用于密封过程腔室的调节阀的制作方法

本发明涉及调节阀，其优选用于能够用过热蒸汽灭菌的过程腔室的密封。本发明还涉及包括该阀的能够通过过热蒸汽灭菌的容器，以及用于将无菌元件（例如瓶子、小瓶、注射器和药筒或其他被设计成以无菌方式容纳药物、生物和疫苗物质的无菌初级容器）以及它们的无菌封闭件（例如盖子、环或柱塞，或前述物品的连接件）朝向可灭菌过程腔室的内部和外部运送的方法。

背景技术：

1、容器（例如瓶、小瓶、注射器和药筒）的灌装和完成（所谓“灌装-完成”）过程，在药品生产中至关重要，尤其是注射剂生产。在这个微妙阶段的主要挑战在于保持产品的无菌性。与在密闭容器中对药品进行处理的终端灭菌不同，“无菌灌装-完成”涉及失去无菌性的风险，因为药品是在开放式容器中分配的。因此，为了确保无菌性，灌装和完成必须在专门设计的环境中进行，以防止污染。

2、国家和国际药品指南对该过程中所用机械的确认和生产制定了严格的要求。无菌环境下的生产需要特别小心，并且法规要求采用监测方法来确保容器灌装和完成过程中的无菌性和防止颗粒及微生物污染。

3、目前，无菌灌装和完成（所谓“灌装-完成”）在具有受限进入屏障（redistrictedaccess barriers，rabs）或隔离器的系统内进行。这些设备为容器的灌装和密封创造了封闭环境，通常与自动灌装机集成。法规对这些区域提出了严格的颗粒和微生物要求，对静态和循环期间的非活性颗粒均设有严格的限值，并要求完全不存在微生物污染。

4、集成在rabs或隔离器中的灌装机必须处理直接和间接接触的两个部件，采取特殊措施防止无菌产品污染。隔离器可以是封闭的或开放的，带有用于提取的管洞，设计为在隔离器内部执行灌装-完成过程时将污染风险降至最低。它们结合了带有hepa过滤（高效空气过滤系统，high efficiency particulate air system）的通风室和hvac系统（供暖、通风和空调，heating, ventilation and air conditioning），以维持受控的环境条件。

5、这些隔离器类似于小型“洁净室”，采用经认证用于无菌区域的材料（例如不锈钢或塑料）制成，并经过严格的资格认证。隔离器内的空气经过过滤以减少分散颗粒的数量和尺寸，并且在生产前使用通常基于汽化过氧化氢的净化系统来减少微生物负荷。精心的设计使得有效的清洁和消毒成为可能。

6、当前的无菌灌装和完成过程虽然先进，但仍存在一些关键问题。用于减少微生物负荷的主要技术是过氧化氢或汽化过氧化氢（vphp或vhp）发生器，其被认为对实现无菌状态至关重要。然而，该方法被定义为“净化”而不是“灭菌”，并且与蒸汽灭菌、电离辐射或环氧乙烷（ethylene oxide，eto）化学灭菌等系统相比，显示出显著的局限性。

7、vhp虽然产生表面作用，但渗透性低，强烈依赖于先前的表面清洁过程且难以控制；事实上，即使是累积残留物质的轻微薄膜也会对过程的有效性产生不利影响。此外，vhp残留物可能损害药品特性；因此，还必须确保充分去除间接接触区域的任何残留物。这种限制使得vhp不适用于对与药品直接接触的部件进行灭菌，并且通常仅被接受用于灌装和封口机中的间接接触表面。因此，这些部件必须拆卸并分别进行蒸汽灭菌，从而导致生产时间长和额外成本。

8、将灭菌部件（通常处于较低的无菌级别）转移到隔离器内部，在与空气接触或处理过程中存在失去无菌性的风险。复杂且有风险的方法，例如使用“快速转移端口”（rapidtransfer port，rtp）或借助于隔离器手套进行转移和组装，可用于保持无菌，但仍存在残余接触风险、程序错误以及违反无菌区域“首过空气”标准的问题。

9、对于振动杯和料斗等大型部件而言，这种情况变得尤其严重，这些部件虽然在高压灭菌器中进行灭菌，但由于尺寸原因，它们无法在门关闭的情况下用手套操作，从而危及无菌安全性。总之，当前系统代表了风险降低，但从无菌性角度来看并不完全安全。

