一种博舒替尼干混悬剂及其制备方法与流程

本发明涉及药物制剂，尤其涉及一种博舒替尼干混悬剂及其制备方法。

背景技术：

1、博舒替尼可作为酪氨酸激酶抑制剂，能够用于治疗费城染色体阳性的慢性粒细胞性白血病。目前，市面上博舒替尼的主要剂型为片剂，不适于吞咽困难患者（如儿童、老年患者）的用药需求。口服干混悬制剂是一种兼具固体和液体制剂优势的特殊剂型，以“服用前加水振摇”方式给药，顺滑无卡顿，甚至可通过鼻饲管给药，能够用于解决无法吞咽片剂患者的用药难题。

2、干混悬剂需要药物在水中具有较低的溶解度，博舒替尼的水溶性较差，为制备干混悬剂提供了可能。然而，干混悬剂还需要满足“助悬稳定、分散均匀、口感适宜、不影响药物吸收”的要求。而博舒替尼生物利用度低，且对温度和湿度敏感，稳定性和再分散性相对较差，这些因素限制了其作为干混悬剂的稳定性和应用效果。

3、因此，亟须提供一种复溶溶出效果好，复溶后体系稳定性高的博舒替尼干混悬剂。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种复溶溶出效果好，复溶后体系稳定性高的博舒替尼干混悬剂及其制备方法。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、本发明提供了一种博舒替尼干混悬剂，包括以下重量份的原料：博舒替尼4~7份、蔗糖32~55份、乳糖38~58份、助悬剂1~2.5份、环糊精2~5份、羟丙甲纤维素0.5~3份、胶态二氧化硅1~3份、泊洛沙姆0.2~0.5份、香精0.2~2.5份和氧化铁红0.01~0.04份；

4、所述助悬剂包括黄原胶、海藻酸钠和微晶纤维素羧甲纤维素钠共处理物，所述黄原胶、海藻酸钠和微晶纤维素羧甲纤维素钠共处理物的质量之比为（1.5~2）：（1~1.2）：（0.5~1）。

5、优选地，包括以下重量份的原料：博舒替尼4.17~6.17份、蔗糖32.4~52.4份、乳糖38~58份、助悬剂1.25~2.25份、环糊精2~5份、羟丙甲纤维素0.5~3份、胶态二氧化硅1~3份、泊洛沙姆0.2~0.5份、香精0.2~2.5份和氧化铁红0.01~0.04份；

6、所述助悬剂包括黄原胶、海藻酸钠和微晶纤维素羧甲纤维素钠共处理物，所述黄原胶、海藻酸钠和微晶纤维素羧甲纤维素钠共处理物的质量之比为（1.5~1.8）：（1~1.1）：（0.5~0.8）。

7、优选地，包括以下重量份的原料：博舒替尼5.17~6.17份、蔗糖42.4~52.4份、乳糖48~58份、助悬剂1.25~2份、环糊精3~5份、羟丙甲纤维素0.655~2.5份、胶态二氧化硅2~3份、泊洛沙姆0.3~0.5份、香精0.5~2.5份和氧化铁红0.025~0.04份；

8、所述助悬剂包括黄原胶、海藻酸钠和微晶纤维素羧甲纤维素钠共处理物，所述黄原胶、海藻酸钠和微晶纤维素羧甲纤维素钠共处理物的质量之比为（1.5~1.8）：（1~1.1）：（0.5~0.8）。

9、优选地，包括以下重量份的原料：博舒替尼5.17份、蔗糖42.4份、乳糖48份、助悬剂1.25份、环糊精3份、羟丙甲纤维素0.655份、胶态二氧化硅2份、泊洛沙姆0.3份、香精0.5份和氧化铁红0.025份；

10、所述助悬剂包括黄原胶、海藻酸钠和微晶纤维素羧甲纤维素钠共处理物，所述黄原胶、海藻酸钠和微晶纤维素羧甲纤维素钠共处理物的质量之比为1.5：1：0.5。

11、优选地，所述羟丙甲纤维素的粘度为2600~5600cp。

12、优选地，所述微晶纤维素羧甲纤维素钠共处理物的粘度为39~118mpa·s。

13、优选地，所述胶态二氧化硅的粒径为10~500nm。

14、本发明还提供了上述技术方案所述博舒替尼干混悬剂的制备方法，包括：

15、将博舒替尼和乳糖进行预混，得到预混物；

16、将蔗糖、黄原胶、海藻酸钠、微晶纤维素羧甲纤维素钠共处理物、胶态二氧化硅、环糊精、羟丙甲纤维素、泊洛沙姆、香精和氧化铁红与所述预混物进行混合，得到博舒替尼干混悬剂。

