一种砜基片段取代的三环衍生物、其制备方法和应用与流程

本公开属于药物化学领域，具体涉及一种砜基片段取代的三环衍生物、其制备方法和应用。

背景技术：

1、recq解旋酶亚家族是一类能解开核苷酸双链的酶，在细胞内它们参与dna复制、修复、转录重组以及rna接拼、核糖体组装、蛋白质翻译，端粒稳定。该家族最早是在原核生物中被发现的，recq家族成员从原核生物（recq）到酵母（sgs1）和人类（recq1、blm、wrn、recq4和recq5五种recq解旋酶）都高度保守。wrn是dna解旋酶recq家族的成员，包括wrn，blm和recq1, recq4 and recq5，当突变时会导致不同的染色体不稳定性疾病如werner综合征，bloom综合征和rothmund-thomson综合征等。其中wrn由1432个氨基酸组成、分子质量为160kd。wrn主要定位于核仁，在dna损伤后，它会迅速移动到其他核区域。wrn是人类recq解旋酶家族中唯一拥有3’→5’核酸外切酶活性的成员。其n端的核酸外切酶区域有利于wrn处理复杂的核酸结构，中间的解旋结构域能结合并水解atp，从而供能解开双链dna。c端的hrdc结构域可调节催化wrn与dna结合的活性。

2、微卫星（microsatellite, ms）是指细胞基因组中以少数几个核苷酸（多为1~6个）为单位串联重复的dna序列，又称短串联重复（short tandem repeat, str）。在dna错配修复（mismatch repair, nmr）功能出现异常时，微卫星出现的复制错误得不到纠正并不断累积，使得微卫星序列长度或碱基组成发生改变，称为微卫星不稳定性（microsatelliteinstability, msi），同时导致基因组呈现高突变表型。在肿瘤中，由于mmr关键基因（mlh1、msh2、msh6及pms2）及其相关基因的功能缺失突变或mlh1启动子区高度甲基化引起的mlh1表达缺失往往将导致dna错配修复（mismatch repair，mmr）mmr功能缺陷。根据肿瘤细胞的微卫星稳定性情况可将肿瘤分为微卫星高度不稳定性（msi）肿瘤和微卫星稳定（microsatellite stability, mss）肿瘤。msi在癌症中普遍存在，其中发生率较高的实体瘤包括子宫内膜癌（约30%）、胃癌（约20%）和结直肠癌（约15%）等。

3、wrn和msi-h之间存在合成致死关系：在msi肿瘤细胞系中，敲除wrn会将导致这类癌细胞具有基因组不稳定性、细胞周期阻滞、dna双链断裂等特征，并最终导致癌细胞的死亡。因此，通过开发针对wrn的小分子抑制剂，有望实现对msi-h癌细胞肿瘤细胞的选择性杀伤，为msi肿瘤患者提供个性化抗肿瘤治疗。

技术实现思路

1、本公开的目的在于提供一种砜基片段取代的三环衍生物、其制备方法和应用。

2、本公开提供了一种式（i）所示的化合物、异构体或其药学上可接受的盐：

3、

4、其中，

5、环a选自c5-6环烷基、c5-6环烯基、5-6元杂环烷基、5-6元杂环烯基、苯基、5-6元杂芳基；

6、环b选自c5-6环烷基、c5-6环烯基、5-6元杂环烷基、5-6元杂环烯基、苯基、5-6元杂芳基；

7、环c选自c4-7环烷基、c4-7环烯基、4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基；

8、环d选自c3-8环烷基、c3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、苯基、5-6元杂芳基；

9、r1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环烷基，所述的羟基、氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环烷基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环烷基中的一个或多个取代基所取代；

10、r2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环烷基，所述的羟基、氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环烷基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环烷基中的一个或多个取代基所取代；

11、r3独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环烷基，所述的羟基、氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环烷基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环烷基中的一个或多个取代基所取代；

12、r4选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环烷基，所述的羟基、氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环烷基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环烷基中的一个或多个取代基所取代；

