含高量阿考替胺或其盐的片剂的制作方法

本发明涉及一种含高量阿考替胺或其盐的片剂。

背景技术：

1、阿考替胺（acotiamide）的化学名为n-[2-[双（1-甲基乙基）氨基]乙基]-2-[（2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基）氨基]噻唑-4-甲酰胺（n-[2-[bis（1-methylethyl）amino]ethyl]-2-[（2-hydroxy-4,5-dimethoxybenzoyl）amino]thiazole-4-carboxamide），分子式为c21h30n4o5s。已知阿考替胺通过显著促进消化道运动而改善消化道运动障碍（专利文献1），其盐酸盐水合物作为功能性消化不良治疗药被市售。

2、含有阿考替胺盐酸盐水合物的acofide（注册商标）片100mg是除阿考替胺盐酸盐水合物100mg以外，还含有乳糖水合物、结晶纤维素、低取代度羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、轻质无水硅酸、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、氧化钛和巴西棕榈蜡的总重量257mg的片剂。在上述功能性消化不良的治疗中，1次100mg，1天3次，在餐前服用（非专利文献1）。

3、作为将含有阿考替胺或其盐的片小型化的技术，报告有如下技术：向阿考替胺盐酸盐水合物中添加硫酸钙等水不溶性的第1填充剂，进行湿式造粒之后，进行干燥，向所得到的造粒物中添加α化淀粉等第2填充剂和交联羧甲基纤维素或低取代度羟丙基纤维素等崩解剂，进行压片，由此制造含高量阿考替胺盐酸盐的片剂（专利文献2）。

4、一般而言，药效成分的含量较高的片剂由于在配方中可配合的添加剂的配合量有限，因此成型性较难，容易发生粘冲（sticking）或顶裂（capping）等压片障碍。作为含高量牛磺酸的制剂中的压片障碍改善对策，报告有如下技术：用水溶性高分子被覆经微粉碎的牛磺酸的粉体表面，进行压缩成型（专利文献3）。

5、现有技术文献

6、专利文献

7、专利文献1：国际公开第1996/36619号说明书

8、专利文献2：中国申请公开第105769784号公报

9、专利文献3：日本专利特开平11-060476号公报

10、非专利文献

11、非专利文献1：acofide 100mg片概要说明书（interview form）

12、非专利文献2：res. rep. urol. 2015; 7：81-83

13、非专利文献3：res. rep. urol. 2017; 9：141-143

14、非专利文献4：int. j. urol. 2019; 26（8）：848-849

15、非专利文献5：日本排尿功能学会杂志.2022；33（1）：224

技术实现思路

1、专利文献2中记载的含有阿考替胺或其盐的片剂虽然总重量降低，实现了小型化，但由于片剂的小型化，每一片的有效成分含有率变高，结果产生片剂的保存稳定性降低等问题。

2、因此，本发明的课题在于提供一种以高浓度含有阿考替胺或其盐，不仅溶出性良好，而且保存稳定性也良好，能够连续压片的片剂。

3、因此，本发明人为了解决上述问题而进行了各种研究，结果发现通过得到包含（a）阿考替胺或其盐、（b）α化淀粉、以及（c）选自低取代度羟丙基纤维素和淀粉乙醇酸钠中的崩解剂的造粒物并对其进行压缩成型，可得到在素片中含有65质量%以上且91质量%以下的高浓度的成分（a）阿考替胺或其盐的片剂，该片剂除了良好的溶出性以外，即便在高湿度条件下保存后溶出性也不会降低，且也能够维持片剂硬度，从而完成了本发明。另外，发现通过将上述造粒物和片剂的含水率调节至适当的范围，所得到的片剂中的药效成分的分布的均匀性变高，所得到的片剂的溶出性良好，在高湿度条件下保存后的硬度的降低得到抑制。

4、即，本发明提供以下的[1]～[18]。

5、[1]一种片剂，其特征在于，含有造粒物，该造粒物包含（a）阿考替胺或其盐、（b）α化淀粉、以及（c）选自低取代度羟丙基纤维素和淀粉乙醇酸钠中的崩解剂，在素片中含有65质量%以上且91质量%以下的成分（a）。

6、[2]如[1]所述的片剂，其中，造粒物为湿式造粒物。

7、[3]如[1]或[2]所述的片剂，其中，成分（b）的含量在素片中为2质量%以上且10质量%以下。

8、[4]如[1]～[3]中任一项所述的片剂，其中，成分（c）的含量在素片中为5质量%以上且20质量%以下。

9、[5]如[1]～[4]中任一项所述的片剂，其中成分（b）和成分（c）的合计含量在素片中为8质量%以上。

10、[6]如[1]～[5]中任一项所述的片剂，其中，成分（b）的含量在素片中为2质量%以上且8质量%以下。

11、[7]如[1]～[6]中任一项所述的片剂，其中，成分（c）的含量在素片中为5质量%以上且15质量%以下。

12、[8]如[1]～[7]中任一项所述的片剂，其中，成分（b）和成分（c）的合计含量在素片中为8质量%以上且25质量%以下。

13、[9]如[1]～[8]中任一项所述的片剂，其中，成分（b）的含量在素片中为3质量%以上且8质量%以下。

14、[10]如[1]～[9]中任一项所述的片剂，其中，成分（b）和成分（c）的合计含量在素片中为8质量%以上且22质量%以下。

15、[11]一种片剂的制造方法，具有对包含（a）阿考替胺或其盐、（b）α化淀粉、以及（c）选自低取代度羟丙基纤维素和淀粉乙醇酸钠中的崩解剂的湿式造粒物进行压缩成型的工序，上述片剂在素片中含有65质量%以上且91质量%以下的成分（a）。

16、[12]一种片剂，含有湿式造粒物干燥粉末的含水率为4.0%以上且11.0%以下的造粒物，上述造粒物包含（d）药效成分、（b）α化淀粉、以及（c）选自低取代度羟丙基纤维素和淀粉乙醇酸钠中的崩解剂。

17、[13]如[12]所述的片剂，其中，上述湿式造粒物干燥粉末的含水率为4.0%以上且9.0%以下。

18、[14]如[12]或[13]所述的片剂，其中，片剂的含水率为4.0%以上且13.0%以下。

19、[15]如[12]或[13]的片剂，其中，片剂的含水率为4.0%以上且11.0%以下。

20、[16]如[12]～[15]中任一项所述的片剂，其中，（d）药效成分为阿考替胺或其盐。

21、[17]如[12]～[16]中任一项所述的片剂，其中，成分（a）和成分（b）在片剂中的保水量比为0.07以上且2.4以下。

22、[18]如[12]～[17]中任一项所述的片剂，其中，成分（a）和成分（b）在片剂中的保水量比为0.15以上且2.0以下。

23、本发明的含有阿考替胺或其盐的片剂是如下片剂：尽管在素片中含有65质量%以上且91质量%以下的高浓度的阿考替胺或其盐，但除了阿考替胺或其盐的良好的溶出性以外，即便在高湿度条件下保存后溶出性也不会降低，且片剂硬度也得到维持。因此，作为可谋求每一片的总重量降低，并且1次给予量增加时的服用性也优异的片剂。

24、另外，通过将上述造粒物和片剂的含水率调节至适当的范围，所得到的片剂中的药效成分的分布的均匀性变高，所得到的片剂的溶出性良好，在高湿度条件下保存后的硬度降低得到抑制。应予说明，本发明的片剂虽然具有较高的药物含有率，但在片剂的压缩成型时不会产生分层（lamination）或顶裂等压片障碍，即便在高速连续压片工序中也稳定，能够提高工业生产效率。