), 0.8 (s, 3h)。

481、实施例8: 合成n-(1-(3-氰基环丁基)-3-(5-环丙基-1-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

482、

483、由制备例6的方法获得该化合物。

484、1h nmr (400 mhz, 甲醇- d4) δ 8.74 (s, 1 h) 8.59 - 8.66 (s, 1 h) 8.40- 8.44 (s, 1 h) 7.50 - 7.55 (m, 1 h) 4.38 - 4.44 (m, 1 h) 3.95 - 4.06 (m, 3h) 3.07 - 3.17 (m, 2 h) 2.92 - 3.04 (m, 2 h) 2.69 - 2.79 (m, 1 h) 2.25 - 2.33(m, 1 h) 2.21 - 2.23 (s, 3 h) 2.17 - 2.20 (m, 1 h) 1.92 - 1.94 (m, 1 h) 1.90- 1.92 (s, 3 h) 1.17 - 1.21 (m, 2 h) 1.01 - 1.07 (m, 2 h)。

485、实施例9: 合成n-(1-(3-氰基环丁基)-3-(5-乙氧基-1-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

486、

487、由制备例6的方法获得该化合物。

488、1h nmr (400 mhz, 甲醇- d4) δ 8.84 - 8.89 (s, 1 h) 8.57 - 8.60 (s, 1h) 8.53 - 8.56 (s, 1 h) 7.34 - 7.38 (s, 1 h) 5.13 - 5.22 (m, 1 h) 4.40 - 4.45(m, 1 h) 4.23 - 4.32 (m, 3 h) 4.01 - 4.08 (m, 2 h) 3.36 - 3.38 (m, 2 h) 3.07- 3.16 (m, 2 h) 2.96 - 3.03 (m, 2 h) 2.86 - 2.95 (m, 1 h) 2.68 - 2.75 (m, 1h) 2.21 - 2.23 (s, 3 h) 1.71 - 1.74 (s, 3 h) 1.52 - 1.58 (t, 3 h)。

489、实施例10: 合成n-(1-(3-氰基环丁基)-3-(5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-1-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

490、

491、由制备例6的方法获得该化合物。

492、1h nmr (甲醇-d4, 400 mhz) δ 8.83 (s, 1h), 8.56 (s, 1h), 8.41 (s, 1h),6.58 (s, 1h), 5.1-5.2 (m, 1h), 4.5-4.5 (m, 1h), 4.3-4.5 (m, 2h), 4.22 (br d,1h, j=9.8 hz), 4.12 (br s, 1h), 4.02 (br d, 2h, j=7.5 hz), 3.50 (br s, 1h),2.8-3.2 (m, 5h), 2.6-2.7 (m, 1h), 2.21 (s, 2h), 1.69 (s, 2h)。

493、实施例11: 合成1-(3-(5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-1-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲

494、

495、由制备例2的方法获得该化合物。

496、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 8.89 (br s, 1h), 8.51 (s, 1h), 8.22 (brs, 1h), 8.14 (s, 1h), 6.38 (s, 1h), 4.38 (br s, 2h), 4.27 (br d, 2h, j=9.1hz), 3.9-4.1 (m, 3h), 3.8-3.9 (m, 4h), 3.2-3.3 (m, 1h), 2.61 (br d, 2h, j=18.3 hz), 1.54 (s, 3h)。

497、实施例12: 合成n-(1-(3-氰基环丁基)-3-(5-环丙基-6-氧代-1-(3-氧代环丁基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

498、

499、由制备例6的方法获得该化合物。

500、1h nmr (400 mhz, dmso- d6) δ 10.23 - 10.31 (br s, 1 h) 8.84 - 8.93(s, 1 h) 8.61 - 8.69 (m, 2 h) 7.45 - 7.52 (s, 1 h) 5.50 - 5.63 (s, 1 h) 5.10- 5.25 (m, 1 h) 3.92 - 3.95 (m, 1 h) 3.74 - 3.83 (m, 2 h) 3.47 - 3.50 (m, 2h) 2.96 - 3.05 (m, 2 h) 2.85 - 2.92 (m, 2 h) 2.21 - 2.28 (m, 1 h) 2.06 - 2.09(s, 3 h) 1.10 - 1.14 (m, 2 h) 1.00 - 1.04 (m, 2 h)。

501、实施例13: 合成n-(1-(3-氰基环丁基)-3-(1-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

502、

503、由制备例6的方法获得该化合物。

504、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.61 (s, 1h), 8.44 (s, 1h), 8.39 (s, 1h),8.02 (s, 1h), 7.82 (br d, 1h, j=8.5 hz), 7.50 (s, 1h), 6.82 (d, 1h, j=8.5hz), 4.97 (br t, 1h, j=7.9 hz), 4.29 (d, 1h, j=9.8 hz), 3.9-4.0 (m, 3h), 3.1-3.2 (m, 3h), 2.9-3.0 (m, 2h), 2.6-2.7 (m, 1h), 2.24 (s, 3h), 2.1-2.2 (m, 1h),1.82 (s, 3h)。

505、实施例14: 合成1-(1-甲基-3-(1-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲

506、

507、由制备例2的方法获得该化合物。

508、1h nmr (甲醇-d4, 400 mhz) δ 8.5-8.6 (m, 1h), 8.4-8.4 (m, 1h), 7.9-8.0(m, 1h), 7.68 (s, 3h), 6.8-6.9 (m, 1h), 4.2-4.3 (m, 1h), 3.9-4.0 (m, 6h),2.6-2.7 (m, 1h), 2.1-2.2 (m, 1h), 1.8 (s, 3h)。

509、实施例15: 合成n-(3-甲基-1-(1-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)乙酰胺

510、

511、由制备例5的方法获得该化合物。

512、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.68 (s, 1h), 8.56 (s, 1h), 8.09 (br s,1h), 7.56 (d, 1h, j=9.9 hz), 7.1-7.2 (m, 2h), 4.2-4.4 (m, 2h), 4.0-4.1 (m,2h), 2.8-2.9 (m, 1h), 2.5-2.6 (m, 1h), 2.4 (s, 3h), 2.2 (s, 3h), 1.8 (s, 3h)。

513、实施例16: 合成n-(5-(5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-7-甲基吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)乙酰胺

514、

515、由制备例4的方法获得该化合物。

516、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.6-8.7 (m, 1h), 8.4-8.5 (m, 1h), 7.5-7.6(m, 1h), 6.8-6.8 (m, 1h), 6.10 (s, 1h), 4.4-4.6 (m, 3h), 4.3-4.4 (m, 1h),4.2-4.3 (m, 1h), 4.1-4.2 (m, 2h), 4.0-4.1 (m, 2h), 3.3 (s, 3h), 2.8-2.9 (m,1h), 2.6-2.7 (m, 1h), 2.5 (s, 3h), 2.2 (s, 3h), 1.7 (s, 3h)。

517、实施例17: 合成n-(3-(5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-1-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

518、

519、由制备例1的方法获得该化合物。

520、1h nmr (400 mhz, 甲醇- d4) δ 8.54 (s, 1 h) 8.85 (s, 1 h) 6.37 (s, 1h) 7.96 (s, 1 h) 4.45 - 4.52 (m, 2 h) 4.37 - 4.42 (t, 2 h) 4.32 - 4.37 (m, 1h) 4.07 - 4.15 (m, 2 h) 3.97 - 4.02 (m, 2 h) 3.95 (s, 3 h) 3.41 (s, 3 h) 3.37(s, 3 h) 2.22 (s, 3 h)。

521、实施例18: 合成n-(3-(1-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

522、

523、由制备例1的方法获得该化合物。

524、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.77 (s, 1h), 8.48 (s, 1h), 8.0-8.1 (m,2h), 7.8-7.9 (m, 1h), 7.02 (d, 1h, j=9.1 hz), 3.9-4.0 (m, 3h), 3.8-3.9 (m,2h), 3.4-3.5 (m, 3h), 2.2-2.3 (m, 4h), 1.70 (s, 6h)。

525、实施例19: 合成n-(3-(5-异丁氧基-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

526、

527、由制备例1的方法获得该化合物。

528、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 9.08 (s, 1h), 8.45 (s, 1h), 7.95 (br s,1h), 7.54 (s, 1h), 6.71 (s, 1h), 5.4-5.6 (m, 1h), 3.95 (s, 3h), 3.84 (d, 2h,j=6.6 hz), 2.2-2.3 (m, 4h), 1.6-1.6 (m, 6h), 1.12 (d, 6h, j=6.8 hz)。

529、实施例20: 合成n-(3-(1-异丙基-5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

530、

531、由制备例1的方法获得该化合物。

532、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 9.03 (s, 1h), 8.4-8.5 (m, 1h), 7.9-8.0 (m,1h), 7.51 (s, 1h), 6.09 (s, 1h), 5.3-5.4 (m, 1h), 4.53 (br s, 2h), 4.3-4.4(m, 1h), 4.17 (br d, 2h, j=6.6 hz), 3.92 (s, 3h), 3.36 (s, 3h), 2.25 (s, 3h),1.5-1.6 (m, 6h)。

533、实施例21: 合成n-(1-环丙基-3-(1-异丙基-5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

