包含氮杂桥环结构部分的衍生物的制作方法

本公开属于医药，涉及可药用的包含氮杂桥环结构部分的衍生物，或其药学上可接受的盐、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗疾病中的用途。

背景技术：

1、menin蛋白由多发性内分泌肿瘤1型(multiple endocrine neoplasia type 1gene,

men1)基因编码。menin蛋白是一种广泛表达的核蛋白，主要调控组织特异性的基因表达。menin通过c端核定位序列(nls)与dna相互作用，包括与启动子、转录因子或者增强子结合，从而调控基因表达和细胞信号。

2、在不同的组织，menin蛋白可以和不同的蛋白(如mll1（混合系白血病蛋白1）、myc和jund等)结合，影响下游不同的功能，例如menin蛋白和mll蛋白氨基末端序列之间的直接相互作用对于mll融合（mllr）蛋白介导的白血病发生是必要的。menin蛋白结合至mll蛋白的前10个氨基酸处，其结合位点在所有mll融合蛋白中保守，是mll蛋白结合至hox基因启动区的辅因子，也是mllr蛋白驱动的肿瘤发生发展的重要致癌辅因子。

3、目前针对menin-mll蛋白相互作用靶标尚未有药物上市，本领域仍需开发新的具有选择性抑制活性、或更好的药效学、或更好的药代动力学性质的化合物。

技术实现思路

1、本公开涉及式（iii）化合物或其药学上可接受的盐，

2、，

3、其中，

4、r1、r2、r3和r4各自独立地选自氢、卤素、-oh、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-c1-6亚烷基-c3-10环烷基、-c1-6亚烷基-3-10元杂环烷基、-c1-6亚烷基-c6-10芳基、-c1-6亚烷基-5-10元杂芳基、-orb1、-srb1、-nrc1rd1、-c(o)rb1、-oc(o)rb1、-c(o)orb1、-s(o)rb1、-s(o)nrc1rd1、-n(rc1)s(o) rd1、-s(o)2rb1、-s(o)2nrc1rd1、- n(rc1)s(o)2rd1、-oc(o)nrc1rd1、-n(rc1)c(o)rd1、或-c(o)nrc1rd1，所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-c1-6亚烷基-c3-10环烷基、-c1-6亚烷基-3-10元杂环烷基、-c1-6亚烷基-c6-10芳基或-c1-6亚烷基-5-10元杂芳基任选地被一个或多个-oh、-cn、-nh2、卤素、c1-6烷基或c1-6杂烷基取代；

5、或者，r1和r2组合以形成=o、=s或=crc2rd2；和/或，r3和r4组合以形成=o、=s或=crc2rd2；

6、rb1、rc1和rd1各自独立地选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6杂烷基、c3-10环烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个卤素、-cn、-oh、-nh2、c1-6烷基或c1-6杂烷基取代；

7、rc2和rd2各自独立地选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或c1-6杂烷基，所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或c1-6杂烷基任选地被一个或多个卤素、-cn、-oh或-nh2取代；

8、r8选自氢或c1-6烷基，所述c1-6烷基任选被1个或多个选自卤素、-cn、-oh或-nh2的基团取代；

9、y选自o、s、crxry或nrz，其中rx、ry或rz各自独立地选自氢或c1-6烷基；

10、w、w1、w2、w3、w4及w5分别独立地选自n、c或ch；

11、环a选自任选地被一个或多个ra1取代的以下基团：c3-12亚环烷基、3-12元亚杂环基、c6-10亚芳基或5-12元亚杂芳基；

12、h选自键、nrz、c3-8环烷基或3-8杂环烷基，其中rz选自氢或c1-6烷基；

13、ra1各自独立地选自卤素、-oh、-cn、-nh2、=o、=s、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或c1-6杂烷基；

14、r5选自卤素、-oh、-cn、-nh2、或任选地被一个或多个ra’’取代的以下基团：-c(o)nra’rb’、-n(rb’)c(o)rb’、-n(rb’)c(o)orb’、-oc(o)nrb’rb’、-c(o)rb’、 -s(o)rb’、-s(o)2rb’、-n(rb’)s(o)2rb’、- n(rb’)s(o)rb’、-s(o)nrb’rb’、- s(o)2nrb’rb’、-oc(o)rb’、-c(o)orb’、c3-10环烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基；

15、ra’选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基或c3-6杂环烷基；

16、rb’各自独立地选自氢、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，所述c1-6烷基、c3-10环烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个卤素、-cn、-oh或-nh2取代；

17、ra’’各自独立地选自卤素、-oh、-cn、-nh2、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷基-o-、c3-10环烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，所述-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷基-o-、c3-10环烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个卤素、-oh、-cn或-nh2取代；

18、r6选自氢、卤素、-oh、-cn、-nh2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6杂烷基、c3-10环烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或c1-6杂烷基、c3-10环烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个卤素、-cn、-oh、-nh2、c1-6烷基、c1-6烷基-o-、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基或3-10元杂环烷基取代；

19、ra及r7各自独立地选自卤素、-cn、-oh、-nh2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-oc1-6烷基、c3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-oc1-6烷基、c3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选地被一个或多个卤素、-cn、-oh或-nh2取代；

20、m选自-c(o)-或-(crurv)q-；ru及rv各自独立地选自氢、卤素、-cn、-oh、-nh2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-oc1-6烷基、c3-10环烷基或3-10元杂环烷基；

21、n选自1、2、3或4；

22、m及p分别独立地选自0、1、2或3；

23、q选自1、2或3；

24、条件是，当为时，r5不为。

25、另一方面，本公开涉及式（ii）化合物或其药学上可接受的盐，

26、

27、其中，

28、r1、r2、r3和r4各自独立地选自氢、卤素、-oh、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-c1-6亚烷基-c3-10环烷基、-c1-6亚烷基-3-10元杂环烷基、-c1-6亚烷基-c6-10芳基、-c1-6亚烷基-5-10元杂芳基、-orb1、-srb1、-nrc1rd1、-c(o)rb1、-oc(o)rb1、-c(o)orb1、-s(o)rb1、-s(o)nrc1rd1、-n(rc1)s(o) rd1、-s(o)2rb1、-s(o)2nrc1rd1、- n(rc1)s(o)2rd1、-oc(o)nrc1rd1、-n(rc1)c(o)rd1、或-c(o)nrc1rd1，所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-c1-6亚烷基-c3-10环烷基、-c1-6亚烷基-3-10元杂环烷基、-c1-6亚烷基-c6-10芳基或-c1-6亚烷基-5-10元杂芳基任选地被一个或多个-oh、-cn、-nh2、卤素、c1-6烷基或c1-6杂烷基取代；

29、或者，r1和r2组合以形成=o、=s或=crc2rd2；和/或，r3和r4组合以形成=o、=s或=crc2rd2；

30、rb1、rc1和rd1各自独立地选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6杂烷基、c3-10环烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个卤素、-cn、-oh、-nh2、c1-6烷基或c1-6杂烷基取代；

31、rc2和rd2各自独立地选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或c1-6杂烷基，所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或c1-6杂烷基任选地被一个或多个卤素、-cn、-oh或-nh2取代；

32、y选自o、s、crxry或nrz，其中rx、ry或rz各自独立地选自氢或c1-6烷基；

33、w、w1、w2、w3、w4及w5分别独立地选自n、c或ch；

34、环a选自任选地被一个或多个ra1取代以下基团：c3-12亚环烷基、3-12元亚杂环基、c6-10亚芳基或5-12元亚杂芳基；

35、ra1各自独立地选自卤素、-oh、-cn、-nh2、=o、=s、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或c1-6杂烷基；

36、r5选自卤素、-oh、-cn、-nh2、或任选地被一个或多个ra’’取代的以下基团：-c(o)nra’rb’、-n(rb’)c(o)rb’、-n(rb’)c(o)orb’、-oc(o)nrb’rb’、-c(o)rb’、 -s(o)rb’、-s(o)2rb’、-n(rb’)s(o)2rb’、- n(rb’)s(o)rb’、-s(o)nrb’rb’、- s(o)2nrb’rb’、-oc(o)rb’、-c(o)orb’、c3-10环烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基；

37、ra’选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基或c3-6杂环烷基；

38、rb’选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，所述c1-6烷基、c3-10环烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个卤素、-cn、-oh或-nh2取代；

39、ra’’各自独立地选自卤素、-oh、-cn、-nh2、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷基-o-、c3-10环烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，所述-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷基-o-、c3-10环烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个卤素、-oh、-cn或-nh2取代；

40、r6选自氢、卤素、-oh、-cn、-nh2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6杂烷基、c3-10环烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或c1-6杂烷基、c3-10环烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个卤素、-cn、-oh、-nh2、c1-6烷基、c1-6烷基-o-、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基或3-10元杂环烷基取代；