10、以同一申请人名义提交的意大利专利申请号102023000024198描述了一种双容器系统，两个容器均能够通过过热蒸汽灭菌，该系统借助于自动且自主的过程对过程器械进行灭菌，极大地限制或消除了操作员在系统正常运行期间的干预需求，无需辅助高压灭菌器或手套，因为在无菌条件下没有准备操作。

11、此外，上述系统可以像传统系统（例如冻干设备）一样进行自动清洁，并保证机器及其在过程腔室内的所有部件的无菌性绝对安全，使得瓶子、注射器和药筒的灌装和完成步骤极其高效，以至于可以实现与传统灌装系统相当的生产速度。

12、然而，使用普通阀，在瓶子或其他初级容器进出过程腔室的过程中，可能需要操作员手动干预以重新组装部件，从而重建初级容器或其封闭件的引导路径的连续性。

13、此外，采用传统解决方案无法将离开过程腔室的空气最小化，从而产生控制腔室压力的问题，并因此产生维持无菌区域过压要求的问题。

14、这样，由于法兰、手套和手动组装过程的存在，过程腔室的无菌状态改变的风险将会增加，这无论如何都难以检查和监控。

技术实现思路

1、本发明的目的是尽可能限制空气从腔室逸出并消除上述缺点，从而允许流量尽可能恒定。

2、在上述目标的背景下，本发明还旨在保证机器及其所有部件的完美且确定的无菌性。

3、本发明的另一目的是提供一种能够通过过热蒸汽灭菌的容器，其在保证最高质量和无菌性的同时，也具有经济竞争力。

4、根据本发明的该阀的另一目的是允许这种运动经历穿过处于不同温度、压力、饱和度等条件下的区域在单一封闭环境中进行，在过程运行期间无需从外部介入。

5、该目的以及将在下文中变得更清楚的这些和其他目标，是通过根据本发明的调节阀（优选用于过程腔室的密封）实现的，该调节阀包括一项或多项所附权利要求中描述的技术特征。从属权利要求对应于本发明的可能的不同实施例。

6、特别地，根据第一方面，本发明涉及调节阀，优选用于过程腔室的密封，其包括在过程腔室与其相邻区域之一之间的连接路径中能够绕旋转轴线在阻挡位置和用于初级无菌容器或其封闭件通过的通过位置之间旋转的壁。

7、换言之，该阀截断无菌元件（瓶子、注射器、药筒、用于瓶子的盖子、用于注射器的封盖等）进入和/或离开过程腔室的路径。

8、可旋转壁沿垂直于旋转轴线的方向延伸，并且在至少相对的第一侧上具有用于无菌产品的支撑元件。

9、术语与过程腔室“相邻的区域”意指那些设计为通过用于调节进出口的阀而连接到同一过程腔室的区域。

10、在阻挡位置，可旋转壁大致垂直于无菌元件的进给方向；另一方面，在通过位置，它平行于进给方向，并且支撑件连接路径的两个部分。

11、根据第一实施例，其用于移动瓶子、注射器或药筒，支撑件包括架子，该架子具有用于初级无菌容器的支撑表面。

12、有利地，在可旋转壁的与第一侧相对的第二侧上，有从可旋转壁所在平面突出的翼片，用于相对于支架进行补偿，这允许当阀处于通过位置时减少从容器内部到外部的空气流，反之亦然。

13、根据变型实施例，其用于运送瓶子、注射器或药筒的盖子和封盖，设置有紧固元件，紧固元件相对于旋转轴线对称地定位在可旋转壁的两侧。

14、另一变型还可包括仅在可旋转壁的一侧的用于盖子和封盖的紧固元件。

15、本发明的另一方面涉及一种能够通过过热蒸汽灭菌的容器，其在承载框架上包括：

16、- 无菌腔室，用于容纳初级容器的无菌元件，设计为用来自汽化管道的饱和蒸汽进行灭菌；

17、- 具有补偿压力的至少一个第一补偿腔室，用于容纳容器的操作器械；

18、- 第一分隔件，密封地介于过程腔室与第一补偿腔室之间；以及

19、- 进出口，用于在过程腔室与其相邻区域之间的连接，其在打开和关闭时利用相应的阀进行调节。

20、该容器的显著特征在于，每个阀具有可绕旋转轴线旋转的壁，该壁在阻挡位置和用于初级容器的无菌元件通过的位置之间旋转，该通过位置在其过程腔室与过程腔室相邻的其中一个区域（即，设计为通过上述进出口与其连接的那些区域）之间的连接路径中。