534、

535、由制备例3的方法获得该化合物。

536、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 9.01 (s, 1h), 8.5-8.7 (m, 1h), 7.99 (br s,1h), 7.56 (s, 1h), 6.07 (s, 1h), 5.3-5.4 (m, 1h), 4.53 (br s, 2h), 4.35 (s,1h), 4.1-4.3 (m, 2h), 3.48 (s, 1h), 3.36 (s, 3h), 2.2-2.3 (m, 4h), 1.5-1.6(m, 6h), 1.2-1.2 (m, 2h), 1.12 (br d, 2h, j=4.4 hz)。

537、实施例22: 合成n-(1-(3-氰基环丁基)-3-(5-异丁氧基-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

538、

539、由制备例6的方法获得该化合物。

540、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 9.11 (s, 1h), 8.43 (s, 1h), 7.97 (s, 1h),7.70 (s, 1h), 6.74 (s, 1h), 5.4-5.6 (m, 1h), 5.00 (s, 1h), 3.90 (d, 2h, j=6.6hz), 3.1-3.2 (m, 3h), 2.9-3.1 (m, 2h), 2.3-2.4 (m, 1h), 2.26 (s, 3h), 1.5-1.6(m, 6h), 1.14 (d, 6h, j=6.8 hz)。

541、实施例23: 合成n-(3-(1-环丁基-5-异丁氧基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

542、

543、由制备例7的方法获得该化合物。

544、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 9.12 (s, 1h), 8.46 (s, 1h), 7.9-8.0 (m,1h), 7.5-7.6 (m, 1h), 6.72 (s, 1h), 5.6-5.7 (m, 1h), 3.9 (s, 3h), 3.8-3.9 (m,2h), 2.7-2.9 (m, 2h), 2.4-2.6 (m, 2h), 2.2-2.3 (m, 4h), 2.0-2.2 (m, 1h), 1.8-2.0 (m, 1h), 1.0-1.2 (m, 6h)。

545、实施例24: 合成n-(3-(1-环丁基-5-(3-(甲氧基甲基)氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

546、

547、由制备例7的方法获得该化合物。

548、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 9.05 (s, 1h), 8.42 (s, 1h), 7.99 (br s,1h), 7.52 (s, 1h), 6.05 (s, 1h), 5.50 (t, 1h, j=8.4 hz), 4.39 (br s, 2h),4.08 (br s, 2h), 3.92 (s, 3h), 3.62 (d, 2h, j=6.6 hz), 3.41 (s, 3h), 2.97 (brs, 1h), 2.80 (br t, 2h, j=10.4 hz), 2.41 (br d, 2h, j=8.5 hz), 2.24 (s, 3h),2.05 (br d, 1h, j=9.9 hz), 1.7-1.9 (m, 1h)。

549、实施例25: 合成n-(3-(5-(异戊氧基)-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

550、

551、由制备例1的方法获得该化合物。

552、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 9.08 (s, 1h), 8.45 (s, 1h), 8.06 (s, 1h),7.54 (s, 1h), 6.72 (s, 1h), 5.4-5.5 (m, 1h), 4.12 (t, 2h, j=6.6 hz), 3.94 (s,3h), 2.26 (s, 3h), 1.8-2.0 (m, 4h), 1.57 (d, 6h, j=6.6 hz), 1.01 (d, 6h, j=6.5 hz)。

553、实施例26: 合成n-(3-(1-异丙基-6-氧代-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

554、

555、由制备例1的方法获得该化合物。

556、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 9.08 (s, 1h), 8.46 (s, 1h), 7.99 (br s,1h), 7.52 (s, 1h), 7.01 (s, 1h), 5.4-5.5 (m, 1h), 4.78 (q, 2h, j=8.2 hz),3.95 (s, 3h), 2.27 (s, 3h), 1.60 (d, 6h, j=6.6 hz)。

557、实施例27: 合成n-(3-(5-(苄氧基)-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

558、

559、由制备例1的方法获得该化合物。

560、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 9.05 (s, 1h), 8.43 (s, 1h), 8.08 (br s,1h), 7.52 (d, 2h, j=7.3 hz), 7.3-7.5 (m, 4h), 6.78 (s, 1h), 5.4-5.6 (m, 1h),5.27 (s, 2h), 3.92 (s, 3h), 2.26 (s, 3h), 1.57 (d, 6h, j=6.6 hz)。

561、实施例28: 合成n-(3-(1-(叔丁基)-5-异丁氧基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

562、

563、由制备例7的方法获得该化合物。

564、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 10.20 (s, 1h), 8.85 (s, 1h), 8.63 (d, 1h,j=1.0 hz), 8.30 (s, 1h), 7.15 (s, 1h), 3.92 (s, 3h), 3.84 (d, 2h, j=6.6 hz),2.1-2.1 (m, 4h), 1.72 (s, 9h), 1.03 (d, 6h, j=6.8 hz)。

565、实施例29: 合成n-(3-(1-(叔丁基)-5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

566、

567、由制备例7的方法获得该化合物。

568、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 10.17 (s, 1h), 8.81 (s, 1h), 8.59 (d, 1h,j=0.9 hz), 8.12 (s, 1h), 6.38 (s, 1h), 4.3-4.4 (m, 2h), 4.3-4.3 (m, 1h), 3.9-4.0 (m, 2h), 3.90 (s, 3h), 3.25 (s, 3h), 2.07 (s, 3h), 1.68 (s, 9h)。

569、实施例30: 合成n-(3-(5-异丁氧基-1-(1-甲基环戊基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5 -基)乙酰胺

570、

571、由制备例7的方法获得该化合物。

572、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 10.19 (s, 1h), 8.85 (s, 1h), 8.62 (d, 1h,j=0.9 hz), 8.30 (s, 1h), 7.15 (s, 1h), 3.92 (s, 3h), 3.85 (d, 2h, j=6.6 hz),2.4-2.4 (m, 2h), 2.2-2.3 (m, 2h), 2.1-2.2 (m, 4h), 1.6-1.7 (m, 4h), 1.53 (s,3h), 1.03 (d, 6h, j=6.8 hz)。

573、实施例31: 合成n-(3-(5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-1-(1-甲基环戊基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

574、

575、由制备例7的方法获得该化合物。

576、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 10.15 (s, 1h), 8.81 (s, 1h), 8.59 (d, 1h,j=1.0 hz), 8.13 (s, 1h), 6.37 (s, 1h), 4.3-4.4 (m, 2h), 4.2-4.3 (m, 1h), 3.9-4.0 (m, 2h), 3.90 (s, 3h), 3.25 (s, 3h), 2.4-2.4 (m, 2h), 2.2-2.2 (m, 2h),2.08 (s, 3h), 1.6-1.7 (m, 4h), 1.51 (s, 3h)。

577、实施例32: 合成n-(3-(5-异丁氧基-1-(1-甲基环丁基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

578、

579、由制备例7的方法获得该化合物。

580、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.9-9.0 (m, 1h), 8.4-8.5 (m, 1h), 8.1-8.1(m, 1h), 7.53 (s, 1h), 6.70 (s, 1h), 5.32 (s, 12h), 3.94 (s, 3h), 3.82 (d,2h, j=6.8 hz), 3.51 (s, 3h), 2.7-2.8 (m, 2h), 2.5-2.6 (m, 2h), 2.25 (s, 3h),1.9-2.0 (m, 1h), 1.8-1.9 (m, 1h), 1.11 (d, 7h, j=6.8 hz)。

581、实施例33: 合成n-(1-环丁基-3-(5-异丁氧基-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

582、

583、由制备例1的方法获得该化合物。

584、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 10.22 (s, 1h), 9.06 (s, 1h), 8.66 (d, 1h,j=0.9 hz), 8.55 (s, 1h), 7.28 (s, 1h), 5.26 (quin, 1h, j=6.7 hz), 5.14 (quin,1h, j=8.4 hz), 3.90 (d, 2h, j=6.5 hz), 2.6-2.6 (m, 1h), 2.6-2.6 (m, 1h), 2.1-2.2 (m, 1h), 2.10 (s, 3h), 1.9-2.0 (m, 2h), 1.43 (d, 6h, j=6.6 hz), 1.05 (d,6h, j=6.8 hz)

585、实施例34: 合成1-(3-(5-异丁氧基-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲

586、

587、由制备例2的方法获得该化合物。

588、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 8.93 (s, 1h), 8.54 (d, 1h, j=1.0 hz),8.48 (br s, 1h), 8.29 (s, 1h), 7.14 (s, 1h), 6.5-6.6 (m, 2h), 5.25 (td, 1h, j=6.6, 13.4 hz), 3.89 (s, 5h), 2.1-2.2 (m, 2h), 2.0-2.0 (m, 1h), 1.42 (d, 6h,j=6.6 hz), 1.03 (d, 6h, j=6.8 hz)。

589、实施例35: 合成1-(1-环丁基-3-(5-异丁氧基-1-(1-甲基环丁基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲

590、

591、由制备例2的方法获得该化合物。

592、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.45 (s, 1h), 7.5-7.7 (m, 2h), 6.99 (s,1h), 6.65 (s, 1h), 4.92 (s, 1h), 3.82 (d, 2h, j=6.8 hz), 2.6-2.8 (m, 4h),2.55 (dt, 2h, j=2.4, 9.5 hz), 2.4-2.5 (m, 2h), 2.2-2.4 (m, 1h), 1.9-2.1 (m,3h), 1.88 (br s, 1h), 1.73 (s, 3h), 1.13 (d, 6h, j=6.6 hz)。

593、实施例36: 合成n-(1-环丁基-3-(5-异丁氧基-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

