含聚维酮碘和类固醇的凝胶形成型眼科制剂的制作方法

本发明具体涉及一种含聚维酮碘和类固醇的凝胶形成型眼科制剂。

背景技术：

1、传染性角结膜炎是美国、亚洲和欧洲最常见且高度传染的眼部感染之一。它是导致眼部疾病、流行性爆发、生产力下降以及患者显著不适的主要原因。其主要致病因子包括细菌（革兰氏阳性和革兰氏阴性）、真菌和病毒病原体，其中腺病毒是病毒性结膜炎的首要致病源。

2、当前眼部感染的治疗面临诸多挑战。对于细菌性结膜炎，常用的局部抗生素包括莫西沙星（vigamox®）和左氧氟沙星（quixin®）。然而，抗生素的过度使用导致耐药性问题日益严重，从而降低了疗效并延长了病程。对于病毒性结膜炎，目前美国食品药品监督管理局（fda）尚无批准的治疗方法，患者缺乏针对性的治疗手段。真菌性角膜炎是角膜炎致盲的主要原因之一，其诊断依赖精确的实验室检测，但在常规医疗环境中往往难以实现。

3、鉴于上述挑战，大多数病例通常被假定为是细菌性结膜炎并使用抗生素治疗，然而抗生素对病毒和真菌感染无效。这种错误的治疗方式凸显了开发一种能够应对多种感染病因的广谱眼科治疗方法的迫切需要。

4、皮质类固醇常用于减轻眼部感染引起的炎症，然而其使用可能增加对细菌、病毒和真菌等病原体的易感性。不当使用可能加重感染，因此必须在医疗监督下谨慎使用。新一代类固醇药物，如二氟泼尼酯和氯替泼诺，在提高疗效的同时，能最大程度地减少副作用，尤其是眼压升高的问题。

5、以往已经有研究探索将聚维酮碘（pvp-i）与传统类固醇联合使用。例如，美国专利us 7,767,217 b2披露了一种包含pvp-i和地塞米松的组合物，而国际专利wo 2013/040347描述了一种含有pvp-i和类固醇（如地塞米松）的配方。此外，美国专利us 2012/0027716a1讨论了一种pvp-i与地塞米松的混悬液，us 2013/0089510a1则提出了一种用于耳部治疗的pvp-i与地塞米松联合使用方法。一种含有0.6% pvp-i和0.1%地塞米松的眼用混悬液已进入临床试验阶段，并在治疗腺病毒性结膜炎方面显示出疗效，但最终在治疗细菌性结膜炎的三期临床试验中未能达到预期疗效。

6、此外，以往的处方缺乏缓释特性，导致药物因泪液稀释和鼻泪管排出作用下生物利用度降低。传统的液体制剂在眼表迅速被清除，需要频繁给药，不仅降低了患者的依从性，也影响疗效。

技术实现思路

1、本发明提出了一种新型的凝胶形成型眼科制剂，包含pvp-i、新一代类固醇，以及一种原位凝胶形成系统，这种组合出乎意料地克服了上述局限性。pvp-i是一种广谱抗菌剂，临床应用超过50年，对细菌、病毒和真菌均具有疗效，且未发现耐药性。本发明所采用的新一代类固醇，尤其是二氟泼尼酯和/或氯替泼诺，具有强效的抗炎活性，并且引起眼内压升高的风险较低。其高药效的特性使得低浓度即可达到与传统类固醇相当的治疗效果，同时减少了糖皮质激素相关的副作用，尤其适用于儿科患者。该原位凝胶形成系统采用多糖聚合物，如去乙酰结冷胶（dgg），可实现药物的持续释放，延长在眼表的滞留时间、提高生物利用度以及患者的用药依从性。