41、ra及r7各自独立地选自卤素、-cn、-oh、-nh2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或-oc1-6烷基，所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或-oc1-6烷基任选地被一个或多个卤素、-cn、-oh或-nh2取代；

42、m选自-c(o)-或-(crurv)q-；ru及rv各自独立地选自氢、卤素、-cn、-oh、-nh2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-oc1-6烷基、c3-10环烷基或3-10元杂环烷基；

43、n选自1、2、3或4；

44、m及p分别独立地选自0、1、2或3；

45、q选自1、2或3；

46、条件是r5不选自。

47、另外一方面，本公开涉及式（i）化合物或其药学上可接受的盐，

48、

49、其中，

50、r1、r2、r3和r4各自独立地选自氢、卤素、-oh、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-c1-6亚烷基-c3-10环烷基、-c1-6亚烷基-3-10元杂环烷基、-c1-6亚烷基-c6-10芳基、-c1-6亚烷基-5-10元杂芳基、-orb1、-srb1、-nrc1rd1、-c(o)rb1、-oc(o)rb1、-c(o)orb1、-s(o)rb1、-s(o)nrc1rd1、-n(rc1)s(o) rd1、-s(o)2rb1、-s(o)2nrc1rd1、- n(rc1)s(o)2rd1、-oc(o)nrc1rd1、-n(rc1)c(o)rd1、或-c(o)nrc1rd1，所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-c1-6亚烷基-c3-10环烷基、-c1-6亚烷基-3-10元杂环烷基、-c1-6亚烷基-c6-10芳基或-c1-6亚烷基-5-10元杂芳基任选地被一个或多个-oh、-cn、-nh2、卤素、c1-6烷基或c1-6杂烷基取代；

51、或者，r1和r2组合以形成=o、=s或=crc2rd2；和/或，r3和r4组合以形成=o、=s或=crc2rd2；

52、rb1、rc1和rd1各自独立地选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个卤素、-cn、-oh、-nh2、c1-6烷基或c1-6杂烷基取代；

53、rc2和rd2各自独立地选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或c1-6杂烷基，所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或c1-6杂烷基任选地被一个或多个卤素、-cn、-oh或-nh2取代；

54、y选自o、s、crxry或nrz，其中rx、ry或rz各自独立地选自氢或c1-6烷基；

55、w、w1、w2、w3、w4及w5分别独立地选自n、c或ch；

56、环a选自任选地被一个或多个ra1取代以下基团：c3-12亚环烷基、3-12元亚杂环基、c6-10亚芳基或5-12元亚杂芳基；

57、ra1各自独立地选自卤素、-oh、-cn、-nh2、=o、=s、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或c1-6杂烷基；

58、r5选自卤素、-oh、-cn、-nh2、或任选地被一个或多个ra’’取代的以下基团：-c(o)nra’rb’、-n(rb’)c(o)rb’、-n(rb’)c(o)orb’、-oc(o)nrb’rb’、-c(o)rb’、-s(o)rb’、-s(o)2rb’、-n(rb’)s(o)2rb’、- n(rb’)s(o)rb’、-s(o)nrb’rb’、-s(o)2nrb’rb’、-oc(o)rb’、-c(o)orb’、c3-10环烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基；

59、ra’选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基或c3-6杂环烷基；

60、rb’选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，所述c1-6烷基、c3-10环烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个卤素、-cn、-oh或-nh2取代；

61、ra’’各自独立地选自卤素、-oh、-cn、-nh2、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷基-o-、c3-10环烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，所述-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷基-o-、c3-10环烷基、3-10元杂环烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个卤素、-oh、-cn或-nh2取代；

62、r6选自氢、卤素、-oh、-cn、-nh2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或c1-6杂烷基，所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或c1-6杂烷基任选地被一个或多个卤素、-cn、-oh或-nh2取代；

63、ra及r7各自独立地选自卤素、-cn、-oh、-nh2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或-oc1-6烷基，所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或-oc1-6烷基任选地被一个或多个卤素、-cn、-oh或-nh2取代；

64、n选自1、2、3或4；

65、m及p分别独立地选自0、1、2或3；

66、条件是：r5不选自。

67、在一些实施方案中，r1、r2、r3和r4各自独立地选自氢、卤素、-oh、-cn、-nh2、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、-c1-4亚烷基-c3-6环烷基、-c1-4亚烷基-3-6元杂环烷基、-c1-4亚烷基-苯基、-c1-4亚烷基-5-6元杂芳基、-orb1、-srb1、-nrc1rd1、-c(o)rb1、-oc(o)rb1、-c(o)orb1、-s(o)rb1、-s(o)nrc1rd1、- n(rc1)s(o) rd1、-s(o)2rb1、-s(o)2nrc1rd1、-n(rc1)s(o)2rd1、-oc(o)nrc1rd1、-n(rc1)c(o) rd1或-c(o)nrc1rd1，所述c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、-c1-4亚烷基-c3-6环烷基、-c1-4亚烷基-3-6元杂环烷基、-c1-4亚烷基-苯基、-c1-4亚烷基-5-6元杂芳基任选地被一个或多个-oh、-cn、-nh2、卤素、c1-6烷基或-c1-6杂烷基取代；

68、或者，r1和r2组合以形成=o、=s或=crc2rd2；和/或，r3和r4组合以形成=o、=s或=crc2rd2；

69、所述rb1、rc1、rd1、rc2和rd2的定义如本公开所述。

70、在一些实施方案中，r1、r2、r3和r4各自独立地选自氢、卤素、-oh、-cn、-nh2、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、-c1-4亚烷基-c3-6环烷基、-c1-4亚烷基-3-6元杂环烷基、-c1-4亚烷基-苯基、-c1-4亚烷基-5-6元杂芳基、-orb1、-srb1、-nrc1rd1、-c(o)rb1、-oc(o)rb1、-s(o)rb1、-s(o)2rb1、-oc(o)nrc1rd1、-n(rc1)c(o)rd1或-c(o)nrc1rd1，所述c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、-c1-4亚烷基-c3-6环烷基、-c1-4亚烷基-3-6元杂环烷基、-c1-4亚烷基-苯基或-c1-4亚烷基-5-6元杂芳基任选地被一个或多个卤素、oh、-cn、-nh2、c1-4烷基或-oc1-4烷基取代，

71、或者， r1和r2组合以形成=o或=crc2rd2；和/或，r3和r4组合以形成=o或=crc2rd2；

72、所述rb1、rc1、rd1、rc2和rd2的定义如本公开所述。

73、在一些实施方案中，r1、r2、r3和r4各自独立地选自氢、卤素、-oh、-cn、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、-c1-4亚烷基-c3-6环烷基、-c1-4亚烷基-3-6元杂环烷基、-c1-4亚烷基-苯基、-c1-4亚烷基-5-6元杂芳基、-orb1、-srb1、-nrc1rd1、-oc(o)rb1、-s(o)rb1、-s(o)2rb1或-oc(o)nrc1rd1，所述c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、-c1-4亚烷基-c3-6环烷基、-c1-4亚烷基-3-6元杂环烷基、-c1-4亚烷基-苯基或-c1-4亚烷基-5-6元杂芳基任选地被一个或多个卤素、oh、-cn、-nh2、c1-3烷基或-oc1-3烷基取代，

74、或者，r1和r2组合以形成=o或=crc2rd2；和/或，r3和r4组合以形成=o或=crc2rd2；

75、所述rb1、rc1、rd1、rc2和rd2的定义如本公开所述。

76、在一些实施方案中，r1、r2、r3和r4各自独立地选自氢、卤素、-oh、-cn、-nh2、c1-3烷基、c2-3烯基、c2-3炔基、-ch2-c3-6环烷基、-ch2-3-6元杂环烷基、-ch2-苯基、-ch2-5-6元杂芳基，所述c1-3烷基、c2-3烯基、c2-3炔基、-ch2-c3-6环烷基、-ch2-3-6元杂环烷基、-ch2-苯基、-ch2-5-6元杂芳基任选地被一个或多个卤素、oh、-cn、-nh2或c1-4烷基取代；

77、或者， r1和r2组合以形成=o或=ch2；和/或，r3和r4组合以形成=o或=ch2。

78、在一些实施方案中，r1、r2、r3和r4各自独立地选自氢、卤素、-oh、-cn、-nh2或c1-3烷基。

79、在一些实施方案中，r1、r2、r3和r4各自独立地选自氢、卤素、-oh、-cn、-nh2或c1-3烷基；

80、或者，r1和r2组合以形成=o或=ch2；和/或，r3和r4组合以形成=o或=ch2。

81、在一些实施方案中，r1和r2组合以形成=o或=ch2；和/或，r3和r4组合以形成=o或=ch2。

82、在一些实施方案中，r3和r4中的任意一个为氢，另一个为f。

83、在一些实施方案中，r1和r2为氢；并且，r3和r4中的一个为氢，另一个为f，或者r3和r4组合形成=o或=ch2。在一些实施方案中，r1和r2为氢；并且，r3和r4组合形成=ch2。