21、该可旋转壁在至少一个相对侧上包括用于医疗元件（例如瓶子、注射器或药筒）的支撑元件。

22、可旋转壁沿垂直于旋转轴线的方向延伸，使得在阻挡位置，其大致垂直于无菌元件的进给方向；另一方面，在通过位置，其平行于进给方向，从而使得支撑件能够连接路径的两个部分。

23、上述支撑件可包括具有用于瓶子、注射器或药筒的支撑表面的架子，或者用于密封瓶、注射器或药筒的盖子或封盖的紧固元件。

24、在第一种情况下，可旋转壁在与第一侧相对的第二侧上具有从可旋转壁所在平面突出的翼片。该突出翼片用于相对于架子进行补偿，并设计为减小通道截面的面积。

25、在第二种情况下，紧固元件则相对于旋转轴线对称地定位在两个相对侧上。

26、优选地，进出口限定在过程腔室的壁上，并包括：用于待灌装瓶、注射器和药筒的入口开口，其在打开和关闭时利用入口阀进行调节；用于已灌装瓶子、注射器和药筒的盖子和封闭封盖的进入开口；以及用于已密封瓶子、注射器和药筒的出口开口，其大致定位在过程腔室与容器对称轴线相对的一侧。

27、入口开口在打开和关闭时利用入口阀进行调节，进入开口在打开和关闭时利用进入阀进行调节，出口开口在打开和关闭时利用出口阀进行调节。

28、路径包括用于在入口开口和出口开口之间运送瓶子、注射器或药筒的移动引导件，或者包括用于将盖子和封盖从第二容器的过程腔室运送到第一容器的过程腔室的输送轨道。

29、因此，申请人开发了一种能够通过过热蒸汽灭菌的容器，用于灌装和完成瓶子、注射器和药筒，以及用于为这些瓶提供盖子以及为注射器和药筒提供封盖，而无需使用迫使操作员移除和重新安装部件或在无菌区域用手套进行干预的隔离器或类似装置。该容器还允许对器械部件进行灭菌，从而确保所有部件的完全消毒和净化。

30、有利地，为了防止过程腔室与相邻区域之间的压力差可能对容器内的设备造成损坏，设置了加压装置。该装置配置为用于使第一补偿腔室的内部压力处于与外部压力相对应的标准压力和操作压力之间，以补偿无菌腔室内部过热蒸汽的压力。

31、类似地，容器包括具有补偿压力的第二补偿腔室，其带有用于控制无菌腔室的检查装置，第二补偿腔室通过第二分隔件与该无菌腔室密封分隔。

32、此外，第二补偿腔室具有上部入口以控制无菌腔室的内部，从而允许操作员在过程腔室内部容易地进行操作。

33、得益于该补偿系统，可以将过程腔室保持在极高压力下而不会损坏相邻区域中的器械。

34、优选地，过程腔室沿容器的竖直延伸方向（大致与容器的对称轴线重合）定位在第一和第二补偿腔室之间。因此，第一分隔件位于与该竖直方向垂直的水平平面中。

35、显然，以与第一补偿腔室相同的方式，第二补偿腔室的加压装置使第二补偿腔室的内部压力在标准压力和操作压力之间变化。

36、根据第一实施例，第一容器用于瓶子、注射器和药筒的无菌灌装和完成，这些瓶子、注射器和药筒按顺序进入和离开该容器；为此，在其内部将设置有用于灌装瓶子、注射器或药筒的装置。

37、实际上，用于灌装瓶子、注射器或药筒的设备集成在第一容器内部，该第一容器配备有过程腔室以及第一下部补偿腔室和第二上部补偿腔室。第一补偿腔室基本上是技术隔室，以密封方式与过程腔室（其中对初级容器的无菌元件进行灌装和密封）分隔，但其能够补偿相对于过程腔室的压力差，以防止波纹管变形以及在较高压力下两个隔室之间的机械应力。以同样的方式，第二补偿腔室（其中优选地设置有检查装置）也配备有气密分隔装置。

38、在本文中，术语“上”和“下”或“上方”和“下方”指元件或其一部分相对于第一或第二分隔件所在的水平面之一的位置。

39、根据替代实施方式，用于瓶子、注射器或药筒的盖子和封盖在第二容器中进行分配。第二容器的过程腔室是用于供给盖子的腔室，与第一和第二补偿腔室分隔开。上部补偿腔室设置有至少一个透明部分用于检查无菌腔室，而下部补偿腔室容纳振动杯系统。盖子通过容器上游的盖子储存单元使用计量阀系统供给，该计量阀系统借助于旋转蝶阀以受控方式且与振动杯的供给速率适配地将盖子分配至第一容器的过程腔室。