594、

595、由制备例7的方法获得该化合物。

596、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.95 (s, 1h), 8.47 (s, 1h), 8.04 (s, 1h),7.69 (s, 1h), 6.77 (s, 1h), 5.9-6.1 (m, 1h), 4.94 (s, 1h), 4.23 (s, 1h), 3.89(br d, 1h, j=3.3 hz), 3.88 (br d, 1h, j=3.5 hz), 2.6-2.8 (m, 2h), 2.5-2.6 (m,2h), 2.2-2.3 (m, 4h), 2.05 (td, 2h, j=5.0, 9.9 hz), 1.89 (d, 3h, j=7.1 hz),1.27 (s, 2h), 1.12 (d, 6h, j=6.8 hz)。

597、实施例37: 合成1-(3-(5-异丁氧基-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲

598、

599、由制备例2的方法获得该化合物。

600、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.4-8.5 (m, 1h), 7.6-7.6 (m, 1h), 7.5-7.6(m, 1h), 6.9-7.0 (m, 1h), 6.67 (s, 1h), 5.9-6.0 (m, 1h), 3.9-4.0 (m, 3h),3.8-3.9 (m, 2h), 2.2-2.4 (m, 1h), 1.7-1.8 (m, 3h), 1.0-1.1 (m, 6h)。

601、实施例38: 合成1-(1-环丁基-3-(5-异丁氧基-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)脲

602、

603、由制备例2的方法获得该化合物。

604、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.4-8.5 (m, 1h), 7.6-7.7 (m, 2h), 7.0-7.0(m, 1h), 6.6-6.7 (m, 1h), 5.4-5.5 (m, 1h), 4.9-5.0 (m, 1h), 3.8-3.9 (m, 2h),2.6-2.8 (m, 2h), 2.5-2.6 (m, 2h), 2.3-2.4 (m, 1h), 2.0-2.1 (m, 2h), 1.50 (d,6h, j=6.6 hz), 1.13 (d, 6h, j=6.8 hz)。

605、实施例39: 合成n-(3-(5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

606、

607、由制备例7的方法获得该化合物。

608、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.91 (s, 1h), 8.42 (s, 1h), 7.9-8.0 (m,1h), 7.53 (s, 1h), 6.1-6.1 (m, 1h), 5.8-5.9 (m, 1h), 4.5-4.6 (m, 2h), 4.3-4.4(m, 1h), 4.2-4.2 (m, 2h), 3.9-4.0 (m, 3h), 3.9-4.0 (m, 4h), 3.37 (s, 3h),2.25 (s, 4h), 1.8-1.9 (m, 3h)。

609、实施例40: 合成n-(3-(5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-1-(1-甲基环丁基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

610、

611、由制备例7的方法获得该化合物。

612、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.91 (s, 1h), 8.41 (s, 1h), 8.02 (br s,1h), 7.48 (s, 1h), 6.08 (s, 1h), 4.51 (br s, 2h), 4.3-4.4 (m, 1h), 4.0-4.2(m, 2h), 3.91 (s, 3h), 3.3-3.4 (m, 3h), 2.6-2.8 (m, 2h), 2.47 (br t, 2h, j=9.1 hz), 2.24 (s, 3h), 1.95 (br d, 1h, j=10.3 hz), 1.8-1.9 (m, 2h)。

613、实施例41: 合成n-(1-环丁基-3-(5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-1-(1-甲基环丁基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

614、

615、由制备例7的方法获得该化合物。

616、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.90 (s, 1h), 8.43 (s, 1h), 8.12 (s, 1h),7.62 (s, 1h), 6.10 (s, 1h), 4.91 (s, 1h), 4.52 (br s, 2h), 4.34 (s, 1h), 4.16(br d, 2h, j=6.1 hz), 3.34 (s, 3h), 2.7-2.8 (m, 2h), 2.66 (br dd, 2h, j=3.0,5.6 hz), 2.4-2.6 (m, 4h), 2.23 (s, 3h), 1.9-2.1 (m, 4h), 1.85 (br s, 1h),1.79 (br s, 2h)。

617、实施例42: 合成(s)-n-(3-(5-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-1-(1-甲基环丁基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

618、

619、由制备例7的方法获得该化合物。

620、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.9-8.9 (m, 1h), 8.4-8.5 (m, 1h), 7.9-7.9(m, 1h), 7.51 (s, 1h), 6.2-6.2 (m, 1h), 4.0-4.1 (m, 3h), 3.9-4.0 (m, 3h),3.7-3.8 (m, 2h), 3.3-3.4 (m, 3h), 2.7-2.8 (m, 2h), 2.4-2.5 (m, 2h), 2.2-2.3(m, 2h), 2.2-2.3 (m, 1h), 1.7-1.8 (m, 3h), 0.8-0.9 (m, 4h)。

621、实施例43: 合成(s)-n-(1-环丁基-3-(5-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-1-(1-甲基环丁基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

622、

623、由制备例7的方法获得该化合物。

624、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.90 (s, 1h), 8.43 (s, 1h), 7.91 (br s,1h), 7.64 (s, 1h), 6.21 (s, 1h), 4.92 (s, 1h), 4.0-4.1 (m, 3h), 3.6-3.8 (m,2h), 3.38 (s, 3h), 2.75 (br d, 2h, j=10.4 hz), 2.6-2.7 (m, 2h), 2.4-2.6 (m,4h), 2.24 (s, 3h), 2.03 (dt, 4h, j=4.9, 10.3 hz), 1.85 (s, 1h), 1.73 (s, 3h)。

625、实施例44: 合成n-(1-环丁基-3-(1-(1-甲基环丁基)-6-氧代-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

626、

627、由制备例7的方法获得该化合物。

628、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.90 (s, 1h), 8.44 (s, 1h), 8.02 (s, 1h),7.64 (s, 1h), 6.21 (s, 1h), 4.92 (br t, 1h, j=8.4 hz), 4.6-4.8 (m, 5h), 4.12(s, 2h), 3.70 (br t, 2h, j=6.8 hz), 2.6-2.8 (m, 4h), 2.4-2.6 (m, 4h), 2.2-2.3(m, 5h), 1.9-2.1 (m, 4h), 1.8-1.9 (m, 1h), 1.34 (d, 1h, j=6.6 hz)。

629、实施例45: 合成n-(1-甲基-3-(1-(1-甲基环丁基)-6-氧代-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

630、

631、由制备例7的方法获得该化合物。

632、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.91 (s, 1h), 8.42 (s, 1h), 7.96 (br s,1h), 7.51 (s, 1h), 6.21 (s, 1h), 5.32 (s, 1h), 4.74 (d, 2h, j=6.1 hz), 4.64(d, 2h, j=6.0 hz), 4.11 (s, 2h), 3.92 (s, 3h), 3.69 (br t, 2h, j=6.8 hz),2.7-2.8 (m, 2h), 2.4-2.6 (m, 2h), 2.2-2.3 (m, 5h), 1.95 (br d, 1h, j=10.5hz), 1.84 (br d, 1h, j=10.5 hz), 1.73 (s, 3h), 1.28 (s, 1h)。

633、实施例46: 合成n-(1-甲基-3-(1-(1-甲基环丁基)-6-氧代-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

634、

635、由制备例7的方法获得该化合物。

636、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 10.15 (s, 1h), 8.85 (s, 1h), 8.58 (d, 1h,j=1.0 hz), 8.15 (s, 1h), 6.34 (s, 1h), 4.72 (s, 4h), 4.33 (br s, 3h), 3.90(s, 3h), 2.07 (s, 3h), 2.0-2.0 (m, 3h), 1.8-1.9 (m, 1h), 1.7-1.7 (m, 1h),1.55 (s, 3h), 1.4-1.5 (m, 2h)。

637、实施例47: 合成n-(3-(5-(氰基甲氧基)-1-(1-甲基环丁基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

638、

639、由制备例7的方法获得该化合物。

640、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 10.22 (s, 1h), 8.89 (s, 1h), 8.65 (d, 1h,j=1.0 hz), 8.26 (s, 1h), 7.44 (s, 1h), 5.31 (s, 2h), 3.94 (s, 3h), 2.6-2.6(m, 2h), 2.4-2.4 (m, 2h), 2.09 (s, 3h), 1.8-1.9 (m, 1h), 1.7-1.8 (m, 1h),1.60 (s, 3h)。

641、实施例48: 合成n-(1-甲基-3-(1-(1-甲基环丁基)-5-(氧杂环丁-3-基甲氧基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

642、

643、由制备例7的方法获得该化合物。

644、1h nmr (400 mhz, 氯仿- d) δ 8.96 (s, 1 h) 8.45 (s, 1 h) 7.58 (s, 1 h)6.82 (s, 1 h) 4.93 - 5.01 (m, 2 h) 4.55 - 4.61 (m, 2 h) 4.38 (d, j=7.25 hz, 2h) 3.93 - 3.97 (m, 3 h) 3.58 - 3.67 (m, 1 h) 2.68 - 2.80 (m, 2 h) 2.46 - 2.56(m, 2 h) 1.84 - 2.00 (m, 2 h) 1.75 (s, 3 h) 1.28 (s, 3 h)。

645、实施例49: 合成n-(1-环丙基-3-(5-异丁氧基-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

646、

647、由制备例3的方法获得该化合物。

648、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 10.25 (s, 1h), 8.95 (s, 1h), 8.69 (d, 1h,j=1.1 hz), 8.43 (s, 1h), 7.32 (s, 1h), 5.8-5.9 (m, 1h), 3.9-4.0 (m, 2h), 3.6-3.7 (m, 1h), 2.1-2.2 (m, 1h), 2.09 (s, 3h), 1.81 (d, 3h, j=7.1 hz), 1.1-1.2(m, 2h), 1.1-1.1 (m, 2h), 1.04 (d, 6h, j=6.6 hz)。