13、r5独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环烷基，所述的羟基、氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环烷基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环烷基中的一个或多个取代基所取代；

14、x选自0、1、2、3、4；

15、y选自0、1；

16、z选自0、1、2、3；

17、w选自0、1、2、3、4。

18、在本公开的某些实施方案中，所述的化合物如式（ii-1）或（ii-2）所示：

19、

20、其中，

21、为单键或双键；

22、m1选自n或cr1-1；

23、m2选自n或cr1-2；

24、m3选自n或cr1-3；

25、m4选自n或cr2-1；

26、m5选自o、n、nr3-1、cr3-1或cr3-1r3-2；

27、m6选自键、o、n、nr3-3、cr3-3、cr3-3r3-4、ocr3-5r3-6、ncr3-5r3-6、nr3-3cr3-5r3-6、cr3-3cr3-5r3-6、cr3-3r3-4cr3-5r3-6、cr3-3o、cr3-3r3-4o、cr3-3nr3-5、cr3-3r3-4nr3-5、cr3-3=cr3-5、cr3-3=n、n=cr3-5，其中端和m5相连；

28、r1-1、r1-2、r1-3、r1-4各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环烷基，所述的羟基、氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环烷基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环烷基中的一个或多个取代基所取代；

29、r2-1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环烷基，所述的羟基、氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环烷基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环烷基中的一个或多个取代基所取代；

30、r3-1、r3-2、r3-3、r3-4、r3-5、r3-6各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环烷基，所述的羟基、氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环烷基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环烷基中的一个或多个取代基所取代；

31、其他基团的定义如本文任意技术方案中所定义。

32、在本公开的某些实施方案中，选自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、；其他基团的定义如本文任意技术方案中所定义。

33、在本公开的某些实施方案中，环d为苯基；其他基团的定义如本文任意技术方案中所定义。

34、在本公开的某些实施方案中，为苯基；其他基团的定义如本文任意技术方案中所定义。

35、在本公开的某些实施方案中，r1、r1-1、r1-2、r1-3、r1-4各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、c1-3卤代烷氧基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基，所述的羟基、氨基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、c1-3卤代烷氧基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基中的一个或多个取代基所取代；其他基团的定义如本文任意技术方案中所定义。

36、在本公开的某些实施方案中，r1独立地选自氢、；其他基团的定义如本文任意技术方案中所定义。

37、在本公开的某些实施方案中，r1-1独立地选自氢；其他基团的定义如本文任意技术方案中所定义。

38、在本公开的某些实施方案中，r1-2独立地选自氢；其他基团的定义如本文任意技术方案中所定义。

39、在本公开的某些实施方案中，r1-3独立地选自氢；其他基团的定义如本文任意技术方案中所定义。

40、在本公开的某些实施方案中，r1-4独立地选自；其他基团的定义如本文任意技术方案中所定义。

41、在本公开的某些实施方案中，r2、r2-1各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、c1-3卤代烷氧基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基，所述的羟基、氨基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、c1-3卤代烷氧基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基中的一个或多个取代基所取代；其他基团的定义如本文任意技术方案中所定义。

42、在本公开的某些实施方案中，r2、r2-1各自独立地选自氢；其他基团的定义如本文任意技术方案中所定义。

43、在本公开的某些实施方案中，r3、r3-1、r3-2、r3-3、r3-4、r3-5、r3-6各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、c1-3卤代烷氧基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基，所述的羟基、氨基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、c1-3卤代烷氧基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基中的一个或多个取代基所取代；其他基团的定义如本文任意技术方案中所定义。

44、在本公开的某些实施方案中，r3各自独立地选自氢、甲基；其他基团的定义如本文任意技术方案中所定义。

45、在本公开的某些实施方案中，r3-1各自独立地选自氢、甲基；其他基团的定义如本文任意技术方案中所定义。

46、在本公开的某些实施方案中，r3-2、r3-3、r3-4、r3-5、r3-6各自独立地选自氢；其他基团的定义如本文任意技术方案中所定义。

47、在本公开的某些实施方案中，r4选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、c1-3卤代烷氧基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基，所述的羟基、氨基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、c1-3卤代烷氧基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基中的一个或多个取代基所取代；其他基团的定义如本文任意技术方案中所定义。

