一种高纯度联苯哌啶烷碳酰酯的合成方法与流程

本发明涉及一种高纯度联苯哌啶烷碳酰酯的合成方法，属药物合成。

背景技术：

1、联苯哌啶烷碳酰酯的化学名称是4-哌啶基-[1,1’-联苯基]-2-氨基甲酸酯，在本发明中代号为pipbc，作为一种重要的有机合成中间体，在医药、农药、染料等领域具有广泛的应用前景，尤其作为雷芬纳辛的中间体被人熟知。雷芬纳辛是一种非选择性，长效毒蕈碱性拮抗剂，2018年11月，美国食品和药物管理局(fda)批准雷芬那辛(revefenacin)吸入溶液用于慢性阻塞性肺病的维持治疗。4-哌啶基-[1,1’-联苯基]-2-氨基甲酸酯作为其关键中间体，其生产工艺受到仿制药业内广泛关注。

2、如式1所示，传统合成4-哌啶基-[1,1’-联苯基]-2-氨基甲酸酯须首先制备起始物料2-联苯异氰酸酯，然后与n-保护的4-羟基哌啶反应得到中间体，再去保护得到4-哌啶基-[1,1’-联苯基]-2-氨基甲酸酯。然而制备2-联苯异氰酸酯须使用大量的有毒的三光气，生产过程种更是产生剧毒的光气。

3、

4、式1

5、中国专利文献cn117263850a报导了一种雷芬那辛起始物料ripbc的方法，由n-苄基-4-羟基哌啶和活化的氯甲酸酯生成混合碳酸酐，再与邻氨基联苯生成相应碳酰酯，最后用加氢反应脱去苄基保护剂得到ripbc。该合成工艺使用苄基保护的4-羟基哌啶作为起始物料，但工业级的氯化苄即使一等品、优等品纯度也只能分别达到97.5%和98.5%（见《中华人名共和国化工行业标准工业氯化苄hg 2027-91》）。由氯化苄引入的邻二氯甲苯，间二氯甲苯，2、4-二氯甲苯，苄叉二氯的相应苄基氯化物杂质均为ich和nmpa界定的基因毒性杂质警示结构（见国家药品监督管理局药品审评中心《m7（r2）：评估和控制药物中dna反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》）。上述基因毒性氯化物将随起始物料或中间体引入到最终原料药，给药品的质量控制带来严重挑战。此外上述工艺需要在起始物料阶段就引入贵金属钯催化反应，成本高昂。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种高纯度联苯哌啶烷碳酰酯的合成方法，是一条新颖的合成路线，由经n-保护羟基哌啶与氯甲酸苯酯或其衍生物得到活性中间体，再进一步与邻氨基联苯得到混酐中间体，最后脱保护经后处理纯化得到高纯度的联苯哌啶烷碳酰酯。整条工艺路线可以采用“一锅法”的工艺纯化策略，中间体无须分离纯化，直接投入下一步反应，大大提高了收率和简化了生产工艺，缩短了生产时间，节约了生产成本。其工艺稳定，操作简单，避免了使用对职业健康和环境保护有具体危害的三光气，安全环保，十分适合大规模商业化生产。

2、为了实现上述目的，本发明采用的技术手段为：

3、该联苯哌啶烷碳酰酯的制备新方法，合成路线如式2所示，

4、

5、[式2]

6、包括以下步骤：

7、步骤（1）：以n-保护的4-羟基哌啶（sm-1）为原料，与氯甲酸苯酯类衍生物（sm-2）反应得到碳酸酯活性中间体int-1；

8、步骤（2）：中间体int-1与邻氨基联苯（sm-3）反应得到混酐中间体int-2；

9、步骤（3）：混酐中间体int-2进行脱保护反应，经过后处理分离纯化后得到终产品4-哌啶基-[1,1’-联苯基]-2-氨基甲酸酯，在本发明中代号为pipbc 。

10、化合物n-保护的4羟基哌啶（sm-1）的保护基pg为芴甲氧羰基（fmoc）、苄氧羰基（cbz）、对甲苯磺酰基（tos）、三苯基甲基（tr）、苄基（bn）、叔丁氧羰基（boc）、烯丙氧羰基（aloc）、乙酰基（ac）、三氟乙酰基的一种或几种。