649、实施例50: 合成(r)-n-(3-(5-异丁氧基-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

650、

651、由制备例7的方法获得该化合物。

652、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 10.22 (s, 1h), 8.94 (s, 1h), 8.65 (d, 1h,j=1.0 hz), 8.40 (s, 1h), 7.25 (s, 1h), 5.8-5.9 (m, 1h), 3.9-4.0 (m, 5h), 2.1-2.2 (m, 4h), 2.0-2.0 (m, 1h), 1.81 (d, 3h, j=7.1 hz), 1.04 (d, 6h, j=6.6 hz)。

653、实施例51: 合成n-(3-(5-异丁氧基-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

654、

655、由制备例7的方法获得该化合物。

656、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 10.22 (s, 1h), 8.94 (s, 1h), 8.65 (d, 1h,j=1.0 hz), 8.40 (s, 1h), 7.25 (s, 1h), 5.85 (quin, 1h, j=7.3 hz), 3.9-4.0 (m,5h), 2.1-2.2 (m, 4h), 1.9-2.1 (m, 1h), 1.81 (d, 3h, j=7.1 hz), 1.04 (d, 6h, j=6.6 hz)。

657、实施例52: 合成n-(1-环丙基-3-(5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

658、

659、由制备例3的方法获得该化合物。

660、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.90 (s, 1h), 8.62 (s, 1h), 8.04 (br s,1h), 7.57 (s, 1h), 6.08 (s, 1h), 5.84 (br d, 1h, j=7.3 hz), 5.32 (s, 2h),4.5-4.7 (m, 2h), 4.35 (s, 1h), 4.20 (br s, 2h), 3.47 (s, 1h), 3.36 (s, 3h),2.25 (s, 3h), 1.8-1.9 (m, 3h), 1.2-1.4 (m, 5h), 1.0-1.2 (m, 5h), 0.90 (br s,2h)。

661、实施例53: 合成n-(1-环丙基-3-(1-(1-甲基环丁基)-6-氧代-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

662、

663、由制备例3的方法获得该化合物。

664、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.89 (s, 1h), 8.61 (s, 1h), 7.93 (br s,1h), 7.56 (s, 1h), 6.18 (s, 1h), 4.75 (d, 2h, j=6.1 hz), 4.64 (d, 2h, j=6.1hz), 4.11 (s, 2h), 3.69 (br t, 2h, j=6.8 hz), 3.4-3.6 (m, 1h), 2.73 (br d,2h, j=12.1 hz), 2.4-2.6 (m, 2h), 2.2-2.3 (m, 5h), 1.95 (br d, 1h, j=10.4 hz),1.84 (br d, 1h, j=9.8 hz), 1.73 (s, 3h), 1.1-1.2 (m, 4h)。

665、实施例54: 合成(s)-n-(3-(5-异丁氧基-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

666、

667、由制备例7的方法获得该化合物。

668、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 10.22 (s, 1h), 8.94 (s, 1h), 8.65 (d, 1h,j=0.9 hz), 8.40 (s, 1h), 7.25 (s, 1h), 5.8-5.9 (m, 1h), 3.9-4.0 (m, 5h), 2.1-2.2 (m, 4h), 1.81 (d, 3h, j=7.1 hz), 1.03 (d, 6h, j=6.6 hz)。

669、实施例55: 合成n-(3-(5-(环丁基甲氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

670、

671、由制备例7的方法获得该化合物。

672、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 10.22 (s, 1h), 8.94 (s, 1h), 8.65 (d, 1h,j=1.0 hz), 8.40 (s, 1h), 7.27 (s, 1h), 5.84 (td, 1h, j=7.1, 14.6 hz), 4.1-4.2(m, 2h), 3.94 (s, 3h), 2.8-2.9 (m, 1h), 2.1-2.2 (m, 5h), 1.8-2.0 (m, 7h)。

673、实施例56: 合成n-(3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

674、

675、由制备例7的方法获得该化合物。

676、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 10.24 (s, 1h), 8.95 (s, 1h), 8.66 (d, 1h,j=1.0 hz), 8.37 (s, 1h), 7.42 (s, 1h), 5.86 (quin, 1h, j=7.3 hz), 4.49 (t,2h, j=12.3 hz), 3.94 (s, 3h), 2.10 (s, 3h), 1.7-1.9 (m, 6h)。

677、实施例57: 合成(r)-n-(3-(1-(1-乙基环丁基)-5-(2-甲氧基丙氧基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

678、

679、由制备例7的方法获得该化合物。

680、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 9.00 (s, 1h), 8.41 (s, 2h), 7.51 (s, 1h),6.76 (s, 1h), 4.0-4.2 (m, 1h), 3.9-4.0 (m, 5h), 3.5-3.5 (m, 3h), 2.7-2.8 (m,2h), 2.5-2.6 (m, 2h), 2.2-2.3 (m, 5h), 1.8-2.0 (m, 3h), 1.3-1.4 (m, 5h), 0.8-0.9 (m, 6h)。

681、实施例58: 合成(s)-n-(1-环丙基-3-(6-氧代-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-1-(1,1,1-三氟丙-2 -基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

682、

683、由制备例3的方法获得该化合物。

684、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.8-9.0 (m, 1h), 8.6-8.7 (m, 1h), 7.9-8.0(m, 1h), 7.5-7.7 (m, 1h), 6.2-6.3 (m, 1h), 5.8-6.0 (m, 1h), 4.6-4.8 (m, 4h),4.0-4.2 (m, 2h), 3.7-3.9 (m, 2h), 3.4-3.6 (m, 1h), 2.2-2.4 (m, 5h), 1.8-1.9(m, 3h), 1.1-1.3 (m, 4h)

685、实施例59: 合成n-(3-(1-(3,3-二氟丁-2-基)-5-异丁氧基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

686、

687、由制备例7的方法获得该化合物。

688、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 10.26 (s, 1h), 9.00 (s, 1h), 8.65 (d, 1h,j=1.0 hz), 8.39 (s, 1h), 7.22 (s, 1h), 5.5-5.6 (m, 1h), 3.8-4.0 (m, 5h), 2.1-2.2 (m, 4h), 1.7-1.8 (m, 6h), 1.03 (d, 6h, j=6.8 hz)。

689、实施例60: 合成n-(3-(1-(1-乙基环丁基)-5-异丁氧基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

690、

691、由制备例7的方法获得该化合物。

692、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 10.18 (s, 1h), 8.91 (s, 1h), 8.61 (d, 1h,j=1.1 hz), 8.30 (s, 1h), 7.16 (s, 1h), 3.91 (s, 3h), 3.85 (d, 2h, j=6.6 hz),2.5-2.6 (m, 2h), 2.4-2.5 (m, 2h), 2.0-2.2 (m, 6h), 1.7-1.9 (m, 2h), 1.03 (d,6h, j=6.6 hz), 0.79 (t, 3h, j=7.4 hz)。

693、实施例61: 合成(s)-n-(3-(5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

694、

695、由制备例7的方法获得该化合物。

696、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 10.18 (s, 1h), 8.90 (s, 1h), 8.61 (d, 1h,j=1.0 hz), 8.22 (s, 1h), 6.43 (s, 1h), 5.7-5.8 (m, 1h), 4.4-4.5 (m, 2h), 4.3-4.3 (m, 1h), 4.02 (br d, 2h, j=2.3 hz), 3.91 (s, 3h), 3.26 (s, 3h), 2.08 (s,3h), 1.77 (d, 3h, j=7.0 hz)。

697、实施例62: 合成(s)-n-(3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

698、

699、由制备例7的方法获得该化合物。

700、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 10.24 (s, 1h), 8.95 (s, 1h), 8.66 (d, 1h,j=1.0 hz), 8.37 (s, 1h), 7.42 (s, 1h), 5.8-5.9 (m, 1h), 4.49 (t, 2h, j=12.3hz), 3.94 (s, 3h), 2.10 (s, 3h), 1.7-1.9 (m, 6h)。

701、实施例63: 合成n-(1-((1s,3r)-3-氰基环丁基)-3-(5-异丁氧基-6-氧代-1-((s)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

702、

703、由制备例6的方法获得该化合物。

704、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 10.24 (s, 1h), 8.96 (s, 1h), 8.68 (s,1h), 8.65 (d, 1h, j=0.9 hz), 7.35 (s, 1h), 5.86 (quin, 1h, j=7.3 hz), 5.1-5.2(m, 1h), 3.97 (dq, 2h, j=6.6, 9.4 hz), 3.2-3.3 (m, 1h), 3.01 (dq, 2h, j=2.4,8.0 hz), 2.8-3.0 (m, 2h), 2.16 (td, 1h, j=6.6, 13.3 hz), 2.09 (s, 3h), 1.82(d, 3h, j=7.0 hz), 1.07 (d, 6h, j=6.8 hz)。

705、实施例64: 合成(s)-n-(1-环丙基-3-(5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