84、在一些实施方案中，r3和r4为氢，并且r1和r2组合形成=o或=ch2。

85、在一些实施方案中，r1和r2为氢，并且r3和r4组合形成=o或=ch2。

86、在一些具体实施方案中，r1和r2为氢；并且r3和r4中的一个为氢，另一个为f。

87、在一些实施方案中，rb1、rc1和rd1各自独立地选自氢、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基，所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基任选地被一个或多个卤素、-cn、-oh、-nh2、c1-4烷基或c1-4杂烷基取代。

88、在一些实施方案中，rb1、rc1和rd1各自独立地选自氢、c1-4烷基、c2-4烯基或c2-4炔基，所述c1-4烷基、c2-4烯基或c2-4炔基任选地被一个或多个卤素、-cn、-oh或-nh2取代。

89、在一些实施方案中，rb1、rc1和rd1各自独立地选自氢或c1-3烷基，所述c1-3烷基任选地被一个或多个卤素、-cn、-oh或-nh2取代。

90、在一些实施方案中，rb1、rc1和rd1各自独立地为氢或c1-3烷基。

91、在一些实施方案中，rb1、rc1和rd1各自独立地为甲基。

92、在一些实施方案中，rc2和rd2各自独立地选自氢、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或c1-4杂烷基，所述c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或c1-4杂烷基任选地被一个或多个卤素、-cn、-oh或-nh2取代。

93、在一些实施方案中，rc2和rd2各自独立地选自氢、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或c1-4杂烷基。

94、在一些实施方案中，rc2和rd2各自独立地选自氢或c1-3烷基。

95、在一些实施方案中，rc2和rd2各自独立地为氢。

96、在一些实施方案中，r8选自氢或c1-4烷基。在一些实施方案中，r8选自氢或甲基。在一些实施方案中，r8为氢。

97、在一些实施方案中，y选自o、s、crxry或nrz，其中rx、ry或rz各自独立地选自氢或c1-3烷基。

98、在一些实施方案中，y选自o、s、crxry或nrz，其中rx、ry或rz各自独立地选自氢或甲基。

99、在一些实施方案中，y选自o、s、ch2或nh。

100、在一些实施方案中，y选自o或s。

101、在一些实施方案中，y为o。

102、在一些实施方案中，在结构片段中，当w、w1和/或w2与r7相连时，则w、w1和/或w2为c，当w、w1和/或w2不与r7相连时，则w、w1和/或w2为n或ch。

103、在一些实施方案中，在结构片段中，当w3、w4和/或w5与ra相连时，则w3、w4和/或w5为c，当w3、w4和/或w5不与ra相连时，则w3、w4和/或w5为n或ch。

104、在一些实施方案中，w选自n、c或ch。在一些实施方案中，w选自n或ch。

105、在一些实施方案中，w1选自n、c或ch。在一些实施方案中，w1选自n或ch。

106、在一些实施方案中，w2选自n、c或ch。在一些实施方案中，w2为ch。

107、在一些实施方案中，w3选自n或ch。

108、在一些实施方案中，w4及w5为ch。

109、在一些实施方案中，w3、w4及w5为ch。

110、在一些实施方案中，w1、w2、w3、w4及w5为ch。在一些实施方案中，w为n，且w1、w2、w3、w4及w5分别独立地选自c或ch。

111、在一些实施方案中，w1为n，且w、w2、w3、w4及w5分别独立地选自c或ch。

112、在一些实施方案中，w及w1为n，且w2、w3、w4及w5分别独立地选自c或ch。

113、在一些实施方案中，w及w3分别独立地选自n或ch，且w1、w2、w3、w4及w5为ch。

114、在一些实施方案中，w、w1及w3分别独立地选自ch或n，且w2、w4及w5为ch。

115、在一些实施方案中，w为n，w1和w2为ch。在一些实施方案中，w和w1为n，w2为ch或c。在一些实施方案中，w和w2为ch，w1为n。

116、在一些实施方案中，所述w4为ch或c，w3及w5选自n、c或ch。

117、在一些实施方案中，当为时，r5不为。

118、在一些实施方案中，r5不为。

119、在一些实施方案中，ra分别独立地选自卤素、cn、oh、nh2或c1-3烷基。

120、在一些实施方案中，ra为氟。

121、在一些实施方案中，rz为氢。

122、在一些实施方案中，结构单元选自、或，其中w、w1、w2、r7及p的定义如本公开所述。

123、在一些实施方案中，结构单元选自、或，其中w3、w4、w5、r5、r6、ra及m的定义如本公开所述。在一些实施方案中，结构单元选自或，其中w3、w4、w5、r5、r6、ra及m的定义如本公开所述。

124、在一些实施方案中，结构单元选自、、、、或，其中r5、r6和ra的定义如本公开所述。

125、在一些实施方案中，结构单元选自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。

126、在一些实施方案中，结构单元选自、、或，其中表示该位置的键与h部分或者环a（当h为键时）相连接，另一侧与y部分相连接，其中r7的定义如本公开所述。

127、在一些实施方案中，结构单元选自、、或，其中表示该位置的键与h部分或者环a（当h为键时）相连接，另一侧与y部分相连接。

128、在一些实施方案中，环a选自任选地被一个或多个ra1取代以下基团：c5-12元亚环烷基、5-12元亚杂环基、c6亚芳基或5-6元亚杂芳基。

129、在一些实施方案中，环a选自任选地被一个或多个ra1取代以下基团：c6-10元亚环烷基、6-10元亚杂环基。

130、在一些实施方案中，环a选自任选地被一个或多个ra1取代以下基团：6元、7元、8元、9元或10元亚杂环烷基。

131、在一些实施方案中，环a选自任选地被一个或多个ra1取代的7-9元亚杂环烷基，所述ra1的定义如本公开所述。

132、在一些实施方案中，环a选自任选地被一个或多个ra1取代的7-9元亚杂螺环烷基，所述ra1的定义如本公开所述。在一些实施方案中，环a选自任选地被一个或多个ra1取代的9元亚杂螺环烷基，所述ra1的定义如本公开所述。任选地，所述环a含有1个、2个或3个选自n、o或s的杂原子；或者，环a含有2个选自n、o或s的杂原子；或者，环a含有2个n原子。在一些实施方案中，环a选自，其中n1、n2、n3及n4分别独立地选自1、2或3，x选自n或ch。在一些实施方案中，n1、n2、n3及n4分别独立地选自1或2。

133、在一些实施方案中，环a选自，其中n1、n2、n3及n4分别独立地选自1、2或3，x选自n或ch，其中表示该位置的键与结构片段（当h为键时）相连接，另一侧与基团m（在式(i)化合物中表示与m对应的选择c(o)相连接）相连接。在一些实施方案中，n1和n2选自1，n3和n4选自2，且x选自n。

134、在一些实施方案中，环a选自任选地被一个或多个ra1取代的7-10元亚杂螺环烷基，所述ra1的定义如本公开所述。

135、在一些实施方案中，环a选自任选地被一个或多个ra1取代的7-10元亚杂螺环烷基，任选地，所述环a含有1个、2个或3个选自n、o或s的杂原子；或者，环a含有1个或2个选自n、o或s的杂原子；或者，环a含有1个或2个n原子；所述ra1的定义如本公开所述。在一些实施方案中，环a选自任选地被一个或多个ra1取代的7-9元亚杂螺环烷基（例如，[3, 3]亚杂螺环烷基、[3, 5]亚杂螺环烷基），所述ra1选自=o或c1-6烷基；任选地，环a含有1个或2个n原子。

136、在一些实施方案中，环a选自，其中n1、n2、n3及n4分别独立地选自1、2或3（例如，n1、n2、n3及n4分别独立地选自1或2；或者n1和n2为1，n3和n4为2），x分别独立地选自n或ch（例如，一个x为n，另一个为ch；或者两个x均为n），所述环a任选地被1个=o或甲基取代。

137、在一些实施方案中，环a选自任选地被一个或多个ra1取代的以下基团：、、、、、、、或。

138、在一些实施方案中，环a选自任选地被一个或多个ra1取代的以下基团：、、、、、、、或。在一些实施方案中，ra1选自=o或c1-6烷基。在一些实施方案中，上述结构片段任选地被1个=o或甲基取代。

139、在一些实施方案中，环a选自任选地被一个或多个ra1取代的以下基团：、、或，其中表示该位置的键与结构片段（h不存在情况，即h为键时）相连接，另一侧与m相连接。在一些实施方案中，ra1选自=o或c1-6烷基。在一些实施方案中，上述结构片段任选地被1个=o或甲基取代。

