一种高纯度R/S构型的莫奈太尔的制备方法与流程

本发明属于兽药，具体地，涉及一种高纯度r/s构型的莫奈太尔的制备方法。

背景技术：

1、莫奈太尔（monepantel），化学名：n-[(1s)-1-氰基-2-[5-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基]-4-[(三氟甲基)硫基]苯甲酰胺，结构中有一个手型中心，s构型为药用有效构型，r构型为莫奈太尔原料药中需要控制的一个手性异构体杂质。莫奈太尔是诺华动物保健公司研发的一种新型氨基乙腈衍生物类驱虫药。莫奈太尔口服液（商品名zolvix®）2009年9月首先在欧洲批准上市，用于治疗和控制羊肠道蠕虫感染。随后，该药在澳大利亚、新西兰和巴西等国家上市。

2、目前仅有原研公司在文献【kaminsky r, ducray p, et al. a new class ofanthelmintics effective against drug-resistant nematodes[j]. nature, 2008,452(7184): 176-180】中报道了关于莫奈太尔原料药的制备方法：

3、

4、该制备方法中使用了剧毒化合物nacn，在生产过程中存在严重的安全问题；并且通过手性拆分的方式获得s构型的原料药，成本昂贵，不利于工业放大。

技术实现思路

1、针对上述技术问题，本发明提供了一种高纯度r/s构型的莫奈太尔的制备方法，通过化合物1[3-羟基-4-(三氟甲基)苄腈]与化合物2（氯丙酮）对接制备化合物3，化合物3与r/s-叔丁基磺酰亚胺反应制备化合物4，化合物4与含氰基化合物反应制备合成化合物5，化合物5在酸作用下脱保护得到化合物6，最后化合物6与化合物7酰胺化对接得到目标产物莫奈太尔。本发明的制备工艺与现有的制备方法相比，通过化学合成法直接构建手性中心，避免手性色谱分离，工序更简单，反应更容易，得到的莫奈太尔hplc纯度大于99.00%，ee值大于99.5%，更加适合工业化放大与生产。

2、本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

3、一种高纯度r/s构型的莫奈太尔的制备方法，其合成路线如下所示：

4、

5、化合物7中l：羧酸（-cooh）；酰氯（-cocl）；卤素（氯、溴、碘）原子；羧酸酯（-coor1），r1为独立的c1-6烷基、c1-6卤代烷、烷氧基、苯基或取代苯基。

6、具体步骤如下：

7、（1）在极性非质子溶剂中，缚酸剂存在的条件下，3-羟基-4-(三氟甲基)苄腈与氯丙酮反应得到化合物3；

8、（2）在惰性气体保护下，化合物3和r/s-叔丁基磺酰亚胺溶解于极性非质子溶剂中，控制温度滴加钛酸四异丙酯反应得到化合物4；

9、（3）在惰性气体保护下，将化合物4溶解于极性非质子溶剂中，控制温度滴加氰化物溶液反应得到化合物5；

10、（4）在惰性气体保护下，将化合物5溶解于极性非质子溶剂中，控制温度滴加酸溶液脱保护得到化合物6；

11、（5）将化合物6溶解于极性非质子溶剂，加入化合物7，在一定条件下反应形成酰胺键结构得到莫奈太尔。

12、进一步的，步骤（1）中，3-羟基-4-(三氟甲基)苄腈、氯丙酮、缚酸剂的摩尔比为1：1~1.5：1~1.5；所述缚酸剂是碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物中的一种；所述极性非质子溶剂是dmf、dmso、thf、乙腈、丙酮中的一种。

13、进一步的，步骤（2）中，化合物3、r/s-叔丁基磺酰亚胺、钛酸四异丙酯的摩尔比为1：1~1.5：1.5~2.5；所述极性非质子溶剂是dmf、dmso、thf、乙腈、丙酮中的一种。

14、进一步的，步骤（3）中，化合物4与氰化物的摩尔比为1:1~1.5；所述氰化物为氰化钠、氰化钾、三甲基氰硅烷或丙酮氰醇中的一种；所述极性非质子溶剂是dmf、dmso、thf、乙腈、二氯甲烷中的一种。

15、进一步的，步骤（4）中，化合物5与酸的摩尔比为1:1~2.0；所述酸是盐酸、硫酸、醋酸中的一种；所述极性非质子溶剂是dmf、dmso、thf、乙酸乙酯、二氧六环中的一种。

16、进一步的，步骤（5）中，当化合物7结构中l为羧酸时，加入缩合剂以进行反应，化合物6、化合物7、缩合剂的摩尔比为1:1~1.5:1:1.5；所述缩合剂是edci/hobt、cdi、pybop/ipr2net、hatu中的一种；