2、本发明的关键创新包括：

3、增强的化学稳定性：研究意外发现，二氟泼尼酯和氯替泼诺与碘具有良好的化学相容性，能够形成稳定的制剂，不同于多数类固醇在碘存在下易降解的特性。

4、药物的持续释放：原位凝胶系统可延长药物在眼表的滞留时间，从而提高治疗效果。

5、改善的生物利用度： pvp-i显著增强了二氟泼尼酯的溶解度，提高其角膜穿透力和治疗效果。

6、经优化的释放动力学：本发明的配方被设计为在给药后快速释放有效碘，以实现初期强效杀菌，随后缓慢持续释放，从而确保彻底清除感染性病原体。

7、协同效应：pvp-i与新一代类固醇（如二氟泼尼酯和/或氯替泼诺）的组合，既具广谱抗菌活性，又能迅速缓解角结膜炎症状，表现出显著的协同效应。

8、创新且有效的治疗策略：本发明提供了一种新颖且高效的方法，用于治疗感染性角结膜炎，克服了现有疗法的局限性，同时提升了疗效、安全性和患者依从性。

9、发明概要

10、本发明提供了一种新型的凝胶形成型眼科制剂，其包含聚维酮碘、类固醇（如二氟泼尼酯或氯替泼诺）、凝胶剂、水以及一种或多种辅料。该制剂在滴入眼部后可原位形成凝胶，具有多种优势，包括但不限于广谱抗菌活性、药物的持久释放和延长眼部滞留时间、提高类固醇（如二氟泼尼酯）的溶解度和生物利用度，并可用于治疗角膜炎、结膜炎和/或睑缘炎等眼部疾病。

11、本发明通过引入一种稳定的、广谱抗感染的、可持续释放的制剂，为感染性和炎症性眼病提供了创新性的治疗方案，从而解决了现有治疗方法的局限性。

12、一种广谱抗菌剂-聚维酮碘

13、聚维酮碘（pvp-i）是一种广谱抗菌剂，对细菌、病毒和真菌均具有显著的杀灭作用。其在临床上已有超过50年的使用历史，展现出良好的安全性，并且尚无药物耐受性的报告。pvp-i 被广泛应用于眼科手术的术前和术后消毒准备工作，也被广泛用于治疗结膜炎、角膜炎以及眼内炎等眼部感染性疾病，并已成为临床上公认的有效治疗选择之一，如soleimani 等人在《

oman jophthalmo》（

2023; 16:69-74）中对其应用进行了报道。

14、稀释后的聚维酮碘（pvp-i）溶液已被证实对多种病原体具有良好的杀灭效果，包括病毒、细菌、真菌和寄生虫。例如，berkelman 等人在《

jclinmicrobiol》（

1982; 15:635-

639）以及 pelletier 等人在《

j cataract refract surg》（

2011; 37(4):763-766）中均有相关报道。研究表明，5%浓度的pvp-i具有良好的疗效（参见 speaker mg 等，

《ophthalmology》,1991; 98:1769-7；apt l 等，

《ophthalmology》, 1989; 96:289-292），而1.25%的浓度则被广泛用于眼科手术的术前和术后处理（参见 apt l 等，

《am j

ophthalmol》 , 1995; 119:701-705；isenberg sj 等，

《am. j. ophthalmol》, 1997;

124:31-35）。此外，1.25%浓度的pvp-i也已被证实对活动性感染具有治疗效果（参见isenberg sj 等，

《am j ophthalmol》,1994; 118:701-706；

《n engl j med》, 1995; 332:

562-566；

《am. j. ophthalmol》, 2017; 176:244-253；以及

《am j ophthalmol》, 2002;

134:681-688）。

15、在本发明的某些实施方式中，聚维酮碘作为活性抗菌成分被包含在凝胶形成型眼科制剂中，其浓度约为0.5%（w/w）至约2.00%（w/w）。

16、新一代类固醇的应用

17、本发明的凝胶形成型眼科制剂中包含至少一种新一代类固醇，例如二氟泼尼酯、氯替泼诺或其相应的盐类和酯类，可单独使用或联合使用。这些类固醇的添加浓度范围为0.01%（w/w）至1.00%（w/w）。

18、与传统类固醇相比，二氟泼尼酯和氯替泼诺结构中含有酯键，属于前药类化合物，在体内可水解生成活性或非活性代谢产物。这类前药在局部应用时具有更强的抗炎活性和更高的安全性，有助于提高药物稳定性、减少副作用并改善吸收与分布。

19、二氟泼尼酯（6α, 9α-二氟泼尼松龙17-丁酸酯21-乙酸酯，简称dfba）是一种高效类固醇，其结构如图1所示，是泼尼松龙的二氟化衍生物，具有较高的生物活性（cas号：23674-86-4）。该化合物在水中几乎不溶。美国fda于2018年批准了durezol®（含有0.05%(w/w)二氟泼尼酯的乳剂）用于治疗术后炎症和眼部疼痛。

20、研究表明，0.05%二氟泼尼酯乳剂的抗炎效果优于0.1%醋酸倍他米松乳剂、0.1%泼尼松龙混悬液、地塞米松及其他糖皮质激素。其抗炎效力是0.3%戊酸酯泼尼松龙的4倍，是0.5%戊酸泼尼松龙的3,200倍。由于其效力显著增强，即使在较低浓度下也能达到与传统类固醇药物相当的治疗效果，从而减少与糖皮质激素相关的副作用，尤其适用于儿科患者。