140、在一些实施方案中，环a选自、、、、、、、、、或。在一些实施方案中，在式(i)化合物或其药学上可接受的盐中，环a选自、、、、、、或，其中表示该位置的键与结构片段相连接，另一侧与结构片段相连接，其中w、w1、w2、n、r1、r2、r3和r4的定义如本公开所述。

141、在一些实施方案中，环a选自、、、、、、、、、、、或，其中表示该位置的键与h部分或结构片段（当h不存在的情况，即h为键时）相连接，另一侧与m部分相连接，其中w、w1、w2、n、r1、r2、r3、r4、m及r8的定义如本公开所述。

142、在一些实施方案中，环a选自、、、、或，其中表示该位置的键与h部分或结构片段（当h为键时）相连接，另一侧与m部分相连接。

143、在一些实施方案中，环a选自、、、、、、或，其中表示该位置的键与结构片段相连接，另一侧与结构片段相连接，其中w、w1、w2、n、r1、r2、r3、r4及m的定义如本公开所述。

144、在一些实施方案中，环a为，其中的意思表示与前文相同。

145、在一些实施方案中，ru及rv各自独立地选自氢、卤素、-cn、-oh、-nh2或c1-3烷基。在一些实施方案中，ru及rv为氢。

146、在一些实施方案中，m选自-ch2-或-c(o)-。在一些实施方案中，m为-c(o)-。

147、在一些实施方案中，h为键，即结构单元与环a直接相连。在一些实施方案中，h为nh。

148、在一些实施方案中，ra1各自独立地选自卤素、-oh、-cn、-nh2、=o、=s或c1-6烷基。

149、在一些实施方案中，ra1各自独立地选自卤素、-oh、-cn、-nh2、=o、=s或c1-3烷基。

150、在一些实施方案中，ra1各自独立地选自=o、卤素或c1-3烷基。

151、在一些实施方案中，ra1各自独立地选自=o或c1-3烷基。

152、在一些具体实施方案中，ra1各自独立地选自=o或甲基。

153、在一些实施方案中，r5选自卤素、-oh、-cn、-nh2、或任选地被一个或多个ra’’取代的以下基团：-c(o)nra’rb’、-n(rb’)c(o)rb’、-n(rb’)(co)orb’、-o(co)nrb’rb’、-c(o)rb’、 -s(o)rb’、-s(o)2rb’、-n(rb’)s(o)2rb’、- n(rb’)s(o)rb’、-s(o)nrb’rb’、- s(o)2nrb’rb’、-oc(o)rb’、-c(o)orb’、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基，所述ra’、rb’、ra’’的定义如本公开所述。

154、在一些实施方案中，r5选自卤素、-oh、-cn、-nh2、或任选地被一个或多个ra’’取代的以下基团： -c(o)rb’、-c(o)nra’rb’、-n(rb’)c(o)rb’、-n(rb’)c(o)orb’或5-6元杂芳基，其中ra’、rb’及ra’’的定义如本公开所述。

155、在一些实施方案中，r5选自卤素、或任选地被一个或多个ra’’取代的以下基团：3-10元杂环烷基c(o)-、c3-10环烷基nhc(o)-、-c(o)n(c1-6烷基)2、-c(o)n(c1-6烷基)c3-10环烷基、-c(o)n(c1-6烷基)(5-10元杂环烷基)、-nhc(o)c1-6烷基、-nhc(o)c3-10环烷基、-n(c1-6烷基)c(o)oc1-3烷基或5-10元杂芳基，所述ra’’的定义如本公开所述。

156、在一些实施方案中，r5选自卤素、或任选地被一个或多个ra’’取代的以下基团：4-8元杂环烷基c(o)-、c8-10环烷基nhc(o)-、-c(o)n(c1-4烷基)2、-c(o)n(c1-4烷基)c3-6环烷基、-c(o)n(c1-4烷基)(4-6元杂环烷基)、-nhc(o)c1-4烷基、-nhc(o)c3-6环烷基、-n(c1-4烷基)c(o)oc1-4烷基或5-6元杂芳基，所述ra’’的定义如本公开所述。

157、在一些实施方案中，r5选自卤素、-c(o)rb’、-c(o)nra’rb’、-n(rb’)c(o)orb’、-n(rb’)c(o)rb’或5-6元杂芳基，所述-c(o)nra’rb’、-c(o)rb’、-n(rb’)c(o)orb’、-n(rb’)c(o)rb’或5-6元杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-oh、-cn、-nh2、任选地被一个或多个卤素或-oh取代的c1-3烷基、-oc1-3烷基、c3-6环烷基或4-6元杂环烷基，其中ra’及rb’的定义如本公开所述。在一些实施方案中，r5选自f、cl、br、5-7元杂环烷基c(o)-、-c(o)n(c1-4烷基)2、c9-10环烷基nhc(o)-、-c(o)n(c1-3烷基)c3-5环烷基、-c(o)n(c1-3烷基) (4-6元杂环烷基)、-nhc(o)c1-3烷基、-nhc(o)c3-5环烷基、-n(c1-3烷基)c(o)oc1-3烷基或5-6元杂芳基，所述5-7元杂环烷基c(o)-、-c(o)n(c1-4烷基)2、c9-10环烷基nhc(o)-、-c(o)n(c1-3烷基)c3-5环烷基、-c(o)n(c1-3烷基) (4-6元杂环烷基)、-nhc(o)c1-3烷基、-nhc(o)c3-5环烷基或-n(c1-3烷基)c(o)oc1-3烷基或5-6元杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-oh、-cn、-nh2、任选地被一个或多个卤素或-oh取代的c1-3烷基、-oc1-3烷基、c3-4环烷基或4-5元杂环烷基。

158、在一些实施方案中，r5选自br、吡唑基、咪唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、-c(o)n(c1-4烷基)2、-c(o)-吡咯烷基、-c(o)-哌啶基、-c(o)-吗啉基、-c(o)-哌嗪基、-c(o)氮杂双环庚烷基、金刚烷基nhc(o)-、-c(o)n(c1-3烷基)环丙基、-c(o)n(c1-3烷基)氧杂环丁基、-nhc(o)c1-3烷基、-nhc(o)-环丙基或-n(c1-3烷基)c(o)oc1-3烷基，所述吡唑基、咪唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、-c(o)-吡咯烷基、-c(o)-哌啶基、-c(o)-吗啉基或-c(o)-哌嗪基任选地被1个或2个选自f、cl、-oh、-cn、甲基、-cf3、-och3、环丙基、异丙基、或氧杂环丁基的基团取代。

159、在另外一些实施方案中，r5选自f、cl、br、-oh、-cn、-nh2、-c(o)rb’、-c(o)nra’rb’、-n(rb’)c(o)rb’、-n(rb’)c(o)orb’或5-6元杂芳基，所述-c(o)rb’、-c(o)nra’rb’、 -n(rb’)c(o)orb’、-n(rb’)c(o)rb’或5-6元杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-oh、-cn、-nh2、c1-6烷基、-oc1-6烷基、卤代c1-6烷基、c3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述ra’和rb’的定义如本公开所述。

160、在另外一些实施方案中，r5选自卤素、5-7元杂环烷基c(o)-、c9-10环烷基nhc(o)-、-c(o)n(c1-4烷基)2、-c(o)n(c1-3烷基)c3-5环烷基、-c(o)n(c1-3烷基) (5-6元杂环烷基)、-nhc(o)c1-3烷基、-nhc(o)c3-5环烷基、-n(c1-3烷基)c(o)oc1-3烷基或5-6元杂芳基，所述5-7元杂环烷基c(o)-、c9-10环烷基nhc(o)-、-c(o)n(c1-4烷基)2、-c(o)n(c1-3烷基)c3-5环烷基、-c(o)n(c1-3烷基) -5-6元杂环烷基、-nhc(o)c1-3烷基、-nhc(o)c3-5环烷基、-n(c1-3烷基)c(o)oc1-3烷基或5-6元杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-oh、-cn、-nh2、任选地被一个或多个卤素取代的c1-3烷基、-oc1-3烷基或c3-4环烷基。

161、在另外一些实施方案中，r5选自br、吡唑基、咪唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、-c(o)-吡咯烷基、-c(o)-哌啶基、-c(o)-吗啉基、-c(o)-哌嗪基、-c(o)氮杂双环庚烷基、-c(o)nh-金刚烷基、-c(o)n(c1-4烷基)2、-c(o)n(c1-3烷基)环丙基、-c(o)n(c1-3烷基)氧杂环丁基、-nhc(o)c1-3烷基、-nhc(o)-环丙基或-n(c1-3烷基)c(o)oc1-3烷基，所述吡唑基、咪唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、-c(o)-吡咯烷基、-c(o)-哌啶基、-c(o)-吗啉基、-c(o)-哌嗪基、-c(o)氮杂双环庚烷基、-c(o)n(c1-4烷基)2、-c(o)n(c1-3烷基)环丙基、-c(o)n(c1-3烷基)氧杂环丁基、-nhc(o)c1-3烷基、-nhc(o)-环丙基、-c(o)nh-金刚烷基或-n(c1-3烷基)c(o)oc1-3烷基任选地被一个或多个选自f、cl、ch3、cf3、-oh、-cn、-och3、异丙基或环丙基的基团取代。

