一种光敏分子、纳米颗粒及其制备方法

本技术属于材料化学领域。特别地，本技术涉及一种光敏分子和纳米颗粒；具体地，本技术涉及用于脉络膜新生血管的靶向治疗与炎症协同干预的响应激活生物材料。

背景技术：

1、脉络膜新生血管（choroidal neovascularization，cnv）是年龄相关性黄斑变性、病理性近视等多种眼底疾病的重要病理特征。异常新生血管可突破脉络膜与视网膜之间的屏障结构，并伴随渗出、出血及纤维化，进而造成视网膜结构破坏和视功能持续下降。目前，cnv主要采用抗血管内皮生长因子药物和光动力治疗（photodynamic therapy，pdt）进行干预。抗血管内皮生长因子药物能够抑制新生血管形成并减轻血管渗漏，但仍存在病灶滞留时间有限、部分患者治疗反应不足、复发率较高以及需要重复给药等问题。单一药物治疗主要抑制新生血管的持续生长，难以快速清除已经形成的病理性血管。

2、光动力治疗通过光敏剂在特定波长光照下产生活性氧（reactive oxygenspecies，ros），可对病理性血管内皮细胞产生局部损伤，从而闭塞异常血管并减轻渗漏。然而，单独光动力治疗可能存在病理性血管清除不彻底及后续血管再生等问题。同时，光动力过程中产生的高水平ros可诱导局部氧化应激，促进小胶质细胞活化及炎症介质释放，进一步加重病灶炎症反应，并可能促进血管新生相关信号的重新激活，从而限制治疗效果。将光动力治疗与可控药物释放相结合，为cnv的协同干预提供了新的技术路径。通过硫缩酮键等ros响应性化学键将光敏分子与小分子药物偶联，可利用病灶内源性ros实现基础药物释放，并通过光动力产生的ros进一步促进响应键断裂，从而显著增强药物在病灶部位的按需释放。该设计能够将光动力介导的快速血管损伤与药物介导的持续抗血管生成作用相结合，同时减少药物在正常组织中的非特异性暴露。

3、达沙替尼（dasatinib，das）是一种src家族激酶抑制剂，可通过抑制src及其下游相关信号，降低血管内皮细胞的增殖、迁移和成管能力，从而持续抑制病理性新生血管形成。此外，达沙替尼还具有一定的抗炎和氧化应激调控作用，可抑制小胶质细胞异常活化，减少炎症介质释放。因此，将达沙替尼通过ros响应性硫缩酮键与光敏分子连接，可在光照后实现达沙替尼的病灶特异性释放，不仅快速闭塞病理性血管，同时持续抑制血管再生并缓解光动力诱导的继发性炎症。进一步将该多功能分子构建为表面修饰靶向肽的纳米材料，可改善疏水性分子的水分散性和生物相容性，延长其体内循环时间，并增强其在cnv病灶新生血管区域的靶向富集和滞留能力。靶向肽还可协同调控局部炎症反应，从而实现病理性血管靶向、光动力消融、ros响应性释药、持续抗血管生成及炎症微环境调控等多重功能。

4、因此，构建兼具病灶靶向、光动力治疗、ros触发释药和抗炎调控功能的纳米药物平台，有望解决单一光动力治疗或单一药物治疗存在的病理性血管清除不彻底、血管再生、炎症反应加重、病灶靶向性不足及非特异性药物暴露等问题，为cnv的协同干预提供新的技术方案。

技术实现思路

1、为了解决上述技术问题，本技术提供如下技术方案：

2、一方面，本技术提供一种一种光敏分子，其特征在于，其包含三苯胺-苯并硒二唑结构单元、4-氧基二苯甲酮结构单元、含硫缩酮连接臂的二烷基羰基结构单元和脱除末端羟基氢原子的达沙替尼结构单元，所述烷基的碳数为1-20。