21、作为一种前药，二氟泼尼酯在水中易发生降解，因此在眼科制剂中可能影响其疗效与安全性，这也是当前眼科药物配方面临的持续挑战之一。其体外降解途径如图2所示（另见 durezol® 新药申请编号 nda#22212，批准摘要及药理学评审资料）。

22、dfb 是 21-去乙酰化的二氟泼尼松龙丁酸酯。当二氟泼尼酯（dfba）滴入眼部后，会迅速在酸性或碱性条件下通过21位的去乙酰化反应代谢为其活性代谢产物 dfb。

23、氯替泼诺通常以其酯形式——氯替泼诺依他酸酯制成，其结构式见图3所示。它是一种用于治疗眼部炎症的局部糖皮质激素。该药物以 lotemax®（氯替泼诺混悬滴眼液）和loterex®为商品名市售，由博士伦公司（bausch and lomb）经销。最近获批的含氯替泼诺的产品为 inveltys®（氯替泼诺滴眼液）。

24、氯替泼诺依他酸酯（le）在发挥其治疗作用后，会迅速且广泛地代谢为两种无活性的代谢产物：pj-90（δ1-皮质酸）和 pj-91（δ1-皮质酸依他酸酯）。这种代谢特性有助于降低药物相关的不良反应风险（参见 m. coffey，

《clinical ophthalmology》, 2013, 7:

299-312）。氯替泼诺的代谢途径如图4所示。

25、由于二氟泼尼酯和氯替泼诺在酸性和碱性条件下均不稳定，这两种前体药物类固醇所含的酯键在酸性和碱性条件下极易发生水解，因此在传统上被认为与聚维酮碘溶液不相容。1%聚维酮碘溶液的ph值通常在1.5至3.5之间，呈强酸性，这可能导致这些前药迅速降解，从而影响其药效和储存稳定性。

26、令人意外的是，本发明成功制备出了稳定性超出预期的制剂 —— 该制剂将聚维酮碘与新一代类固醇（如二氟泼尼酯或氯替泼诺）相结合，同时维持了良好的稳定性。发明人意外发现，加入去乙酰结冷胶（dgg）这一多糖聚合物，能显著抑制二氟泼尼酯在与聚维酮碘共存时的降解，从而提高制剂的整体稳定性。dgg是一种微生物胞外多糖，商品名为gelrite®，属于阴离子型线性多糖，由重复的四糖单元构成。发明人进行了稳定性实验，对含有聚维酮碘和二氟泼尼酯的制剂在25°c条件下存放7天的稳定性进行了比较。结果显示，在ph值为2.2的条件下，单纯将聚维酮碘溶液与二氟泼尼酯组合使用，会使二氟泼尼酯的总杂质含量从0.08%升高至2.43%。然而，在该组合中加入dgg后，降解显著减少，总杂质含量仅为1.73%，显示出明显改善。这一发现表明，dgg在抑制二氟泼尼酯降解方面发挥了关键作用。通过进一步研究，发明人开发出了含聚维酮碘、二氟泼尼酯与 dgg 的制剂。该制剂在2-8℃和 25℃条件下储存 1 个月后，聚维酮碘与地二氟泼尼酯的保留率均超过 90%，且杂质水平极低，显示出优异的长期稳定性。

27、例如，本发明中所述的多糖聚合物可以包括去乙酰结冷胶（dgg）、黄原胶、海藻酸钠、卡拉胶，或上述任意组合。

28、该多糖聚合物能够形成原位凝胶，从而延长药物在角膜表面的滞留时间并提高生物利用度。理想的原位凝胶系统在储存期间应保持低黏度液体状态，便于作为滴眼液使用。当滴入结膜囊后，溶液会转变为凝胶并附着于眼表面。原位凝胶应具备足够的黏度，以抵抗眼部剪切力，延长滞留时间，并促进药物的持续释放。当含有药物活性成分和去乙酰结冷胶（dgg）的溶液滴入眼部后，dgg会与泪液中的电解质（如 na+、k+和 ca²+）发生作用，从而形成原位凝胶。

29、本发明的一个方面提供了一种原位凝胶眼科制剂，其包含聚维酮碘作为活性成分、类固醇、凝胶剂以及至少一种辅料。该制剂在施用于受试者眼部后，可在生理温度下形成原位凝胶。其中所用的类固醇包括二氟泼尼酯、氯替泼诺、其盐类、酯类或上述任意组合。