11、化合物sm-2的x可以为氢、卤素、氰基、磺酸基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、甲基、乙基、异丙基、对硝基中的一种或几种。

12、中间体int-1的保护基pg为芴甲氧羰基（fmoc）、苄氧羰基（cbz）、对甲苯磺酰基（tos）、三苯基甲基（tr）、苄基（bn）、叔丁氧羰基（boc）、烯丙氧羰基（aloc）、乙酰基（ac）、三氟乙酰基的一种或几种，x为氢、卤素、氰基、磺酸基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、甲基、乙基、异丙基、对硝基中的一种或几种。

13、步骤（1）的反应溶剂（solvent-1）为水、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或几种。

14、步骤（1）的缚酸剂（base-1）为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氧化钙、磷酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、吡啶、n-甲基吗啉、n-甲基咪唑、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺中的一种或几种。

15、步骤（1）的反应温度为-10到80℃ ，优选地为0℃到50℃。

16、步骤（1）的反应时间为4小时到20小时。

17、步骤（1）的sm-1与sm-2化合物摩尔比为1: (1~2）。

18、步骤（1）的溶剂与sm-1化合物体积比为8：1到15：1。

19、步骤（1）的缚酸剂与sm-1化合物摩尔比为1：1到3：1。

20、步骤（2）的反应溶剂（solvent-2）为水、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或几种。

21、步骤（2）的缚酸剂（base-2）为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氧化钙、磷酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、吡啶、n-甲基吗啉、n-甲基咪唑、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺中的一种或几种。

22、步骤（2）的反应温度为0℃到120℃,优选为20℃到50℃。

23、步骤（2）的反应时间为8小时到22小时。

24、步骤（2）的sm-3与int-1化合物摩尔比为1~ 2：1。

25、步骤（2）的缚酸剂与sm-3化合物摩尔比为1：1到3：1。

26、步骤（2）的溶剂与sm-3化合物体积比为8：1到15：1。

27、步骤（3）脱保护条件与sm-1化合物的保护基类型相关，通常采取氢化脱保护、酸脱保护和碱脱保护。

28、以上步骤（1）、步骤（2）的产物中间体int-1和中间体int-2可以分离也可以不经分离纯化，直接用于下一步反应。优选地，中间体不分离直接用于下一步反应。

29、步骤1）中，将n-保护的4羟基哌啶（sm-1）溶于溶剂中，加入缚酸剂，冰浴降温至0-10℃，缓慢加入氯甲酸苯酯类衍生物（sm-2），滴加结束后室温下搅拌2小时，得到碳酸酯活性中间体int-1；

30、或者，将底物n-保护的4羟基哌啶（sm-1）与氯甲酸苯酯类衍生物（sm-2）溶于溶剂中，冰浴降温至0-10℃，加入缚酸剂，滴加结束后室温下搅拌2小时，得到碳酸酯活性中间体int-1。

31、与现有技术相比，本发明提供的雷芬那辛中间体pipbc的制备方法，具备以下有益效果：

32、1)、本发明所述工艺采用“中间体不分离”的合成技术, 三步反应均不分离中间体，直接分离得到最终产品，大大节约生产时间和生产成本，总收率可达75%，液相纯度达到100%。

33、2)、基于n-boc-4-羟基哌啶起始物料，工业级的二碳酸二叔丁酯（boc酸酐）纯度远比氯化苄高（优等品99.5%），不涉及基因毒性杂质，可制备高纯度不涉及基因毒性烷基氯化物杂质的产品，对制剂剂型为肺部吸入剂的雷芬那辛提供了安全的保障，降低医药法规风险。

34、3)、本发明避免了价格昂贵且不稳定的异氰酸酯中间体。

35、4)、本发明避免使用贵金属钯的催化反应，成本低廉，不引入重金属杂质，适合工业化生产。

36、5)、本发明操作简单，避免使用高危氢化工艺，安全性高，适合工业化、商业化生产。