一种可电离阳离子脂质、脂质纳米颗粒及其应用

本发明涉及药物递送，尤其涉及一种可电离阳离子脂质、脂质纳米颗粒及其应用。

背景技术：

1、传统脂质纳米颗粒(lnp，如covid-19mrna疫苗载体)主要靶向肝脏(>80％积累量)，但脾脏作为免疫中枢，对其靶向效率不足(<5％)。脾是重要的淋巴器官，具有储血、造血、清除衰老红细胞和进行免疫应答的功能。脾是成熟淋巴细胞定居的场所，其中b细胞约占脾淋巴细胞总数的60％，t细胞约占40％，作为外周免疫器官，脾与淋巴结的主要区别在于：脾是对血源性抗体原生免疫应答的主要场所，而淋巴结主要对由引流淋巴液而来的抗原产生应答。脾可合成并分泌某些重要活性物质，如补体成分和细胞因子等。体内约90％的循环血液经流脾，脾可以使血液得到净化。现有技术通过添加阴离子脂质虽能提升脾脏靶向，但转染细胞类型有限(如b细胞仅12％)。此外，现有lnp依赖的阳离子脂质易引发炎症反应。

2、因此，现有技术还有待于改进和发展。

技术实现思路

1、鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种可电离阳离子脂质、脂质纳米颗粒及其应用，旨在解决现有脂质纳米颗粒对脾脏靶向效率低、易引发炎症反应等问题。

2、本发明的技术方案如下：

3、本发明的第一方面，提供一种可电离阳离子脂质，其中，所述可电离阳离子脂质的结构式如式1n-r、式2n-r或式3n-r所示：

4、

5、在式1n-r、式2n-r和式3n-r中，n为1～4中的整数，r各自独立的为具有12～18个碳原子的饱和碳链基团或具有12～18个碳原子的不饱和碳链基团。

6、本发明的第二方面，提供一种脂质纳米颗粒，包括前述实施例所述的可电离阳离子脂质。

7、本发明的第三方面，提供一种前述实施例所述的脂质纳米颗粒在制备药物递送载体中的应用。

8、有益效果：本发明提供了一种可电离阳离子脂质、脂质纳米颗粒及其在制备药物递送载体中的应用。本发明的lnp包含特定结构的可电离阳离子脂质，其能与脾脏血管内皮表面蛋白结合，促进lnp外渗至脾脏实质，显著提升lnp的脾脏靶向效率。并且本发明的lnp采用可生物还原的可电离阳离子脂质，这些脂质可生物降解，在动物体内能被分解和代谢，降低了阳离子脂质相关的细胞毒性，提高了生物相容性，使药物递送过程更安全。另外，本发明的lnp还具有适用范围广、制备工艺简单稳定、粒径和电位适宜等优势，且在基因治疗、疫苗开发和肿瘤免疫治疗中具有广泛的应用前景。

1.一种可电离阳离子脂质，其特征在于，所述可电离阳离子脂质的结构式如式1n-r、式2n-r或式3n-r所示：

2.根据权利要求1所述的可电离阳离子脂质，其特征在于，所述可电离阳离子脂质为以下化合物中的任意一种：

3.一种脂质纳米颗粒，其特征在于，包括如权利要求1所述的可电离阳离子脂质。

4.根据权利要求3所述的脂质纳米颗粒，其特征在于，所述脂质纳米颗粒还包括辅助脂质、类固醇和peg修饰脂质。

5.根据权利要求4所述的脂质纳米颗粒，其特征在于，按照摩尔百分比计，包括40％～60％可电离阳离子脂质、5％～20％辅助脂质、20％～40％类固醇和0.5％～2％peg修饰脂质。

6.根据权利要求4所述的脂质纳米颗粒，其特征在于，所述辅助脂质为二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰甘油、1,2-双(二苯膦)乙烷、二油酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱中的一种或多种；

7.根据权利要求4所述的脂质纳米颗粒，其特征在于，所述脂质纳米颗粒还包括核酸。

8.根据权利要求4所述的脂质纳米颗粒，其特征在于，所述脂质纳米颗粒的粒径为50～150nm，表面电荷为-10～-30mv。

9.一种如权利要求3～8任一项所述的脂质纳米颗粒在制备药物递送载体中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述药物为靶向脾脏药物。