17、当化合物7结构中l为酰氯时，加入缚酸剂以进行反应，化合物6、化合物7、缚酸剂的摩尔比为1:1~1.5:1~2.0；所述缚酸剂是碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物或有机胺化合物中的一种；

18、当化合物7结构中l为羧酸酯-coor1时，化合物6、化合物7的摩尔比为1:1~1.5，在加热条件下反应；

19、当化合物7结构中l为卤素原子时，在过渡金属催化剂、有机配体、碱存在条件下，在反应器中通入一定压力的co以进行反应，化合物6、化合物7、碱的摩尔比为1:1~1.5:1~2.0，金属催化剂用量为化合物6摩尔量的2%~6%，配体用量为化合物6摩尔量的2%~10%，co气体压力1atm~10atm；所述催化剂为钯、铂、铑的络合物中的一种，有机配体为dppf（1,1'-双(二苯基膦)二茂铁）、xantphos（4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽）和brettphos（2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-i-丙基-11'-联苯）中的一种，碱是碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物中的一种；

20、所述极性非质子溶剂是dmf、dmso、甲醇、乙醇、thf、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、甲苯、二氧六环中的一种。

21、进一步的，步骤（2）至步骤（4）中惰性气体为氮气或者氩气。

22、本发明的有益效果：

23、1、利用r-叔丁基磺酰亚胺的位阻作用作为手性定位依据，可直接得到目标手性化合物，避免了手性拆分工序，提高原料利用率，将手性杂质控制在标准范围内(ee值大于99.5%)。

24、2、采用tmscn或者丙酮氰醇作为氰化试剂，可避免剧毒原料nacn的使用，提高工艺安全性。

25、3、利用s-叔丁基磺酰亚胺的位阻作用作为手性定位依据，可以直接获得r-莫奈太尔，操作简单，产品手性纯度高，可直接用于莫奈太尔原料药异构体杂质含量分析与研究，保障莫奈太尔原料药质量的安全性和可靠性。

1.一种高纯度r/s构型的莫奈太尔的制备方法，其特征在于，其合成路线如下所示：

2.根据权利要求1所述的一种高纯度r/s构型的莫奈太尔的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：

3.根据权利要求2所述的一种高纯度r/s构型的莫奈太尔的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，3-羟基-4-(三氟甲基)苄腈、氯丙酮、缚酸剂的摩尔比为1：1~1.5：1~1.5；所述缚酸剂是碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物中的一种；所述极性非质子溶剂是dmf、dmso、thf、乙腈、丙酮中的一种。

4.根据权利要求2所述的一种高纯度r/s构型的莫奈太尔的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，化合物3、r/s-叔丁基磺酰亚胺、钛酸四异丙酯的摩尔比为1：1~1.5：1.5~2.5；所述极性非质子溶剂是dmf、dmso、thf、乙腈、丙酮中的一种。

5.根据权利要求2所述的一种高纯度r/s构型的莫奈太尔的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，化合物4与氰化物的摩尔比为1:1~1.5；所述氰化物为氰化钠、氰化钾、三甲基氰硅烷或丙酮氰醇中的一种；所述极性非质子溶剂是dmf、dmso、thf、乙腈、二氯甲烷中的一种。

6.根据权利要求2所述的一种高纯度r/s构型的莫奈太尔的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，化合物5与酸的摩尔比为1:1~2.0；所述酸是盐酸、硫酸、醋酸中的一种；所述极性非质子溶剂是dmf、dmso、thf、乙酸乙酯、二氧六环中的一种。

7.根据权利要求2所述的一种高纯度r/s构型的莫奈太尔的制备方法，其特征在于，步骤（5）中，当化合物7结构中l为羧酸时，加入缩合剂以进行反应，化合物6、化合物7、缩合剂的摩尔比为1:1~1.5:1:1.5；所述缩合剂是edci/hobt、cdi、pybop/ipr2net、hatu中的一种；

8.根据权利要求2所述的一种高纯度r/s构型的莫奈太尔的制备方法，其特征在于，步骤（2）至步骤（4）中惰性气体为氮气或者氩气。

9.根据权利要求1或7所述的一种高纯度r/s构型的莫奈太尔的制备方法，其特征在于，所述羧酸酯-coor1中r1为独立的c1-6烷基、c1-6卤代烷、烷氧基、苯基或取代苯基；所述卤素原子为氯、溴、碘中的一种。

10.根据权利要求1或2所述的一种高纯度r/s构型的莫奈太尔的制备方法，其特征在于，当步骤（2）中用到的叔丁基磺酰亚胺为r构型时，所获得产物为s构型的莫奈太尔；当用到的叔丁基磺酰亚胺为s构型时，所获得产物为r构型的莫奈太尔。