17、优选地，所述博舒替尼、乳糖、蔗糖、海藻酸钠、环糊精、羟丙甲纤维素、泊洛沙姆、香精和氧化铁红的粒径独立地为d90≤35μm。

18、优选地，所述预混的转速为5~15r/min，预混的时间为5~20min；所述混合的转速为5~15r/min，混合的时间为5~15min。

19、本发明提供了一种博舒替尼干混悬剂，包括以下重量份的原料：博舒替尼4~7份、蔗糖32~55份、乳糖38~58份、助悬剂1~2.5份、环糊精2~5份、羟丙甲纤维素0.5~3份、胶态二氧化硅1~3份、泊洛沙姆0.2~0.5份、香精0.2~2.5份和氧化铁红0.01~0.04份；所述助悬剂包括黄原胶、海藻酸钠和微晶纤维素羧甲纤维素钠共处理物，所述黄原胶、海藻酸钠和微晶纤维素羧甲纤维素钠共处理物的质量之比为（1.5~2）：（1~1.2）：（0.5~1）。本发明利用蔗糖作为填充剂；乳糖作为助流剂，改善博舒替尼干混悬剂的粉末流动性。本发明以黄原胶、海藻酸钠和微晶纤维素羧甲纤维素钠共处理物作为助悬剂，黄原胶的分子链呈刚性螺旋的棒状结构，具有高度的各向异性，能赋予博舒替尼干混悬剂体系良好的假塑性（摇变稀，静置变稠）；而海藻酸钠的分子链为柔性的无规线团，易于伸展和缠结；当博舒替尼干混悬剂复溶时，柔性的海藻酸钠长链可以缠绕在刚性的黄原胶螺旋棒上，形成一个互穿聚合物网络，这种结构大大增加了体系内的物理交联点，使得整个混合体系的机械强度和结构完整性远超单一组分；本发明添加了微晶纤维素羧甲纤维素钠共处理物，当博舒替尼干混悬剂复溶时，羧甲纤维素钠溶解，共处理物颗粒崩解，释放出大量细小的微晶纤维素粒子，这些微晶纤维素粒子与溶解的羧甲纤维素钠分子链、黄原胶和海藻酸钠形成的互穿聚合物网络共同构建了一个三维的胶体网状结构，提高博舒替尼干混悬剂复溶后体系的稳定性；故同时使用黄原胶、海藻酸钠和微晶纤维素羧甲纤维素钠共处理物不仅能够在博舒替尼干混悬剂复溶后增加体系的粘度以降低微粒的沉降速度，还能够阻碍微粒合并和絮凝，使复溶后的体系更稳定。本发明添加环糊精，利用环糊精的空腔包裹药物，通过“排挤”腔内的不稳定水分子来获得热力学稳定，并利用自身亲水的外壳使药物更易溶出；然而，这种包合是动态平衡的，药物分子可以进出空腔；本发明通过添加羟丙甲纤维素，能够在博舒替尼干混悬剂复溶时吸附在药物微粒的表面，形成一层亲水性的高分子膜；因此，本发明利用羟丙甲纤维素和环糊精配合使用，能够显著提高博舒替尼的溶出效果。本发明添加了胶态二氧化硅，使博舒替尼干混悬剂复溶后分散于液相中，辅助维持颗粒悬浮。本发明添加了泊洛沙姆，提高疏水性药物博舒替尼的润湿性。实施例结果显示，采用本发明提供的博舒替尼干混悬剂具有良好的溶出效果，复溶后的体系具有优异的分散稳定性。

1.一种博舒替尼干混悬剂，其特征在于，包括以下重量份的原料：博舒替尼4~7份、蔗糖32~55份、乳糖38~58份、助悬剂1~2.5份、环糊精2~5份、羟丙甲纤维素0.5~3份、胶态二氧化硅1~3份、泊洛沙姆0.2~0.5份、香精0.2~2.5份和氧化铁红0.01~0.04份；

2.根据权利要求1所述的博舒替尼干混悬剂，其特征在于，包括以下重量份的原料：博舒替尼4.17~6.17份、蔗糖32.4~52.4份、乳糖38~58份、助悬剂1.25~2.25份、环糊精2~5份、羟丙甲纤维素0.5~3份、胶态二氧化硅1~3份、泊洛沙姆0.2~0.5份、香精0.2~2.5份和氧化铁红0.01~0.04份；

3.根据权利要求1所述的博舒替尼干混悬剂，其特征在于，包括以下重量份的原料：博舒替尼5.17~6.17份、蔗糖42.4~52.4份、乳糖48~58份、助悬剂1.25~2份、环糊精3~5份、羟丙甲纤维素0.655~2.5份、胶态二氧化硅2~3份、泊洛沙姆0.3~0.5份、香精0.5~2.5份和氧化铁红0.025~0.04份；

4.根据权利要求1所述的博舒替尼干混悬剂，其特征在于，包括以下重量份的原料：博舒替尼5.17份、蔗糖42.4份、乳糖48份、助悬剂1.25份、环糊精3份、羟丙甲纤维素0.655份、胶态二氧化硅2份、泊洛沙姆0.3份、香精0.5份和氧化铁红0.025份；

5.根据权利要求1~4任意一项所述的博舒替尼干混悬剂，其特征在于，所述羟丙甲纤维素的粘度为2600~5600cp。

6.根据权利要求1~4任意一项所述的博舒替尼干混悬剂，其特征在于，所述微晶纤维素羧甲纤维素钠共处理物的粘度为39~118mpa·s。

7.根据权利要求1~4任意一项所述的博舒替尼干混悬剂，其特征在于，所述胶态二氧化硅的粒径为10~500nm。

8.权利要求1~7任意一项所述博舒替尼干混悬剂的制备方法，其特征在于，包括：

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述博舒替尼、乳糖、蔗糖、海藻酸钠、环糊精、羟丙甲纤维素、泊洛沙姆、香精和氧化铁红的粒径独立地为d90≤35μm。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述预混的转速为5~15r/min，预混的时间为5~20min；所述混合的转速为5~15r/min，混合的时间为5~15min。