40、有利地，两个容器通过被开启和关闭阀截断的管道以无菌方式连接，使得盖子或封盖在两个容器之间运输而无污染问题，即在用于分配盖子和封盖的第二容器与第一容器（即用于瓶子、注射器和药筒的无菌灌装和完成的容器，其中机器人手将拾取盖子或封盖并密封相应的瓶子、注射器和药筒）之间运输。

41、用于瓶子、注射器和药筒无菌灌装和完成的容器的过程腔室的汽化管道连接到汽化装置。该汽化装置在无菌腔室内沿大致垂直于竖直方向的水平方向延伸。

42、用于分配用于瓶子、注射器或药筒的盖子和封盖的第二容器优选具有以下进出口：上部开口——其在打开和关闭时利用上部阀进行调节——用于盖子落向位于无菌腔室中的振动杯的入口；以及下部开口——其在打开和关闭时利用下部阀进行调节——用于将离开振动杯的盖子转移到用于瓶子、注射器和药筒无菌灌装和完成的容器，该容器也连接至无菌腔室。

43、上部阀为传统类型的高密封阀。

44、本发明的另一方面涉及由处于压力下的至少两个无菌容器组成的系统，第一容器和第二容器通过管道彼此互连，其中第一容器用于灌装瓶子、注射器、药筒和其他无菌产品，这些产品必须在其自身的无菌过程腔室中进行灌装和完成，第二容器用于分配用于上述容器的盖子和无菌封盖，这些盖子和无菌封盖随后被送至将进行灌装和封闭的第一容器。

45、换言之，该系统包括一个或多个密封腔室，在密封腔室中可以使用过热蒸汽灭菌代替vhp净化。在这些过程腔室中，压力和温度都可以升高，以实现真正的灭菌，而不影响腔室内的灌装自动化和器械。这样，该系统不再类似于传统的隔离器，而是能够承受超过三绝对巴的压力且温度高于灭菌温度（根据规定）的环境。

46、申请人实际上已认识到，以这种方式配置的系统是解决由于vhp净化工艺以及引入“高压灭菌”部件的后续程序的限制所导致的问题的有效示例，但它也是复杂度低的良好解决方案，允许旧生产场地符合现行指导方针。

47、这种系统的基本特征是，第一和第二容器通过管道彼此互连，该管道具有如上所述制造的进入阀或下部阀，介于第一容器的过程腔室的出口开口与第二容器的过程腔室的下部开口之间。

48、此外，由于在该系统中的压力和温度可以升高，因此其可以用过热蒸汽进行灭菌并适用于所谓的“就地清洗”（即，在技术术语中，在不拆卸或不移除设备部件的情况下清洁过程设备内部的过程，“cip”），无论是热态还是冷态。并且由于该系统能够通过饱和蒸汽进行灭菌，因此它不再需要使用vhp净化，而且主要是不再需要插入和管理与产品直接和间接接触的部件，也不需要在“高压灭菌”后以无菌方式移除和重新组装它们。

49、本发明提供进一步保护，用于对用于灌装用于注射用药物的无菌容器的容器进行灭菌的方法，该方法包括以下步骤：

50、- 通过将上述阀的可旋转壁从通过位置旋转至阻挡位置，关闭过程腔室和与其相邻区域之间的通道，从而隔离过程腔室；

51、- 将以此方式隔离的过程腔室抽成真空，并同时将第一补偿腔室抽成真空（以及，如果需要，若设置有第二补偿腔室，也将第二补偿腔室抽成真空）；

52、- 将饱和蒸汽注入真空过程腔室中，直到经验证的灭菌循环执行至结束。

53、有利地，在将过热蒸汽注入真空过程腔室之后，可以再次在真空中进行该过程，然后可以再次注入过热蒸汽。该过程可以循环重复，直到无菌腔室逐渐并完全饱和。

54、随后，为了允许初级容器的无菌元件和空气流（从一个或多个通道出来）二者进入和离开过程腔室，再次旋转可旋转壁使其移动到通过位置。

55、实际上，在清洗或灭菌步骤期间，用于移动瓶子、注射器或药筒的引导件上游和下游的阀关闭并将过程腔室与外部环境隔离。一旦达到无菌状态，阀就会打开，并且由于过压，腔室通过正压梯度保持其无菌性。通过打开阀，使容器的各个区域连通，并允许用于瓶的移动引导件对齐，为将进入灌装腔室的瓶子创建单一路径。