162、在一些具体实施方案中，r5选自任选地被一个或多个ra’’取代的以下基团：-c(o)nra’rb’或5-10元杂芳基，其中ra’和rb’的定义如本公开所述。在一些具体实施方案中，r5选自任选地被一个或多个ra’’取代的以下基团：-c(o)nra’rb’或5-6元杂芳基，其中ra’和rb’的定义如本公开所述。在一些具体实施方案中，r5选自任选地被一个或多个ra’’取代的以下基团：-c(o)n(c1-6烷基)2或5-6元杂芳基，其中ra’和rb’的定义如本公开所述。

163、在一些具体实施方案中，r5选自任选地被一个或多个ra’’取代的以下基团：、或5-6元杂芳基，其中ra’和rb’的定义如本公开所述。在一些具体实施方案中，r5选自或者任选地被一个或多个ra’’取代的5-6元杂芳基，其中ra’’的定义如本公开所述。

164、在一些具体实施方案中，r5选自，或者5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-oh、-cn、-nh2、任选地被一个或多个卤素取代的c1-6烷基、-oc1-6烷基或c3-6环烷基。

165、在一些具体实施方案中，r5为。在一些具体实施方案中，r5选自任选地被一个或多个ra’’取代的5-6元杂芳基，其中ra’’的定义如本公开所述。在一些实施方案中，r5选自任选地被一个或多个ra’’取代的含n杂原子的6元杂芳基。

166、在一些实施方案中，r5选自br、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或；或者，选自、、、、、或。

167、在一些具体实施方案中，r5选自任选地被一个或多个ra’’取代的以下基团：吡唑基、咪唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。在一些具体实施方案中，r5选自任选地被一个或多个ra’’取代的以下基团：吡唑基、咪唑基、噻唑基或三唑基。在一些具体实施方案中，r5选自任选地被一个或多个ra’’取代的以下基团：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。

168、在一些具体实施方案中，r5选自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。

169、在一些具体实施方案中，r5选自、、、、、、或。在一些具体实施方案中，r5选自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。

170、在另外一些实施方案中，r5选自卤素、-oh、-cn、-nh2、或任选地被一个或多个ra’’取代的以下基团：-c(o)nra’rb’、-c(o)-(5-6元杂环烷基)、-n(c1-4烷基)(co)oc1-4烷基、-c(o)-c3-6环烷基、苯基或5-6元杂芳基，所述ra’、rb’和ra’’的定义如本公开所述。

171、在另外一些实施方案中，r5选自卤素、-oh、-cn、-nh2、或任选地被一个或多个ra’’取代的以下基团：-c(o)nra’rb’、-c(o)-(5-6元杂环烷基)、-n(c1-3烷基)(co)oc1-3烷基或5-6元杂芳基，所述ra’、rb’和ra’’的定义如本公开所述。

172、在另外一些实施方案中，r5选自f、cl、br、-c(o)(nra’rb’)、-c(o)-5元杂环烷基、-n(c1-2烷基)(co)oc1-2烷基或5-6元杂芳基，所述-c(o)-(5元杂环烷基)或5-6元杂芳基任选被1个或2个ra’’取代，所述ra’、rb’和ra’’的定义如本公开所述。

173、在另外一些实施方案中，r5选自br、-c(o)(nra’rb’)、-c(o)-氮杂环戊基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基或-n(ch2ch3)(co)och3，所述-c(o)-氮杂环戊基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基任选地被一个或多个异丙基或环丙基取代，所述ra’和rb’的定义如本公开所述。

174、在另外一些实施方案中，r5选自br、、、、、、、或。

175、在一些实施方案中，ra’选自氢、甲基、乙基、c4-6烷基、c3-6环烷基或3-6元杂环烷基。

176、在一些实施方案中，ra’各自独立地选自氢、c1-6烷基、c3-6环烷基或3-6元杂环烷基。

177、在一些实施方案中，ra’各自独立地选自氢、c1-4烷基或c3-4环烷基。

178、在一些实施方案中，ra’各自独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、或环丙基。

179、在一些实施方案中，ra’各自独立地选自氢、甲基、乙基、或环丙基。

180、在另外一些实施方案中，ra’选自甲基、乙基、c4-5烷基、c3-6环烷基或3-6元杂环烷基。

181、在另外一些实施方案中，ra’选自甲基、乙基或c3-5环烷基。

182、在另外一些实施方案中，ra’选自甲基、乙基或环丙基。

183、在一些实施方案中，rb’各自独立地选自氢、c1-6烷基、c3-10环烷基、4-10元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基，所述c1-6烷基、c3-10环烷基、4-10元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基任选被一个或多个卤素、-cn、-oh或-nh2取代。

184、在一些实施方案中，rb’各自独立地选自氢、或任选地被一个或多个卤素取代的以下基团：c1-6烷基、c3-9环烷基或4-9元杂环烷基。

185、在一些实施方案中，rb’各自独立地选自氢、c1-4烷基、c3-5环烷基、c9-10环烷基或4-7元杂环烷基。

186、在一些实施方案中，rb’各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、、环丙基、金刚烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基或氮杂双环庚烷基。

187、在一些实施方案中，rb’各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、、环丙基、、、、、、或。

188、在一些实施方案中，rb’各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、、环丙基、、、、、、、、、、、或。

189、在另外一些实施方案中，rb’选自氢、c1-4烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基，所述c1-4烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基任选被一个或多个卤素、-cn、-oh或-nh2取代。

190、在另外一些实施方案中，rb’选自c1-4烷基、3-5元环烷基或3-5元杂环烷基，所述c1-4烷基、3-5元环烷基或3-5元杂环烷基任选被一个或多个卤素取代。

191、在另外一些实施方案中，rb’为c1-3烷基。

192、在另外一些实施方案中，rb’为异丙基。

193、在一些实施方案中，ra’’各自独立地选自卤素、-oh、-cn、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷基-o-、c3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷基-o-、c3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选地被一个或多个卤素、-oh、-cn或-nh2取代。

194、在一些实施方案中，ra’’各自独立地选自卤素、-oh、-cn、-nh2、c1-4烷基、-nh(c1-4烷基)、-oc1-4烷基、c3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述c1-4烷基、-nh(c1-4烷基)、-oc1-4烷基、c3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选被一个或多个卤素或-oh取代。

195、在一些实施方案中，ra’’各自独立地选自卤素、-oh、-cn、-nh2、c1-4烷基、-oc1-4烷基、c3-5环烷基或3-5元杂环烷基，所述c1-4烷基、-oc1-4烷基、c3-5环烷基或3-5元杂环烷基任选被1个、2个或3个选自以下的基团取代：卤素、-oh、-cn或-nh2。

196、在一些实施方案中，ra’’各自独立地选自f、cl、-oh、-cn、-och3、-cf3、甲基、异丙基、环丙基、或氧杂环丁基。

197、在另外一些实施方案中，ra’’各自独立地选自f、cl、-oh、-cn、c1-3烷基、-oc1-3烷基或c3-4环烷基，所述c1-3烷基任选地被1个、2个或3个f取代。在另外一些实施方案中，ra’’各自独立地选自f、cl、-oh、-cn、-och3、-cf3、甲基、异丙基或环丙基。

198、在另外一些实施方案中，ra’’各自独立地选自卤素、-oh、-cn、-nh2、c1-4烷基、c3-6环烷基或c3-6杂环烷基，所述c1-4烷基、c3-5环烷基或c3-5杂环烷基任选被一个或多个卤素取代。

199、在另外一些实施方案中，ra’’各自独立地选自f、cl、br、c1-4烷基、c3-6环烷基或c3-6杂环烷基。

200、在另外一些实施方案中，ra’’各自独立地选自c1-4烷基或c3-6环烷基。

201、在另外一些实施方案中，ra’’各自独立地选自c1-3烷基或c3-4环烷基。

202、在另外一些实施方案中，ra’’各自独立地选自异丙基或环丙基。

203、在一些具体实施方案中，ra’’各自独立地选自卤素、-oh、-cn、-nh2、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷基-o-、c3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述c1-4烷基任选地被一个或多个卤素、-oh、-cn或-nh2取代。

204、在一些具体实施方案中，ra’’各自独立地选自卤素、-oh、-cn、-nh2、c1-3烷基、c1-3烷基-o-、c3-4环烷基或3-4元杂环烷基，所述c1-4烷基任选地被一个或多个卤素、-oh、-cn或-nh2取代。

