一种磷霉素左磷右铵盐合成方法与流程

本发明涉及药物合成，尤其涉及一种磷霉素左磷右铵盐合成方法。

背景技术：

1、磷霉素左磷右铵盐属于抗生素类中间体；属于磷霉素类广谱抗菌物质，通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作用，对革兰阳性菌、革兰阴性菌均有活性，还可覆盖部分多重耐药菌株；也可用于敏感菌引发的轻中度泌尿系统感染、呼吸道感染、皮肤软组织感染，也可在联合用药方案中用于复杂感染的治疗。

2、传统工艺中以钨酸钠/edta为催化剂，没有立体选择性，生成了大量无效右旋磷霉素，且母液含有大量未反应的过氧化氢造成母液回收困难，从而造成原料极大浪费的问题。

3、本工艺使用新型手性催化剂提供了一条不同的构建环氧丙基磷酸产物新路径，该反应立体选择性高，能较好保留底物的顺式构型，该反应副产物仅为丙酮；彻底解决了左磷右胺盐生产总收率低下和母液无法回收的问题。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种磷霉素左磷右铵盐合成方法，用以解决左磷右胺盐收率低下和母液无法回收的问题。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、本发明提供了一种磷霉素左磷右铵盐合成方法，包括以下步骤：

4、1）向脱水后的有机溶剂中加入顺丙烯磷酸，对体系降温后加入二甲基过氧化酮进行反应；

5、2）向步骤1）的反应体系中顺次加入水和α-苯乙胺继续反应，对所得产物顺次进行分离、洗涤和干燥，得到磷霉素左磷右铵盐成品。

6、进一步的，所述有机溶剂包含无水乙醇、丙酮和二氯甲烷中的一种或几种。

7、进一步的，所述脱水采用无水硫酸钠，无水硫酸钠的用量为有机溶剂质量的1~5%。

8、进一步的，所述有机溶剂的用量为顺丙烯磷酸质量的3~6倍，二甲基过氧化酮和顺丙烯磷酸质量比为0.6~1.2：1。

9、进一步的，所述α-苯乙胺和顺丙烯磷酸质量比为1.0~2.0：1。

10、进一步的，所述步骤1）中，体系的温度为0~10℃，反应的时间为2~6h。

11、进一步的，所述步骤2）中，继续反应的时间为1~3h，反应结束后继续搅拌的时间不少于4h。

12、进一步的，所述干燥的温度≤60℃。

13、本发明的有益效果：本发明反应过程立体选择性高，得到的产品摩尔收率达到88%；副产物仅为丙酮，利于回收；解决了左磷右胺盐生产总收率低下和母液无法回收的问题；效率提升、降低成本、减少污染物排放。

1.一种磷霉素左磷右铵盐合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的磷霉素左磷右铵盐合成方法，其特征在于，所述有机溶剂包含无水乙醇、丙酮和二氯甲烷中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的磷霉素左磷右铵盐合成方法，其特征在于，所述脱水采用无水硫酸钠，无水硫酸钠的用量为有机溶剂质量的1~5%。

4.根据权利要求1或2所述的磷霉素左磷右铵盐合成方法，其特征在于，所述有机溶剂的用量为顺丙烯磷酸质量的3~6倍，二甲基过氧化酮和顺丙烯磷酸质量比为0.6~1.2：1。

5.根据权利要求4所述的磷霉素左磷右铵盐合成方法，其特征在于，所述α-苯乙胺和顺丙烯磷酸质量比为1.0~2.0：1。

6.根据权利要求1或2或5所述的磷霉素左磷右铵盐合成方法，其特征在于，所述步骤1）中，体系的温度为0~10℃，反应的时间为2~6h。

7.根据权利要求6所述的磷霉素左磷右铵盐合成方法，其特征在于，所述步骤2）中，继续反应的时间为1~3h，反应结束后继续搅拌的时间不少于4h。

8.根据权利要求1所述的磷霉素左磷右铵盐合成方法，其特征在于，所述干燥的温度≤60℃。