一种合成头孢克肟侧链酸的方法与流程

本发明属于医药中间体制备领域，具体涉及一种合成头孢克肟侧链酸的方法。

背景技术：

1、头孢克肟是第三代头孢菌素类抗生素，属于β-内酰胺类抗生素，因其具有较强的抗菌效果，较广的抗菌谱，适应症广，疗效好，用药剂量少等特点而被广泛使用。头孢克肟侧链酸为头孢克肟的主要原料，其绿色合成工艺受到很多研究者的关注。

2、文献报道的最常用的头孢克肟侧链酸的合成方法是以乙酰乙酸叔丁酯为原料，经亚硝化、烃化、卤代酸解、环合反应得到。生产上采用间歇或连续操作工艺。存在生产周期长，三废多、成本高等缺点。

3、中国专利cn101362732b公开了一种头孢克肟侧链酸的制备方法，是以双乙烯酮为起始原料，经过氯代、酯化得到中间产物4-氯乙酰乙酸叔丁酯，该中间产物再经过亚硝化、烃化、环合、水解反应制得头孢克肟侧链酸。采用相转移催化技术，降低生产成本。但反应工序变长，经过六步反应得到产品，且仍使用氯气进行氯代，有机溶剂种类多，酸气及vocs排放未解决，生产中仍存在环保压力大的问题。

4、中国专利cn1313452c公开了一种(z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羟基亚胺乙酸酯及其衍生物的合成方法，以乙酰乙酸酯为原料，经亚硝化、肟基烃化后，以氯气为卤化剂，在有机胺或含氮杂环化合物等催化剂作用下、于-20～40℃低温下进行氯代反应，再在甲醇与水的混合溶剂中，于季铵盐或聚乙二醇相转移催化剂作用下与硫脲进行环合。但该方法氯代反应须依赖催化剂并严格控制低温，反应速度慢、多氯代副产物不易控制，须经析晶或蒸除溶剂分离后方可投料环合；环合须使用甲醇等有机溶剂及相转移催化剂，溶剂消耗大、vocs排放高，催化剂成本高且残留易影响产品纯度，氯代反应和环合反应两步总收率不高；氯代产生的hcl尾气未经吸收利用，原子经济性低，三废处理成本高。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种合成头孢克肟侧链酸的方法，在保持酸性尾气回收利用的绿色工艺前提下，简化操作步骤（免分离、免蒸馏、免催化剂），减少有机溶剂与vocs排放，并提高目标产物收率。

2、本发明的技术方案如下：

3、一种合成头孢克肟侧链酸的制备方法，包括以下步骤：

4、（1）将烃化物溶于有机溶剂中，通氯气进行氯代酸解反应，保温反应完毕后得到氯代物溶液；

5、步骤（1）中，所述有机溶剂为乙酸和乙腈的混合溶剂，乙酸与乙腈的质量比为1:5~120；

6、（2）将硫脲溶于水中，加入步骤（1）得到的氯代物溶液，以碱调节反应液ph并保温进行环合反应，反应完毕后降温，加酸调节ph，固液分离、干燥得到头孢克肟侧链酸；

7、所述烃化物的结构式如下：

8、。

9、本发明以乙酸和乙腈的混合溶剂作为氯代酸解反应的溶剂体系，烃化物在均相体系中直接通氯气进行氯代酸解反应，生成的氯代物无需分离、蒸馏或催化剂参与，一步完成氯代与酸解，反应结束后直接将氯代物溶液投入后续环合工序，避免了中间体的分离纯化操作，缩短了工艺流程，减少了有机溶剂用量，提高了原子利用率和目标产物收率。

10、步骤（1）中，

11、优选地，所述乙酸与乙腈的质量比为1:9~100。

12、优选地，所述烃化物与氯气的摩尔比为1：1.0~2.0。

13、优选地，所述氯代酸解反应的温度为30~50℃，所述氯代酸解反应的时间为1~3h。

14、优选地，所述hcl尾气吸收利用方法如下：hcl浓度达到30%以上套用至调酸工序。

15、步骤（2）中，

16、优选地，所述硫脲与烃化物的摩尔比为1.0~1.2：1。

17、优选地，所述碳酸钠溶液浓度为20~30%，控制反应ph=3.0~6.0。

18、优选地，反应温度为15~30℃，反应时间为1~5h。

19、优选地，降温温度为5~15℃，所述盐酸浓度20~37%，进一步优选为30~37%。

20、优选地，加盐酸调节ph=2.0~3.0。

21、优选地，固液分离后再用45~55wt%乙腈水溶液洗涤，并在60~65℃干燥5~10h。

22、本发明的反应方程式如下：

23、

24、同现有技术相比，本发明的有益效果如下：

25、现有工艺采用磺酰氯或氯气进行氯代酸解反应，存在酸气处理成本高，原子利用率低，且使用低沸点溶剂打浆离心处理，vocs挥发大，环保压力大。本发明氯代酸解工艺采用溶剂保持均相，促进反应彻底，无需分离出产品直接下步反应，减少vocs挥发，hcl吸收利用，原子利用率高，更符合绿色原子经济效益。

1.一种合成头孢克肟侧链酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的合成头孢克肟侧链酸的方法，其特征在于，步骤（1）中，乙酸与乙腈的质量比为1:9~100。

3.根据权利要求1所述的合成头孢克肟侧链酸的方法，其特征在于，步骤（1）中，所述烃化物与氯气的摩尔比为1：1.0~2.0。

4.根据权利要求1所述的合成头孢克肟侧链酸的方法，其特征在于，步骤（1）中，反应温度为30~50℃，保温反应时间为1~3h。

5.根据权利要求1所述的合成头孢克肟侧链酸的方法，其特征在于，步骤（1）中，氯代酸解反应产生的hcl尾气吸收后循环利用。

6.根据权利要求5所述的合成头孢克肟侧链酸的方法，其特征在于， hcl尾气吸收利用方法如下：吸收后hcl浓度达到30wt%以上，套用至步骤（2）的加酸工序。

7.根据权利要求1所述的合成头孢克肟侧链酸的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述硫脲与烃化物的摩尔比为1.0~1.2：1；

8.根据权利要求1所述的合成头孢克肟侧链酸的方法，其特征在于，步骤（2）中，环合反应温度为15~30℃；

9.根据权利要求1所述的合成头孢克肟侧链酸的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述降温至5~15℃；

10.根据权利要求1所述的合成头孢克肟侧链酸的方法，其特征在于，步骤（2）中，固液分离后再用45~55wt%乙腈水溶液洗涤，并在60~65℃干燥5~10h。