205、在一些实施方案中，r6选自氢、卤素、-oh、-cn、-nh2、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或c1-4杂烷基，所述c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或c1-4杂烷基任选地被一个或多个卤素、-cn、-oh或-nh2取代。

206、在一些实施方案中，r6选自氢、卤素、-oh、-cn、-nh2、c1-6烷基或c1-6卤代烷基。

207、在一些实施方案中，r6选自氢、卤素、-oh、-cn、-nh2、c1-3烷基或c1-3卤代烷基。

208、在一些实施方案中，r6选自氢、卤素、-oh、-cn、-nh2、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或c1-4杂烷基。

209、在一些实施方案中，r6选自氢、卤素、-oh、-cn、-nh2、c1-4烷基或c1-4杂烷基。在一些实施方案中，r6选自氢、卤素或c1-6烷基。在一些实施方案中，r6选自氢、卤素(例如f、cl、br或i)或c1-3烷基。

210、在一些实施方案中，r6选自氢、f、cl、br或甲基。

211、在一些实施方案中，r6选自氢、f或甲基。

212、在另外一些实施方案中，r6为f。

213、在一些实施方案中，ra及r7各自独立地选自卤素、-cn、-oh、-nh2、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、-oc1-4烷基、c3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、-oc1-4烷基、c3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选地被一个或多个卤素、-cn、-oh或-nh2取代。

214、在另外一些实施方案中，ra及r7各自独立地选自卤素、-cn、-oh、-nh2、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或-oc1-4烷基，所述c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或-oc1-4烷基任选地被一个或多个卤素、-cn、-oh或-nh2取代。

215、在一些实施方案中，r7各自独立地选自卤素、-cn、-oh、-nh2、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、-oc1-4烷基、c3-6环烷基或3-6元杂环烷基。

216、在一些实施方案中，r7各自独立地选自卤素、c1-3烷基、c3-4环烷基或3-4元杂环烷基。

217、在一些实施方案中，r7各自独立地选自c3-6环烷基或3-6元杂环烷基。

218、在一些实施方案中，r7各自独立地选自c3-4环烷基。

219、在一些实施方案中，r7各自独立地为环丙基。

220、在另外一些实施方案中，r7各自独立地选自卤素、-cn、-oh、-nh2、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或-oc1-4烷基。

221、在另外一些实施方案中，r7各自独立地选自卤素、-cn、-oh、-nh2或c1-4烷基。

222、在另外一些实施方案中，r7各自独立地选自卤素或c1-3烷基。

223、在另外一些实施方案中，r7各自独立地选自f、cl或br。

224、在一些实施方案中，ra各自独立地选自卤素、-cn、-oh、-nh2、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或-oc1-4烷基。

225、在一些实施方案中，ra各自独立地选自卤素、-cn、-oh、-nh2或c1-4烷基。

226、在一些实施方案中，ra各自独立地选自卤素或c1-3烷基。

227、在一些实施方案中，ra各自独立地选自f、cl或br。

228、在一些实施方案中，ra各自独立地为f。

229、在一些实施方案中，m选自0、1或2。

230、在一些实施方案中，m选自0或1。

231、在一些实施方案中，m选自1。

232、在一些实施方案中，m选自0。

233、在一些实施方案中，n选自1或2。在一些实施方案中，n选自2。

234、在一些实施方案中，p选自0、1或2。

235、在一些实施方案中，p选自0或1。在一些实施方案中，p选自1。

236、在一些实施方案中，p选自0。

237、在一些实施方案中，q选自1。

238、在一些实施方案中，结构片段选自、、或。

239、在一些实施方案中，结构片段选自或。

240、在一些实施方案中，所述杂烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环烷基、杂环基、亚杂环基、亚杂环烷基（例如亚杂单环烷基）或亚杂螺环烷基包含1、2、3或4个选自b、n、o、s或p的杂原子，其余环原子选自碳。在一些实施方案中，所述杂烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环烷基、杂环基、亚杂环基、亚杂环烷基或亚杂螺环烷基包含1、2或3个选自n、o或s的杂原子，其余环原子选自碳。在一些实施方案中，所述杂烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环烷基、杂环基、亚杂环基、亚杂环烷基或亚杂螺环烷基包含1、2或3个选自n或o的杂原子，其余环原子选自碳。在一些实施方案中，所述杂烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环烷基、杂环基、亚杂环基、亚杂环烷基或亚杂螺环烷基包含1个或2个选自n或o的杂原子，其余环原子选自碳。

241、在一些实施方案中，所述卤代选自氟代、氯代、或溴代。在一些实施方案中，所述卤代选自氟代或氯代。在一些实施方案中，所述卤代选自氟代。

242、在一些实施方案中，所述c1-10选自c1-9、c1-8、c1-7、c1-6、c1-4、c1-3、或c1-2。在一些实施方案中，c1-6选自c1-4、c1-3、或c1-2。在一些实施方案中，所述c1-4选自c4、c3、c2、或c1。在一些实施方案中，所述c1-3选自c3、c2、或c1。

243、在一些实施方案中，所述c2-10选自c2-8、c2-6、c2-5、c2-4、c2-3。在一些实施方案中，所述c2-6选自c2-4、或c2-3。在一些实施方案中，所述c2-4选自c4、c3、或c2。

244、在一些实施方案中，所述c3-6选自c3-5、c3-4、c4-6、c4-5、或c5-6。在一些实施方案中，所述c6-10选自c6-9、c6-8、c6-7、c7-10、c7-9、c7-8、c8-10、c8-9、或c9-10。在一些实施方案中，所述c3-10选自c3-9、c3-8、c3-7、c3-6、c3-5、c3-4、c4-10、c4-9、c4-8、c4-7、c4-6、c4-5、c5-10、c5-9、c5-8、c5-7、c5-6、c6-10、c6-9、c6-8、c6-7、c7-12、c7-10、c7-9、c7-8、c8-12、c8-10、c8-9、c9-12、或c9-10。在一些实施方案中，所述c3-15选自c3-12或c3-10。在一些实施方案中，所述c3-12选自c3-10。在一些实施方案中，所述c6-12选自c6-10。

245、在一些实施方案中，所述3-6元选自3-5元、3-4元、4-6元、4-5元、或5-6元。在一些实施方案中，所述5-10元选自5-8元、5-7元、5-6元、6-10元、6-9元、6-8元、6-7元、7-10元、7-9元、7-8元、8-10元、8-9元、9-10元。在一些实施方案中，所述3-10元选自3-9元、3-8元、3-7元、3-6元、3-5元、3-4元、4-10元、4-9元、4-8元、4-7元、4-6元、4-5元、5-10元、5-9元、5-8元、5-7元、5-6元、6-10元、6-9元、6-8元、6-7元、7-10元、7-9元、7-8元、8-10元、8-9元、9-10元。在一些实施方案中，所述3-15元选自3-12元或3-10元。在一些实施方案中，所述3-12元选自3-10元。在一些实施方案中，所述5-12元选自5-10元。

246、在一些实施方案中，本公开的式（i）、式（ii）或式（iii）化合物或其药学上可接受的盐选自以下式（i’）、式（ii’）、式（iii’）、式（ia）、式（iia）、式（ib）、式（iib）、式（ic）、式（iic）、式（iid）、式（ia-1）、式（ia-2）、式（iia-1）、式（ib-1）或式（ic-1）化合物或其药学上可接受的盐：

247、，

248、其中，y、h、n1、n2、n3、n4、w、w1、w2、w3、w4、w5、m、p、n、环a、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、ra及m的定义如本公开所述；

249、xt选自o或ch(rc2)，其中rc2选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或c1-6杂烷基，所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或c1-6杂烷基任选地被一个或多个卤素、-cn、-oh或-nh2取代。

250、在一些实施方案中，xt为o。在一些实施方案中，xt选自ch(rc2)。在一些实施方案中，xt为ch2。

251、在一些实施方案中，rc2选自氢、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或c1-4杂烷基，所述c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或c1-4杂烷基任选地被一个或多个卤素、-cn、-oh或-nh2取代。

252、在一些实施方案中，rc2选自氢、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或c1-4杂烷基。

253、在一些实施方案中，rc2选自氢或c1-3烷基。

254、在一些实施方案中，rc2为氢。

255、在一些实施方案中，本公开包含上述定义的变量及其实施方案，以及它们的任意组合。

256、应理解，如以上所述的本公开的化合物的任何实施方案和本文关于如以上所述的本公开的化合物中的特定y、环a、h、w、m、ru、rv、w1、w2、w3、w4、w5、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、ra、ra’、rb’、ra’’、ra1、rb1、rc1、rd1、rc2及rd2所阐述的任何具体取代基可以独立地与本公开的其它实施方案和/或化合物的取代基组合以形成以上未具体阐述的本公开的实施方案。此外，在具体实施方案和/或权利要求中关于任何特定y、环a、h、w、m、ru、rv、w1、w2、w3、w4、w5、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、ra、ra’、rb’、ra’’、ra1、rb1、rc1、rd1、rc2及rd2取代基公开了取代基范围的情况下，应理解，可以从该范围中删除一个或多个取代基，并且剩余的取代基范围也应被认为是本公开的实施方案。应理解，在取代基ra存在时（即m不为0时），其在w3、w4、或w5的位置发生取代；在取代基r7存在时（即p不为0时），其在w、w1、或w2的位置发生取代。

