ATX抑制剂在制备抗SPEM药物中的应用

本发明属于生物医药，具体涉atx抑制剂在制备抗spem药物中的应用。

背景技术：

1、spem（解痉多肽表达化生）是胃黏膜在损伤或刺激因素作用下发生的一种化生性病变，其特征为表达解痉多肽的黏液细胞替代原有胃固有腺体。spem常继发于胃腺体萎缩，并可进一步演进为肠上皮化生（im）及异型增生，是胃癌发生过程中重要的癌前病变相关环节，其胃癌发生风险显著高于正常胃黏膜。spem的出现不仅导致胃腺体分泌功能受损，影响患者消化吸收功能和生活质量，还因其与胃癌发生密切相关，给患者家庭及社会带来沉重的医疗经济负担。目前，针对spem的临床干预主要包括根除幽门螺杆菌、胃黏膜保护治疗及定期内镜监测。然而，上述措施对已建立的spem逆转作用有限，且目前尚无针对spem关键分子通路的特异性治疗药物获批上市。因此，深入阐明spem的发生发展机制，并开发能够逆转或阻断其恶性演进的新型靶向治疗策略，对于降低胃癌发生率和改善患者远期预后具有重要的临床意义。

2、自分泌运动因子（autotaxin，atx）是由enpp2基因编码的一种分泌型糖蛋白，具有溶血磷脂酶d活性，能够催化溶血磷脂酰胆碱（lpc）转化为溶血磷脂酸（lpa），是lpa信号通路的关键限速酶。atx在疾病状态下的多种组织器官中均有表达，包括脑、脂肪组织及肿瘤组织。现有的研究表明，atx-lpa信号轴参与调控细胞增殖、迁移、侵袭及炎症反应，与肝癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤的发生和发展密切相关。针对atx蛋白的小分子抑制剂（atx抑制剂）在抗纤维化及肿瘤治疗等领域已展现出潜在的应用前景。

3、检索到的相关专利文献：

4、专利文献cn120733040a（公开日期2025年10月3日）公开了一种铁死亡抑制剂在抗spem中的应用公开了铁死亡抑制剂ferrostatin-1体内注射可明显提高小鼠胃黏膜组织gpx4水平，抑制胃黏膜壁细胞铁死亡病理进程，从而有效减少了小鼠胃黏膜组织炎症因子的表达，spem指标显著降低，有效抑制了慢性胃溃疡、胃癌前期的病理进程；体内外实验证实铁死亡抑制剂ferrostatin-1可用于慢性胃溃疡、胃癌前期的治疗，为慢性胃溃疡、胃癌前期药物研发和创新提供新思路。

5、检索到的相关非专利文献：

6、非专利文献targeting sec23a: artesunate's dual pathway approach toreversing gastric metaplasia（qichao hu , feng wu，targeting sec23a:artesunate's dual pathway approach to reversing gastric metaplasia[j],journalof pharmaceutical analysis,2016）公开了this work presented that art reversedspem and im progression in mice, selectively impairing im cell viability viainducing paraptosis。中文翻译如下：非专利文献靶向sec23a：青蒿琥酯通过双通路逆转胃化生的作用机制（胡启超，凤舞等，靶向sec23a：青蒿琥酯通过双通路逆转胃化生的作用机制[j],药物分析杂志，2026年）公开了青蒿琥酯（art）可逆转小鼠的spem和im进程，并通过诱导副凋亡（paraptosis）选择性削弱im细胞活力。

7、非专利文献自分泌运动因子在胃癌中表达及其意义的研究（赵贵君、那仁格日勒等，自分泌运动因子在胃癌中表达及其意义的研究[j],内蒙古医学院学报,2012年2月第34卷第1期，34-38）公开了鉴于atx是大分子糖蛋白，是一个可溶性的分泌蛋白，有很大可能成为新的肿瘤标记物；在肿瘤防治方面，如能干扰atx活性或者阻断atx作用的细胞信号通路，则可能使胃癌细胞的浸润转移能力降低，从而可能为胃癌防治开辟新途径。