706、

707、由制备例3的方法获得该化合物。

708、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.89 (s, 1h), 8.62 (s, 1h), 8.00 (br s,1h), 7.57 (s, 1h), 6.08 (s, 1h), 5.8-5.9 (m, 1h), 4.5-4.6 (m, 2h), 4.3-4.4(m, 1h), 4.20 (br s, 2h), 3.48 (br d, 1h, j=3.8 hz), 3.36 (s, 3h), 2.25 (s,3h), 1.7-1.9 (m, 3h), 1.37 (s, 1h), 1.1-1.3 (m, 5h)。

709、实施例65: 合成n-(1-环丙基-3-(5-((r)-2-甲氧基丙氧基)-6-氧代-1-((s)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

710、

711、由制备例3的方法获得该化合物。

712、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.95 (s, 1h), 8.65 (s, 1h), 8.00 (br s,1h), 7.61 (s, 1h), 6.83 (s, 1h), 5.9-6.0 (m, 1h), 4.17 (dd, 1h, j=6.2, 9.7hz), 4.01 (dd, 1h, j=4.8, 9.8 hz), 3.91 (br d, 1h, j=5.4 hz), 3.50 (s, 4h),2.25 (s, 3h), 1.7-1.9 (m, 3h), 1.35 (d, 3h, j=6.3 hz), 1.2-1.3 (m, 2h), 1.1-1.2 (m, 2h)。

713、实施例66: 合成(s)-n-(1-环丙基-3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

714、

715、由制备例3的方法获得该化合物。

716、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.94 (s, 1h), 8.64 (s, 1h), 8.19 (br s,1h), 7.61 (s, 1h), 6.87 (s, 1h), 5.9-6.0 (m, 1h), 4.31 (t, 2h, j=4.8 hz),4.14 (d, 1h, j=7.1 hz), 3.8-4.0 (m, 2h), 3.5-3.5 (m, 4h), 2.25 (s, 3h), 2.06(s, 1h), 1.87 (d, 3h, j=7.1 hz), 1.2-1.3 (m, 3h), 1.12 (br d, 2h, j=3.3 hz),0.90 (s, 2h)。

717、实施例67: 合成(s)-n-(3-(5-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

718、

719、由制备例7的方法获得该化合物。

720、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.90 (s, 1h), 8.43 (s, 1h), 8.00 (br s,1h), 7.54 (s, 1h), 6.28 (s, 1h), 5.8-6.0 (m, 1h), 4.29 (br t, 2h, j=13.5 hz),3.8-3.9 (m, 5h), 2.4-2.6 (m, 2h), 2.25 (s, 3h), 2.03 (s, 1h), 1.7-1.9 (m,3h)。

721、实施例68: 合成n-(1-((1s,3r)-3-氰基环丁基)-3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-((s)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

722、

723、由制备例6的方法获得该化合物。

724、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 10.25 (s, 1h), 8.96 (s, 1h), 8.66 (s,2h), 7.49 (s, 1h), 5.8-5.9 (m, 1h), 5.1-5.2 (m, 1h), 4.52 (t, 2h, j=12.0 hz),3.0-3.1 (m, 1h), 2.8-2.9 (m, 1h), 2.09 (s, 3h), 2.01 (q, 1h, j=7.1 hz), 1.8-1.9 (m, 6h)。

725、实施例69: 合成(s)-n-(3-(5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺-2,2,2-d3

726、

727、由制备例7的方法获得该化合物。

728、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.90 (s, 1h), 8.39 (s, 1h), 8.00 (br s,1h), 7.49 (s, 1h), 6.07 (s, 1h), 5.8-6.0 (m, 1h), 4.53 (br s, 2h), 4.3-4.4(m, 1h), 4.19 (br s, 2h), 3.89 (s, 3h), 3.36 (s, 3h), 1.7-1.9 (m, 3h)。

729、实施例70: 合成(s)-n-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

730、

731、由制备例7的方法获得该化合物。

732、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.9-9.1 (m, 1h), 8.8-8.9 (m, 1h), 8.4-8.5(m, 1h), 7.9-8.0 (m, 1h), 7.5-7.6 (m, 1h), 6.8-7.0 (m, 1h), 6.1-6.4 (m, 1h),5.9-6.0 (m, 1h), 5.9-5.9 (m, 1h), 4.3-4.5 (m, 2h), 3.8-4.0 (m, 3h), 2.2-2.3(m, 3h), 1.8-2.0 (m, 3h)。

733、实施例71: 合成(s)-n-(1-环丙基-3-(5-(2,2-二氟乙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

734、

735、由制备例3的方法获得该化合物。

736、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.9-9.0 (m, 1h), 8.6-8.7 (m, 1h), 7.8-8.0(m, 1h), 7.5-7.7 (m, 1h), 6.8-7.0 (m, 1h), 6.1-6.4 (m, 1h), 5.9-6.0 (m, 1h),4.4-4.5 (m, 2h), 3.4-3.6 (m, 1h), 2.1-2.3 (m, 3h), 1.8-2.0 (m, 3h), 1.0-1.3(m, 4h)。

737、实施例72: 合成(s)-n-(3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺-2,2,2-d3

738、

739、由制备例7的方法获得该化合物。

740、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 10.24 (s, 1h), 8.95 (s, 1h), 8.66 (d, 1h,j=1.0 hz), 8.37 (s, 1h), 7.42 (s, 1h), 5.86 (quin, 1h, j=7.3 hz), 4.49 (t,2h, j=12.3 hz), 3.94 (s, 3h), 1.7-1.9 (m, 6h)。

741、实施例73: 合成(s)-n-(3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-(甲基-d3)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

742、

743、由制备例7的方法获得该化合物。

744、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 10.24 (s, 1h), 8.95 (s, 1h), 8.66 (d, 1h,j=1.0 hz), 8.37 (s, 1h), 7.42 (s, 1h), 5.8-5.9 (m, 1h), 4.49 (t, 2h, j=12.3hz), 2.10 (s, 3h), 1.7-1.9 (m, 6h)。

745、实施例74: 合成(s)-n-(1-环丙基-3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

746、

747、由制备例3的方法获得该化合物。

748、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 10.27 (s, 1h), 8.95 (s, 1h), 8.70 (d, 1h,j=1.0 hz), 8.42 (s, 1h), 7.47 (s, 1h), 5.85 (quin, 1h, j=7.4 hz), 4.49 (t,2h, j=12.3 hz), 3.68 (tt, 1h, j=3.7, 7.1 hz), 2.10 (s, 3h), 1.7-1.9 (m, 6h),1.2-1.3 (m, 1h), 1.1-1.2 (m, 2h), 1.0-1.1 (m, 2h)。

749、实施例75: 合成(s)-n-(3-(5-(3-异丙氧基氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

750、

751、由制备例7的方法获得该化合物。

752、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.91 (s, 1h), 8.41 (s, 1h), 7.93 (br s,1h), 7.51 (s, 1h), 6.09 (s, 1h), 5.86 (s, 1h), 4.51 (br d, 3h, j=6.3 hz),4.1-4.3 (m, 2h), 3.91 (s, 3h), 3.6-3.8 (m, 1h), 2.25 (s, 3h), 1.8-1.9 (m,3h), 1.20 (d, 6h, j=6.1 hz)。

753、实施例76: 合成(s)-n-(1-乙基-3-(5-(3-异丙氧基氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

754、

755、由制备例7的方法获得该化合物。

756、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.91 (s, 1h), 8.45 (s, 1h), 7.92 (br s,1h), 7.58 (s, 1h), 6.10 (s, 1h), 5.85 (br d, 1h, j=7.3 hz), 4.4-4.6 (m, 3h),4.28 (q, 4h, j=7.4 hz), 3.6-3.7 (m, 1h), 2.25 (s, 3h), 1.8-1.9 (m, 3h), 1.5-1.6 (m, 3h), 1.2-1.2 (m, 6h)。

757、实施例77: 合成(s)-n-(1-环丙基-3-(5-(3-异丙氧基氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

758、

759、由制备例3的方法获得该化合物。

760、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.8-8.9 (m, 1h), 8.6-8.7 (m, 1h), 7.9-8.0(m, 1h), 7.57 (s, 1h), 6.0-6.1 (m, 1h), 5.8-5.9 (m, 1h), 4.4-4.7 (m, 3h),4.23 (s, 2h), 3.6-3.7 (m, 1h), 3.4-3.5 (m, 1h), 2.2-2.3 (m, 3h), 1.8-1.9 (m,3h), 1.0-1.3 (m, 10h)。

761、实施例78: 合成(s)-n-(3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-乙基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

762、

763、由制备例7的方法获得该化合物。

764、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 10.23 (s, 1h), 8.95 (s, 1h), 8.71 (d, 1h,j=1.0 hz), 8.45 (s, 1h), 7.43 (s, 1h), 5.86 (quin, 1h, j=7.2 hz), 4.49 (t,2h, j=12.3 hz), 4.35 (q, 2h, j=7.3 hz), 2.10 (s, 3h), 1.7-1.9 (m, 6h), 1.48(t, 3h, j=7.3 hz)。

765、实施例79: 合成(s)-n-(3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

766、

767、由制备例7的方法获得该化合物。

768、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 10.25 (s, 1h), 8.94 (s, 1h), 8.65 (d, 1h,j=1.0 hz), 8.51 (s, 1h), 7.46 (s, 1h), 5.8-5.9 (m, 1h), 5.0-5.1 (m, 1h), 4.79(s, 2h), 4.62 (s, 2h), 4.50 (t, 2h, j=12.0 hz), 2.9-3.0 (m, 2h), 2.7-2.7 (m,1h), 2.6-2.7 (m, 1h), 2.09 (s, 3h), 1.7-1.9 (m, 6h)。