257、在一些实施方案中，以下化合物或其药学上可接受的盐：

258、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。

259、另一方面，本公开涉及结晶形式或无定形形式的上述化合物或其药学上可接受的盐。

260、另一方面，本公开提供了药物组合物，其包含本公开的上述化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。

261、在一些实施方案中，所述药物组合物中，其含有0.01mg~1000mg（以所述化合物的游离形式计）的上述化合物或其药学上可接受的盐。

262、在一些实施方案中，所述药物组合物中，其含有单剂量的（以所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐计）为0.01mg~1000mg（以所述化合物的游离形式计）的上所述化合物或其药学上可接受的盐。

263、在一些实施方案中，所述0.01mg~1000mg进一步选自0.1mg~1000mg、1mg~1000mg、10mg~1000mg、20mg~1000mg、30mg~1000mg、或31mg~1000mg。

264、在一些实施方案中，所述药物组合物中，其中，上所述化合物或其药学上可接受的盐的含量为0.01~95%wt或0.4~95%wt（以所述化合物的游离形式计）。

265、在一些实施方案中，所述0.01~95%wt进一步选自0.1~95%wt、0.4~95%wt、或1~95%wt。

266、在一些实施方案中，所述药物组合物中，其中，上述化合物或其药学上可接受的盐选自结晶形式或无定形形式的上述化合物或其药学上可接受的盐。

267、在一些实施方案中，所述药物组合物的给药对象选自哺乳动物，例如人类。

268、在一些实施方案中，所述药物组合物选自固体药物组合物、半固体药物组合物、液体药物组合物、或气体药物组合物。

269、在一些实施方案中，所述药物组合物选自固体药物组合物。

270、在一些实施方案中，所述药物组合物选自液体药物组合物 。

271、在一些实施方案中，所述药物组合物选自口服形式或注射剂形式的药物组合物。

272、在一些实施方案中，所述药物组合物可通过将本公开的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶。

273、在一些实施方案中，所述药物组合物典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。

274、在一些实施方案中，所述药物组合物选自片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球、或气溶胶。

275、在一些实施方案中，所述固体药物组合物选自片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、或颗粒剂。

276、在一些实施方案中，所述液体药物组合物选自悬浮剂或注射剂。

277、在一些实施方案中，所述药物组合物选自口服形式或注射剂形式的药物组合物。

278、在一些实施方案中，所述药物组合物选自口服形式的药物组合物。

279、在一些实施方案中，所述药物组合物选自注射用的药物组合物。

280、在一些实施方案中，所述药物组合物选自口服形式的固体药物组合物。

281、在一些实施方案中，所述药物组合物选自注射用的液体药物组合物。

282、在一些实施方案中，本公开的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。在一些实施方案中，所述药物组合物选自口服形式的固体药物组合物。

283、在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物，可选地与一种或多种其他药物联用。

284、在一些实施方案中，所述药物组合物中，其含有单剂量的（以所述化合物或其药学上可接受的盐计）为0.01mg~1000mg的所述化合物或其药学上可接受的盐。

285、在一些实施方案中，所述药物组合物中，其中所述化合物或其药学上可接受的盐含量为0.01~95%wt或0.4~95%wt。

286、另一方面，本公开提供了一种预防或者治疗哺乳动物中疾病的方法，所述方法包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。

287、另一方面，本公开提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备预防或者治疗疾病的药物中的用途。

288、另一方面，本公开提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在预防或者治疗疾病中的用途。

289、另一方面，本公开提供了预防或者治疗疾病的上述化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。

290、再一方面，本公开提供一种预防或者治疗与menin相关疾病的试剂盒，其包含本公开涉及上述化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物，可选地，还包含使用说明书。

291、再一方面，本公开提供一种预防或者治疗与menin相关疾病的试剂盒，其包含本公开涉及上述化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物，可选地，还包含与一种或多种其他药物联用的使用说明。

292、再一方面，所述化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物，可选地与一种或多种其他药物联用。

293、再一方面，本公开涉及上述化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备与一种或多种其他药物联用于预防或者治疗与menin相关疾病的药物中的用途。

294、再一方面，本公开涉及上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备预防或者治疗与menin蛋白相关的疾病的药物中的用途，所述化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物与一种或多种其他药物联用。

295、再一方面，本公开涉及上述化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备预防或者治疗与menin蛋白相关疾病的药物中的用途，所述预防或者治疗包括与一种或多种其他药物联用。

296、本公开的上述化合物或所述化合物包括通式化合物或具体化合物或实施例化合物。

297、在一些实施方案中，所述疾病选自menin蛋白相关的疾病。在一些实施方案中，所述疾病选自癌症。优选地，所述癌症为白血病；在一些实施方案中，所述疾病或癌症选自非实体瘤；在一些实施方案中，所述疾病选自血液方面的疾病。在一些实施方案中，所述疾病选自血液肿瘤。在一些实施方案中，所述疾病或癌症选自急性白血病；在一些实施方案中，所述癌症或白血病选自髓系白血病。在一些实施方案中，所述癌症或白血病选自急性髓系白血病，例如急性单核细胞白血病。

298、技术效果

299、本公开的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物具有以下一种或多种有益效果：较好的molm-13细胞和/或mv-4-11细胞增殖抑制活性，同时具有抑制menin-mll蛋白结合的活性；肝微粒体代谢稳定；良好的体内药代动力学性质（例如auc、cmax或t1/2）；体内良好的药效。

300、定义

301、除非另有说明，本公开中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。

302、术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代（即=o）时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。

303、术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的（-ch2ch3）、单取代的（如-ch2ch2f）、多取代的（如-chfch2f、-ch2chf2等）或完全被取代的（-cf2cf3）。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。

304、本文中的“一个或多个”指一个至十个以内的整数。例如“一个或多个”指一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个；或者，“一个或多个”指一个、两个、三个、四个、五个或六个；或者，“一个或多个”指一个、两个或三个。

305、本文中的cm-n，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“c1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。例如c1-3是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子。

306、本文中的m-n元，是该部分具有给定范围中的整数元。例如“3-12元”是指该基团可具有3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元。例如“5-10元”是指该基团可具有5元、6元、7元、8元、9元或10元。

307、当任何变量（例如r）在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被2个r所取代，则每个r都有独立的选项。

308、当一个取代基的键交叉连接到一个环上的两个原子之间时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元或表示其可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。

309、术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

310、术语“羟基”是指-oh基团。

311、术语“氨基”是指-nh2基团。

312、术语“硝基”是指-no2基团。

313、术语“氰基”是指-cn基团。

314、术语“烷基”是指通式为cnh2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“c1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基（例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等）。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分（即烷基）具有上述相同定义。

315、术语“亚烷基”是指烷基的任意位置除去一个氢而形成的二价基团，例如，术语“c1-6烷基”指含有1至6个碳原子的亚烷基；术语“c1-4烷基”指含有1至4个碳原子的亚烷基，包括但是不限于-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-或-ch2ch2ch2ch2-。其它例如“亚环烷基”、 “亚杂环基”、 “亚杂螺环烷基”、 “亚杂环烷基”、 “亚芳基”或“亚杂芳基”的基团定义类似，表示其为二价基团。例如，术语“c3-12亚环烷基”指含有3至12个碳原子的亚环烷基；术语“6-10元亚环烷基”指含有6至10个碳原子的亚环烷基，包括但是不限于、、、或等。亚杂螺环烷基的非限制性实例包括、或等。亚杂环烷基的非限制性实例包括、或等。亚芳基的实例包括但不限于。亚杂芳基的实例包括但不限于、或等。

316、术语“烷氧基”指-o-烷基。

317、术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、1,3-丁二烯基等。

318、术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基（-c≡ch）、1-丙炔基（-c≡c-ch3）、2-丙炔基（-ch2-c≡ch）、1,3-丁二炔基（-c≡c-c≡ch）等。

319、术语“双环”或”双环基”指含有两个环的环状基团，其可以是完全饱和、部分饱和或芳香的。所述双环可以全部由c原子组成，可以含有一个或多个例如选自n、o、s或p的杂原子。所述双环可以是稠合环、桥环或螺环。

320、术语“环烷基”是指完全饱和的碳环。除非另有指示，该碳环通常为5~20元或3至10元环。除非另有指示，所述环烷基可以是单环、双环或三环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基（双环[2.2.1]庚基）、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。