8、前述文献代表的现有技术至少存在以下未解决的技术问题或缺陷：

9、目前未见以atx作为干预靶点来治疗spem的相关报道，相关证据为专利文献cn120733040a考察铁死亡抑制剂ferrostatin-1可有效减少了小鼠胃黏膜组织炎症因子的表达，spem指标显著降低，有效抑制了慢性胃溃疡、胃癌前期的病理进程；非专利文献靶向sec23a：青蒿琥酯通过双通路逆转胃化生的作用机制报道青蒿琥酯（art）可逆转小鼠的spem和im进程。上述两种活性物质与atx分子结构完全不同，无法佐证atx对spem具备干预治疗作用。且非专利文献自分泌运动因子在胃癌中表达及其意义的研究仅给了atx通路参与调控胃癌细胞侵袭转移，通过抑制atx活性或阻断其下游信号通路，能够削弱胃癌细胞浸润转移能力，为胃癌靶向防治提供新的研究方向，并未关注atx对spem的影响。

10、综上可知，目前尚未发现以atx作为干预靶点来治疗spem的相关报道，其在spem发生发展中的具体作用及作为治疗靶点的潜力尚不明确。因此，通过深入研究atx在胃黏膜spem过程中的功能作用，有助于更加明确地揭示atx信号的调控机制，并为抗spem药物开发和临床诊断提供新的思路和方法。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供：

2、atx抑制剂在制备抗spem药物中的应用，以解决现有抗spem逆转作用有限、无atx作为干预靶点治疗抗spem药物等技术问题或其组合。

3、术语说明：

4、除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与本领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利发明、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。

5、应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明的主题作任何限制。在本发明中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。

6、可在参考文献“《分子克隆实验指南（第四版）》，科学出版社，出版时间2013年10月、《普通高等教育"十一五"国家级规划教材：细胞培养工程》，高等教育出版社，2012年”等中找到对标准化学术语的定义。

7、除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如吸光度检测、体重检测、dai打分、邻甲苯胺法、长度测量等方法。

8、除非提出具体定义，本文中使用的各类市售产品的使用，均采用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来进行实施。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。

9、本文所公开的“范围”以下限和上限的形式。可以分别为一个或多个下限，和一个或多个上限。给定范围是通过选定一个下限和一个上限进行限定的。选定的下限和上限限定了特别范围的边界。所有可以这种方式进行限定的范围是包含和可组合的，即任何下限可以与任何上限组合形成一个范围。例如，针对特定参数列出了60-120和80-110的范围，理解为60-110和80-120的范围也是预料到的。此外，如果列出的最小范围值1和2，和如果列出了最大范围3，4和5，则下面的范围可全部预料到：1-2、1-4、1-5、2-3、2-4和2-5。

10、本发明中，除非有其他说明，数值范围“a-b”表示a到b之间的任意实数组合的缩略表示，其中a和b都是实数。例如数值范围“0-5”表示本文中已经全部列出了“0-5”之间的全部实数，“0-5”只是这些数值组合的缩略表示。

11、本文所用的术语“百分数，%”，对于固液混合和固相-固相混合均指质量百分数，对于液相-液相混合指体积百分数，如无特殊说明，所述百分数为质量百分数。

12、本发明中使用的涉及组分量、工艺条件等的所有数值或表述在所有情形中均应理解被“约”修饰。术语“约”当指数量或数值范围时，所指数量或者数值范围是试验变异性内(或统计学实验误差内)的近似值。在本发明中，术语“约”应具有在指定值或范围的10%内，优选在5%内的含义。

13、本文所用的术语“spem”，指：解痉多肽表达化生，全称 spasmolyticpolypeptide-expressing metaplasia，又称假幽门腺化生，是局限于胃体、胃底泌酸腺深部的早期胃癌前病变。

14、本文所用的术语“胃腺体萎缩”，指：胃黏膜腺体萎缩，属于慢性萎缩性胃炎核心病理改变；指各种损伤持续作用下，胃固有分泌腺体数量减少、体积缩小、分泌功能衰退。

15、本文所用的术语“化生性重构”，指：在慢性损伤持续刺激下，组织原有上皮谱系稳态被打破，成熟上皮细胞发生谱系重编程、细胞表型发生转化；伴随腺体结构、细胞组成、分子表达模式整体重塑的病理过程。