48、在本公开的某些实施方案中，r4选自环丙基；其他基团的定义如本文任意技术方案中所定义。

49、在本公开的某些实施方案中，r5独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、c1-3卤代烷氧基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基，所述的羟基、氨基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、c1-3卤代烷氧基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3羟烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基中的一个或多个取代基所取代；其他基团的定义如本文任意技术方案中所定义。

50、在本公开的某些实施方案中，r5独立地选自氢；其他基团的定义如本文任意技术方案中所定义。

51、本公开还提供了一种药物组合物，其包含本公开的化合物、异构体或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

52、在本公开的某些实施方案中，所述的药物组合物中，所述的化合物、异构体或其药学上可接受的盐的含量选自0.1mg-1000mg。

53、在本公开的某些实施方案中，所述的药物组合物中，所述的药学上可接受的载体包括填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂中的一种或多种。

54、本公开还提供了一种上述的化合物、异构体或其药学上可接受的盐或上述的药物组合物在制备治疗wrn介导的疾病的药物中的用途。

55、在本公开的某些实施方案中，所述的疾病选自癌症；优选地，所述的癌症选自结直肠癌、子宫内膜癌或胃癌；更优选地，所述的癌症为微卫星不稳定性高 (msi-h) 或错配修复缺陷 (dmmr)的癌症。

56、本公开还提供了一种用于治疗人的wrn介导的疾病的方法，其中所述方法包括向有需要的人施用有效预防或治疗量的本公开的化合物、异构体或其药学上可接受的盐、或上述的药物组合物。

57、技术效果

58、本公开的化合物具有良好的wrn酶和细胞抑制活性，且对mss和wrn-ko的细胞具有选择性。

59、说明和定义

60、除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。

61、术语“药学上可接受的”指在合理的医学判断范围内适合与人类和动物的组织接触使用而无过度的毒性、刺激、过敏反应或其它的问题或并发症，与合理的收益/风险比相当的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

62、术语“药学上可接受的盐”是指本公开化合物与相对无毒的酸或碱制备得到的衍生物。这些盐可以在化合物合成、分离、纯化期间就被制备，或者单独使用经过纯化的化合物的游离形式与适合的酸或碱反应。当化合物中含有相对酸性的官能团时（例如-cooh、-oh、-so3h等），与适当的无机或者有机阳离子(碱)反应得到碱加成盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、与胺或其衍生物形成的铵盐、与氨基酸形成的盐等。当化合物中含有相对碱性的官能团(例如-nh2等)时，与适当的无机或者有机阴离子(酸)反应得到酸加成盐，包括与无机酸或有机酸(例如羧酸等)形成的盐。

63、术语“药学上可接受的载体”是指本领域通常可接受的用于将生物活性药剂递送给动物、特别是哺乳动物的介质，根据给药方式和剂型的性质包括例如佐剂、赋形剂或赋形物，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂。药学上可接受的载体在本领域普通技术人员的眼界范围内根据大量因素配制。其包括但不限于：配制的活性药剂的类型和性质，要将含有该药剂的组合物给药的对象，组合物的预期给药途径，和目标治疗适应症。药学上可接受的载体包括含水介质和非水介质这两者以及多种固体和半固体剂型。除了活性药剂以外，这样的载体包括许多不同的成分和添加剂，因多种原因(例如稳定活性药剂、粘合剂等)在处方中包括的这样的另外的成分对于本领域普通技术人员是众所周知的。

64、术语“有效预防或治疗量”是指本公开化合物、其药学上可接受的盐或其异构体以适用于任何医学治疗和/或预防的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本公开的化合物、异构体或其药学上可接受的盐和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。

65、本公开的化合物以及其异构体，均在本公开范围之内，包括几何异构体以及立体异构体，例如顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物和其他混合物，所有这些混合物都属于本公开的范围之内。