30、在一些实施例中，聚维酮碘在制剂中的浓度范围约为0.5%（w/w）至约2.00%（w/w）。优选在约0.5%（w/w）至约1.50%（w/w）的范围内。

31、在一些实施例中，类固醇在该制剂中的浓度范围约为0.01%（w/w）至约1.00%（w/w），或约为0.01%（w/w）至约0.1%（w/w）。

32、在一些实施例中，类固醇包括二氟泼尼酯。在另一些实施例中，类固醇包括氯替泼诺。

33、在一些实施例中，胶凝剂在组合物中的浓度范围为约0.1% (w/w)至约5.0% (w/w)，或约0.1% (w/w)至1.0% (w/w)。

34、在一些实施例中，胶凝剂包括多糖聚合物。多糖聚合物包括但不限于去乙酰结冷胶 (dgg)、黄原胶、海藻酸钠、卡拉胶及其任意组合。例如，多糖聚合物可以是去乙酰结冷胶。

35、在一些实施例中，所述辅料包括一种或多种表面活性剂、增稠剂、渗透压调节剂、ph调节剂或防腐剂。

36、所述增稠剂的实例包括但不限于：羟丙基甲基纤维素（hpmc）、羟甲基纤维素钠（cmc-na）、透明质酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、无水葡萄糖及其任意组合。

37、在一些实施例中，增稠剂为hpmc、透明质酸钠、cmc-na或其任意组合。

38、在一些实施例中，增稠剂的浓度范围为约0.1% (w/w)至约5.0% (w/w)，或优选浓度为约0.1% (w/w)至约1.00% (w/w)。

39、渗透压调节剂的例子包括但不限于：甘露醇、葡萄糖、山梨醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇及其任意组合。渗透压调节剂的浓度范围为约0.01% (w/w)至约10.0% (w/w)。

40、ph调节剂的例子包括但不限于氨丁三醇、氢氧化钠、盐酸及其任意组合。ph调节剂的浓度范围为约0.01% (w/w)至约5.0% (w/w)。

41、在一些实施例中，组合物的ph范围为约4.0至约7.0，优选为约4.0至约6.0。

42、防腐剂的例子包括但不限于山梨酸、苯扎氯铵、苯扎溴铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、乙二胺四乙酸二钠及其任意组合。防腐剂的浓度范围约为0.01% (w/w)至约1.00% (w/w)。

43、在一些实施例子中，该组合可以为溶液、悬浮液或乳液的形式。该组合可以含有或不含有缓释载体。

44、在一些实施例子中，该组合用作滴眼液，或装入冲洗瓶中用于冲洗眼睛，或与用于治疗眼部疾病的装置一起使用。

45、在一些实施例子中，该组合可以包装在由合适材料制成的滴眼液瓶中，例如低密度聚乙烯（ldpe）、聚丙烯（pp）、高密度聚乙烯（hdpe）、聚对苯二甲酸乙二酯（pet）及其任意组合。

46、在一些实施例子中，所述凝胶形成眼用组合物可在2-8°c或25°c下长期储存。

47、在一些实施例子中，所述组合包装在单剂量或多剂量的容器中。

48、在一些实施例子中，所述组合用于治疗至少一种眼部疾病。例如，所述眼部疾病可以包括感染性眼部疾病和或眼部炎症。在一些实施例子中，所述组合物用于治疗急性结膜炎、角膜损伤、溃疡性感染性角膜炎、上皮性角膜炎、基质性角膜炎、疱疹相关性角膜炎、真菌性角膜炎和或睑缘炎。

49、在一些实施例子中，所述组合还可用于经鼻、经耳和经阴道给药。

50、在一些实施例子中，本发明所针对的感染性眼病包括角膜炎、结膜炎和睑缘炎，包括细菌性结膜炎、病毒性结膜炎、病毒性角膜炎、真菌性角膜炎、棘阿米巴性角膜炎和支原体性角膜结膜炎。

51、另一方面，本发明提供了一种用于治疗或缓解有需要的受试者的眼部疾病症状的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的凝胶形成型眼用组合物。