16、本文所用的术语“胃黏膜细胞”，指：覆盖于胃内壁黏膜层、构成胃腺体的各类上皮细胞总称，主要包含壁细胞和主细胞等细胞。

17、本文所用的术语“肠上皮化生（im）”，指：胃黏膜原有上皮被肠道表型上皮替代的癌前病变，继发于 spem 之后，是经典 correa 通路核心病变。

18、本文所用的术语“靶向治疗”，指：基于疾病驱动分子（靶点）设计特异性药物，精准结合并阻断致病蛋白 / 通路，区别于广谱化疗、对症治疗。。

19、本文所用的术语“靶点”，指：针对疾病发生发展的特定分子、细胞或信号通路，设计特异性干预手段（如药物、制剂），实现精准作用于病变靶点、减少对正常组织影响的理念或技术。

20、本文所用的术语“标志物”，指：生物标志物（biomarker），可客观检测、定量 / 定性反映细胞、组织、器官生理或病理状态的分子、蛋白、基因、细胞形态、影像学特征；可用于疾病分型、病变鉴别、风险分层、药效评价、发病机制判断

21、本文所用的术语“tff2”，指：全称三叶因子 2（trefoil factor 2），旧称解痉多肽，是三叶因子家族小分子分泌多肽，为spem的特异性病理标志物。

22、本文所用的术语“clu”，指：高度保守的分泌型糖蛋白（clusterin），为spem的特异性病理标志物。

23、本文所用的术语“atx”，指：自分泌运动因子（autotaxin），编码基因enpp2，分泌型溶血磷脂酶 d，增殖型 spem 特征性高表达蛋白。

24、本文所用的术语“lpa 信号通路”，指：atx-lpa信号轴，atx 催化产生的溶血磷脂酸 lpa结合细胞膜6类 g 蛋白偶联受体，激活多条下游促癌通路的完整信号链条。

25、本文所用的术语“atx抑制剂”，指：一类选择性靶向自分泌运动因子atx的小分子化合物，核心作用是阻断 atx 介导的核心酶促反应，从上游阻断完整 atx-lpa 信号轴。

26、为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

27、本发明提供了：atx抑制剂在制备抗spem药物中的应用。

28、在一些实施方案中，所述atx抑制剂为脂质模拟类atx抑制剂（lipid-mimetic atxinhibitors）、十四烷基膦酸酯硼酸/苯并硼唑类atx抑制剂（boronic acid/benzoxaboroleatx 抑制剂）、哌嗪小分子atx抑制剂、四氢咔啉类atx抑制剂和杂环稠合类atx抑制剂中的至少一种。

29、优选地，所述atx抑制剂为杂环稠合类atx抑制剂。

30、进一步优选地，所述杂环稠合类atx抑制剂为glpg1690。

31、在一些实施方案中，所述atx抑制剂为式i所示的化合物或其药学上可接受的盐；

32、（i）。

33、在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐。优选地，所述无机酸盐可选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或氢溴酸盐；所述有机酸盐可选自甲酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。

34、在一些实施方案中，所述抗spem表现为：三叶因子2（tff2）和/或簇蛋白（clu）表达下调。

35、在一些实施方案中，本发明还提供了atx抑制剂在制备与三叶因子2和簇蛋白表达异常相关的疾病治疗药物中的应用。

36、优选地，所述疾病选自spem、肠上皮化生、慢性胃溃疡或胃癌（前期）。

37、在一些实施方案中，所述药物为人用药和/或兽药。

38、在一些实施方案中，所述药物的给药途径为口服、注射、黏膜、经鼻或吸入给药。优选为口服、注射；进一步优选为口服。

39、在一些实施方案中，本发明中所述药物，包括atx抑制剂和药学上可接受的辅料。其中，所述药学上可接受的辅料，本领域技术人员可根据药物的给药途径进行具体选择。

40、作为一种可选择的实施方案，所述药物的剂型，选自汤剂、膏剂、丸剂、锭剂、片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、贴剂、口服液或糖浆剂。