66、本公开所述的“立体异构体”包括阻转异构体、顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、及其外消旋混合物和其他混合物，所有这些混合物都属于本公开的范围之内。术语“对映异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。术语“顺反异构体”是指分子中双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而存在的不同空间构型。术语“阻转异构体”由于单键旋转受到阻碍或旋转非常缓慢从而能够分离出来的立体异构体。本公开化合物的立体异构体可以通过手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备。例如本公开某化合物的一种对映体，可以通过不对称催化技术或者手性助剂衍生技术制备得到。或者通过手性拆分技术，从混合物中得到单一立体构型的化合物。或者用手性起始原料，直接制备得到。本公开中的光学纯化合物的分离通常是使用制备色谱完成的，采用手性色谱柱，达到分离手性化合物的目的。

67、化合物的绝对立体构型通过可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶x射线衍射法，也可以通过原料的手性结构以及不对称合成的反应机理来确证化合物的绝对构型。或者拆分后，通过与绝对构型确定的产品对照来确定其立体构型。本文中标记为“绝对构型未知/未确定”的化合物，通常是由消旋体化合物通过手性制备型sfc拆分为单一异构体，然后进行表征和测试。

68、本公开所述“任选地被……取代”是指被取代基基团的一个或多个氢原子可以被一个或多个取代基“取代”或“不取代”的两种情形。

69、当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上时，表示这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元表示取代基r3可以在环a上的任意一个位置发生取代。

70、当列出的取代基未指明该取代基通过哪个原子连接至给定基团或给定结构式时，则该取代基可通过其任一可键合原子来连接。

71、当任何变量(例如rd)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。例如，表示环a被x个r3所取代，且每个rd都有独立的选项。

72、除非另有规定，术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘原子。

73、除非另有规定，术语“烷基”是指具有指定碳原子数的支链或直链饱和脂肪族烷烃去掉一个氢衍生的基团。例如“c1-6烷基”是指包括c1、c2、c3、c4、c5、c6烷基，“c1-6烷基”、 “c1-3烷基”；具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丁基、2-甲基丁基、1 ,1-二甲基丁基等。“c0烷基”是指氢。

74、除非另有规定，术语“卤代烷基”是指一个或多个氢原子被卤原子取代的烷基。优选c1-6卤代烷基，更优选c1-3卤代烷基。卤代烷基的实例包括但不仅限于一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、2,2,2-三氟乙基，2,2,2三氯乙基等。烷基如前文所定义。

75、除非另有规定，术语“羟烷基”是指烷基中的一个或多个氢原子被羟基取代所衍生的基团，本公开所述的“羟烷基”包括“c1-6羟烷基”、“c1-3羟烷基”；具体实例包括但不限于-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch(oh)ch3、-ch2ch2ch2oh、、、、等。

76、除非另有规定，术语“烷氧基”是指本文所定义的烷基通过氧原子与其他基团相连，即“烷基-o-”。包括“c1-6烷氧基”（结构为c1-6烷基-o-）、“c1-3烷氧基”，具体实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基等；优选地，本公开所述的“烷氧基”优选为c1-3烷氧基。

77、除非另有规定，术语“卤代烷氧基”是指烷氧基中的一个或多个氢被卤素取代所得到的基团，优选地，本公开所述的“卤代烷氧基”优选为“卤代c1-6烷氧基”、“卤代c1-3烷氧基”。本公开所述的具体实例如：氟代甲氧基（包括一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基）、-och2cf3、-ochfch3等。烷氧基如前文所定义。

78、除非另有规定，术语“烯基”是指直链或支链的烯烃（至少含有一个碳碳双键）去掉一个氢原子衍生的基团，包括“c2-6烯基”、“c2-5烯基”、“c2-4烯基”、“c2-3烯基”，具体实例包括但不限于具体实例包括但不限于：-ch＝ch2、-ch＝chch3、-c (ch2)＝ch2、-ch＝chch2ch3、-ch2ch＝chch3等。