769、实施例80: 合成(s)-n-(1-(环丙基甲基)-3-(5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

770、

771、由制备例7的方法获得该化合物。

772、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.92 (s, 1h), 8.46 (s, 1h), 7.93 (br s,1h), 7.65 (s, 1h), 6.12 (s, 1h), 5.86 (s, 1h), 4.5-4.6 (m, 2h), 4.3-4.4 (m,1h), 4.1-4.3 (m, 2h), 4.0-4.1 (m, 1h), 4.08 (d, 3h, j=6.9 hz), 3.37 (s, 3h),2.25 (s, 3h), 1.8-1.9 (m, 3h), 1.3-1.4 (m, 1h), 0.7-0.8 (m, 2h), 0.45 (d, 2h,j=5.8 hz)。

773、实施例81: 合成(s)-n-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-3-(5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

774、

775、由制备例7的方法获得该化合物。

776、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.93 (s, 1h), 8.44 (s, 1h), 7.8-8.0 (m,1h), 7.4-7.6 (m, 1h), 6.0-6.2 (m, 1h), 5.7-6.0 (m, 1h), 4.4-4.7 (m, 2h), 4.1-4.4 (m, 5h), 3.3-3.4 (m, 3h), 2.6-2.9 (m, 3h), 2.3-2.6 (m, 2h), 2.1-2.3 (m,3h), 1.7-1.9 (m, 3h)。

777、实施例82: 合成(s)-n-(1-(2-氟-2-甲基丙基)-3-(5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

778、

779、由制备例7的方法获得该化合物。

780、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.95 (s, 1h), 8.42 (s, 1h), 7.9-8.0 (m,1h), 7.58 (d, 1h, j=1.3 hz), 6.10 (s, 1h), 5.8-6.0 (m, 1h), 4.4-4.6 (m, 2h),4.1-4.4 (m, 5h), 3.36 (s, 3h), 2.25 (s, 3h), 1.86 (d, 3h, j=7.0 hz), 1.3-1.5(m, 6h)。

781、实施例83: 合成(s)-n-(3-(5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-(2-甲基烯丙基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

782、

783、由制备例7的方法获得该化合物。

784、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.9-9.0 (m, 1h), 8.4-8.5 (m, 1h), 7.8-7.9(m, 1h), 7.54 (s, 1h), 6.1-6.1 (m, 1h), 5.8-6.0 (m, 1h), 5.0-5.1 (m, 1h),4.8-4.9 (m, 1h), 4.74 (s, 2h), 4.5-4.6 (m, 2h), 4.3-4.4 (m, 1h), 4.1-4.3 (m,2h), 3.3-3.4 (m, 3h), 2.2-2.3 (m, 3h), 2.1-2.3 (m, 3h), 1.85 (br d, 3h, j=7.0hz), 1.7-1.8 (m, 3h)。

785、实施例84: 合成(s)-n-(3-(5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

786、

787、由制备例7的方法获得该化合物。

788、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.94 (s, 1h), 8.42 (s, 1h), 7.9-8.0 (m,1h), 7.53 (s, 1h), 6.07 (s, 1h), 5.8-5.9 (m, 1h), 4.4-4.6 (m, 4h), 4.3-4.4(m, 1h), 4.1-4.3 (m, 2h), 3.37 (s, 3h), 2.6-2.8 (m, 2h), 2.2-2.3 (m, 1h),2.26 (s, 3h), 1.8-1.9 (m, 4h)

789、实施例85: 合成(s)-n-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-乙基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺。

790、

791、由制备例7的方法获得该化合物。

792、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 10.23 (s, 1h), 8.95 (s, 1h), 8.71 (d, 1h,j=1.0 hz), 8.45 (s, 1h), 7.44 (s, 1h), 6.4-6.7 (m, 1h), 5.86 (quin, 1h, j=7.3hz), 4.5-4.6 (m, 2h), 4.35 (q, 2h, j=7.2 hz), 2.10 (s, 3h), 1.82 (d, 3h, j=7.0 hz), 1.48 (t, 3h, j=7.3 hz)。

793、实施例86: 合成(s)-n-(3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

794、

795、由制备例7的方法获得该化合物。

796、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 10.22 (s, 1h), 8.94 (s, 1h), 8.71 (d, 1h,j=0.9 hz), 8.40 (s, 1h), 7.43 (s, 1h), 5.8-5.9 (m, 1h), 4.4-4.6 (m, 4h), 3.74(t, 2h, j=5.1 hz), 3.24 (s, 3h), 2.10 (s, 5h), 1.7-1.9 (m, 6h)。

797、实施例87: 合成(s)-n-(1-(2-氰基乙基)-3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

798、

799、由制备例7的方法获得该化合物。

800、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 10.27 (s, 1h), 8.96 (s, 1h), 8.80 (d, 1h,j=1.0 hz), 8.47 (s, 1h), 7.40 (s, 1h), 5.8-5.9 (m, 1h), 4.63 (dt, 2h, j=1.7,6.5 hz), 4.50 (br t, 2h, j=12.1 hz), 3.19 (t, 2h, j=6.4 hz), 2.10 (s, 3h),1.7-1.9 (m, 6h)。

801、实施例88: 合成(s)-n-(1-(3-氰基丙基)-3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

802、

803、由制备例7的方法获得该化合物。

804、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 10.25 (s, 1h), 8.96 (s, 1h), 8.72 (d, 1h,j=1.0 hz), 8.44 (s, 1h), 7.42 (s, 1h), 5.86 (td, 1h, j=7.5, 14.7 hz), 4.49(t, 2h, j=12.2 hz), 4.38 (br t, 2h, j=7.3 hz), 2.6-2.6 (m, 2h), 2.19 (quin,2h, j=7.1 hz), 2.10 (s, 3h), 1.8-1.9 (m, 6h)。

805、实施例89: 合成(s)-n-(3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-(3-氧代环丁基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

806、

807、由制备例7的方法获得该化合物。

808、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 9.00 (s, 1h), 8.48 (s, 1h), 7.94 (br s,1h), 7.70 (s, 1h), 6.92 (s, 1h), 5.7-6.0 (m, 1h), 5.1-5.3 (m, 1h), 4.38 (t,2h, j=11.1 hz), 3.8-3.9 (m, 1h), 3.5-3.8 (m, 2h), 2.27 (s, 2h), 1.8-1.9 (m,3h)。

809、实施例90: 合成(s)-n-(3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

810、

811、由制备例7的方法获得该化合物。

812、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.97 (s, 1h), 8.50 (s, 1h), 8.04 (s, 1h),7.54 (s, 1h), 6.89 (s, 1h), 5.8-6.0 (m, 1h), 4.67 (dd, 2h, j=2.6, 6.1 hz),4.4-4.5 (m, 4h), 4.37 (t, 2h, j=11.1 hz), 2.25 (s, 3h), 2.03 (s, 1h), 1.8-1.9(m, 6h), 1.37 (s, 3h)。

813、实施例91: 合成(s)-n-(3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

814、

815、由制备例7的方法获得该化合物。

816、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.95 (s, 1h), 8.50 (s, 1h), 7.95 (s, 1h),7.69 (s, 1h), 6.92 (s, 1h), 5.8-6.0 (m, 1h), 4.3-4.4 (m, 4h), 3.7-3.8 (m,4h), 2.83 (t, 2h, j=6.3 hz), 2.5-2.6 (m, 4h), 2.26 (s, 3h), 1.8-1.9 (m, 6h)。

817、实施例92: 合成(s)-n-(1-(环丙基甲基)-3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

818、

819、由制备例7的方法获得该化合物。

820、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.95 (s, 1h), 8.50 (s, 1h), 7.95 (s, 1h),7.69 (s, 1h), 6.92 (s, 1h), 5.8-6.0 (m, 1h), 4.3-4.4 (m, 4h), 3.7-3.8 (m,4h), 2.83 (t, 2h, j=6.3 hz), 2.5-2.6 (m, 4h), 2.26 (s, 3h), 1.8-1.9 (m, 6h)。

821、实施例93: 合成(s)-n-(3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-(氧杂环丁-3-基甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

822、

823、由制备例7的方法获得该化合物。

824、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 10.25 (s, 1h), 8.94 (s, 1h), 8.76 (d, 1h,j=1.0 hz), 8.48 (s, 1h), 7.41 (s, 1h), 5.86 (quin, 1h, j=7.3 hz), 4.6-4.7 (m,4h), 4.4-4.5 (m, 4h), 3.5-3.6 (m, 1h), 2.09 (s, 3h), 1.7-1.9 (m, 6h)。

825、实施例94: 合成n-(3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-((s)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-((r)-四氢呋喃-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

826、

827、由制备例7的方法获得该化合物。

828、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 10.25 (s, 1h), 8.96 (s, 1h), 8.77 (d, 1h,j=0.9 hz), 8.42 (s, 1h), 7.48 (s, 1h), 5.86 (quin, 1h, j=7.3 hz), 5.4-5.5 (m,1h), 4.51 (t, 2h, j=12.2 hz), 4.15 (dt, 1h, j=6.2, 8.2 hz), 4.0-4.1 (m, 2h),3.88 (dt, 1h, j=6.5, 8.4 hz), 2.6-2.6 (m, 1h), 2.2-2.3 (m, 1h), 2.10 (s, 3h),1.7-1.9 (m, 6h)。

829、实施例95: 合成(s)-n-(1-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)-3-(5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