41、针对不同的剂型可选择本领域合适的药物载体。例如，所使用的药物载体可以是固体、液体或气体。固体载体示例包括乳糖、白陶土、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的例子包括糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的例子包括二氧化碳和氮气。

42、在制备口服剂型的药物时，可以使用任何方便的药物介质，例如，水、乙醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等可用于形成口服液体制剂，如混悬剂和溶液；而载体，如淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、乳化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂可用于形成口服固体制剂，如粉剂、胶囊剂和片剂。由于其易于给药，片剂和胶囊是使用固体药物载体的优选口服剂量单位。可选择使用标准水性或非水性技术对片剂进行包衣。

43、含有本发明atx抑制剂的片剂可以通过压片或模塑制备，可选择使用一种或多种辅助成分或佐剂。可通过在适当的机器中以自由流动的形式(如粉末或颗粒)压片活性成分，可选择与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性物质或分散剂混合来制备压片。模制片剂可在适当的机器中模制，即用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物混合物。每片优选含有约0.05mg至约5g活性成分，每个小袋或胶囊优选含有约0.05mg至约5g活性成分。例如，拟用于人体口服给药的制剂可能含有约0.5mg至约5g活性药物，与适量且方便的载体材料混合，其可能约占总组成的5％至95％。单位剂型通常含有约1mg至约2g活性成分，通常为25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。

44、本发明中适用于胃肠外给药的药物可制备为atx抑制剂的水溶液或混悬液。可以包括适当的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。也可以在甘油、液体聚乙二醇和其油混合物中制备分散体。此外，可以加入防腐剂以防止微生物的有害生长。

45、本发明的药物可以是适合局部使用的形式，例如气雾剂、乳膏、软膏、洗剂、粉剂或类似物。此外，atx抑制剂可以是适当的形式用于透皮给药装置。可以使用本发明的atx抑制剂，通过常规处理方法制备这些处方。例如，通过混合亲水性材料和水，以及约5wt％至约10wt％的atx抑制剂，制备具有所需稠度的乳膏或软膏。

46、本发明的药物可以是适用于直肠给药的形式，其中载体是固体。最好将混合物制成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和其他本领域中常用的材料。栓剂可通过首先形成混合含有软化或熔化载体的组合物，随后在模具中冷却和塑形。

47、除上述载体成分外，上述药物可能包括(如适用)一种或多种额外的载体成分，如稀释剂、缓冲液、矫味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，可加入其它辅料，例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等、着色剂和矫味剂等。使制剂与预期受体的血液等渗。还可以粉末或浓缩液形式制备含有本发明atx抑制剂的组分。

48、本发明中实施例1至少支持技术特征“抗spem药物”的保护范围。

49、技术特征“抗spem药物”，由本文前述解释和/或实施例1中相应的检测指标atx酶活性、结肠组织的病理学损伤评价等共同作用概括得到。因此，本领域技术人员经合理的推定，可认定上述技术特征、其下位概念、其基本等同的技术手段、基于现有技术水平在常规技术手段和公知常识内可替换的技术手段，都应当属于本发明的保护范围。

50、本发明的有益效果为：

51、spem模型小鼠胃组织atx酶活性显著上升，同时出现腺体结构紊乱，spem特征标志物tff2与clu表达升高；采用atx抑制剂glpg1690进行体内干预后，小鼠胃组织atx酶活性受到抑制，腺体病理损伤得到改善，tff2、clu表达水平降低，胃黏膜化生性重构受到抑制。该结果说明阻断atx通路可逆转spem相关病理改变，atx是防治spem具有潜力的干预靶点。

52、相比现有技术，本发明atx抑制剂可逆转spem相关病变，治疗效果更佳。

53、同时，本发明首次公开了atx可作为干预靶点来治疗spem，为抗spem药物开发和临床诊断提供新的思路和方法。