一种聚普瑞锌口崩片及其制备方法与流程

本发明涉及含有聚普瑞锌的药物组合物及其制备方法，属于医药。

背景技术：

1、在社会加速发展和生活方式变革（如精神应激、饮食行为变化等）的背景下，胃肠黏膜改变相关疾病的发病率呈上升趋势。聚普瑞锌为胃黏膜保护药，能特异性附着于胃粘膜损伤部位，促进再生粘膜的细胞增殖，增加溃疡部位的羟脯氨酸含量，显示出具有促进伤口愈合作用，可预防大鼠胃、十二指肠溃疡模型急性损伤的形成，具有愈合大鼠模型慢性胃溃疡的作用。

2、聚普瑞锌口崩片由日本ゼリア新薬工業株式会社研发，于2006年在日本上市，商品名为“promacd”，其说明书等公开文件中描述的辅料组成为甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、轻质无水硅酸、三氯蔗糖、硬脂酸镁、粉末还原麦芽糖水饴、l-薄荷醇、香精。

3、cn 107865827 b公开了一种含聚普瑞锌20~40%、水溶性填充剂20~60%、崩解剂为微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素混合物、润滑剂为滑石粉的聚普瑞锌口腔崩解片，能快速崩解。

4、口崩片系指在口腔内不需要用水即能迅速崩解或溶解的片剂，应在口腔内迅速崩解或溶解、口感良好、容易吞咽，对口腔黏膜无刺激性。中国药典2020年版四部通则0921崩解时限检查法规定了口崩片崩解时限的测定装置、测定方法和限度：在规定的装置中重复测定6片，均应符合规定（应在60秒内全部崩解并通过筛网，如有少量轻质上漂或黏附于不锈钢管内壁或筛网，但无硬心者，可作符合规定论）。对日本ゼリア新薬工業株式会社聚普瑞锌口崩片（商品名“promacd”，以下简称“promacd”）进行的研究发现，按以上中国药典方法测定其崩解时限，所测定样品全部崩解并通过筛网的时间在60秒左右，且在加速试验（温度40±2℃，相对湿度75%±5%）和长期试验（温度30℃±2℃，相对湿度65％±5%）3个月时，全部崩解并通过筛网的时间均超过60秒。

技术实现思路

1、口崩片的剂型特点是在口腔内不需要用水即快速崩解，服用方便或用于吞咽困难或不配合服药的患者。本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种崩解快、口感好、符合中国药典要求、稳定性好的聚普瑞锌口崩片。

2、本发明的解决方案是选用合适的崩解剂，制成一种口感好、可迅速崩解的聚普瑞锌口崩片。promacd说明书公开的处方及cn 107865827 b中均使用微晶纤维素作为崩解剂。微晶纤维素除了具有崩解作用，还是一种很好的填充剂，用于增强片剂的可压性，但因其会产生砂砾感而不适合作为口崩片的辅料。本发明为了改善口感，未采用微晶纤维素作为崩解剂和填充剂，而是采用低取代羟丙纤维素、交联聚维酮作为崩解剂，低取代羟丙纤维素与交联聚维酮这两种崩解剂的最佳重量比为2︰1~3︰1。

3、本发明选用的填充剂和矫味剂为甘露醇，口感清凉、微甜。promacd中还用了三氯蔗糖、粉末还原麦芽糖水饴、l-薄荷醇、香精作为矫味剂。由于三氯蔗糖最佳的保存条件是温度不超过25℃，遇光和热颜色易变深，室温保存时会产生色点影响产品的外观性状，由于聚普瑞锌口崩片不是儿童用药，不需要增加甜度，本发明的处方中不加入三氯蔗糖。香精是常用的矫味剂，包括酯类、醛类（如柠檬醛、香草醛、苯甲醛、癸醛、乙醛）等，近年来的研究表明，其中的小分子醛类为致突变杂质，需严格控制。为尽量降低安全风险，处方中未加入香精等矫味剂。

4、本发明选用的粘合剂是羟丙纤维素，在制粒过程可以配置成溶液加入。为了尽可能提供批次之间的重复性，将粘合剂羟丙纤维素直接与原辅料混合，在制粒过程中加入润湿剂。

5、本发明选用的润湿剂为乙醇溶液。

6、本发明所述的聚普瑞锌口崩片是由聚普瑞锌、填充剂甘露醇、崩解剂低取代羟丙纤维素和交联聚维酮、粘合剂羟丙纤维素、助流剂二氧化硅、润滑剂硬脂酸镁等组分组成。其组分含量，以重量百分数计为：