321、除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的基团)，包括碳(c)和氢(h)以外的原子以及含有这些杂原子的基团，例如杂原子包括但不限于包括氧(o)、氮(n)、硫(s)、磷（p）、硅(si)、锗(ge)、铝(al)、硼(b)，具体的杂原子或杂原子团例如：-o-、-s-、-n=、=o、=s、-p(=o)-、-p(=o)2-、-p(=o)o-、-p(=o)2o-、-c(=o)o-、-c(=o) -、-c(=s)-、-s(=o) 、-s(=o)2-，以及任选地被取代的-c(=o)n(h)-、-n(h)-、-c(=nh)-、-s(=o)2n(h)-或-s(=o)n(h)-。优选地，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的基团)的杂原子选自氧、氮或硫。

322、术语“杂烷基”是直链或者支链烷基，由一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成，其在链中优选具有1至14个碳、更优选1至10个碳，进一步更优选为1至6个碳，最优选为1至3个碳，其中杂原子优选自s、o和n杂原子，个数优选自1个、2个或3个。其中氮原子和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂原子或杂原子团可以位于杂烃基的任何内部位置，包括该烃基附着于分子其余部分的位置示例性杂烷基包括烷基醚、仲烷基胺和叔烷基胺、酰胺、硫醚(alkyl sulfide)等，包括烷氧基、烷硫基、烷氨基；除非另有规定，c1-6杂烷基包括c1、c2、c3、c4、c5和c6的杂烷基，例如c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6烷氨基。

323、术语“杂环基”是指完全饱和的或部分不饱和的（但不是完全不饱和的杂芳族）并且可以以单环、桥环、并环或螺环存在的非芳族环。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧、氮、磷、硅和/或硼的杂原子（优选1或2个杂原子）的3至20元环、3 至15元环、3 至12元环或3至10元环（例如3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元）、4至8元环、5至8元环或5至6元环。杂环基的非限制性实例包括但不限于环氧乙烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基、n-甲基吡咯烷基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、4h-吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基等。

324、术语“螺环”是指单环之间共用一个碳原子（称螺原子）的完全饱和、或部分不饱和的多环系统，包括碳环和杂环。除非另有指示，所述螺环为5至20元，优选为6至14元，更优选为9至14元。当螺环为杂环时，该多环中一个或多个环原子选自n、o、s(o)n、p(o)n（其中n为0、1或2）的杂原子（优选1或2个杂原子），其余环原子为碳原子。

325、术语“螺环烷基”是指单环之间共用一个碳原子（称螺原子）的完全饱和的全碳多环。除非另有指示，所述螺环烷基为5至20元，优选为6至14元，更优选为9至14元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基，更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括、、和。

326、术语“杂螺环烷基”是指单环之间共用一个碳原子（称螺原子）的完全饱和的多环，且该多环中一个或多个环原子选自n、o、s(o)n、p(o)n（其中n为0、1或2）的杂原子（优选1或2个杂原子），其余环原子为碳原子。除非另有指示，所述螺杂环烷基为5至20元，优选为6至14元，更优选为6至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环分为单螺杂环、双螺杂环或多螺杂环，优选为单螺杂环或双螺杂环，更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环。螺杂环烷基的非限制性实例包括、、、或等。

327、术语“桥环”是指两个环共用三个或三个以上原子的完全饱和、或部分不饱和的多环系统，包括碳环和杂环。除非另有指示，所述桥环为5~20元或5~14元，优选6~14元，更优选6~10元。根据成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环，优选为双环或三环，更优选为双环。当桥环为杂环时，该多环中一个或多个环原子选自n、o、s(o)n、p(o)n（其中n为0、1或2）的杂原子（优选1或2个杂原子），其余环原子为碳原子。

328、术语“杂环烷基”是指完全饱和的含有杂原子的环状基团。除非另有指示，该杂环烷基通常为含有1至3个独立地选自n、o、s(o)n、p(o)n（其中n为0、1或2）的杂原子（优选1或2个杂原子）的环。除非另有指示，所述杂环烷基可以是单环、双环或三环基。除非另有指示，所述杂环烷基可以是单环、螺环、桥环或并环。除非另有指示，所述杂环烷基包括但不限于3至20元环、3至12元环、3至8元环或者5至8元环。3元杂环烷基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基，4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基，6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基或1,4-二噻烷基，7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。优选为具有5或6个环原子的单环杂环烷基。

329、术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。除非另有指示，芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个碳原子。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基和1,2,3,4-四氢化萘等。

330、术语“杂芳基”是指单环或多环体系，其中含有至少一个选自n、o、s(o)n、p(o)n（其中n为0、1或2）的环原子，其余环原子为c，并且具有至少一个芳香环。除非另有指示，所述杂芳基可以是单环、双环或三环基。除非另有指示，所述杂芳基可以具有单个5至8元环，或包含6~20个或6至14个，尤其是6至10个环原子的多个稠合环。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。

331、术语“治疗”意为将本公开所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：

332、(i) 抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；

333、(ii) 缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。

334、术语“治疗有效量”意指(i) 治疗本文中所述的特定疾病、病况或障碍，(ii) 减轻、改善或消除本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii) 预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本公开化合物的用量。构成“治疗有效量”的本公开化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。

335、术语“药学上可接受的”是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

336、作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。

337、术语“药物组合物”是指一种或多种本公开的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本公开的化合物。

338、术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。

339、词语“包括（comprise）”或“包含（comprise）”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。

340、除非另外特别说明，否则单数术语涵盖复数术语，并且复数术语涵盖单数术语。除非另外特别说明，否则词语“一个”或“一种”意指“至少一个”或“至少一种”。除非另外说明，否则“或”的使用意指“和/或”。

341、本公开的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本公开设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(

r)-和(

s)-对映体、非对映异构体、(

d)-异构体、(

l)-异构体，及其外消旋混合物和其它混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本公开的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围之内。

342、除非另有说明，“(

d)”或者“(+)”表示右旋，“(

l)”或者“(-)”表示左旋，“（

dl）”或者“(±)”表示外消旋。

343、除非另有说明，用楔形实线键（）和楔形虚线键（）表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键（）和直形虚线键（）表示立体中心的相对构型。

344、可以通过手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(

r)-和(

s)-异构体以及

d和

l异构体。如果想得到本公开某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团（如氨基）或酸性官能团（如羧基）时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合（例如由胺生成氨基甲酸盐）。

345、本公开还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本公开化合物。可结合到本公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2h、3h、11c、13c、14c、13n、15n、15o、17o、18o、31p、32p、35s、18f、123i、125i和36cl等。

346、某些同位素标记的本公开化合物（例如用3h及14c标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化（即3h）和碳-14（即14c）同位素由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15o、13n、11c和18f可用于正电子发射断层扫描(pet)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本公开化合物。

347、此外，用较重同位素（诸如氘（即2h或d））取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点（例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代，完全氘取代是指基团上的所有氢均被氘取代，例如甲基（-ch3）完全被氘取代即为-cd3。

348、本公开的和化合物可以以其互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体（也称为质子转移互变异构体）包括经由质子迁移的互变，如酮- 烯醇及亚胺- 烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例可以是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。

349、本公开化合物通常以固体形式存在，可以是结晶形式或者无定形形式。本公开的结晶形式的化合物可以采用本领域众所周知的方法制造，例如重结晶法。本公开的无定形形式的化合物可以采用本领域众所周知的方法制造，例如喷雾干燥法。

350、本公开的药物组合物可通过将本公开的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备。

351、给予本公开化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、局部、吸入、肠胃外、鼻内、眼内、肌内、皮下、静脉内给药。

352、本公开的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。

353、本文公开所述的（i）化合物的所有给予方法中，每天给药的剂量为0.001到2000mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。

354、本公开的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其它化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本公开的实施例。

355、本公开具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本公开的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本公开的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。

356、本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团（如本公开中的氨基）选择合适的保护基，例如，可参考greene's protective groups in organicsynthesis (4th ed). hoboken, new jersey: john wiley&sons, inc.，将本公开引用的所有参考文献整体上并入本公开。

357、为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它已确定的出版物在此明确地并入本文。这些出版物仅因为它们的公开早于本公开的申请日而提供。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述是基于申请者可得的信息，并且不构成任何关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的承认。而且，在任何国家，在本中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。

358、本公开采用以下缩略词：

359、dcm代表二氯甲烷；pe代表石油醚；thf代表四氢呋喃；ea代表乙酸乙酯；edci代表1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐；hobt代表1-羟基苯并三氮唑；dmf代表n,n–二甲基甲酰胺；tea代表三乙胺；m-cpba代表间氯过氧苯甲酸；pd(dppf)cl2代表[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯；dbu代表1,8-二氮杂双环（5,4,0）-7-十一碳烯；dmap代表4-二甲氨基吡啶。