52、在一些实施例子中，所述眼部疾病是感染性眼部疾病或眼部炎症。

53、在一些实施例子中，眼部疾病是急性结膜炎、角膜损伤、溃疡性感染性角膜炎、上皮性角膜炎、基质性角膜炎、疱疹相关角膜炎、真菌性角膜炎或睑缘炎。

54、还应当注意的是，传统上，类固醇的水溶性差，这严重阻碍了它们有效穿透角膜的能力，从而降低了其在眼内的生物利用度。虽然已经开发了一些纳米技术来增强类固醇的渗透性，但它们的制备工艺仍然很复杂且具有挑战性，而且始终无法提供所需的稳定性。值得关注的是，聚维酮碘（pvp-i）不仅能明显提高二氟泼尼酯在水中的溶解度，更关键的是，即便历经数月，溶解度仍在上升，而二氟泼尼酯的质量始终保持稳定。这种增溶作用似乎是特异性的，因为 pvp-i 对其他类固醇（如地塞米松、氯替泼诺或丙酸氟替卡松）没有表现出同样的增强作用。这一意外的发现显著提高了二氟泼尼酯的生物利用度和临床疗效。franz池释放实验表明，处方f2（含2.0% pvp-i、0.01%二氟泼尼酯和0.15% dgg）中0.01%二氟泼尼酯的释放速率与0.05% durezol®乳液相当，处方f1（含2.0% pvp-i、0.03%二氟泼尼酯和0.15% dgg）中0.03%二氟泼尼酯的释放速率超过0.05% durezol®，结果表明， pvp-i对二氟泼尼酯具有显著增溶作用；二氟泼尼酯溶解度的提升可有效提高其生物利用度，进而在确保临床疗效不降低的前提下，降低二氟泼尼酯的用药浓度，最终提升用药安全性。

55、发明人还意外发现，在pvp-i制剂中加入二氟泼尼酯可提高pvp-i的释放速率。实施例13（详见下文）表明，处方f1至f4（含0.05%二氟泼尼酯、0.28%去乙酰结冷胶（dgg）和不同浓度的pvp-i（1.0%、1.25%、1.5%和2.0%））的pvp-i释放速率，相比处方f5至f8（含相同浓度的pvp-i和dgg，但不含二氟泼尼酯）的pvp-i释放速率更快。

56、另一个令人惊讶的发现是，pvp-i 和 dgg 的组合显著降低了氯替泼诺在水中的粒径。然而，这种作用并非普遍适用，因为同样的组合并没有降低丙酸氟替卡松的粒径。由于粒径减小可以提高生物利用度和疗效，这一发现表明 pvp-i 和 dgg 能够特异性地提供氯替泼诺的生物利用度，而不会改变其溶解度。

57、在一些实施例子中，本发明的凝胶形成型眼用组合可配制成混悬液。在此类制剂中，防止水溶性差的成分聚集或沉降对于维持长期稳定性至关重要。聚集和沉降会导致剂量不一致、疗效降低，并因颗粒较大从而增加眼部刺激。传统的眼用混悬液使用稳定剂，通常是表面活性剂，但这些稳定剂可能对角膜细胞有毒性并引起刺激。本发明出乎意料地证明，凝胶剂本身就能防止聚集和沉降，无需使用表面活性剂（例如聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚山梨醇酯80），从而进一步提高了药物安全性。

58、如实施例 18（详见后文）所示，即便二氟泼尼酯浓度低于市售制剂0.05% durezol®的 规格，pvp-i 仍能显著提升其在角膜与结膜组织中的浓度。这些结果证实，相较于传统商业制剂，该新型递送系统可有效优化药物溶解动力学，进而提高药物在眼部靶组织中的生物利用度。

59、本文中使用的术语仅用于描述具体情况，不具有限制性。本文中使用的单数形式“这个”和“那个”也包括复数形式，除非上下文另有明确说明。此外，在详细描述和/或权利要求书中使用“包括”、“包含”、“具有”、“有”、“带有”或其变体时，这些术语旨在以类似于“包含”的方式表示包容性。

60、本文所用的“稀释”pvp-i溶液或制剂中pvp-i的浓度不超过5%，以重量/重量(w/w)或重量/体积(w/v)计算。

61、本文所用的术语“有效碘”或“有效碘含量”是指可从pvp-i复合物中释放出来发挥杀菌作用的游离碘。

62、本文所用的术语“容器”是指用于储存、包装和运输液体产品的任何容器或外壳。它可以是瓶、罐、罐、盒、桶或袋等形式。

63、本文所用的术语“或”也可以指“和”，除非这种解释导致矛盾或不可行。

64、在本文中，术语“抗菌剂”或“防腐剂”均指可清除感染症状或减轻感染症状的治疗性药物。

65、本文中使用的术语“多糖”是指由多个单糖单元通过糖苷键连接而成的聚合糖分子，可水解成单糖或寡糖。多糖可以是天然的或合成的，并且可以具有线性或高度分支的结构。

66、本文中使用的术语“治疗”、“疗法”或“疗法”并不一定意味着完全治愈或消除疾病或病症。任何程度上缓解疾病或病症的任何不良体征或症状均可视为治疗和/或疗法。

67、除非本文另有定义，否则本技术中使用的科学和技术术语，应具有本公开所属技术领域普通技术人员通常理解的含义。应当理解，本发明不限于本文所述的特定方法、方案和试剂等，这些内容可能会有所不同。其他术语的定义，包含在本发明各方面的描述内容中。