7、聚普瑞锌55~65％

8、甘露醇15~25％

9、低取代羟丙纤维素6~10％

10、交联聚维酮1~5％

11、羟丙纤维素1~3％

12、二氧化硅1~3％

13、硬脂酸镁2~3％

14、本发明具体的制备方法是：将处方量的甘露醇、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、羟丙纤维素混匀，然后再加入处方量的聚普瑞锌混匀；加入润湿剂制粒，60℃烘干；20目整粒；加入二氧化硅、硬脂酸镁混匀；压片。

15、本发明的进步性如下：

16、第一个优点是崩解快，口感好，无砂砾感，提高了患者服药的顺应性。

17、本发明三批产品（批量：10万片）与三批promacd均按中国药典2020年版四部通则0921崩解时限检查法测定，全部崩解并通过筛网的时间见表1。

18、表1  本发明与promacd崩解时限对比

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20、第二个优点是快速溶出，服药后可迅速起效。

21、本发明三批产品（批量：10万片）在ph1.2盐酸溶液、醋酸盐缓冲液（ph4.0）、ph6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质进行溶出曲线的研究，15分钟的平均溶出量均不低于85%。

22、溶出曲线测定方法：

23、检查方法：溶出度与释放度测定法（中国药典2020年版四部通则0931第二法）。

24、仪器：溶出仪，高效液相色谱仪，分析天平。

25、溶出介质：

26、①ph1.2盐酸溶液（取盐酸7.65ml，用水稀释至1000ml）；900ml。

27、②ph4.0醋酸盐缓冲液[取醋酸钠1.22g，加2mol/l醋酸溶液[取冰醋酸120.0g（114ml）用水稀释至1000ml，摇匀]20.5ml，加水溶解并稀释至1000ml，摇匀]；900ml。

28、③ph6.8磷酸盐缓冲液[取0.2mol/l磷酸二氢钾溶液（取磷酸二氢钾27.22g，加水溶解并稀释至1000ml）250ml与0.2mol/l氢氧化钠溶液（取氢氧化钠8.00g，加水溶解并稀释至1000ml）112ml混合，用水稀释至1000ml，摇匀]；900ml。

29、转速：每分钟50转。

30、取样时间：5分钟，10分钟，15分钟，30分钟，45分钟。在各取样时间取样后，即时补充相同温度、相同体积的溶出介质。

31、定量方法：高效液相色谱法（中国药典2020年版四部通则0512）。

32、色谱条件：

33、色谱柱：waters xterra ms c18，4.6mm×50mm，3.5µm；

34、流动相：磷酸二氢钾缓冲液（取磷酸二氢钾1.4g，加水1000ml使溶解，用1％稀磷酸调节ph值至3.5。取900ml，加辛烷磺酸钠2g使溶解）-乙腈（90∶10）；

35、检测波长：210 nm；

36、流速：1ml/分钟；

37、柱温：45℃；

38、进样体积：10µl。

39、溶液配制：

40、ph1.2盐酸溶液、醋酸盐缓冲液（ph4.0）介质供试品溶液：取溶出液10ml，用0.45µm滤膜滤过，取续滤液。

41、ph6.8磷酸盐缓冲液介质供试品溶液：取溶出液10ml，用0.45µm滤膜滤过，精密量取续滤液5ml，置10ml量瓶中，加0.2mol/l盐酸溶液1ml，加溶出介质稀释至刻度，摇匀。

42、ph1.2盐酸溶液对照品溶液：取l-肌肽对照品约13mg，精密称定，置10ml量瓶中，加水使溶解并稀释至刻度，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀。

43、ph6.8介质对照品溶液：取l-肌肽对照品约13mg，精密称定，置200ml量瓶中，加水使溶解并稀释至刻度，精密量取5ml，置10ml量瓶中，加0.2mol/l盐酸溶液1ml，加溶出介质稀释至刻度，摇匀。

44、测定法：精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片的溶出量及累积溶出量。

45、测定结果：见表2。

46、表2　本发明不同溶出条件下的溶出曲线

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48、第三个优点是批间均一性好，说明工艺的重复性好。

49、从表2可以看出，本发明三批产品溶出曲线的第1个取样时间点溶出结果的rsd均不超过20%，其余时间点溶出结果的rsd均不超过10%，符合《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》的规定，批间均一性好。

50、第四个优点是质量稳定。

51、本发明三批产品（批量：10万片）加速试验（温度40±2℃，相对湿度75%±5%）和长期试验（温度30℃±2℃，相对湿度65％±5%）6个月时，崩解时限与0月相比无显著性变化，见表3。

52、表3　本发明稳定性试验中的崩解时限测定结果

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