830、

831、由制备例7的方法获得该化合物。

832、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.90 (s, 1h), 8.39 (s, 1h), 7.93 (s, 1h),7.57 (s, 1h), 6.09 (s, 1h), 5.86 (s, 1h), 5.69 (s, 1h), 4.87 (s, 1h), 4.5-4.6(m, 2h), 4.36 (s, 4h), 3.3-3.4 (m, 4h), 2.8-2.9 (m, 4h), 2.6-2.8 (m, 4h),2.24 (s, 3h), 1.83 (d, 3h, j=7.1 hz)。

833、实施例96: 合成(s)-n-(3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-丙基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

834、

835、由制备例7的方法获得该化合物。

836、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 10.23 (s, 1h), 8.95 (s, 1h), 8.71 (d, 1h,j=1.0 hz), 8.44 (s, 1h), 7.43 (s, 1h), 5.86 (quin, 1h, j=7.3 hz), 4.49 (t,2h, j=12.3hz), 4.27 (t, 2h, j=7.1 hz), 2.10 (s, 3h), 1.7-1.9 (m, 8h), 0.89(t, 3h, j=7.4 hz)。

837、实施例97: 合成(s)-n-(3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-(7-氧杂螺[3.5]壬-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

838、

839、由制备例7的方法获得该化合物。

840、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 10.25 (s, 1h), 8.95 (s, 1h), 8.67 (d, 1h,j=1.0 hz), 8.52 (s, 1h), 7.49 (s, 1h), 5.86 (td, 1h, j=7.2, 14.6 hz), 5.19(quin, 1h, j=8.4 hz), 4.51 (t, 2h, j=12.1 hz), 3.6-3.7 (m, 2h), 3.5-3.6 (m,2h), 2.6-2.7 (m, 2h), 2.2-2.3 (m, 2h), 2.09 (s, 3h), 1.7-1.9 (m, 8h), 1.6-1.7(m, 2h)。

841、实施例98: 合成(s)-n-(1-(环丙羰基)-3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

842、

843、由制备例7的方法获得该化合物。

844、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 10.51 (s, 1h), 9.30 (d, 1h, j=1.0 hz),9.16 (s, 1h), 9.08 (s, 1h), 7.62 (s, 1h), 5.9-6.0 (m, 1h), 4.52 (t, 2h, j=12.1 hz), 2.81 (quin, 1h, j=6.1 hz), 2.12 (s, 3h), 1.8-1.9 (m, 6h), 1.25 (d,4h, j=5.9 hz)。

845、实施例99: 合成(s)-n-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

846、

847、由制备例7的方法获得该化合物。

848、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 9.00 (s, 1h), 8.49 (s, 1h), 8.00 (s, 1h),7.60 (s, 1h), 6.89 (s, 1h), 6.12 (s, 1h), 5.9-6.0 (m, 1h), 4.57 (dt, 2h, j=3.4, 14.4 hz), 4.36 (t, 2h, j=11.1 hz), 2.26 (s, 3h), 1.8-1.9 (m, 6h)。

849、实施例100: 合成n-(3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-((s)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-(3-氟环丁-2-烯-1-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

850、

851、由制备例7的方法获得该化合物。

852、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 9.00 (s, 1h), 8.63 (s, 1h), 7.98 (s, 1h),7.80 (s, 1h), 7.4-7.5 (m, 1h), 6.92 (s, 1h), 6.2-6.4 (m, 1h), 5.8-6.1 (m,1h), 4.87 (dd, 1h, j=3.3, 16.8 hz), 4.71 (d, 1h, j=3.3 hz), 4.59 (d, 1h, j=3.4 hz), 4.38 (t, 2h, j=11.0 hz), 2.27 (s, 3h), 1.8-2.0 (m, 6h)。

853、实施例101: 合成(s)-n-(3-(5-(2,2-二氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-异丙基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

854、

855、由制备例7的方法获得该化合物。

856、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.97 (s, 1h), 8.52 (s, 1h), 7.92 (br s,1h), 7.67 (s, 1h), 6.91 (s, 1h), 5.9-6.1 (m, 1h), 4.7-4.9 (m, 1h), 4.37 (t,2h, j=11.1 hz), 2.26 (s, 3h), 1.8-1.9 (m, 6h), 1.6-1.7 (m, 6h)。

857、实施例102: 合成(s)-n-(1-乙基-3-(5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

858、

859、由制备例7的方法获得该化合物。

860、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.92 (s, 1h), 8.45 (s, 1h), 7.9-8.0 (s,1h), 7.59 (s, 1h), 6.12 (s, 1h), 5.86 (s, 1h), 4.4-4.6 (m, 2h), 4.1-4.4 (m,4h), 3.37 (s, 2h), 2.25 (s, 2h), 1.84 (d, 3h, j=7.1 hz)。

861、实施例103: 合成(s)-n-(3-(5-(2-氟-2-甲基丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

862、

863、由制备例7的方法获得该化合物。

864、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.96 (br s, 1h), 8.45 (br s, 1h), 7.94 (brs, 1h), 7.55 (s, 1h), 6.89 (s, 1h), 5.8-6.0 (m, 1h), 4.16 (br d, 2h, j=16.6hz), 3.94 (s, 3h), 2.25 (s, 3h), 1.8-2.0 (m, 3h), 1.5-1.6 (m, 6h)。

865、实施例104: 合成(s)-n-(1-甲基-3-(6-氧代-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

866、

867、由制备例7的方法获得该化合物。

868、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.95 (br s, 1h), 8.46 (br s, 1h), 8.00 (brs, 1h), 7.55 (s, 1h), 7.04 (s, 1h), 5.9-6.0 (m, 1h), 4.7-4.8 (m, 2h), 3.95(s, 3h), 2.26 (s, 3h), 1.91 (br d, 3h, j=6.8 hz)。

869、实施例105: 合成(s)-n-(1-乙基-3-(5-(2-氟-2-甲基丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

870、

871、由制备例7的方法获得该化合物。

872、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.97 (br s, 1h), 8.47 (br s, 1h), 8.00 (brs, 1h), 7.61 (s, 1h), 6.89 (s, 1h), 5.9-6.0 (m, 1h), 4.30 (br d, 2h, j=6.9hz), 4.16 (br d, 2h, j=16.6 hz), 2.25 (br s, 3h), 1.89 (br d, 3h, j=6.3 hz),1.5-1.6 (m, 6h)。

873、实施例106: 合成(s)-n-(1-乙基-3-(6-氧代-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

874、

875、由制备例7的方法获得该化合物。

876、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.96 (br s, 1h), 8.49 (br s, 1h), 7.97 (brs, 1h), 7.6-7.6 (s, 1h), 7.4 (s, 1h), 7.05 (s, 1h), 5.8-6.0 (m, 1h), 4.76 (q,2h, j=7.7 hz), 4.2-4.4 (m, 2h), 2.26 (s, 3h), 1.7-2.0 (m, 3h), 1.5-1.6 (m,3h)。

877、实施例107: 合成(s)-n-(1-环丙基-3-(6-氧代-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

878、

879、由制备例3的方法获得该化合物。

880、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.94 (br s, 1h), 8.66 (br s, 1h), 7.95 (brs, 1h), 7.61 (s, 1h), 7.03 (s, 1h), 5.8-6.0 (m, 1h), 4.76 (br d, 2h, j=7.9hz), 3.51 (br s, 1h), 2.26 (s, 3h), 2.03 (s, 1h), 1.91 (br d, 3h, j=6.4 hz),1.2-1.3 (m, 2h), 1.13 (br s, 2h)。

881、实施例108: 合成(s)-n-(1-乙基-3-(5-(3-氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

882、

883、由制备例7的方法获得该化合物。

884、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 10.21 (s, 1h), 8.95 (s, 1h), 8.69 (s,1h), 8.48 (s, 1h), 7.34 (s, 1h), 5.84 (br d, 1h, j=7.4 hz), 4.71 (t, 1h, j=5.8 hz), 4.59 (t, 1h, j=5.8 hz), 4.2-4.4 (m, 4h), 2.1-2.3 (m, 2h), 2.09 (s,3h), 1.81 (d, 3h, j=7.0 hz), 1.48 (t, 3h, j=7.2 hz)。

885、实施例109: 合成(s)-n-(3-(5-(3-氟丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

886、

887、由制备例7的方法获得该化合物。

888、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 10.23 (s, 1h), 8.95 (s, 1h), 8.65 (d, 1h,j=1.0 hz), 8.41 (s, 1h), 7.32 (s, 1h), 5.85 (td, 1h, j=7.3, 14.6 hz), 4.71(t, 1h, j=5.8 hz), 4.59 (t, 1h, j=5.8 hz), 4.2-4.3 (m, 2h), 3.94 (s, 3h),2.26 (t, 1h, j=6.0 hz), 2.2-2.2 (m, 1h), 2.10 (s, 3h), 1.81 (d, 3h, j=7.1hz)。

889、实施例110: 合成(s)-n-(1-环丙基-3-(5-(2-氟-2-甲基丙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

890、

891、由制备例3的方法获得该化合物。

892、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.95 (s, 1h), 8.64 (s, 1h), 8.07 (br s,1h), 7.61 (s, 1h), 6.86 (s, 1h), 5.9-6.0 (m, 1h), 4.16 (d, 2h, j=16.6 hz),3.50 (br d, 1h, j=3.5 hz), 2.25 (s, 3h), 1.89 (br d, 3h, j=6.9 hz), 1.74 (brs, 1h), 1.6 (s, 3h), 1.5 (s, 3h), 1.2-1.3 (m, 4h), 1.13 (br s, 2h)。