79、除非另有规定，术语“炔基”是指直链或支链的炔烃（至少含有一个碳碳三键）去掉一个氢原子衍生的基团，包括“c2-6炔基”、“c2-4炔基”、“c2-3炔基”，具体实例包括但不限于：-c≡ch、-c≡chch3、hc≡chch2-、hc≡c-c≡c-等。

80、除非另有规定，术语“环”是指饱和的、部分饱和的或不饱和的单环以及多环，“多环”包括螺环、稠环或桥环。环去掉氢原子所衍生的基团称之为“环基”，其包括一价环、二价环（通常称之为亚环）、三价环、四价环等，具体价位视该环上连接的取代基个数而定。本公开对于“环基”的描述不再具体区分环的价位。代表性的“环基”包括被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。

81、除非另有规定，术语“环烷基”是指环烷烃去除氢原子衍生的饱和环状烷基，包括单环或多环饱和烃基；所述的多环饱和烃基是指由两个或两个以上环状烷基结构通过螺、桥、稠等方式连接形成的多环基团。所述环烷基中的碳原子可以进一步被氧代，即形成c(o)。所述环烷基包括“c3-8环烷基”、“c3-6环烷基”、“c3-5环烷基”。优选地，所述环烷基为单环的、饱和结构；具体实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。

82、除非另有规定， “环烯基”是指“环烷基”中的一个或多个成环键为双键且所述环烯基不具有芳香性。所述环烯基中的碳原子可以进一步被氧代，即形成c(o)。所述的环烯基包括“3-8元环烯基”、“3-6元环烯基”、“3-5元环烯基”、“5-6元环烯基”。具体实例包括但不限于、、、。

83、除非另有规定，术语“杂环烷基”是指环烷基中的一个或多个环碳原子被杂原子和/或杂原子团替换所衍生的饱和环状基团。所述杂原子和/或杂原子团一般选自n、o、s、no、so、s(o)2、p(o)、以及nr，其中杂环中的碳原子任选被氧代，即形成-c(o)；优选地，所述的杂原子独立的选自1-3个n和/或o。所述杂环基包括“3-8元杂环基”、“3-6元杂环基”、“3-5元杂环基”、“4-6元杂环基”、“5-6元杂环基”。具体实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基等。

84、除非另有规定，术语“杂环烯基”是指“杂环烷基”中的一个或多个成环键为双键且所述杂环不具有芳香性。优选地，所述的杂原子独立的选自1-3个n和/或o。所述杂环基包括“3-8元杂环烯基”、“3-6元杂环烯基”、“3-5元杂环烯基”、“5-6元杂环烯基”。具体实例包括但不限于：、、、、等。

85、除非另有规定，术语“芳基”是指不饱和的、通常为芳族的烃基，其可为单环或稠合在一起的多个环，优选c6-10芳基；芳基的实例包括但不限于苯基、萘基。

86、本公开所述的“杂芳基”指至少一个环原子为杂原子和/或杂原子团的具有芳香性的单环基团，所述杂原子和/或杂原子团一般选自n、o、s、p、no、so、s(o)2、p(o)以及nr，r为h或任一可存在的取代基团，其中杂环中的碳原子任选被氧代，即形成-c(o)；优选地，所述的杂原子独立的选自1-3个n和/或o。所述的杂芳基包括“5-6元杂芳基”；具体实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异塞唑基、吡啶基、嘧啶基、。

87、在本公开的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。

88、本公开所述的取代基和/或变量的组合应在这些组合产生稳定化合物或可用的合成中间体时才允许。稳定化合物或稳定结构是指足够稳定以经受化学反应、以有用的纯度分离出、可以配制成有效治疗药物的化合物。

89、本公开中部分化合物的制备方法引用了前述类似化合物的制备方法。本领域人员应当知晓，在使用或参照使用其引用的制备方法时，反应物的投料比、反应溶剂、反应温度等可根据反应物的不同，进行适当的调整。

90、本公开的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本公开的实施例。