3、优选地，所述烷基的碳数为1-10、优选2-6。

4、优选地，所述光敏分子的结构为：

5、。

6、另一方面，本技术提供一种制备上述光敏分子的方法，其中所述方法包括如下步骤：

7、在惰性气体保护下，将4,4-二甲氧基-4-硼酸三苯胺与4,7-二溴苯并[c][1,2,5]硒二唑和第一催化剂、第一碱加入第一反应器中，然后加入第一反应溶剂，加热回流反应，获得第一反应产物；

8、在惰性气体保护下，将(4-溴苯基)(4-羟基苯基)甲酮、双联频哪醇硼酸酯和第二催化剂、第二碱加入第二反应器中，然后加入第二反应溶剂，在一定温度下反应，获得第二反应产物；

9、在惰性气体保护下，将所述第一反应产物、所述第二反应产物、所述第三催化剂、所述第三碱加入第三反应器中，然后加入所述第三反应溶剂，加热回流反应，获得第三反应产物；

10、在惰性气体保护下，将达沙替尼、丙烷-2,2-二基双(硫)基]二乙酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和n-甲基吗啉溶于第四反应溶剂中，室温搅拌反应，获得第四反应产物；

11、在惰性气体保护下，将所述第三反应产物、所述第四反应产物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶加入第五反应溶剂中，室温搅拌反应，获得所述光敏分子。

12、优选地，所述惰性气体包括氮气、氦气、氖气、氩气；所述第一催化剂、所述第三催化剂包括四三苯基膦钯、1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(ii)、1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物；所述第一碱、所述第三碱为碱金属碳酸盐、优选碳酸钾和碳酸钠；所述第一反应溶剂、所述第三反应溶剂为无机溶剂和有机溶剂的混合溶剂，所述无机溶剂包括水，所述有机溶剂包括四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺，所述有机溶剂与所述无机溶剂的体积比为2:1至6:1、优选4:1；所述第二催化剂为四三苯基膦钯、1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(ii)、1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物；所述第二碱包括碱金属醋酸盐，优选醋酸钾和醋酸钠；所述第二反应溶剂包括1,4-二氧六环、

n,n-二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃； 所述第一温度为60-120摄氏度，优选90摄氏度；所述第四反应溶剂、所述第五反应溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂包括四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、

n,n-二甲基甲酰胺。

13、再一方面，本技术提供一种纳米颗粒，其中所述纳米颗粒为共组装体，所述共组装体通过jp1修饰的两亲性载体与上述光敏分子共组装而成。

14、优选地，所述jp1修饰的两亲性载体通过具有良好生物相容性的两亲性生物医用高分子材料与兼具新生血管靶向和抗炎活性的jp1肽偶联而成。

15、优选地，所述具有良好生物相容性的两亲性生物医用高分子材料聚乙二醇化磷脂材料（其以磷脂为疏水锚、peg 为亲水链），优选为dspe-peg，更优选为dspe-peg2000，所述兼具新生血管靶向和抗炎活性的jp1肽来源于jwa蛋白优化的七氨基酸片段，并可特异性靶向整合素αvβ3，同时在cnv/dr模型中表现出抗氧化、抗炎和抗血管生成作用。

16、优选地，所述纳米颗粒同时具备病灶靶向、光动力治疗、ros响应性释药和抗炎调控的多重功能。

17、另外，本技术提供一种制备上述纳米颗粒的方法，其中所述方法包括如下步骤：将上述光敏分子、dspe-peg-jp1（即dspe-peg2000-mal-cfpgsdrfgggrgd）和dspe-peg2000溶解于第六反应溶剂中，在持续涡旋条件下将所得溶液缓慢加入去离子水中。随后搅拌，除去所述第六反应溶剂，获得所述纳米颗粒；所述第六反应溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂包括四氢呋喃、二甲基亚砜、氯仿等。

18、与现有技术相比，本技术构建了兼具病灶靶向、光动力治疗、ros触发释药和抗炎调控功能的纳米药物平台。