893、实施例111: 合成n-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-乙基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

894、

895、由制备例7的方法获得该化合物。

896、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.95 (br s, 1h), 8.49 (br s, 1h), 8.00 (brs, 1h), 7.62 (s, 1h), 6.91 (s, 1h), 6.1-6.4 (m, 1h), 5.8-6.0 (m, 1h), 4.43(dt, 2h, j=3.4, 12.5 hz), 4.31 (q, 2h, j=7.0 hz), 2.26 (s, 3h), 1.7-1.9 (m,4h), 1.4-1.6 (m, 3h)。

897、实施例112: 合成n-(1-环丙基-3-(5-(2,2-二氟乙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

898、

899、由制备例3的方法获得该化合物。

900、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 8.94 (br s, 1h), 8.66 (br s, 1h), 7.95 (brs, 1h), 7.62 (s, 1h), 6.89 (s, 1h), 6.1-6.4 (m, 1h), 5.8-6.0 (m, 1h), 4.43(dt, 2h, j=3.8, 12.7 hz), 4.26 (br d, 1h, j=8.8 hz), 3.51 (br s, 1h), 2.26(s, 2h), 1.90 (br d, 3h, j=6.6 hz), 1.23 (br d, 2h, j=5.0 hz), 1.14 (br s,2h)。

901、实施例113: 合成(r)-n-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-乙基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

902、

903、由制备例7的方法获得该化合物。

904、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 10.23 (s, 1h), 8.95 (s, 1h), 8.71 (d, 1h,j=0.9 hz), 8.45 (s, 1h), 7.44 (s, 1h), 6.4-6.7 (m, 1h), 5.86 (quin, 1h, j=7.3hz), 4.5-4.6 (m, 2h), 4.35 (q, 2h, j=7.3 hz), 2.10 (s, 3h), 1.82 (d, 3h, j=7.0 hz), 1.48 (t, 3h, j=7.3 hz)。

905、实施例114: 合成(r)-n-(1-环丙基-3-(5-(2,2-二氟乙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

906、

907、由制备例3的方法获得该化合物。

908、1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 10.27 (s, 1h), 8.95 (s, 1h), 8.70 (d, 1h,j=1.0 hz), 8.42 (s, 1h), 7.48 (s, 1h), 6.6-6.6 (m, 1h), 6.4-6.7 (m, 1h), 5.8-5.9 (m, 1h), 4.51 (tt, 2h, j=3.5, 14.1 hz), 3.68 (tt, 1h, j=3.6, 7.0 hz),2.10 (s, 3h), 1.81 (d, 3h, j=7.0 hz), 1.1-1.2 (m, 2h), 1.1-1.1 (m, 2h)。

909、实施例115: 合成(s)-n-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺

910、

911、由的方法获得该化合物。制备例8.

912、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 9.0 (s, 1h), 8.5-8.7 (m, 2h), 7.9 (s, 1h),7.7 (s, 1h), 6.94 (br s, 1h), 6.2-6.3 (m, 1h), 5.9-6.0 (m, 1h), 4.2-4.5 (m,4h), 2.26 (br s, 3h), 1.8-2.0 (m, 3h)。

913、实施例116: 合成(s)-n-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-乙基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-2-羟基乙酰胺

914、

915、由制备例9的方法获得该化合物。

916、1h nmr (氯仿-d, 400 mhz) δ 9.31 (br s, 1h), 9.02 (br s, 1h), 8.46 (s,1h), 7.61 (s, 1h), 6.88 (s, 1h), 6.1-6.4 (m, 1h), 5.94 (br s, 1h), 5.32 (s,6h), 4.2-4.5 (m, 6h), 1.89 (br d, 3h, j=6.5 hz), 1.5-1.6 (m, 3h)。

917、实施例117: 合成(s)-1-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)-6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-乙基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-3-甲基脲

918、

919、由制备例10的方法获得该化合物。

920、1h nmr (甲醇-d4, 400 mhz) δ 8.54 (d, 1h, j=0.9 hz), 8.2 (s, 1h), 8.1(s, 1h), 7.84 (d, 1h, j=0.9 hz), 7.37 (s, 1h), 6.2-6.5 (m, 1h), 5.9-6.0 (m,1h), 4.50 (dt, 2h, j=3.9, 13.3 hz), 4.3-4.4 (m, 2h), 3.13 (br s, 3h), 1.83(d, 3h, j=7.0 hz), 1.5-1.6 (m, 3h)。

921、tyk2假激酶配体

922、与其他janus激酶家族蛋白相同，tyk2由四个结构域（ferm、sh2、jh2及jh1结构域）组成（现有技术文献7）。jh1结构域是具有实际传递细胞内信号的活性功能的激酶结构域，jh2结构域是具有调节功能的假激酶结构域，其在接收到外部刺激之前抑制jh1结构域的活化（现有技术文献7）。即，tyk2假激酶结构域使激酶结构域在结构上的非活性状态稳定。因此，小分子假激酶配体可通过使该非活性结构稳定来抑制tyk2的活性。

923、实验实施例

924、对如上所述制备的实施例的化合物进行了以下实验。

925、实验实施例1：与tyk2假激酶的结构域结合亲和力分析

926、为了分析测试化合物与tyk2假激酶结构域的结合亲和力，使用基于偏振荧光的tyk2 jh2假激酶结构域抑制剂筛选测定试剂盒（bps bioscience）。根据制造商的操作规程对化合物进行评价，其方法如下：

927、在dmso中对测试化合物或对照化合物（deucravacitnib（氘可来昔替尼））进行系列稀释，然后用蒸馏水稀释至1/10，以制备10×化合物溶液。将该化合物溶液与使用结合反应缓冲液（jh2结合缓冲液）制备的探针1混合后，在25℃下反应10分钟。接着，通过加入使用结合反应缓冲液制备的tyk2假激酶结构域酶来引发反应。在黑色384孔板中于25℃下反应1小时。使用synergy neo（biotek instruments公司）测量偏振荧光。不含酶的反应混合物作为阴性对照，不含任何化合物的混合物作为阳性对照。

928、实验实施例2：jak激酶结构域活性分析

929、使用adp-glo激酶测定试剂盒（promega）分析jak家族的激酶结构域活性。根据制造商的操作规程对化合物进行评价，其方法如下：

930、在96孔板中使用dmso将10mm测试化合物稀释至0.5mm，然后在dmso中进行5倍系列稀释。用1×反应缓冲液（组成）将稀释后的化合物稀释至1/10，以制备5×化合物溶液。将5μl的5×化合物溶液与使用反应缓冲液（40mm tris、20mm mgcl2及0.1mg/ml bsa、0.05mmdtt，ph 7.5）制备的底物及atp混合物（10μl）混合。接着，通过加入在反应缓冲液中制备的jak家族酶（10μl）来引发酶反应。进行短时离心，使所有溶液沉降至板底。测试化合物在反应混合物中的最终浓度为10000nm、2000nm、400nm、80nm、16nm及3.2nm。对照化合物（brepocitinib （布瑞哌替尼）或tofacitinib（托法替布））的浓度低10倍。在25℃下进行酶反应1小时。加入25μl的adp-glo试剂，并在25℃下反应1小时。混合50μl的激酶检测试剂并终止反应，使用synergy neo（biotek instruments公司）测量发光信号。不含酶的反应混合物作为阴性对照，不含任何化合物的混合物作为阳性对照。所使用的酶、底物及对照药物汇总于下表1中。实验结果示于表2中。

931、[表1]

932、

933、[表2] tyk2假激酶及jak激酶结构域活性的确认结果

934、

935、

936、

937、nd: 未测定

938、实验实施例3: 通过ifnα2b刺激分析tyk2/jak1细胞活性

939、使用根据细胞刺激程度分泌seap（分泌型胚胎碱性磷酸酶）的hek-blue ifnα/β细胞系（invivogen），分析测试化合物对tyk2/jak1活性的抑制作用。按照制造商的建议进行细胞培养及评价，其方法如下：收集在生长培养基（dulbecco改良eagle培养基、10％胎牛血清、1％青霉素-链霉素、100 μg/ml normocin、10 mg/ml杀稻瘟菌素（blasticidin）、100mg/ml zeocin）中培养的细胞，并将其重悬于测试培养基（dmem、10％ fbs、1％青霉素-链霉素）中，向96孔板的各孔中分装3.5×104个细胞（160 μl）。在37℃ co2培养箱中培养24小时后，加入20 μl在测试培养基中稀释的测试化合物或对照化合物（氘可来昔替尼），然后在37℃下孵育1小时30分钟。接着，向各孔中加入20 μl使用测试培养基制备的人ifnα2b重组蛋白（pbl assay science）（终浓度为1 u/ml），随后在37℃下孵育24小时。将20 μl及180 μl的细胞培养上清液与quanti-blue试剂（invivogen）混合，随后在37℃下反应20～30分钟。使用synergy neo（biotek instruments公司）测量630 nm处的吸光度。不含ifnα2b的反应混合物作为阴性对照，不含任何化合物的混合物作为阳性对照。实验结果示于表3中。

940、[表3] ifnα2b刺激测试中tyk2/jak1细胞活性的结果

941、a: ic50 <50 nm; b: ic50 >50 nm且< 500 nm; c: ic50 > 500nm

942、

943、

944、

945、nd: 未测定